DE2549856C2

DE2549856C2 - Wirkstoffspender und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE2549856C2
Application number: DE2549856A
Authority: DE
Inventors: Richard W. Bend Oreg. Baker; Robert M. Palo Alto Calif. Gale
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1974-11-14
Filing date: 1975-11-06
Publication date: 1985-01-03
Also published as: FR2290891B1; SE439432B; SE7512744L; JPS5170807A; GB1477813A; CA1056685A; CH634226A5; US3926188A; JPS6059203B2; FR2290891A1; IT1050619B; MX158868A; DE2549856A1; MX158867A

Description

gebaute Spender und Spender des Behälter-TVps. Bei einem monolithischen Spender ist das Arzneimittel in ein für es durchlässiges Polymer dispergiert. Die auf die Zeit bezogene Abgabemenge, mit der das Arzneimittel aus solchen Spendern freigesetzt wird, war Gegenstand von Untersuchungen, und es liegen Berichte hierüber vor (sh. T. Higuchi, J. Pharm. Sei., 50,874 [1961]; T. J. Roseman et al., J. Pharm. Sei., 61,46 [1972]; und H. K. Lonsdale, R. W. Baker, »Controlled Release of Biologically Active Agents«, Ed. C. Tanquery, Plenum Press, New York [1974]). Die Abgabemenge ist proportional der Zeit"'^A. Ein Abgabemenge-Zeit-Diagramm für einen monolithischen Spender ergibt eine Kurve, die bei einer großen Abgabemenge beginnt und kontinuierlich abfallt. Ungeachtet dieser veränderlichen Abgabemenge haben monolithische Spender fur die Industrie den Vorteil, daß sie billig herzustellen sind.

Bei einem Spender des Behälter-Typs ist das Arzneimittel in einem Behälter eingeschlossen, der von einem für das Arzneimittel durchlässigen Polymer gebildet ist Das Arzneimittel kann in reiner Form oder in Kombination mit einem festen oder flüssigen Trägermedium vorhanden sein. Ausfiihrungsformen von Spendern des Behäiter-TVps mit im wesentlichen konstanter Arzneimittelabgabe werden in den Patentanmeldungen P 20 54 488 und P 22 47 949.8 beschrieben. Die beiden grundlegenden Merkmale dieser Ausführungsformen, die eine solche Abgabe gestatten, bestehen darin, daß das Arzneimitte! in einem flüssigen oder festen Trägermedium eingestellt wird, das für das Arzneimittel stärker durchlässig ist als das den Behälter begrenzende Polymer, und daß die Konzentration des Arzneimittels im Trägermedium während der wirksamen Abgabezeit dei Spenders auf dem Sättigungspunkt gehalten wird Für einige Arzneimittel sind solche behälterartigen Ausführungsformen die einzige Art von Difrusionsspendern, mit denen sich das Arzneimittel mit einer in der Praxis geeigneten geregelten Geschwindigkeit abgeben läßt. Solche Ausfiihrungsformen bieten auch den Vorteil einer v.r wesentlichen konstanten Abgabe des Arzneimitteis, - für vieie Behandiungsweisea ein wichtiger Faktor hinsicb-iich Wirksamkeit und Sicherheit. Der Nachteil von jpendem des Behälter-Typs gegenüber monolithischen Spendern liegt auf wirtschaftlichem Gebiet: die erstgenannten sind verwickelter aufgebaut und daher teurer in der Herstellung als die monolithischen Spender.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, mit einfachen Mitteln iinen wirtschaftlich herstellbaren Wirkstoffspender zu schaffen, der die gestellten Forderungen in besonders vorteilhafter Weise erfüllt.

Diese Aufgabe ist bei einem Wirkstoffspender der eingangs beschriebenen Gattung erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß der Spender ein Laminat ist aus einer Kernschicht mit einer Dicke 21 aus in einer Polymer-Grundmasse mit einer Wirkstoff-Durchlässigkeit /Mispergierten kristallinen Wirkstoff-Teilchen und wenigstens einer, die Kernschicht teilweise bedeckenden äußeren Schicht mit einer Dicke f aus einem die Freisetzungsge- jo schwindigkeit des Wirkstoffes regelnden Polymer mit einer Wirkstoff-Durchlässigkeit P', so daß die Kernschicht eine freiliegende Oberfläche A und die Außenschicht eine freiliegende Oberfläche A' aufweist, an denen Wirk-

Pt¹ Γ Λ' ~\y

stofl abgegeben werden kann, daß die Korrelation -■ ^größer ist als etwa 2, und daß die Korrelation k -j

Pt

wenigstens das Dreifache der Korrelation -· ^beträgt, worin keine Konstante ist, deren Betrag von der geometrischen Form des Laminats abhängig ist.

Ein Verfahren zum Herstellen eines Wirkstoffspenders, der einen Wirkstoff von geringer Wasserlöilichk;it durch Diffusion aus einer Polymer-Grundmasse abgibt, zeichnet sich erfindungsgemäß dadurch aus, daß eine massive Schicht mit einer Dicke 2 raus einem Gemisch von kristallinen Wirkstoff-Teilchen und einem Polymer mit einer Wirkstoff-Durchlässigkeit /"hergestellt wird, und daL, an einem Teil der Außenseite des Kerns wenigstens eine Außenschicht mit einer Dicke r*aus einem die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes regelnden Polymer mit einer Wirkstoff-Durchlässigkeit /"aufgebracht wird, so daß die Kernschicht eine freiliegende Oberfläche A und die Außenschicht eine freiliegende Oberfläche A' aufweist, an denen Wirkstoff abgegeben

p i> r J' ->2

werden lcjnn, daß die Korrelation r- · —größer ist als etwa 2, und daß die Korrelation k \-j \ wenigstens das

P t
Dreifache der Korrelation - · —, beträgt, worin k eine Konstante ist, deren Betrag von der geometrischen Form

des Laminats abhängig ist.

Weitere vorteilhafte Merkmale der Erfindung sind in den Unteransprüchen gekennzeichnet.

Die Erfindung wird im folgenden anhand schematischer Zeichnungen mehrerer bevorzugter Ausführungsformen der Wirkstoffspender, nämlich von Spendern zum Abgeben von Arzneimitteln, mit weiteren Einzelheiten erläutert. Es zeigt

Fig. 1 einen Querschnitt durch einen Arzneimittelspender nach der Erfindung,

Fig. 2 eine grafische Darstellung der Freisetzungsgeschwindigkeiten de; im nachstehenden Beispiel 1 beschriebenen Spender,

Fig. 3 eine grafische Darstellung der Freisetzungsgeschwindigkeiten der im nachstehenden Beispiel 2 beschriebenen Spender,

Fig.4 eine grafische Darstellung der Freisetzungsgeschwindigkeiten der im nachstehenden Beispiel 3 beschriebenen Spender, und Fig. 5 eine perspektivische Vorderansicht eines anderen Arzneimittelspenders nach der Erfindung.

Fig. 1 zeigt einen in seiner Gesamtheit mit 10 bezeichneten Arzneimittelspender. Der Arzneimittelspender 10 ist ein dreischichtiges Laminat von der Gestalt einer dünnen, kreisrunden Scheibe mit einer Kernschicht 11 und beiderseits derselben zwei Außenschichten 12 und 13. Die Kernschicht I¹. setzt sich aus festen Teilchen eines Arzneimittel- 14 zusammen, die in einer Polymer-Grundmasse 15 dispergiert sind. Die Grundmasse 15 hat gegenüber dem Arzneimittel 14 eine Durchlässigkeit P₁ und die Dicke der Kernschicht 11 beträgt 2 1. Eine Kante 16 der Kernschicht 11 begrenzt deren gegenüber der Umgebung freiliegende Oberfläche A.

Die Außenschichten 12 und 13 weisen jeweils eine Dicke f und eine Durchlässigkeit P' gegenüber dem Arz-

neimittel 14 auf. Flächen 17 undl8 der Außenschichten 12 undl3 bilden an diesen eine gegenüber der Umgebung freiliegende Oberfläche A'. Die von den axialgerichteten Kanten der Außenschichten 12 und 13 begrenzte Oberfläche liegt auch frei, kann jedoch in bezug auf die Oberfläche A' vernachlässigt werden.

Der Arzneimittelspender 10 setzt das Arzneimitte! 14 an den Flächen 16,17 und 18 durch einen Diffusionsmechanismus frei. Arzneimittelmoleküle lösen sich anfänglich in der Grundmasse 15 und dringen durch diese hindurch entweder in Richtung auf die freiliegende Fläche 16 oder zu den Außenschichten 12 und 13 hin und durch diese hindurch in Richtung auf die freiliegenden Flächen 17 und 18. Die Moleküle, welche die freiliegenden Flächen 16,17 und 18 erreichen, werden von diesen durch Berührung mit Körperflüssigkeiten und/oder Körpergewebe abgenommen oder entfernt. Werden die jeweiligen Durchlässigkeiten und Dicken der Kernschicht 11 und der Außenschichten 12 und 13 in die weiter oben angegebene Wechselbeziehung gesetzt, d. h. in

P f
die Korrelation - -p, und ist diese größer als etwa 2, wird an den Flächen 17 und 18 Arzneimittel 14 mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit freigesetzt, solange das Polymer der Grundmasse 15 mit dem Arzneimittel 14 gesättigt ist. Dagegen wird Arzneimittel 14 an der Kante 16 mit einer stetig abnehmenden Geschwin-

IS digkeit proportional der Zeit"'* freigesetzt.

Wählt man jedoch die wechselseitigen Beziehungen zwischen den Durchlässigkeiten fund P\ den Dicken 21 und f und den freiliegenden Oberflächen- bzw. A' der Kernschicht U und der Außenschichten 12 und 13 in der weiter oben angegebenen Weise, ist die an der Kante 16 freigesetzte Arzneimittelmenge beträchtlich kleiner als die an den Flächen 17 und 18 freigesetzte Arzneimittelmenge. Demgemäß wird die Gesamtfreisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittelspenders 10 von der Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels 14 an den Flächen 17 und 18 beherrscht und nähert sich somit der im wesentlichen konstanten Freisetzungsgeschwindig-

P f
keit an den Flächen 17 und 18. Diese Annäherung ist um so stärker, je größer der Betrag von - ■■=, und je größer

TA' ~\i PfPf

die Differenz zwischen dem Betrag des Ausdruckes k \~j \ und dem Betrag des Ausdruckes — '·&■ Ist — "ρτ kleiner als 2, regeln die äußeren Membranen die Arzneimittel-Freisetzungsgeschwindigkeit nicht und die Freisetzungsgeschwindigkeit nimmt im allgemeinen proportional zur 2eit ^Λ ab. Wenn k\—r < 3 · - -p, dann ist die freiliegende Oberfläche A der Kernschicht 11 zu groß oder die Durchlässigkeit P der Kernschicht U ist zu hoch und es überwiegt die Freisetzung des Arzneimittels 14 an der Kernschichtkante 16, und auch hier nimmt die Freisetzungsgeschwindigkeit proportional zur Zeit ^Λ ab. Im Zwischenbereich jedoch, der das erfindungsgemäß zu lösende Problem darstellt, überwiegt keine dieser Wirkungen und die Arzneimittel-Freisetzungsgeschwindigkeit ist über der Zeit nahezu konstant. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten dieser Laminate sind selbstverständlich nicht so konstant wie diejenigen vergleichbarer herkömmlicher Spender des Behälter-Typs, deren Kern gegenüber der Umgebung nicht freiliegt. Jedoch ist für viele Therapien der von diesen Laminaten gebotene Beständigkeitsgrad der Freisetzungsgeschwindigkeit akzeptabel. Sie bilden somit in solchen Fällen

eine brauchbare, weniger teure Alternative zu den Spendern des Behälter-Typs. Vorzugsweise ist y -^größer

als 3, und Itj— P beträgt wenigstens das Zehnfache von - · -^.

F i g. 5 zeigt einen anderen Arzneimittelspender nach der Erfindung. Der in seiner Gesamtheit mit 19 bezeichnete Arzneimittelspender ist ein konzentrisches Laminat von der Gestalt eines Zylinders mit einer zylindrischen Kernschicht 20 und einer äußeren konzentrischen Schicht 21, die die Axialfläche der Kernschicht 20 bedeckt. Die Kernschicht 20 weist wie die Kernschicht 11 in einer Polymer-Grundmasse 15 dispergierte Teilchen eines Arzneimittels 14 auf. Sie ist der Kernschicht 11 funktionsmäßig äquivalent. Enden 22 und 23 der Kernschicht 20 bilden deren gegenüber der Umgebung freiliegende Oberfläche A. Der Durchmesser der Kernschicht 20 beträgt 2 /. Die äußere konzentrische Schicht 21 weist gegenüber dem Arzneimittel 14 eine Durchlässigkeit P' auf und hat eine Dicke von f. Die Schicht 21 ist mit den Außenschichten 12 und 13 funktionsmäßig gleich und kann aus den gleichen Werkstoffen wie diese hergestellt sein. Eine Axialfläche 24 der Schicht 21 bildet deren

so gegenüber du¹ Umgebung freiliegende Oberfläche A'. Die von den radialen Kanten der Schicht 21 begr-izte Oberfläche liegt auch frei, kann jedoch in bezug auf die Oberfläche A' vernachlässigt werden.

Der Arzneimittelspender 19 setzt Arzneimittel 14 an den Flächen 22,23 und 24 durch einen Diffusionsmechanismus frei, der dem weiter oben im Zusammenhang mit dem Arzneimittelspender 10 beschriebenen gleich ist. Die wechselseitigen Beziehungen zwischen den Dicken 21 und f, den Durchlässigkeiten P und P' und den frei-Hegenden Oberflächen A und A' der Kernschicht 20 und der äußeren Schicht 21 des Arzneimittelspenders 19, die erforderlich sind, damit dieser Arzneimittel 14 mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit freisetzt, sind die gleichen wie weiter oben im Zusammenhang mit dem Arzneimittelspender 10 beschrieben.

Das Arzneimittel 14 ist fest (kristallin) und sollte eine geringe Wasserlöslichkeit haben. Geringe Wasserlöslichkeit ist eine Voraussetzung dafür, daß das Arzneimittel 14 nicht in irgendeinem bedeutenden Umfang als

eo Substanz wirkt, die durch Osmose Wasser aus der Umgebung des Anwendungsortes in die Kernschicht 11 ansaugt. Wird Wasser in beträchtlicher Menge aufgesaugt, kann das Arzneimittel 14 statt durch Diffusion durch Bersten infolge Osmose freigesetzt werden. Dies würde die Arzneimittel-Freisetzungsgeschwindigkeit in unerwünschter Weise beeinflussen. Der Grad der Wasserlöslichkeit wird in vielen Fällen von der Durchlässigkeit der Grundmasse 15 für Wasser abhängig sein. Ist die Grundmasse 15 stark wasserdurchlässig, sollte die Wasserlöslichkiiit des Arzneimittels 14 entsprechend niedrig sein und umgekehrt. Arzneimittel, die zu weniger als etwa 4 Gew.-% in Wasser löslich sind, sind zweckmäßig. Arzneimittel mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als etwa 1 Gew.-% werden bevorzugt
Die Teilchengröße des Arzneimittels 14 ist nicht kritisch. Normalerweise werden Teilchengrößen im Bereich

zwischen 1 und 20 μπι verwendet, da sie leicht zu handhaben sind und in der Grundmasse 15 ohne Schwierigkeiten nach herkömmlichen Verfahren homogen dispergiert werden können.

Die Konzentration des Arzneimittels 14 in der Kernschicht 11 ist wichtig, da sie die Durchlässigkeit der Kernschicht 11 für das Arzneimittel 14 beeinflussen kann. Bei hohen Arzneimittelkonzentrationen von mehr als etwa 25 Gew.-% neigt die Kernschicht 11 dazu, während der Lebenszeit des Spenders 10 mikroporös zu werden. Hierzu kommt es, weil, wenn sich Arzneimittelteilchen 14in der Grundmasse lSauflösen und daraus diffundieren, in der Grundmasse 15 Leerstellen zurückbleiben. Bei derartig hohen Arzneimittelkonzentrationen reicht das Leerstellen- oder Hohlraumvolumen aus, den von Arzneimittel 14geräumten Teil der Kernschicht 11 mikroporös zu machen. Solche Mikroporosität ruft eine Erhöhung der Durchlässigkeit der Kernschicht 11 hervor. Hohe Arzneimittelkonzentrationen bilden in der Tat eine Möglichkeit, die Durchlässigkeit der Kernschicht U beträchtlich größer zu machen als die Durchlässigkeit der Außenschichten 12 und 13, selbst wenn in beiden das gleiche Polymer verwendet wird. Die Arzneimittelkonzentration in der Kernschicht 11 wird von der angestrebten Arzneimitteldosierung abhängig sein, wobei höhere Konzentrationen größere Dosen und/oder Freisetzung über einen längeren Zeitraum ergeben. Gewöhnlich beträgt die Konzentration zwischen 30 und 75 Gew.-% der Kernschicht.

Die Art des Arzneimittels wird von der Therapie abhängen, für die der Spender bestimmt ist. Es können Arzneimittel verwendet werden, die eine örtlich begrenzte Wirkung am Verabreichungsort oder eine systemische Wirkung an einer vom Verabreichunesort entfernten Stelle hervorrufen. Zu solchen Arzneimitteln gehören anorganische und organische Verbindungen, beispielsweise Schlafmittel, Beruhigungsmittel, Antidepressiva, Tranquillantien, Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Mittel gegen die Parkinsonsche Krankheit, Mittel zur Fiebersenkung und zur Lokalbehandlung von Entzündungen, Lokalanästhetica, Spasmolytica und Mittel gegen Geschwürbildung, Prostaglandine, Antibiotica, Hormonpräparate, Oestrogen-Steroide, Steroide der Progesteron-Reihe wie z. B. zur Empfängnisverhütung, Sympathomimetica, cardiovascular Mittel, Diuretica, Mittel zur Bekämpfung von Parasiten und Hypoglykämie sowie Ophthalmica.

Die Grundmasse 15kann aus einem homogenen und im wesentlichen undurchlöcherten, d. h. keine künstlich hergestellten öffnungen aufweisenden Polymer-Material oder aus einem Polymer hergestellt sein, das nach herkömmlichen Verfahren mikroporös gemacht wurde. In beiden Fällen sollte seine Durchlässigkeit für das Arzneimittel bekannt sein. Beispiele für im wesentlichen undurchlöcherte Polymere, die verwendet werden können, sind Poly(butylmethacrylat), weichgestelltes Poly(vinylchlorid), weichgestelltes weiches Polyamid, Naturkautschu <·, Poly(isopren), Poly(isobutylen), Poly(butadien), Poly(äthylen), Poly(vinylidenchlorid), vernetztes Poly- (vinylpyrrolidon), chloriertes Poly(äthylen), Poly(4,4'-isopropyliden-diphenylen-carbonat), Äthylen-vinylacetat-Copolymer, weichgestelltes Äthylen-vinylacetat-Copolymer, Vinylidenchlorid-acrylnitril-Copolymer, Vinyl-chlorid-diäthyl-fumerat-Copolymer, Silikon-Kautschuke, insbesondere die arzneimittelreinen Poly(dimethylsiloxane), Äthylen-propylen-Kautschuk, Silikon-carbonat-Copolymere und Vinylidenchlorid-vinylchlorid-Copolymer.

Mikroporöse Materialien weisen Poren auf, deren Größe im Bereich zwischen mindestens etwa 10 A und mehreren Hundert Mikrometern liegt, gewöhnlich jedoch nicht mehr ais etwa 100 μπι beträgt. Beispiele von Materialien, aus denen sich mikroporöse Gebilde herstellen lassen, sind regenerierte, unlösliche, nichterodierbare Cellulose, acylierte Cellulose, veresterte Cellulose, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, CeI-luloseacetatphthalat, Celluloseacetatdiäthylaminoacetat, Poly(urethane), Poly(carbonate), modifiziertes unlös- liches Collagen, vernetzter Poly(vinylalkohol), Epoxidharze und Poly(olefine) oder Polyvinylchloride). Diese Materialien können nach bekannten Verfahren mikroporös gemacht werden, beispielsweise durch gemeinsames Ausfallen oder Auslaugen eingeschlossener Salze, Seifenmicellen, Stärke oder ähnlicher Materialien. Siehe beispielsweise J. D. Ferry, Chemical Reviews, 18,373 (1935) und »Synthetic Polymer Membranes« von R. E. Resting, McGraw-Hill, 1971.

Die Außenschichten 12,13 und 21 können aus den gleichen Polymeren hergestellt sein, die vorstehend für die Herstellung der Grundmasse 15 aufgeführt sind. Das aus dieser Aufzählung ausgewählte spezielle Polymer für die Herstellung der Grundmasse 15 kann gleich oder verschieden sein von dem ausgewählten speziellen Polymer zum Herstellen der Schichten 12,13 und 21. Vorzugsweise ist die Durchlässigkeit/¹ für das Arzneimittel der Grundmasse 15 beträchtlich größer als die Arzneimittel-Durchlässigkeit P' der Außenschichten 12,13 und 21, entweder infolge des weiter oben erwähnten Grades der Arzne'mittelkonzentration und/oder durch Herstellen der Außenschichten 12,13 und 21 aus einem Polymer, das von Natur aus eine geringere Arzneimittel-Durchlässigkeit aufweist als das zur Herstellung der Grundmasse 15 verwendete Polymer. Es leuchtet ein, daß entweder die eine oder die andere der Außenschichten 12 und 13 aus einem für Arzneimittel undurchlässigen Material hergestellt sein kann. In einem solchen Falle hat die Kernschicht 11 eine wirksame Dicke, entsprechend der größten Dicke, die das Arzneimittel durchdringen muß, um eine durchlässige Außenschicht zu erreichen, die das Zweifache derjenigen einer Ausfuhrungsform beträgt, bei der beide Schichten 12 und 13 für das Arzneimittel durchlässig sind, und die freiliegende Oberfläche der Außenschicht, aus der Arzneimittel freigesetzt wird, ist halb so groß wie bei einer Ausführungsform, bei der beide Schichten 12 und 13 für das Arzneimittel durchlässig sind. Es liegt ebenfalls im Rahmen der Erfindung, wenn die Schichten 12 und 13 aus verschiedenen Polymer- Materialien mit unterschiedlicher Arzneimittel-Durchlässigkeit und mit verschiedenen Dicken hergestellt werden.

Die Abmessungen und die Gestalt des Spenders sind von der Umgebung abhängig, in der er verwendet werden soil. Soll der Spender eingepflanzt oder eingesetzt werden, müssen seine Abmessungen und seine Gestalt mit den Abmessungen und der Gestalt des implantations- oder Einsetzortes kompatibel sein. Soii er beispieisweise als ophthalmologischer Einsatz verwendet werden, sind seine Abmessungen und seine Gestalt so zu wählen, daß er ins Auge eingesetzt werden kann und dort zurückgehalten wird. Soll er in andere Körperhöhlungen eingesetzt werden, beispielsweise in die Vagina, in den Uterus, Mund und Magendarmkanal, ist er mit entspre-

chenden Abmessungen und mit entsprechender Gestalt auszuführen. In Jen meisten Fällen wird es möglich sein, regelmäßige Formen anzuwenden. Wie weiter oben angegeben, ist der Wert von k im Ausdruck k Γ ^j |² abhängig von der geometrischen Form des Spenders. Bei ellipsenformigen Dreischicht-Laminat-Spendern, wie z. B. beim Spender 10, hat kden Wert 4. Der Wert für kbti anderen Laminat-Spendern mit regelmäßiger geometrischer Form läßt sich rechnerisch ermitteln und beträgt beispielsweise bei einem Kreis 8. Bei zylindrischen konzentrischen Laminat-Spendern, wie z. B. beim Spender 19, hat Jt den Wert 1/8. Der Wert für Jt bei anderen konzentrischen Laminaten mit anderen Querschnitten, beispielsweise sechseckig, quadratisch, elliptisch, läßt sich rechnerisch ermitteln.

Die Verbund-Laminate nach der Erfindung lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Je nach den speziellen Polymeren, die die Kernschicht und die Außenschichten bilden, können die Schichten mit oder ohne Bindemittel zum Laminat miteinander verbunden sein. Es sind verschiedene Bindemittel bekannt. Siehe beispielsweise Encyclopedia of Polymer Science and Technology, John Wiley & Sons, Vol. 8,1968. Wird ein Bindemittel benutzt, soll es selbstverständlich mit den die Schichten bildenden Polymeren kompatibel sein und das Wandern des Arzneimittels durch die Schichten nicht beeinflussen oder stören oder das Arzneimittel in irgendeiner Weise nachteilig verändern. Es lassen sich herkömmliche Laminiervorrichtungen und -verfahren anwenden, wobei die im Einzelfall angewandten Temperaturen und Drücke sich mit den betreffenden Polymeren ändern, nie laminate können als endlose Bahnen hergestellt werden, aus denen die Spender nach der Erfindung nach bekannten Verfahren ausgeschnitten oder ausgestanzt werden. Die konzentrischen Laminate nach der Erfindung können ebenfalls nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch gemeinsames Extrudieren, hergestellt werden.

Zwar wurden die Spender vorstehend als Spender zur Abgabe von Arzneimitteln bei der Behandlung von Mensch oder Tier beschrieben, es leuchtet jedoch ein, daß sich mit ihnen andere Wirkstoffe in anderen Umgebungen freisetzen lassen, vorausgesetzt daß solche Stoffe, wie weiter oben angegeben, fest sind und eine geringe Wasserlöslichkeit aufweisen. Zu solchen Wirkstoffen gehören beispielsweise Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxydantien, Pflanzenwuchs fordernde und hemmende Mittel, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Desinfektionsmittel, Katalysatoren, Fermentationsmittel, Nährstoffe, pflanzliche Mineralstoffe, Mittel zur Unfruchtbarmachung, pflanzliche Hormone, Luftreiniger und Mittel zur Schwächung von Mikroorganismen.

In den folgenden Beispielen werden die Spender nach der Erfindung und ihre Leistung mit Spendern verglichen, die nicht unter die Erfindung fallen.

Beispiel 1

A) Ein Physostigmin-Spender, wie er z. B. zur Abgabe von Physostigmin zur Augenbehandlung ins Auge eingesetzt wird, wurde wie folgt hergestellt: 50 Teile Physostigmin mit einer Teilchengröße von etwa 5 μΐη wurden mit 50 Teilen Äthylenvinylacetat-Copolymer in einer Kautschukmühie zu einem homogenen Gemisch verarbeitet. Das erhaltene Gemisch wurde zu einer 200 μΐη dicken Folie schmelzgepreßt. Diese Folie wurde dann in eine Vakuum-Heißlaminiervorrichtung eingebracht und beiderseits mit einer 150 μΐη dicken Folie aus Äthylenvinylacetat-Copolymer beschichtet. Aus dem erhaltenen dreischichtigen Laminat wurden miteinander gleiche Ellipsen 5,8 mm x 13,5 mm ausgestanzt. Für diese ellipsenformigen Spender wurden P, F, A und A' bestimmt und daraus die Werte für die Ausdrücke - -pund Jt -j f rechnerisch ermittelt. Diese Werte sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt.

B) Genau gleiche Physostigmin-Spender wurden in Übereinstimmung mit dem vorstehend beschriebenen Teil A hergestellt, ausgenommen daß die Außenschichten jeweils eine Dicke von 75 μΐη aufwiesen. Die Daten für diese Spender sind ebenfalls in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt.
Zum Vergleich wurden genau gleiche Physostigmin-Spender in Übereinstimmung mit dem vorstehend beschriebenen Teil A hergestellt, mit Ausnahme daß die Dicke der Außenschichten jeweils 13 μτη betrug. Die Daten für diese Spender sind ebenfalls in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt.

C)

Tabelle I

IA	230	70	0,0650	1,23	4,93	1430
IB	230	70	0,0650	U3	2,46	1430
IC	230	70	0,0650	1,23	0,43	1430

Die Freisetzungsgeschwindigkeiten der Spender A, B und C wurden in der Weise bestimmt, daß einzelne Spender in Polymer-Maschenbeutel gegeben und die Mas^henbeutel an einer vertikal auf- und niedergehenden Stange in Gefäße gehängt, in denen 50 ml Pufferlösung bei 37°C gerührt wurden. Die Fnysostigmin-Konzentration im Puffer wurde in regelmäßigen Zeitabständen durch UV-Analyse gemessen, wobei der Puffer nach jeder Messung ausgetauscht wurde. Aus den Meßwerten wurden die Physostigmin-Freisetzungsgeschwindigkeiten errechnet. Im Diagramm der Fig. 2 wurden diese Freisetzungsgeschwindigkeiten über der Zeit aufgetragen.

Aus der grafischen Darstellung in Fig. 2 ergibt sich, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit der Spender B beträchtlich konstanter ist als die der Spender C und daß sie beim Spender A noch konstanter ist als beim Spen-

P f der B. Darin äußert sich die aus Tabelle 1 ersichtliche betragsmäßige Zunahme des Ausdruckes τ p·

Beispiel 7.

Nach dem beim Spender A des Beispiels 1 angewandten allgemeinen Verfahren wurden zwei Satz. Chloramphenicol-Spender hergestellt. Die Kernschicht wurde aus 66 Teilen Chloramphenicol mit einer Teilchengröße von etwa 5 μπι und 34 Teilen Copolymer hergestellt und wies eine Dicke von 125 μπι auf. Die Dicken der Außenschichten betrugen 50 bzw. 17,5 μτη. Die Daten für diese beiden, mit 2A und 2B bezeichneten Sätze sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2

	P	P'	A	A'	P ( ι F	*ΓλΙ
			(cm²)	(cm²)
S2A	90	16	0,1	1,23	4,5	605
2B	90	16	0,1	1,23	1,6	605

Die Freisetzungsgeschwindigkeiten der Spender 2A und 2B wurden nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bestimmt. In der grafischen Darstellung der Fig. 3 sind diese Freisetzungsgeschwindigkeiten über der Zeit aufgetragen.

Beispiel 3

Nach dem beim Spender A des Beispiels 1 angewandten allgemeinen Verfahren wurden zwei Satz Hydrocortison-Spender hergestellt. Die Kernschicht wurde aus 60 Teilen Hydrocortison mit einer Teilchengröße von etwa 2 μπι und 40 Teilen Copolymer hergestellt und wies eine Dicke von 150 μπι auf. Die Dicken der Außenschichten betrugen 50 bzw. 17,5 μιη. Die Daten für diese beiden, mit 3A und 3B bezeichneten Sätze sind in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

	P	P'	A	A'	P ( ι Ρ¹	605
			(cm²)	(cm²)		605
3Α	72	1,9	0,1	1,23	25,3
3Β	72	1,9	0,1	1,23	8,8

Die Freisetzungsgeschwindigkeiten der Spender 3A und 3B wurden nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bestimmt. In der grafischen Darstellung der Fig. 4 sind diese Freisetzungsgeschwindigkeiten über der Zeit aufgetragen.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

I. Wirkstoffspender, der einen Wirkstoff von geringer Wasserlöslichkeit durch Diffusion aus einer Polymer-Grundmasse abgibt, dadurch gekennzeichnet, daß der Spender (10; 19) ein Laminat ist aus einer

Kernschicht (11; 20) mit einer Dicke 21 aus in einer Polymer-Grundmasse (15) mit einer Wirkstoff-Durchlässigkeit P dispergierten kristallinen Wirkstoff-Teilchen (14) und wenigstens einer, die Kernschicht (11; 20) teilweise bedeckenden äußeren Schicht (12,13; 21) mit einer Dicke f aus einem die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes (14) regelnden Polymer mit einer Wirkstoff-Durchlässigkeit P', so daß die Fernschicht (11; 20) eine freiliegende Oberfläche A und die Außenschicht (12,13; 21) eine freiliegende Ober- fläche A' aufweist, an denen Wirkstoff (14) abgegeben werden kann, daß die Korrelation - ■ ^größer ist als

Γ A' ~\i Pf

-j wenigstens das Dreifache der Korrelation -· ρ beträgt, worin Areine

Konstante ist, deren Betrag von der geometrischen Form des Laminats abhängig ist 2. Wirkstoffspender nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (14) ein Arzneimittel ist.

3. Wirkstoffspender nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel (14) Chloramphenicol, Physostigmin oder Hydrocortison ist, und daß der Spender (10; If) nach Abmessungen und Gestalt so ausgebildet ist, daß er sich in den Tränensack eines menschlichen Auges einsetzen läßt.

P t

4. Whfcrtoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß - · ψ größer ist als

" Γ A' ~\2 Pt

3, und daß k \-j \ wenigstens das Zehnfache von - · -p beträgt.

5. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß P beträchtlich größer ist als F.

6. Wirkstoffspender nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der gegenüber P' beträchtlich größere Betrag von P durch die Porosität der Kernschicht (11; 20) bedingt ist, die sich aus der darin enthaltenen Menge Wirkstoff (14) ergibt.

7. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (14) anfänglich 30 bis 75 Gew.-% der Kernschicht (11; 20) ausmacht.

8. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Spender (10) ein dreischichtiges Laminat ist, worin die Kernschicht (11) zwischen zwei Außenschichten (12; 13) angeordnet ist.

9. Wirkstoffspender nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Laminat die geometrische Form einer dünnen kreisrunden Scheibe hat, und daß k-% ist.

10. Wirkstoffspender nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Laminat die geometrische Form einer dünnen ellipsenförmigen Scheibe hat, und daß k = 4 ist.

I1. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Spender (19) ein konzentrisches Laminat ist, dessen Außenschicht (21) außen konzentrisch zur Kernschicht (20) angeordnet ist und deren Axialfläche (24) bedeckt.

12. Wirkstoffspender nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Laminat zylindrisch ist, und daß k den Wert 1/8 hat.

13. Verfahren zum Herstellen eines Wirkstoffsp enders, der einen Wirkstoff von geringer Wasserlöslichkeit durch Diffusion aus einer Polymer-Grundmasse abgibt, dadurch gekennzeichnet, daß eine massive Schicht mit einer Dicke 2 / aus einem Gemisch von kristallinen Wirkstoff-Teilchen und einem Polymer mit einer Wirkstoff-Durchlässigkeit P hergestellt wird, und daß an einem Teil der Außenseite des Kerns wenigstens eine Außenschicht mit einer Dicke r" aus einem die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes regelnden Polymer mit einer Wirkstoff-Durchlässigkeit P' aufgebracht wird, so daß die Kernschicht eine freiliegende Oberfläche A und die Außenschicht eine freiliegende Oberfläche A' aufweist, an denen Wirkstoff abgegeben

werden kann, daß die Korrelation - —größer ist als etwa 2, und daß die Korrelation Ar — wenigstens ' ^p ^lAJ

das Dreifache der Korrelation - ~ beträgt, worin k eine Konstante ist, deren Betrag von der geometrischen

Form des Laminats abhängig ist.

14. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Arzneimittel-Teilchen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft einen Wirkstoffspender, der einen Wirkstoff von geringer Wasserlöslichkeit durch Diffusion aus einer Polymer-Grundmasse abgibt, und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

In letzter Zeit wurden zahlreiche Spender mit Langzeitwirkung, insbesondere solche zum Abgeben von Arzneimitteln entwickelt, bei denen ein Arzneimittel in einem Polymer eingeschlossen ist und die das Arzneimittel durch einen Diffusionsmechanismus abgeben, bei dem das Arzneimittel durch das Polymer hindurchdringt. Mit diesen Spendern soll erreicht werden, daß das Arzneimittel mit einer mehr oder weniger konstanten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum hinweg abgegeben wird, woraus sich, verglichen mit einer periodischen Verabreichung von Arzneimitteln in Form von Pillen, Injektionen oder Tropfen, eine verbesserte Therapie eraibt. Bei solchen Spendern lassen sich grundsätzlich zwei Typen unterscheiden, nämlich monolithisch auf-