DE2547378A1

DE2547378A1 - Vorrichtung mit abgeschlossenen mikrokammern zur abgabe eines arzneimittels

Info

Publication number: DE2547378A1
Application number: DE19752547378
Authority: DE
Inventors: Yie Wen Chien; Howard Jules Lambert
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1974-10-24
Filing date: 1975-10-23
Publication date: 1976-04-29
Also published as: JPS6059202B2; US3946106A; ES442017A1; DK141008C; CA1063934A; ZA756352B; FR2289207B1; ATA812775A; GB1522846A; AT347594B; AU499873B2; IE42056L; BE834785A; NL190102C; AR206946A1; NL190102B; FR2289207A1; AU8597475A; NL7512430A; DE2547378C2

Description

06. Okt. 1975

DR. JUR. DIPL-CHRM. WALTER BEit ALFRED HOEPPENER DR. JUR. DIPL.-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFUSTAM MAIN-HOCHST

. AUHUNSIItASSt U

Unsere Nr. 20 176 F/La

G.D. SearIe & Co. Skokie, 111., V.St.A.

Vorrichtung mit abgeschlossenen Mikrokammern zur Abgabe eines Arzneimittels

Gegenstand vorliegender Anmeldung ist eine Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels mit einem Behälter aus einem biologisch verträglichen Polymeren und einer darin enthaltenen inneren Matrix aus einem biologisch verträglichen Silikonpolymeren, welche durchweg abgeschlossene Mikrokammern aufweist, die ein Arzneimittel in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem enthalten, wobei das Verhältnis des Verteilungskoeffizienten des Arzneimittels zwischen dem hydrophilen Lösungsmittelsystem und der inneren Matrix aus dem biologisch verträglichen Silikonpolymeren zur Löslichkeit des Arzneimittels in dem hydrophilen Lösungsmittel-

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system zwischen 1 und 10 ml/iicg liegt, und wobei das Arzneimittel durch die innere Matrix und den Behälter mit einer therapeutisch wirksamen konstanten Geschwindigkeit diffundierbar ist, wenn sich die Vorrichtung mit abgeschlossenen Mikrokammern zur Abgabe eines Arzneimit-tels in wässriger Umgebung befindet, während das hydrophile Lösungsmittelsystem durch die innere Matrix und den Behälter nicht diffundierbar ist.

Biologisch verträgliche Behälter aus Polymeren sind Behälter, die in ihrer Größe und Gestalt so ausgebildet sind, daß sie in eine Körperhöhle oder chirurgisch unter oder auf die Haut eines Menschen oder Tieres zur verlängerten Verabreichung eines Arzneimittels implantiert werden können. Beispielsweise können die biologisch verträglichen Behälter aus einem Polymeren, welche Bestandteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind, so ausgebildet werden, daß sie als vaginale oder intraut erine Einlagen dienen können; sie können aber auch als ophthalmische Vorrichtung zur Freigabe eines Arzneimittels und zur Einfügung in die engen Grenzbereiche zwischen dem Augapfel und der Augenhöhle ausgebildet werden. Ferner können sie zur parenteralen Verabreichung von Arzneimitteln chirurgisch eingesetzt werden, oder sie können zur Verabreichung von Arzneimitteln in den gastrointestinalen Trakt ausgebildet werden. Der Behälter aus biologisch verträglichem Polymermaterial kann verschlossen oder unverschlossen sein, und in letzterer Hinsicht unterscheidet er sich scharf von Membranen aus Polymeren, welche eine innere Polymermatrix umgeben (vgl. US-PS 3 710 795). Beispielsweise kann der Behälter ein Stück Schlauch oder Rohr aus flexiblem, biologisch verträglichem Polymeren ,sein, das verschlossen oder unverschlossen ist; das Rohr bzw. der Schlauch kann auch zusätzliche Perforationen in seinen Wänden aufweisen, so daß

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bis zu 40 % der inneren Matrix aus biologisch verträglichem Silikonpolymeren offen da^JLiegt.

Als Materialien zur Bildung des Behälters aus biologisch verträglichem Polymeren werden solche verwendet, welche dünne Wände oder überzüge bilden können, welche von Arzneimitteln mit einer kontrollierten Geschwindigkeit durchdringbar sind. Geeignete Polymere sind biologisch und pharmazeutisch verträglich, nicht-allergen und in Körperflüssigkeiten oder -geweben, mit denen die Vorrichtung in Berührung kommt, unlöslich und reizen diese auch nicht. Die Verwendung von löslichen Polymeren ist zu vermeiden, da eine Auflösung oder Erosion der Vorrichtung die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels sowie die Pähigkeit der Vorrichtung beeinflußt, an Ort und Stelle zu bleiben, was zu ihrer Entfernung zweckmäßig ist. Beispiele für Materialien zur Herstellung des aus einem biologisch verträglichen Polymeren bestehenden Behälters sind: Polyäthylen, Polypropylen, Äthylen-Propylen-Copolymere, Äthylen-Äthylacrylat-Copolymere, Sthylen-Vinylacetat-Copolymere, Silikonkautschuke, insbesondere die PoIydimethyl-siloxane von medizinischem Reinheitsgrad, Neoprenkautschuk, chloriertes Polyäthylen, Polyvinylchlorid; Vinylchlorid-Copolymere mit Vinylacetat, einem Polymethacrylat polymeren (Hydrogel), Vinylidenchlorid, Äthylen und Propylen; Polyäthylenterephthalat; Butylkautschuk, Epichlorhydrinkautschuke; Äthylen-Vinylalkohol-Copolymere; Äthylen-Vinylacetat-Vinylalkohol-Terpolymere und Äthylen-Vinyloxyäthanol-Copolymere. Die besten Ergebnisse werden mit einem Behälter aus einem biologisch verträglichen Polymeren der zuvor genannten Klassen erhalten, bei dem die GlasÜbergangstemperatur unterhalb Raumtemperatur liegt. Das Polymere kann, braucht jedoch nicht notwendigerweise, einen Kristallinitätsgrad bei Raumtemperatur aufweisen.

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Polymere, welche insbesondere zur Herstellung der Behälter aus biologisch verträglichem Polymeren geeignet sind, weisen nachfolgende Formel auf

GH₃

CH

-Si-O-

CH₂-

CH:

-Si CH-

CH

-CH;

-Si O-

CH-

worin η etwa 5.000 ist, und R die Phenylgruppe, eine C₁- bis Cy-Alkylgruppe, die Vinyl- oder Allylgruppe bedeutet oder deren Polycarbonat-Copolymere. Geeignete Polymere zur Herstellung der Behälter aus biologisch verträglichem Polymeren sind in den US-PSn 3 279 996 und 3 710 795 sowie in der Monographie Block und Hastings, "Plastic Materials In Surgery", Herausg. Charles Thomas, Springfield, 111., 2. Auflage (1972) beschrieben. Wünschenswerte Polymere zeichnen sich,- obwohl sie nicht hierauf beschränkt sind, durch folgende physikalische Parameter aus:

Durometer-Härte (Shore A) Zugfestigkeit (kg/cm²) Dehnung {%)
Reißfestigkeit (kg/cm)

Test-Wert 45 bis 70

77,3

500 bis 700 1,4 bis 28,6

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Die innere Matrix aus biologisch verträglichem Silikonpolymeren wird vorzugsweise aus einem Silikonkautschuk hergestellt, welcher bei Raumtemperatur vernetzt wurde (PoIydimethylsiloxan), wie z.B. einem Silikonpolymeren der allgemeinen Formel

CH-

O—-Si-CH-

- -si—o --CH₃-

CH₃—SI

CH,

worin R¹ einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-, Vinyl- oder Allylgruppe darstellt, wobei m etwa 100 bis 5.000 ist.

Durch Rühren unter hoher Geschwindigkeit wird eine gesättigte Lösung des Arzneimittels in Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel in·-dem flüssigen Silikonpolymeren völlig dispergiert, bevor dieses- vernetzt wird. Das Polymere wird unter Bildung von abgeschlossenen Mikrokammern vernetzt, welche mit dem hydrophilen Lösungsmittel, Wasser und Arzneimittel gefüllt sind und die Matrix bilden. Die Matrix kann in situ in einem vorgeformten Behälter aus biologisch verträglichem Polymeren gebildet werden, oder sie kann vorgeformt und mit einer Polymermembran überzogen werden, welche als Behälter aus biologisch verträglichem Polymeren dient. Verfahren zum überziehen einer Matrix mit biologisch verträglichen Polymeren sind in der US-PS 3 710 795 beschrieben. Wünschenswerte Polymere zeichnen sich, obgleich dies keine

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Beschränkung bedeutet, durch folgende physikalische Parameter aus:

Durometer-Härte (Shore-A) 45 - 100

Zugfestigkeit (kg/cm²) 21,1 - 98,4

Dehnung (%) 100 - 300

Reißfestigkeit (kg/cm? 3,57 - 21,4

Das hydrophile Lösungsmittelsystem dient zur Verteilung des Arzneimittels zwischen den abgeschlossenen Mikrokammern und der Matrix aus biologisch verträglichem Silikonpolymeren. Das hydrophile Lösungsmittelsystem muß mit dem Arzneimittel verträglich sein und darf das Polymere oder den Behälter aus biologisch brauchbarem Silikonpolymeren nicht durchdringen. Das hydrophile Lösungsmittelsystem in der erfindungsgemäßen Vorrichtung enthält Wasser und mit Wasser mischbare Lösungsmittel, welche die Wasserlöslichkeit des Arzneimittels erhöhen. Geeignete Lösungsmittel sind GIycole, wie z.B. PoIyäthylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol, Glycerin-formaldehydacetal und Glycofurol, wobei Polyäthylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 400 bevorzugt wird. Amide, wie z.B.- Dimethylacetamid und N-(ß-Hydroxyäthyl)-lactamid sind ebenfalls als Lösungsmittel brauchbar; Xthyllactat und Dioxolane stellen andere wünschenswerte, pharmazeutisch verträgliche, mit Wasser mischbare Lösungsmittel dar. Ionische und neutrale oberflächenaktive Mittel in wässrigen Konzentrationen oberhalb der kritischen Mizellkonzentration sind wirksame hydrophile Lösungsmittelsysteme. In der Monographie P.H. Elworthy, A.T. Florence, und C.B. Macfarlane, "Solubilization by Surface Active Agents", Chapman and Hall, 1968jist die Verwendung und Auswahl von oberflächenaktiven Mitteln auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie beschrieben, Beispiele für bevorzugte oberflächenaktive Mittel sind: Natriumdodecylsulfat, Polysorbate, Cetyl-trimethylammoniumbromid sowie Cetyl-pyridiniumchlorid.

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— V —

Arzniemittel, welche durch die innere Matrix aus biologisch verträglichem Silikonpolymeren und den Behälter aus biologisch verträglichem Polymeren durchdringen und das zuvor dargelegte Löslichkextserfordernis erfüllen, können über einen langen Zeitraum wirksam verabreicht werden. Nachfolgendes Schema I erläutert das erforderliche Löslichkeitsverhältnis zwischen dem Arzneimittel, dem hydrophilen Lösungsmittelsystem und der Matrix aus biologisch verträglichem Silikonpolymeren:

Schema I

Kristallines Arzneimittel In der Mikrokammer

eingeschlossene Flüssigkeit

Verteilung (Kb)

Elution in Lösung < Polymerphase

Die Löslichkeit eines Arzneimittels (Cl) wird gemessen, indem man 24 Stunden einen Überschuß an pulverisiertem Arzneimittel in 10 ml eines hydrophilen Lösungsmittelsystems bei 37°C konstant schüttelt. Die Lösung wird filtriert, und der Gehalt an dem Arzneimittel wird bestimmt.

Der Verteilungskoeffizient (Kb) wird gemessen, indem man eine bekannte Oberfläche eines Matrixmaterials aus biologisch verträglichem Silikonpolymeren in eine Lösung des Arzneimittels in dem hydrophilen Lösungsmittelsystem eintaucht und 2k Stunden konstant schüttelt. Sodann wird die im Lösungsmittelsystem zurückbleibende Arzneimittelmenge bestimmt.

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-?■

Kb

Ci - Cl Ci

Ci = Anfangskonzentration des Arzneimittels

Cl = Gleichgewichtskonzentration des Arzneimittels

Tabelle I zeigt den Zusammenhang zwischen Cl, Kb, der Freigabegeschwindigkeit, und die Kinetik der Freigabe von 17ß-Äthinyl-4-ö^stren-3ß,17ß-diol-3,17-diacetat (im folgenden als Äthinodioldiacetat bezeichnet) in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem aus Polyäthylenglycol (abgekürzt als PÄG bezeichnet) mit einem Molekulargewicht von etwa 400.

	% PÄG	400	Tabelle I	Ver-	Kb/Cl	teilungs-	(ml/mcg)	Geschwind.	Kinetik
	% PÄG	400	Arznei-		koeffi-		der Arznei-
	% PÄG	400	mittel-	zient		mittelfrei-
Flüssigkeit	% PÄG	400	löslich-		7,OxIO"⁷	gabe>- ρ
in I	% PÄG	400	keit	0,032	7,4xlO"⁵	(g/10° ciiT)
4ikro-		(ml/mcg)	0,332	7,8XlO"-⁵	1095/Tag^1/2	Q-t^1/2
kammern		45600	3,385	6,lxl0"²	1203/Tag '*	Q-t^1/2
		4460	9,48	0,355	319,4 Tag	Q-t
		437	; 22,9		315,6 Tag	Q-t
100	156	297,8 Tag	Q-t
80	64,6
60
50
30

+ 1/2

Das Verhältnis Q-t (matrixgesteuerter Vorgang) gibt an, daß die Menge an freigesetztem Arzneimittel mit der Zeit abnimmt, während das Verhältnis Q-t (verteilungsgesteuerter Vorgang) angibt, daß eine konstante Menge an Arzneimittel unabhängig von der Zeit freigegeben wird.

Auf diese Weise kann eine Vielzahl von Arzneimitteln innerhalb eines langen Zeitraums verabreicht werden. Typische Arzneimittelwirkstoffe, welche in die verschlossenen Mikro-

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kammern der erfindungsgemäßen Vorrichtung einverleibt werden können, sind Steroide, Alkaloide, Fettsäuren und fettlösliche Vitamine. Repräsentative Arzneimittel, welche vorteilhafterweise mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verabreicht werden können, sind:

östrogene: Mestranol, Äthinylöstradiol, östron, östradiol, östradiol-3-niethyläther, Diäthylstilböstrol und verwandte östrogene und Ester derselben.

Progestine: Progesteron, 17öi-Äthinyl-¹l-östren-3ß>17ß-dioldiacetat, 17«C-Äthinyl-llß-methyl-ii-östren-3ß, 17ß-diol-3,17-diacetat, 17a-Acetoxy-llß-methyl-19-norpregn-4-en-3-on, dl-17oC-Äthinyl-13ß-äthylllß-methylgon-4-en-3ß,17ß-diol-3,17-diacetat und verwandte Progestine und deren Derivate.

Androgene: Testosteron, Testosteronpropionat, Testosteronphenylacetat und verwandte Androgene und deren Ester.

Nebennierenrindenhormone: Desoxycorticosteronacetat, Prednisolon und deren Derivate.

Diuret_j.ka (mineralcorticoide Blocker): 7<£--A'thoxy_carbonyl-17-hydroxy-3-0x0-17^L-¹P regn-4-en-21-c arbonsäure-vlacton, 17-Hydroxy-7ß-methoxycarbonyl-3-oxo-17£C-pregn-4-en-21-carbonsäure-v-lacton und verwandte Diuret_Äka und deren Derivate.

Vitamine: Vitamin E, Vitamin K und deren Derivate.

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- Io -

Mittel gegen Protozoone: Nitroimidazole, wie z.B. Metronidazol.

Ferner können einfache Derivate der Arzneimittel, wie z.B, Äther, Ester und Amide, die eine wünschenswerte Polymerlöslichkeit und wünschenswerte Freisetzungseigenachaften aufr weisen, welche jedoch durch Körperflüssigkeiten, Enzyme und dergleichen leicht hydrolysiert werden, verwendet werden.

Die Menge an Arzneimittel, welche in die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe einverleibt wird, hängt von dem speziellen Arzneimittel, dem gewünschten therapeutischen Effekt und der Zeitspanne ab, für die die Vorrichtung zur Therapie zur Verfügung stehen soll. Da eine Vielzahl von Vorrichtungen mit einer Vielzahl von Größen und Formen in Betracht kommen, um zu Dosierungsschemata für die Therapie einer Vielzahl von Krankheiten zu führen, gibt es keine kritische obere Grenze bezüglich der in die Vorrichtung einverleibten Arzneimittelmenge. Auch die untere Grenze hängt von der Wirksamkeit des Arzneimittels und der Zeitspanne seiner Freigabe aus der Vorrichtung ab. Infolgedessen ist es unpraktisch, einen Bereich für die therapeutisch wirksame Arzneimittelmenge anzugeben, welche in die Vorrichtung einverleibt oder von dieser abgegeben wird.

Es liegt im Wissensbereich des Fachmanns auf pharmazeutischem Gebiet, wie toxische Konzentrationen eines gegebenen Arzneimittels und die minimale wirksame Dosis zu ermitteln ist. Aufgrunddessen kann eine geeignete Dosierungsform erhalten werden, indem man die in vivo-Elutionsgeschwindigkeit eines gegebenen Arzenimittels nach analytischen Standardverfahren, wie z.B. durch spektroskopische Analyse oder Analyse mit radioaktiven Isotropen, bestimmt. Die in vitro-Diffusion des Arzneimittels aus einer Abgabevorrichtung kann nach den Verfahren, welche in J. Pharm. Sei., Bd. 63, S. 365 (197¹I) beschrieben wurden, oder nach den Verfahren gemäß der US-PS 3 710 795 ermittelt werden.

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25Λ7378

Eine bevorzugte Ausfuhrungsform gemäß der Erfindung ist eine Vorrichtung mit abgeschlossenen Mikrokammern zur Abgabe eines Arzneimittels, welche umfaßt: einen Behälter aus einem biologisch verträglichen Polymeren, der aus einer niolekularorientierten, in der Wärme geschrumpften, gereckten Polymermembran mit elastischer Reserve-Regenerierungsspannung (reserve elastic recovery stress) und eine innere Matrix aus einem biologisch verträglichen, vernetzten Silikonkautschuk, wobei die Matrix aus dem biologisch verträglichen Silikonelastomeren verschlossene Mikrokammern von 10 bis 200 Mikron aufweist, die in der ganzen Matrix verteilt sind und ein Arzneimittel in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem, welches aus Wasser und 20 bis 70 % Polyäthylenglycol besteht, enthalten und die durch eine in situ-Vernetzung des Silikonkautschuks gebildet wurden, nachdem dieser mit dem das Arzneimittel enthaltende hydrophile^ Lösungsmittelsystem vermischt wurde, wobei das Arzneimittel durch die innere Matrix aus biologisch verträglichem Silikonpolymeren und den Behälter aus biologisch verträglichem Polymeren mit einer therapeutisch wirksamen konstanten Geschwindigkeit diffundierbar ist, wenn die Vorrichtung mit abgeschlossenen Mikrokammern zur Arzneimittelabgabe sich in einer wässrigen Umgebung befindet, und wobei das hydrophile Lösungsmittel durch die Matrix und den Behälter nicht diffundierbar ist.

Die bevorzugteste Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe umfaßt einen Behälter, der aus einem biologisch verträglichen Silikqnpolymeren der allgemeinen Formel

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CH-

CHö—Si JO"

³ I

CH-,

-SICH,

CH-

ι ■-

-Si-C

-CH-

ch:

Λ-

CH-

besteht, worin η etwa 5.000 ist, und R die Phenylgruppe, eine C.- bis CL-Alkylgruppe, die Vinyl- oder Allylgruppe oder ein Polycarbonat-Copolymeres desselben, sowie eine innere Matrix aus einem biologisch verträglichen,vernetzten Silikonpolymeren der allgemeinen Formel

fs

CH₃

R¹

-Si-

"H-

CH:

CH-

worin R^f eine C.- bis C„-Alkoxygruppe, eine C₁- bis C₁₀-Alkylgruppe, die Phenyl-, Vinyl- oder Allylgruppe und m etwa 100 bis 5.000 bedeuten, wobei die innere Matrix aus dem biologisch verträglichen Silikonpolymeren durch und durch verteilte abgeschlossene Mikrokammern aufweist, welche ein Arzneimittel in einem hydrophilen Lösungsmxttelsystem, das aus Wasser und 20 bis 70 % Polyäthylenglycol besteht, enthalten, wobei die abgeschlossenen Mikrokammern durch eine Vernetzung in situ des flüssigen Silikonpolymeren gebildet

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sind, nachdem dieses mit dem hydrophilen Lösungsmittelsystem, welches das Arzneimittel enthält, emulgiert wurde, das Arzneimittel durch die innere Matrix aus dem biologisch verträglichen Silikonpolymeren und den Behälter aus biologisch verträglichem Polymeren mit einer therapeutisch wirksamen konstanten Geschwindigkeit diffundierbar ist, wenn die Vorrichtung sich in wässriger Umgebung befindet, und wobei das hydrophile Lösungsmittel durch die innere Matrix und den Behälter nicht diffundierbar ist.

Eine Matrix aus biologisch verträglichem·Silikonpolymeren mit einem Gehalt an einem Arzneimittel in einem hydrophilen Lösungsmxttelsystem kann wie folgt hergestellt werden: 2 Teile von 40 % Polyäthylenglycol (mit einem Molekulargewicht von 380 bis 420) in Wasser wird mit 2 Teilen Xthinodioldiacetat bei 37°C gesättigt, indem man 10 Minuten heftig rührt. Dieses Gemisch wird mit 6 Teilen eines flüssigen Silikonpolymeren der Formel

i CH-

-J-0—Si-

,CHo

'5 J-

0 CH;

-CH-

0 3H₃^-S

■0—

CH-

CH₃ Si—

CH-

« 5000

(Handelsprodukt "Silasti&* Medical Grade 382 Elastomer der Dow-Corning) versetzt,und die Mischung wird mit einem mechanischen Mischer bei 1000 UpM 28 Minuten gerührt. Nun werden 0,015 Teile Zinnoctanoat als Vernetzungsmittel zugegeben; danach wird weitere 2 Minuten gerührt. Diese Kombination wird in einen Schlauch aus Silikonkautschuk (Innen-

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-IH-

durchmesser: 3,18 mm; Außendurchmesser: 6,35 nun; Handelsprodukt "Medical Grade Silastic Tubing Nr.6OI-365 der Firma Dow-Corning) gebracht. Das Schlauchmaterial ist ein Silikonpolymeres der Formel

5000

Man läßt sich das System während einer Stunde vernetzen, und der Schlauch wird sodann zugeschnitten, um Vorrichtungen zur Arzneimittelabgabe zu erhalten, welche die gewünschte Arzneimittelmenge liefern. Die Enden der Abschnitte können verschlossen oder offen gelassen werden, und es können weitere Öffnungen in den Wänden des Schlauches angebracht werden, um eine höhere Arzneimittelfreigabe , jedoch unter konstanten Geschwindigkeiten, zu ermöglichen. Diese Vor-

richtung gint 315,6mcg/cm /Tag Äthinodioldiacetat ab. Der Ersatz des Äthinodioldiacetats durch 2 Teile eines der folgenden Arzneimittel führt zu den angegebenen Abgabegeschwindigkeiten:

Abgäbegeschwindigkeit (mcg/cm2 pro Tag)

17«i-Acetoxy-llß-methyl-19-norpregn-ⁱl-en-3,20-dion 51,89

Desoxycorticosteronacetat 55,1

17-Hydroxy-7ß-methoxycarbony1-3-0x0-17^- pregn-4-en-21-carbonsäure-v-lacton 63,08

7<£-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17 pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton 18,25

Metronidazol *J,23

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Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann das Arzneimittel in dem biologisch verträglichen Silikonpolymeren völlig verteilt werden, indem man (a) das Gemisch des flüssigen biologisch verträglichen Silikonpolymeren und das hydrophile Lösungsmittelsystem mit einem Gehalt an dem Arzneimittel emulgiert und (b) das flüssige Silikonpolymere unter Bildung einer Matrix in situ vernetzt, welche durch und durch verschlossene Mikrokammern von 10 bis 200 Mikron aufweist, die das Arzneimittel und das hydrophile Lösungsmittelsystem enthalten.

Vorzugsweise wird zur völligen Verteilung des Arzneimittels in dem biologisch verträglichen Silikonpolymeren ein Verfahren angewandt, welches umfaßt:

(a) die Emulgierung eines Gemisches aus einem biologisch verträglichen flüssigen Silikonpolymeren der allgemeinen Formel

CH-

R" •S

-SiT-HD

CHt

CH-

ι -

-Si-CH-

Im

worin R" eine C^- bis 0,,-Alkoxygruppe, C₁- bis C_1Q-Alkylgruppe oder die Allylgruppe und m etwa 100 bis 5.000 bedeuten, und einem Arzneimittel in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem aus 20 bis 70 % Polyathylenglycol in Wasser; und

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~ 16 -

(b) die Vernetzung in situ des flüssigen Silikonpolymeren unter Bildung einer Matrix, welche durch und durch verschlossene Mikrokammern von 10 bis 200 Mikron aufweist, wobei die Mikrokammern das Arzneimittel im hydrophilen Lösungsmittelsystem enthalten.

Gegenüber bekannten Vorrichtungen zur Arzneimittelabgabe weist die erfindungsgemäße Vorrichtung den Vorteil auf, daß die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels als Punktion der Zeit gesteuert ist, was durch die Matrix aus biologisch verträglichem Polymeren bedingt ist, welche durch und durch abgeschlossene Mikrokammern von 10 bis 200 Mikron aufweist, welche ein Arzneimittel in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem enthalten.

Es sind eine Anzahl von Vorrichtungen zur Arzneimittelabgabe bekannt, bei denen ein Arzneimittel in einem Polymeren eingeschlossen ist. Die US-PS 3 279 996 beschreibt ein Implantat aus einer Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe, welche aus einem Silikonpolymeren besteht, in das ein Arzneimittel eingeschlossen ist. Demgegenüber zeichnet sich die erfindungsgemäße Vorrichtung insbesondere dadurch aus, daß das Arzneimittel in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem in abgeschlossenen Mikrokammern enthalten ist, welche durch die Matrix aus dem Silikonpolymeren verteilt sind. Aus der US-PS 3 279- 996 ist die Polymerisation in situ eines flüssigen Silikonpolymeren mit einem Gehalt an einem Arzneimittel in vivo bekannt, jedoch gibt es kein hydrophiles Lösungsmittel zur Steuerung der Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels oder zur Bildung von verschlossenen Mikrokammern. Die Anwesenheit von abgeschlossenen Mikrokammern wurde festgestellt, indem das Arzneimittel durch einen hydrophilen Farbstoff ersetzt wurde, und indem man mit einem Mikroskop die Lage des Farb-

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2 5 A 7 3 7 8

Stoffs in getrennten abgeschlossenen Mikrotaschen visuell beobachtete. Es wurde auch beobachtet, daß in Abwesenheit von abgeschlossenen Mikrozellen, welche ein geeignetes hydrophiles Lösungsmittel enthalten, Arzneimittel, die in Silikonpolymeren hochlöslich sind, wie z.B. Äthinodioldiacetat, aus Silikonkautschuk-Implantaten eine Abgabegeschwindigkeit aufweisen, welche zur Quadratwurzel der Zeit

(T ) proportional ist. Ebenfalls zeigt eine Silikonkautschukkapsel mit einem Gehalt an kristallinem Arzneimittel (vgl. US-PS 3 279 996) eine Freigabegeschwindigkeit, welche pro-

1/2

portional zu T ist; sie bringt die Gefahr einer überdosierung mit sich, welche beim Einreißen der Kapsel auftritt. Bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung existiert eine derartige Gefahr nicht.

Die US-PS 3 710 795 beschreibt eine Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe mit einer inneren Polymermatrix, die ganz durch ein kristallines Arzneimittel durchsetzt ist, und einer äußeren Polymermembran, welche die innere Polymermatrix umgibt. Demgegenüber unterscheidet sich die erfindungsgemäße Vorrichtung dadurch, daß das Arzneimittel in einem hydrophilen Lösungsmittel vorliegt und in abgeschlossenen Mikrokammern vorliegt, welche sich durch die innere Polymermatrix durch und durch erstrecken. Das Abgabesystem gemäß der US-PS 3 710 795 gibt das Arzneimittel mit Geschwindigkeiten frei,

1/2 welche zur Quadratwurzel der Zeit (T ) proportional sind;

demgegenüber kann in dem erfindungsgemäßen Abgabesystem die Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe von T bis T (zeitunabhängig) verändert werden, indem man die Löslichkeitseigenschaften des hydrophilen Lösungsmittelsystems einstellt (vgl. Tabelle I). Die Verwendung von 30 bis 60 % PoIyäthylenglycol führt zu einer Abgabegeschwindigkeit, welche zeitunabhängig ist (T ), während die Anwendung größerer Prozentsätze an Polyäthylenglycol zu einer Abgäbegeschwindig-

1/?
keit führt, welche T proportional ist. Infolgedessen kann

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- lö -

im System der erfindungsgemäßen Vorrichtung das Verhältnis der Abgabegeschwindigkeit zur Zeit gesteuert werden, indem man ein geeignetes Lösungsmittel auswählt. Ferner müssen die Abgabevorrichtungen gemäß der Erfindung nicht durch eine Außenmembran umhüllt sein, da bis zu 40 % der inneren Matrix offen da__liegen können.Ein Freilegen der inneren Matrix erhöht vorteilhafterweise die Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe, ohne daß das Verhältnis der Abgabegeschwindigkeit zur Zeit verändert wird, d.h. daß bei einer Vorrichtung mit konstanter Abgabegeschwindigkeit das Freisetzen der inneren Matrix zu einer höheren, jedoch konstanten Abgäbegeschwindigkeit führt.

In der US-PS 3 545 439 sind Vorrichtungen zur Arzneimittelabgabe beschrieben, welche durch Vermischen des Arzneimittels mit einem flüssigen Silikonkautschuk und sodann durch Vernetzen des flüssigen Silikonelastomeren in situ hergestellt wurden. Auch

hier ist die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels auf T bezogen. Demgegenüber bietet die erfindungsgemäße Vorrichtung den Vorteil, daß, wie zuvor erwähnt, das Verhältnis zwischen Abgäbegeschwindigkeit und Zeit gesteuert werden kann.

Nachfolgende Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. In diesen beziehen sich die Temperaturangaben auf ⁰C, und die relativen Materialmengen auf Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteile und Volumenteile ist das gleiche, wie es zwischen g und ml existiert.

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Beispiel 1

2 Teile einer 40 % igen wässrigen Lösung von Polyäthylenglycol (Molekulargewicht: 380 - 420) wurdenmit 2 Teilen Äthinodioldiacetat bei 37°C durch heftiges Rühren während 10 Minuten gesättigt. Dieses Gemisch wurde mit 6 Teilen eines Silikonpolymeren der Formel

.0—-

CH-

Si-CH-

-CiL CH,

CH.

JH-

-0 βΙ-

SI

CH,

CH₃ Si-

CH-

mslOO-5000

(Handelsprodukt "Silasticⁿ Medical Grade 382 Elastomer" der Dow-Corning) versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde mit einem mechanischen Mischer 28 Minuten bei 1.000 UpM gerührt und sodann mit 0,015 Teilen Zinnoctanoat als Vernetzungsmittel versetzt; es wurde weitere 2 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in einen Silikonpolymerschlauch (Innendurchmesser: 3,18 mm; Außendurchmesser: 6,35 mm; Handelsprodukt "Medical Grade Silastic tubing Nr. 601-365" der Dow-Corning) gebracht. Der Schlauch bestand aus einem Silikonpolymeren der Formel

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CH.

■Si 0

CH.

CH;

CH.

.Si CH.

CH-,

η s 5000

Man ließ sich das System eine Stunde aushärten, wonach der Schlauch in Teile geschnitten wurde, um Vorrichtungen zur Arzneimittelabgabe zu erhalten, welche die gewünschte Arzneimittelmenge enthielten.

Beispiel 2

Der Schlauch aus Silikonpolymerem wurde von der in Beispiel 1 hergestellten inneren Matrix aus dem biologisch verträglichen Polymeren entfernt j und um die innere Matrix wurde unter Anwendung herkömmlicher Metallprägeverfahren eine molekularbiaxialorientierte , in der Wärme schrumpfbare Polyäthylenfolie einer Dicke von 51 M gepreßt. Die Matrix aus dem Silikonpolymeren wurde sodann in Form eines Sandwichs zwischen 2 Stücke der wärmeschrumpf baren Poläthylenfolie in den geprägten Abschnitten gebracht, so daß die Matrix durch die Folie vollständig umhüllt war. Die Folie wurde sodann thermisch verschweißt und um den Umfang der Matrix beschnitten. Die ummantelte Matrix wurde sodann 3 Sekunden bei etwa 149°C erwärmt, was zum Schrumpfen der Folie führte und eine dichte und innige Berührung der Folie mit der Matrix aus dem Silikonpolymeren, welche das Arzneimittel enthielt, ergab.

Die in der Wärme geschrumpfte Polyäthylenfolie kann teilweise entfernt werden, um die innere Matrix freizulegen, wodurch eine etwas höhere, jedoch konstante Abgäbegeschwindigkeit erreicht wird.

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Beispiel 3

2 Teile einer 40 ?igen wässrigen Emulsion von Polyäthylenglycol (Molekulargewicht: 380 - 420) wurde durch heftiges Rühren während 10 Minuten mit 2 Teilen 17 «6 -Acetoxy-llß-methyl-liJ-norpregn-^-en-3,20-dion bei 37°C gesättigt. Dieses Geraisch wurde mit 6 Teilen eines bei Raumtemperatur vulkanisierenden Silikonpolymeren (Handelsprodukt:"silastic® Medical Grade 382 Elastomer" der Dow-Corning) versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde mit einem mechanischen Mischer bei 1.000 UpM 28 Minuten gerührt. Danach wurde es mit 0,015 Teilen Zinnoctoat als Vernetz;ungsmittel versetzt. Es wurde weitere 2 Minuten gerührt. Die erhaltene Emulsion wurde in einen in der Wärme schrumpfbaren Schlauch gebracht, welcher aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymeren mit einem Gehalt von 82 % Äthylen und 18 % Vinylacetat bestand. Es wurde ein derartiger Schlauch benutzt, der durch intermolekulare Vernetzung und anschließende molekulare Orientierung, wie zuvor beschrieben, wärmeschrumpfbar gemacht worden war. Die Enden des Schlauchs können durch thermisches Verschweißen oder durch Einfügen von Stopfen verschlossen werden. Der Schlauch wurde in der Wärme geschrumpft, indem man ihn 5 bis 15 Sekunden warmer Luft von etwa 138 C aussetzte. Der Schlauch kann in Teile geschnitten werden, und die Enden können verschlossen oder offen gelassen werden.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde eine 2 Teile Progesteron anstelle von Äthinodioldiacetat enthaltende Matrix aus biologisch verträglichem Silikonelastomeren mit einer 25 μ dicken,in der Wärme schrumpfbaren Folie aus Kautschukhydrochlorid umgeben, indem man die vorgehärtete Matrix mit der Folie aus molekularorientiertemf warmeschrumpfbaren Kautschukhydrochlorid umgab und bei etwa- 149°C 5 Sekunden schrumpfte.

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Beispiel 5

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung hergestellt, welche 17«=6-Acetoxy-llß-methyl-19-norpregn-:4-en-3_J20-dion enthielt, indem man 2 Teile dieser Verbindung anstelle von Äthinodioldiacetat verwendete. Diese Vorrichtung gab den vorge-

2 nannten Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit von 51>89mcg/cm

pro Tag ab.
Beispiel 6

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung mit einem Gehalt an Desoxycorticosteronacetat hergestellt, indem man 2 Teile dieser Verbindung anstelle von Äthinodioüiacetat verwendete. Diese Vorrichtung gab Desoxycorticosteronacetat

2 mit einer Geschwindigkeit von 55 _sl meg/cm pro Tag ab.

Beispiel 7

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung mit einem Gehalt an 17-Hydroxy-7ß-methoxycarbony1-3-0x0-17^-pre gn~ ¹l-en-21-carbonsäure-y-lacton hergestellt, indem man 2 Teile dieser Verbindung anstelle von Äthinodioldiacetat verwendete. Diese Vorrichtung gab vorgenannten Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit von 63>O8 meg/cm pro Tag frei.

Beispiel 8

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung hergestellt, welche 7^-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17oi-pregn-4-en-21-earbonsäure-y-lacton enthielt, indem man 2 Teile dieser Verbindung anstelle von Äthinodioldiacetat verwendete. Diese Vorrichtung gab vorgenannten Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit

2
von 18,25 meg/cm pro Tag ab.

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Beispiel 9

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung aus 6 Teilen flüssigem Silikonpolymeren (Handelsprodukt "Silasti Medical Grade MDX-4 4210" der Dow-Corning) und 1,9 Teilen Äthinodioldiacetat sowie O₉I Teile Mestranol in 2 Teilen 40 % Polyäthylenglycol (Molekulargewicht 400) in Wasser hergestellt

Beispiel 10

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung aus 6 Teilen flüssigem Silikonpolymeren (Handelsprodukt "Silastic⁰ Medical Grade MDX-4 4210" der Dow-Corning) und 2 Teilen dl-17ui-Äthinyl-13ß-äthyl-llß-methylgon-4-en-3ß,17ß-diol-3,17-diacetat in 2 Teilen 40 % Polyäthylenglycol (Molekulargewicht 400) in Wasser hergestellt.

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Claims

Patentansprüche:

l\ Vorrichtung mit abgeschlossenen Mikrokammern zur Abgabe von Arzneimitteln, bestehend aus einem Behälter, der aus einem flexiblen Rohr aus einem biologisch verträglichen Silikonpolymeren mit medizinischem Reinheitsgrad der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-Sl-O-

besteht, worin η etwa 5.000 und R einen C₁- bis C_-Alkylrest, den Phenyl-, Vinyl- oder Allylrest bedeuten, oder dessen PoIycarbonat-CopolymereTa,wobei soviele Perforationen in der Wand des Rohrs, wenn dieses an jedem Ende unverschlossen ist, vorliegen, daß bis zu 40 % einer inneren Matrix offen daliegen, welche aus einem biologisch verträglichen Silikonpolymeren der allgemeinen Formel

CH-

-Or

-Si—
CH₃

R¹

CH₃-Si 0

CH-

ι ■

-SICH.

-o—

CH-

Jm

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besteht, worin R' einen C.- bis C₇-Alkoxyrest, C^- bis C₁Q-Alkylrest, die Phenyl-, Vinyl- oder Ally!gruppe,und m 100 bis 5.000 bedeuten, wobei die Matrix durch und durch abgeschlossene Mikrokammern von 10 bis 200 Mikron aufweist, welche ein an einem Arzneimittel gesättigtes hydrophiles Lösungsmittelsystem enthalten, wobei das Verhältnis des Verteilungskoeffizienten des Arzneimittels zwischen dem hydrophilen Lösungsmittelsystem und der inneren Matrix zur Löslichkeit des Arzneimittels in dem hydrophilen Lösungs-

-4

mittelsystem 1 bis 10 ml/mcg beträgt, und wobei das Arzneimittel durch die innere Matrix und den Behälter mit einer konstanten Geschwindigkeit diffundierbar ist, wenn die Vorrichtung sich in einer wässrigen Umgebung befindet, während das hydrophile Lösungsmittelsystem durch die innere Matrix und den Behälter nicht diffundierbar ist.

2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein unverschlossenes Stück des flexiblen Rohrs als Behälter umfaßt, wobei die darin enthaltene innere Matrix im Rohr in situ ausgehärtet wurde.

3. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein unverschlossenes Stück des flexiblen Rohrs als Behälter umfaßt, wobei die darin befindliche innere Matrix im Rohr aushärten gelassen wurde, indem in dieses eine gut gerührte Emulsion aus einer an Arzneimittel gesättigten. Lösung von 30 bis 60 % Polyäthylenglycol des Molekulargewichts 380 bis 420 in Wasser als hydrophiles Lösungsmittelsystem, ein Silikonelastomeres von medizinischem Reinheitsgrad, das bei Raumtemperatur vulkanisierbar ist, und Zinnoctanoat als Vernetzungsmittel eingebracht wurde.

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¹I. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein Progestin ist.

5. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein östrogen ist.

6. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein Nebennierenrindensteroid ist.

7. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein Diuretikum ist.

8. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Äthinodioldiacetat ist.

9. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel 17«t-Acetoxy-llß-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion ist.

10. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Progesteron ist.

11. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Desoxycorticosteron ist.

12. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel 17-Hydroxy-7ß-methoxycarbonyl-3-oxo-17<i-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton ist.

13. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel 7ö£-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17°6-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton ist.

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14. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine Kombination von Xthinodioldiacetat und Mestranol oder Äthinylöstradiol ist.

15. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Metronidazol ist.

Für: G.D. SearIe & Co.

Skokie, 111., V.St.A.

UJ

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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