DE2546241A1 - Polymere, die polyungesaettigte saeurereste enthalten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel - Google Patents

Polymere, die polyungesaettigte saeurereste enthalten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel

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DE2546241A1 DE19752546241 DE2546241A DE2546241A1 DE 2546241 A1 DE2546241 A1 DE 2546241A1 DE 19752546241 DE19752546241 DE 19752546241 DE 2546241 A DE2546241 A DE 2546241A DE 2546241 A1 DE2546241 A1 DE 2546241A1
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    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds

Description

Die Erfindung betrifft neue Polymere, die durch die Anwesenheit polyungesättigter Säurereste mit 20 Kohlenstoffatomen gekennzeichnet sind, welche an die polymere Matrix derart gebunden sind, daß sie in biologischen Systemen unter Bildung von Prostaglandinen hydrolysiert werden.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Hochpolymere, die Reste der Eicosatrien-, Eicosatetraen-, Eicosapentensäuren enthalten, welche an die makromolekulare Matrix durch Ester- oder Amidbindungen gebunden sind, wobei diese Reste in biologischen Systemen auf zuvor bestimmte Weise allmählich
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hydrolysiert und gleichzeitig unter Bildung freier Prostaglandine cyclisiert werden.
Es ist bekannt, daß Prostaglandine auf dem biomedizinischen Gebiet während der letzten Jahre eine der interessantesten Entwicklungen erfahren haben.
In chemischer Hinsicht sind Prostaglandine im wesentlichen polyungesättigte Hydroxysäuren mit einem Skelett aus 20 Kohlenstoffatomen, die teilweise unter Bildung eines Rin.gs ; aus 5 Kohlenstoffatomen cyclisiert sind. Prostaglandine wurden in mehrere Klassen eingeteilt, von denen zwei einen signifikanten biomedizinischen Effekt aufweisen. Diese beiden Hauptklassen unterscheiden sich nur deshalb, weil eine (PGF) zwei Hydroxylgruppen im Ring aus 5 Kohlenstoffatomen enthält und die andere (PGE) eine Ketogruppe und eine Hydroxylgruppe in demselben Ring aufweist. Es sind auch Unterklassen bekannt, die durch die Anwesenheit-einer Doppelbindung in fixierter Position oder durch die Anwesenheit von mehr als einer Doppelbindung gekennzeichnet sind. In allen Fällen weisen die Prostaglandine eine Carboxyl- und '■ mindestens eine Hydroxylgruppe auf, die für eine Reaktion zur Verfügung stehen. - !
Prostaglandine werden im Körper ausgehend von Tangkettigen, polyungesättigten Fettsäuren, im wesentlichen 8, Ii, 14-Eicosatriensäure, 5, 8, 11, 14-Eicosatetraensäure und 5, 8, 11, 14, 17-Eicosapentensäure, die durch spezifische enzymatische Reaktionen aus den Gewebelipiden freigesetzt werden» gebildet.
Nach kürzlichen Untersuchungen sind Prostaglandine im Organismus für eine Vielzahl physiologischer und pharmakologischer
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Effekte verantwortlich, die von der Ferti1itätskontrolle zur Stimulierung der Kontraktion der glatten Muskulatur, der Regulierung des Arteriendrucks, der Blutblättchenaggregation und der Magensekretion, reichen.
In praktischer Hinsicht zeigt eine beträchtliche Anzahl veröffentlichter Ergebnisse, daß Prostaglandine zur Lösung des Problems der Geburtenkontrolle als preventive Mittel bei Verabreichung zu geeigneter Zeit und in geeigneten Dosen, oder durch Einleiten eines Abortus, brauchbar sind.
Jedoch haben sich die großen Hoffnungen auf diesen Gebieten durch eine praktische Verv/endung von Prostagl andi nen teilweise nicht erfüllt und zwar aufgrund des Auftretens von Nebeneffekten, die nicht eliminiert oder kontrolliert werden können. Um beispielsweise den gewünschten Effekt der Fertilitätskontrolle oder der Einleitung eines Abortus zu erhalten, sollten Prostaglandine in derart großen Dosen und während derart langer Zeiträume verabreicht werden,.daß andere biologische Effekte der Prostaglandine evident werden, wie die Einleitung einer hypotensiven oder hypothermischen Krise, Kontraktionen der glatten Intestinalmuskulatur und somit Erbrechen und Diarrhö, KoDfschmerzen, Absinken der Schmerzschwelle bei den Muskeln und Gelenken und Blutblättchen- ; aggregation.
Erfindungsgemäß wurde unerwartet gefunden, daß man neue Polymere synthetisieren kann, die die Reste der polyungesättigten Säurepräkursoren von Prostaglandinen im Organismus in Bindung an die makromolekulare Matrix durch kovalent'e Bindungen des Ester- oder Amidtyps enthalten, synthetisiert werden können.
Derartige Polymere werden in biologischen Systemen allmählich hydrolysiert, wodurch zuvor bestimmte Mengen an Säuren
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während zuvor bestimmten Zeiträumen freigesetzt werden, wobei die Säuren durch den Organismus unmittelbar in Prostaglandine umgewandelt werden. Derartige Klassen von Polymeren sind für Säugerorganismen nicht toxisch, ergeben keine toxischen Metaboliten und können hinsichtlich ihrer chemischen Art, ihres Molekulargewichts, des Prozentgehalts an im makromolekularen Komplex enthaltenen Säureresten und des ι Typs chemischer Bindungen, über die diese Reste an die makro-; molekulare Matrix gebunden sind, vorgebaut werden. Dies , kann so erfolgen, daß die Gegenwart streng kontrol.l ierter | Konzentrationen an Prostaglandinen während der gewünschten Zeiträume im Blut und in den Geweben sichergestellt ist.
Die Gegenwart überschüssiger Prostaglandine wird daher vermieden und unerwünschte Nebeneffekte aufgrund der Prostaglandine und/oder deren Metaboliten können vermieden oder stark vermindert werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Polymeren sind durch ein Polyvinyl rückgrad gekennzeichnet, an das die genannten polyungesättigten Säurereste über kovalente, esterartige oder amidische Bindungen entweder direkt oder über Seitenketten gebunden ' sind. i
Vorzugsweise.besteht die Polyvinylgrundstruktur aus einem ί Polymeren des Acrylamids, Methacrylamid^, der Acrylsäure ; oder Methacrylsäure.
Diese neuen erfindungsgemäßen Polymeren werden vorzugsweise ' wie folgt hergestellt: ;
a) Herstellung von Acrylmonomeren, d,i e reaktive Gruppen enthalten, welche ausgewählt sind unter: 1-Acryloyl-
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benzotriazol , 1-Acryloylmethoxybenzotriazol , 1-Acryloyl-•methylbenzotriazol, 1-Acryloylimidazol , N-Acryloylsuccinimid und N-2,4 ,5-Trichiorphenylacryl amid; Homopolymer!- sation dieser Monomeren oder deren Copolymerisation mit -verschiedenen Vinylmonomeren; Reaktion der obigen Polymeren oder Copolymeren mit den polyungesättigten Säuren· über die reaktiven Gruppen der polymeren Matrix;
b) Homopolymerisation der Acrylsäure oder ihre Copolymerisation mit anderen Vinylmonomeren; Reaktion dieser Polymeren oder Copolymeren mit Carbonyldiimidazol zur Einführung reaktiver Gruppen des Acetyl imidazo!idtyps; Reaktion dieser makromolekularen Substanzen mit den polyungesättigten Säuren;
c) Herstellung von Homopolymeren oder Copolymeren, die reaktive Gruppen, wie unter (a) angezeigt enthalten; Reaktion dieser makromolekularen Substanzen mit Alkylendiaminen, Hydroxyalkylaminen oder Alkylendihydroxyverbindungen, um Seitenketten zu erhalten, die reaktive Hydroxyl -/oder aminische Gruppen enthalten; Reaktionen dieser neuen makromole- ; kularen Substanzen mit den polyungesättigten Säuren.
Die makromolekulare Matrix wird mit einem bestimmten Proz'ent-, gehalt an reaktiven Gruppen je nach dem gewünschten Prozentgehalt an polyungesättigten Säuren im Endprodukt hergestellt. Die neuen Polymeren mit einer Polymethacrylgrundstruktur werden langsamer als die entsprechenden Acryl polymeren hydrolysiert, und sie setzen die Prpstaglandinsäurepräkursoren daher langsamer frei, wodurch die biologische Aktivität der Prostaglandine verlängert und ihre Nebeneffekte vermindert werden.
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Die erfindungsgemäßen Polymeren können wasserlöslich oder
-unlöslich (öl-unlöslich) sein und können in Form hydrophiler, jedoch wasserunlöslicher Gels hergestellt werden.
! Wenn wasserlösliche Polymere gewünscht werden, muß man hydro-
phile Monomere verwenden, insbesondere Monomere, die ausge-
wählt sind unter: 1-Acryloyl-4-methyl piperaziη , N-Acryloyl- i
■ morpholin, N-Vinylpyrrolidon, die glatt und mit beinahe [
j quantitativen Ausbeuten mit den aktivierten Acrylmonomeren
; copolymerisieren. · i
Man verwendet dieselben Monomeren, wenn hydrophile Gels gewünscht werden, jedoch gibt man in diesem Falle difunktionale
Comonomere im Bereich von 0,5 bis 30 % zu, um ein vernetztes
Produkt zu erhalten. Diese difunktionalen Monomeren sind vor-
; zugsweise ausgewählt unter: Divinylbenzol oder bis-Acrylami den wie Methylen-bis-acrylamid, N,N'-bis-Acryloylpiperaziη oder : N,N-bis-Acryloyl-N,N'-dimethyläthylendiamin.
Die neuen erfindungsgemäßen Polymeren können gemäß irgendeiner für die freien Prostaglandine gebrauchten Weise verabreicht werden, insbesondere intravenös, intraamniotisch ,
ι intrauterin oder intravaginal.
; ί
Nachstehend sind einige pharmakologisehe Daten angegeben,
um die praktischen Vorteile^ zu unterstreichen, die man bei
Verwendung der neuen, Prostagl andinpräkursoren-freisetzenden
: Polymeren im Vergleich zur Verwendung der entsprechenden
Mengen an freien Prostaglandinen, erhalten kann.
! Die Experimente wurden unter Verwendung anästhesierter
; Katzen mit einem Gewicht von 2,100 kg durchgeführt. Die
Anästhesie wurde mit Äthyläther eingeleitet und mit einer
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Lösung von Chloralase und Urethan (80:100), die durch die Oberschenkelvene intravenös gegeben wurde, aufrechterhalten.
Dann wurden die Luftröhre und eine Oberschenkelarterie mit einer Kanüle versehen, um den Druck aufnehmen zu können. Man führte einen Ballon in den Magen zur direkten Aufnahme der Motilität der glatten Muskulatur ein. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Das verwendete Polymere wird wie in Beispiel 1 (A).beschrieben hergestellt.
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Behandlung i.ν. Dosis
mg/kg		 Mittlerer Arte
riendruck (Ab
nahme in % in
mm Hg)		 Aktivierung
der Magen-
moti1i tat
(Dauer in
Mi nuten)		 Broncho-
spasmus *"
(Dauer in
Sekunden)
PGF2 1 63 42 36,17
Polymeres A (entspre
chend freiem PGF2of )		 0,375 63 112 18,45
Polymeres A (entspre
chend freiem PGFp0^ )		 0,750 53 172 18,52
Polymeres erhalten vor
der Reaktion mit PGFp-
Säurepräkursor		 12,135 O O O
Verminderung des Luftflusses
N/16 263 . 254S241
Die angegebenen Daten zeigen, daß durch Bewirkung der BΠdung der Prostaglandine direkt im Organismus durch eine Verabreichung der Hochpolymeren, die Reste von polyungesättigten Säuren enthalten, bei denen es sich um Prostaglandinpräkursoren handelt, und Kontrollieren der Mengen und der Verabreichungszeit der Prostaglandine durch das Freisetzen der Säurereste, es möglich geworden ist, die pharmakologische Dauer des Effekts zu verlängern, während keine Nebeneffekte beobachtet werden und Effekte evident werden, die bei denselben Dosen an freiem Arzneimittel nicht beobachtet werden oder beobachtet werden können.
Beispiel
a) Eine Mischung bestehend aus 1 g 1-Acryloylbenzotriazo! , 9 g 1-Acryloyl-4-methylpiperazin, 100 mg Azodiisobutyronitril und 50 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Argonatmosphäre 40 Stunden auf 600C erhitzt.
Die umgesetzte Mischung wird in einen Liter wasserfreien
Äthyläther gegossen; es scheidet sich in annähernd
100 %-iger Ausbeute ein Polymeres ab, das 10 Gew.-% Acryloylbenzotriazol enthält.
b) Ig des obigen Copolymeren löst man in 10 ml wasserfreiem, alkoholfreiem"Chloroform. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von N,N-Dihydroxyäthyl-1,3-diaminopropan (0,25 g) in 2,5 ml Chloroform. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden unter gelegentlichem Umschütteln bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann isoliert man das Produkt durch Gießen der Reaktionsmischung in 200 ml wasserfreien Äther. Der Niederschlag wird gesammelt, in Chloroform (25 ml) gelöst, die Lösung wird
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wiederum in 300 ml trockenen Äther gegossen und das ausgefällte Produkt wird gesammelt und bei Raumtemperatur und 0,01 mm Hg getrocknet. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
c) Eine Lösung des obigen Produkts (0,5 g) in trockenem, alkoholfreiem Chloroform (2,5 ml) wird hergestellt (Lösung a).
Man löst Arachidonsäure (0,2833 g) in trockenem, alkoholfreiem Chloroform (2,5 ml) und gibt N,N-Carbonyldiimidazo 1 (0,119 g) zu dieser Mischung (Lösung b).
Die Lösung b) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Umschütteln stehengelassen und dann wird die Lösung a) unter Rühren zugesetzt; die erhaltene Mischung wird 24 Stunden bei 60 C unter einer Inertgasatmosphäre stehengelassen. Dann wird das Produkt isoliert, indem man die Reaktionsmischung in einen überschußtrockenen Äther gießt. Man sammelt den Niederschlag, wäscht mit Äther und trocknet bei Raumtemperatur und 0,001 mm Hg. Man erhält eine praktisch quantitative Ausbeute eines Copolymeren, das 14,6 Gew.-% Arachidonsäure enthält, die in biologischen Umgebungen vollständig freigesetzt werden kann.
Beispiel
Man befolgt dieselbe Arbeitsweise wie im vorhergehenden Fall, ersetzt jedoch die Arachi donsäure durch Dihomo-J"-! i nol ensäure. Man isoliert das Produkt auf dieselbe Weise; es enthält ungefähr 14,4 Gew.-% Dihomo-^-linolensäure. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
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Beispiel 3
a) Ausgehend von 2 g 1-Acryloylbenzotriazo! und 8 g 1-Acry-1oyj-4-methylpiperaziη und unter Befolgung derselben Arbeitsweise, wie sie in Beispiel 1 (a) beschrieben ist, stellt man ein Copolymeres her, das 20 Gew.-% 1-Acryloylbenzotriazoleinheiten enthält.
b) 5g des obigen Copolymeren werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Man gibt Äthanolamin (0,353 g) zu und rührt die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur (Lösung a). Man löst Di homo-/-1inolensäure (1,595 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) und gibt zu dieser Lösung 0,936 g N ,N'-Carbonyldiimidazo! unter heftigem Rühren zu. Dann wird die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt (Lösung b).
Die Lösungen a) und b) werden vermischt und 24 Stunden unter gelegentlichem Rühren bei 6O0C stehengelassen. Man gießt die Reaktionsmischung in einen Überschuß Äther und filtriert oder zentrifugiert den Niederschlag, löst ihn in Chloroform und fällt ihn in Äther wieder aus, wobei man ungefähr 5,5 g eines Produkts erhält, das 10,2 % Dihomo-^-l inolensäure enthält, die in einer biologischen Umgebung vollständig freigesetzt werden kann.
Beispiel
Unter genauer Reproduzierung der in Beisniel 1 beschriebenen Herste!!ungsmethode stellt man Copolymere mit verschiedenen Prozentgehalten an hydrolysierbarer Arachidonsäure her, indem man von Acrylcopolymeren ausgeht, welche entsprechende Prozentgehalte an 1-Acryloylbenzotriazol enthalten.
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Beispiel 5
Unter Befolgung der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise stellt man Copolymere her, die verschiedene Prozentgehalte an hydrolysierbarer Di homo-jT-1 i nol ensäure enthalten, wobei man von Acrylcopolymeren ausgeht, die entsprechende Prozentgehalte an 1-Acryloylbenzotriazol enthalten.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Polymere mit einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 1 500 000, dadurch gekennzeichnet, daß sie polyungesättigte Säurereste mit 20 Kohlenstoffatomen enthalten, welche an ein makromolekulares Rückgrad von Polyacryl- oder Polymethacryleinheiten über Ester- oder Amidbindungen gebunden sind, wobei diese Reste in einem biologischen System unter Bildung von Prostaglandinen und Zurücklassung nicht toxischer polymerer Reste allmählich hydrolysiert werden.
    Polymere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim makromolekularen Rückgrad um ein Polyacrylamid, Polymethacrylamid, eine Polyacrylsäure oder eine Polymethacrylsäure handelt.
    Polymere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die polyungesättigten Säurereste direkt an das makromolekulare Rückgrad gebunden sind.
    Polymere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die polyungesättigten Säurereste an das makromolekulare Rückgrad über Oxyalkylen- oder Aminoalkylenketten gebundeη sind.
    Polymere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, .daß sie durch Copolymerisation mit hoch wasserlöslichen (hydrosolübles) Monomeren, die vorzugsweise ausgewählt sind unter 1-Acryloyl-4-methylpiperazin , N-Acryloylmorpholin, N-Vinylpyrrolidon, wasserlöslich (hydrosolubles) gemacht sind.
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    6. Verfahren zur Herstellung nicht toxischer Polymerer mit einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 1 500 000, die polyungesättigte Säurereste mit 20 Kohlenstoffatomen enthalten, welche in einem biologischen Sys tem alImählich unter Bildung von Prostaglandinen und Zurück!assung nicht toxischer polymerer Reste hydrolysiert werden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine makromolekulare Polyacryl- oder Polymethacrylstruktur herstellt, die reaktive Gruppen enthält und diese Struktur mit den einfachen oder aktivierten polyungesättigten Säuren direkt oder d.urch zuvor aufgepfropfte Seitenketten, welche reaktive Gruppen enthalten, zur Umsetzung bringt.
    7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine makromolekulare Polyacryl- oder Polymethacrylstruktur, die aktivierte Ester- oder Amidgruppen enthält, durch Homopolymerisation oder Copolymerisation von Monomeren, die vorzugsweise ausgewählt sind unter 1-Acryloylbenzotriazol, 1-Acryloylmethoxybenzotriazol , 1-Acryloylmethyl benzo triazo!, 1-Acryloylimidazolid , N-A cryToy1-succinimid, N-2 ,4 ,5-Trichlorphenylacryl amid , herstellt.
    8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Polyacryl- oder Polymethacryl struktur, welch'e aktivierte Amidogruppen enthält, durch Homopolymerisation oder Copolymerisation von Acryl- oder Methacrylsäure herstellt und das so erhaltene Polymere mit Carbonyldiimidazol zur Einführung der entsprechenden Imidazolgruppen in die Polyacryl kette umsetzt.
    9. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die makromolekulare Polyacryl- oder Polymethacrylstruktur vor der Reaktion mit den polyungesa'ttigten Sä'u-
    - 14 609818/0976
    M/16 263 ^.OHv^H
    ren mit Alkylendiaminen , Hydroxyalkylaminen oder Glycolen, die vorzugsweise ausgewählt sind unter N ,N-Dihydroxyäthyl-1,3-propandiami η , Ethanolamin, Äthylendiami η , Äthylenglyool, umsetzt.
    10. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die makromolekulare Polyacryl- oder Polymethacrylstruktur durch Copolymerisieren stark hydrophiler Acrylmonomerer mit Acrylmonomeren, welche reaktive Gruppen enthalten, umsetzt, wobei die hydrophilen Monomeren vorzugsweise ausgewählt sind unter 1-Acryloyl-4-methylpiperazin, N-Acryloylmorpholiη, N-Vinylpyrrolidon.
    11. Therapeutische Mittel, enthaltend therapeutische Dosen, der Polymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
    21/V. - 15 -
    809818/0976
DE19752546241 1974-10-15 1975-10-15 Polymere, die polyungesaettigte saeurereste enthalten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel Ceased DE2546241A1 (de)

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