DE2546240A1 - Verfahren zur herstellung von polymeren, die prostaglandinreste enthalten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von polymeren, die prostaglandinreste enthalten

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DE2546240A1 DE19752546240 DE2546240A DE2546240A1 DE 2546240 A1 DE2546240 A1 DE 2546240A1 DE 19752546240 DE19752546240 DE 19752546240 DE 2546240 A DE2546240 A DE 2546240A DE 2546240 A1 DE2546240 A1 DE 2546240A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polymere, die durch die Anwesenheit von Prostaglandinresten gekennzeichnet sind, welche auf eine solche Weise an eine polymere Matrix gebunden
sind, daß sie hydrolysiert werden, wodurch freie Prostaglandine in biologische Systeme freigesetzt werden. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung Hochpolymere, die Prostaglandinreste enthalten, welche über Ester- oder Amidbindungen an die makromolekulare Matrix gebunden sind und welche in biologischen Systemen auf zuvor bestimmte Weise allmählich hydrolysiert werden.
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Es ist bekannt, daß Prostaglandine eine der interessantesten Entwicklungen auf dem biomedizinischen Gebiet während der letzten Jahre darstellen.
In chemischer Hinsicht sind Prostaglandine polyungesättigte Hydroxysäuren mit einem Skelett aus 20 Kohlenstoffatomen, das teilweise cyclisiert ist, wodurch ein Ring mit 5 Kohlenstoffatomen gebildet wird. Prostaglandine wurden in verschiedene Klassen eingeteilt, von denen zwei einen signifikanten biomedizinischen Effekt aufweisen. Diese beiden' : Hauptklassen unterscheiden sich nur deshalb, weil eine (PGF) zwei Hydroxylgruppen im Ring aus 5 Kohlenstoffatomen, und
.die andere (PGE) eine Ketogruppe und eine Hydroxylgruppe j in demselben Ring enthalten. Es sind auch Unterklassen be- ; kannt, die durch die Gegenwart einer Doppelbindung in fixierter Position oder durch die Gegenwart von mehr als einer Doppelbindung gekennzeichnet sind. In allen Fällen weisen Prostaglandine eine Carboxyl- und mindestens eine Hydroxyl- ; gruppe auf, die zur Reaktion frei sind.
I Nach kürzlichen Untersuchungen sind Prostaglandine im
Organismus für eine Vielzahl physiologischer und pharmakolo- '
; I
ι gischer Effekte verantwortlich; diese erstrecken sich von : der Ferti 1 i tätskontrol Ie bis zur Stimulierung der Kontrak«'- i tion der glatten Muskulatur ,der Regulierung des Arteriendrucks,.
: der Blutblättchenaggregation und der Magensekretion. In praktischer Hinsicht zeigt'eine beträchtliche Anzahl publizierter Ergebnisse, daß Prostaglandine zur Lösung des Problems der Geburtenkontrolle, und zwar bei Verabreichung zu geeigneter Zeit und geeigneten Dosen als vorbeugendes Mittel j oder durch Herbeiführung eines Abortus, brauchbar sind.
Jedoch haben sich die großen Hoffnungen auf diesen Gebieten durch eine praktische Verwendung von Prostaglandine!! teil-
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weise nicht erfüllt, und zwar aufgrund des Auftretens von Nebeneffekten, die weder vermieden noch kontrolliert werden können. Um beispielsweise den gewünschten Effekt der FertilitätskontrolIe oder der Einleitung eines Abortus zu erhalten, sollten Prostaglandine in derart großen Dosen und während derartig langer Zeiträume verabreicht werden, daß andere biologische Effekte von Prostaglandinen, wie die Einleitung :
ι von hypotensiven oder hvDothermischen Krisen, intestinaler j Kontraktionen der glatten Muskulatur und somit Erbrechen ; j und Diarrhö, Kopfschmerzen, Absinken der Schmerzschwelle !
in den Muskeln und Gelenken und Blutblättchenaggregation, evident werden.
Erfindungsgemäß wurde unerwartet gefunden, daß neue PoIy-mere, die Prostaglandinreste enthalten, welche durch kovalente Bindungen des esterartigen oder amidischen Typs an die makromolekulare Matrix gebunden sind, synthetisiert werden können.
Derartige Polymere werden in biologischen Systemen allmählich hydrolysiert, wodurch zuvor bestimmte Mengen an Prostaglandinen während zuvor bestimmter Zeiträume freigesetzt werden. Derartige Klassen von Polymeren sind für Säugerorganismen nicht toxisch, führen zu nicht toxischen Metaboliten und können hinsichtlich der chemischen Art, des Molekulargewichts, des im makromolekularen Komplex enthal-
tenen Prozentgehalts an Prostaglandinresten und des Typs von chemischen Bindungen, welche die Prostaglandinreste mit der makromolekularen Matrix verbinden, vorgebaut werden. Dies kann so vorgenommen werden, daß die Anwesenheit streng kontrollierter Konzentrationen von Prostaglandinen während der gewünschten Zeiträume im Blut und in den Geweben sichergestellt wird.
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Die Gegenwart überschüssiger Prostaglandine im Organismus wird daher vermieden, und unerwünschte Nebeneffekte aufgrund der Prostaglandine und/oder deren Metaboliten können verhindert oder stark vermindert werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Polymeren sind durch ein Polyvinyl rückgrad gekennzeichnet, an das die Prostaglandinreste durch kovalente Ester- oder Amidbindungen, entweder direkt oder über Seitenketten, gebunden sind.
Vorzugsweise ist die grundlegende Polyvinylstruktur ein Polymeres aus Acrylamid, Methacrylamid, Acrylsäure oder Methacrylsäure.
Diese neuen erfindungsgemäßen Polymeren werden vorzugsweise gemäß den nachfolgenden Verfahren hergestellt:
a) Herstellung von Acrylmonomeren, die reaktive Gruppen enthalten, welche ausgewählt sind unter: 1-Acryloylbenzotriazol, 1-Acryloylmethoxybenzotriazol , 1-Acryloylmethylbenzotriazo!, 1-Acryloylimidazo!, N-Acryloylsuccinimid j und N-2 ,4 ,5-trichiorphenyl acryl amid ; Homopolymer!sation ! dieser Monomeren oder deren Copolymerisation mit ver- ' schiedenen Vinylmonomeren; Reaktion der obigen Polymeren : oder Copolymeren mit Pros tag!andinen über die reaktiven Gruppen der polymeren Matrix; ;
b) Homopolymer!sation von Acrylsäure oder ihre Copolymerisation mit anderen Vinylmonomeren; Reaktion dieser Polymeren oder Copolymeren mit Carbonyldiimidazo! zur Einführung reaktiver Gruppen des Acetyl imidazo!idtyps; Reaktion dieser makromolekularen Substanz mit Prostaglandin e η ;
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.5-
c) Herstellung von Homopolymeren oder Copolymeren, die reaktive Gruppen enthalten, wie unter a) angegeben; Reaktion dieser makromolekularen Substanzen mit Alkylendiaminen, Hydroxyalkylaminen oder Alkylendihydroxyverbindungen, um Seitenketten zu erhalten, die reaktive Hydroxyl- oder aminische Gruppen enthalten; Reaktionen dieser neuen makromolekularen Substanzen mit Prostaglandi nen.
Die makromolekulare Matrix wird mit einem bestimmten Prozentgehalt an reaktiven Grunpen, gemäß dem gewünschten Prozentgehalt an Prostaglandinen im Endprodukt, hergestellt. Die neuen Polymeren mit einer Polvmethacryl-Grundstruktur werden langsamer hydrolysiert als die entsprechenden Acryl.-polymeren, und sie setzen daher die Prostaglandine langsamer frei, wodurch die biologische Aktivität verlängert und die Nebeneffekte verringert werden.
Die erfindungsgemäßen Polymeren können wasserlöslich oder unlöslich (ül-unlöslich) sein und können in Form von hydrophilen, jedoch wasserunlöslichen Gelen, hergestellt werden.
Wenn wasserlösliche Polymere gewünscht werden, müssen hydrophile Monomere verwendet werden, insbesondere Monomere, dne ausgewählt sind unter: 1-Acryloyl-4-methylpiperaziη, N-Acryloylmorphol in , N-Vinylpyrrol idon , wobei diese Monomeren glatt und mit beinahe quantitativen Ausbeuten mit den aktivierten Acrylmonomeren copolymerisieren.
Man verwendet dieselben Monomeren, wenn man hydrophile Gele wünscht, jedoch werden in diesem Falle difunktionale Comonomere in einem Bereich von 0,5 bis 30 % zugesetzt, um ein vernetztes Produkt zu erhalten. Diese difunktionalen Mono-
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meren sind vorzugsweise ausgewählt unter Divinylbenzol oder bis-Acrylamiden, wie Methylen-bis-acrylamid, N,N'-bis-Acryloyl piperazin oder NjN'-bis-Acryloyl-NjN'-dimethyläthylendiamin.
Die neuen erfindungsgemäßen Polymeren können durch irgendein bereits verwendetes Verfahren für die freien Prostaglandine, und insbesondere intravenös, intraamniotisch , interuterin oder intravaginal verabreicht werden.
Nachfolgend sind einige pharmakologisehe Daten aufgeführt, ; ; um die praktischen Vorteile zu unterstreichen, die unter
Verwendung der neuen, Pros tag!andiη-frei setzenden Polymeren j im Vergleich zur Verwendung entsprechender Mengen freier ' Prostaglandine erhalten werden können. Die Experimente wurden • unter Verwendung anästhesierter Katzen mit einem Gewicht 1 von 2,100 kg durchgeführt. Die Anästhesie wurde mit Äthyläther eingeleitet und mit einer Lösung von Chloralase .und 1 Urethan (80:100), die intravenös durch die Oberschenkelvene eingegeben wurde, aufrechterhalten.
; Dann wurden die Luftröhre und eine Oberschenkelarterie zur j I i
ι Aufnahme des Drucks mit einer Kanüle versehen. Man führte
j einen Ballon in den Magen zur direkten Aufnahme der Motili-
1 tat der glatten Muskulatur ein. Die Ergebnisse sind in de.r
j nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Das verwendete PoIy-
! mere wird wie in Beispiel 1 (A) beschrieben hergestellt.
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ο co ce
Behandlung i. v. Dosis
mg/kg		 Mittlerer Arte
riendruck (Ab
nahme in % in
mmHg)		 Aktivierung
der Magenmoti-
Ii tat (Dauer
in Minuten)		 Broncho-
spasmus *
(Dauer in
Sekunden)
PGF2
Polymeres A (entspre
chend freiem PGFo«* )
Polymeres A (entspre
chend freiem PGF2 )
Polymeres, vor der
Reaktion mit PGF9,
erhalten **		 1
0,375
0,750
12,135		 63
63
53
0		 42
112
172
0		 36,17
18,45
18,52
0
Verminderung des Luftflusses
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Die angegebenen Daten zeigen, daß das Verbinden von Prostaglandinen mit einem Hochpolymeren die pharmakologisehe Dauer des Effekts verlängert und Effekte deutlich macht, die mit denselben Dosen des freien Arzneimittels nicht beobachtet werden können.
Zum besseren Verständnis des Gegenstands der vorliegenden Erfindung sind nachstehend einige Herstellungsbeispiele für die neuen erfindungsgemäßen Polymeren angegeben, wobei diese Bei spiele lediglich zur Erläuterung dienen und die Erfindung nicht beschränken.
Beispiel 1
a) Eine Mischung, bestehend aus Ig 1-Acryloyl benzo tri azo! ,
9 g 1-Acryloyl-4-methyl piperaziη, 100 mg Azodiisobutyronitril und 50 ml wasserfreiem Dioxan wird 40 Stunden unter einer Argonatmosphäre auf 60 C erhitzt.
Die umgesetzte Mischung wird in einen Liter wasserfreien Äthyläther gegossen; es trennt sich mit nahezu 100 %-iger Ausbeute ein Polymeres ab, das 10 Gew.-% Acryloylbenzotriazolenthält. ;.
b) 300 mg des unter a) erhaltenen Polymeren werden in
1,5 ml einer 2,5 %-igen Lösung von Triäthylami η in reinem und wasserfreiem Chloroform gelöst und dann in eine Ampulle mit einem Fassungsvermögen von 20 ml gegeben.
Man gibt 7,5 ml einer Lösung, die 1 Gew.-% eines Prostaglandins PGFc* und 1 Mol Triethylamin für jedes Mol PGFc/, gelöst in Chloroform, zu; das Ganze wird gerührt, die Luft wird durch Argon ersetzt und die stets unter einer Argonatmosphäre gehaltene, verschmolzene Ampulle wird
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72 Stunden in der Dunkelheit in ein thermostatisiertes Bad eingesetzt, das bei 60° + 0,10C gehalten wird. Nach dieser Zeit wird der Inhalt der Ampulle in 400 ml Äther gegossen, der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und bei Raumtemperatur und 0,001 mm Hg getrocknet.
Das so hergestellte Polymere kann alles enthaltene Prostaglandin, das annähernd 18 % des Polymergewichts ausmacht, freisetzen.
Copolymere, die höhere oder geringere Mengen an Prostaglandinen enthalten, werden ausgehend von Acrylcopolymeren die höhere oder geringere Mengen an 1-Acryloylbenzotriazol enthalten, hergestellt.
Polymere, die gleich qute Löslichkeitseigenschaften in Wasser zeigen, werden besser ausgehend von N-Vinyl pyrrol idon und N-Acryloylmorpholiη als von 1-Acryloyl-4-methylpiperazin hergestellt.
Beispiel
a) Man stellt ein Copolymeres aus 1-Acryloyl-4-methyl piperazin und Acrylsäure, das 4,54 % des letzteren Monomeren enthält, unter denselben Bedingungen wie im Beispiel 1 a) her.
b) 1 g des unter a) hergestellten Polymeren wird in 25 ml wasserfreiem Chloroform oder Pyridin gelöst, mit 0,13 g N ,N-Carbonyldiimidazol behandelt und 3 Stunden stehengelassen.
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Nach diesem Zeitraum wird das Polymere mit wasserfreiem Äthyläther ausgefällt und bei 0,001 mm Hg getrocknet, während die Anwesenheit von Feuchtigkeit konstant ausgeschlossen wird.
c) 250 mg des so erhaltenen Copolymeren werden in 10 ml j reinem, wasserfreiem Chloroform gelöst und mit einer ; Chloroformlösung von Prostaglandin PGF0^ auf gleiche Weise
wie im Beispiel 1 b) beschrieben, umgesetzt. In diesem j Falle ist ein nur 24-stündiges Erhitzen ausreichend'.
ι Man erhält ein Polymeres, das annähernd 18 % hydrolysierj bares PGF0* enthält, mit einer Ausbeute von ungefähr 100 %.
Beispiel
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 a) beschrieben, wird ein Copolymeres hergestellt, wobei man anstelle der Acrylsäure Methacrylsäure verwendet.
Man erhält ein Copolymeres, das 5,42 Gew.-% Methacryleinhei ten und ungefähr 18 Gew.-% Prostaglandin PGF0^ enthält. Aus diesem Polymeren wird das Prostaglandin durch Hydrolyse i;n einem biologischen System im Verlaufe eines längeren Zeitraums wie bei den Polymeren des vorhergehenden Beispiels freigesetzt.
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Claims (6)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung nicht toxischer Polymerer mit einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 1 500 000, die Prostaglandinreste enthalten, welche in einem biologischen System allmählich hydrolysiert werden, wobei Prostaglandine und nicht toxische polymere Reste freigesetzt werden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine makromolekulare Polyacryl- oder Polymethacrylstruktur herstellt, die reaktive Gruppen enthält und diese Struktur mit Prostaglandinen direkt oder über zuvor aufgepfropfte Seitenketten, die reaktive Gruppen enthalten, zur Umsetzung bringt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine makromolekulare Polyacryl- oder Polymethacrylstruktur, die aktivierte Ester- oder Amidgruppen enthält, durch Homopolymer!sation oder Copolymerisation von Monomeren, die insbesondere ausgewählt sind unter 1-Acryloylbenzotriazo! , 1-Acryloylmethoxybenzotriazo! , 1-Acryloylmethyl benzotriazol , 1-Acryl oyl imidazolid, N-Acryl oyl succinimid, N-2,4,5-trichlorphenylacryl amid, herstellt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Polyacryl- oder Polymethacrylstruktur, die aktivierte Amidgruppen·enthält, durch Homopolymerisation oder Copolymerisation von Acryl- oder Methacrylsäure herstellt und dann das so erhaltene Polymere mit Carbonyldiimidazol zur Einführung der reaktiven Imidazolingruppen in die Polyacryl kette umsetzt.
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4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die makromolekulare Polyacryl- oder Polymethacrylstruktur vor der Umsetzung mit Prostaglandin mit Alkylen· diaminen, Hydroxyalkylaminen oder Glycolen, die insbesondere ausgewählt sind unter N,N-Dihydroxyäthyl-1,3-propandiami η, Äthanolamin, Äthylendiami η , Äthylenglycol , zur Umsetzung bringt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die makromolekulare Polyacryl- oder Polymethacrylstruktur durch Copolymerisieren stark hydrophiler Acrylmonomerer mit Acrylmonomeren» die reaktive Gruppen enthalten, herstellt, wobei die hydrophilen Monomeren insbesondere unter 1-Acryloyl -4-methyl piperazin , N-Acryl.oyl· morpholin, N-Vinylpyrrolidon,ausgewählt sind.
6. Polymere, hergestellt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
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