DE2511198A1

DE2511198A1 - Katheter, trachealsonde, cystoskop oder aehnliche roehrenfoermige instrumente zum zeitweiligen einfuehren in koerperhoehlen

Info

Publication number: DE2511198A1
Application number: DE19752511198
Authority: DE
Inventors: Artur Stoy; Vladimir Dipl Ing Stoy; Jiri Dipl Ing Zima
Original assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Current assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Priority date: 1974-03-19
Filing date: 1975-03-14
Publication date: 1975-09-25
Also published as: BR7501541A; NL7503219A; SE7502584L; IT1034335B; CA1040500A; JPS50132787A; DK108975A; ZA751385B; AR202163A1; CS173836B1; GB1464818A; FR2264565A1; AU7920075A; US4026296A; FR2264565B1

Description

PATENTANWALT 9 R 1 1 1 Q

11. März 1975 Anw.-Akte: 75.795

PATENTANMELDUNG

Anmelder: Ceskoslovenska akademie ved., Praha 1 - CS.S.R. -

Titelt Katheter, Trachealsonde, Cystoskop oder ähnliche röhrenförmige Instrumente zum zeitweiligen Einführen in Körperhöhlen

Die Erfindung betrifft röhrenförmige medizinische Instrumente wie z.B. Katheter, Tracheal- oder Magensonden, Cystoskope oder dergleichen, die vorübergehend in die Höhlen eines lebendigen Körpers eingeführt werden. Diese Instrumente werden in der folgenden Beschreibung als "Katheter" bezeichnet.

Die bekannten Katheter oder ähnliche Instrumente werden aus Gummi oder aus weichgemachtem Polyvinylchlorid oder dergleichen hergestellt. Diese hydrophoben Polymere sind vollständig undurchlässig für Wasser und wässrige Lösungen, sowie für die darin gelösten Stoffe. Sie sind durch ihre Eigenschaften den Geweben des Körpers fremd; Ihre Oberfläche hat, gegenüber der Schleimhaut, einen verhältnismäßig hohen Reibungskoeffizienten, so daß die Schleimhaut, bzw. das Gewebe oft beim Einführen des Katheters oder dgl.

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gereizt und verletzt wird. Die Katheter oder dgl. müssen daher geschmiert werden, wodurch die Infektionsgefahr vermehrt wird.

Die Üblichen Gummi- oder PVC-Katheter können auch keine wasserlöslichen Arzneimittel absorbieren, die dann in die Gewebe langsam diffundieren könnten. Es wurde daher bereits vorgeschlagen, die Katheter oder dgl. mit einer Oberflächenschicht eines spärlich vernetzten Athylenglykolmethakrylatpolymers zu versehen, welches ungefähr 40 % Wasser absorbieren kann. Dabei ist es jedoch notwendig, eine Zwischenschicht eines Polymers einzubauen, dessen Quellungsvermögen in Wasser bedeutend niedriger ist. Das Hydrogel wird dann direkt auf dieser Zwischenschicht durch dreidimensionale Polymerisation dargestellt. Die Zwischenschicht muß genügend elastisch sein und gute Adhäsion zu Gummi oder PVC einerseits und zu Hydrogel andererseits besitzen, um ein Abtrennen der Hydrogelschicht zu verhindern. Die Reißfestigkeit und Elastizität des vernetzten Äthylenglykolmethafcrylatpolymers ist verhältnismäßig niedrig und die Hydrogelschicht darf daher nicht zu dick sein. Dadurch wird die Möglichkeit in dieser Arzneimittel in genügender Menge einzuspeichern, beschränkt·

Es wurde auch schon vorgeschlagen, elastische Röhren aus hydrophilen Mischpolymeren des Akrynitrils ähnlicher Art herzustellen, die mit einer schlüpfrigen Schicht versehen sind. Diese Röhren können jedoch nicht als Katheter oder dgl. dienen, sie bilden vielmehr ein Ausgangsmaterial zur Herstellung derselben·

Es wurde gefunden, daß eine einwandfreie Funktion der aus jenem Ausgangsmaterial hergestellten Katheter oder dergleichen nur dann gesichert werden kann_r wenn der Teil, der bei der Applikation der Wirkung der Atmosphäre ausgesetzt wird, dauerhaft gegen Austrocknung und gleichzeitig gegen unerwünschtes Herabgleiten des ganzen Katheters

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in die Körperhöhle geschützt wird, und zwar durch eine Schicht eines hydrophoben, für Wasser und Wasserdämpfe undurchlässigen elastischen Polymeren oder von Mischpolymeren, deren Oberfläche nicht schlüpfrig ist und gleichzeitig eine gute Adhäsion zu einem Klebeband aufweist. Dadurch behält das Hydrogel seine Elastizität und Biegsamkeit selbst bei einer langen Behandlung bei und kann leicht mit üblichen Hilfsmitteln wie Trichter, Injektionsspritzen, Dosierungspumpen und Röhrenleitungen durch Aufstecken des elastischen Katheterendes auf den betreffenden Flansch verbunden werden·

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Katheter oder dgl, ganz oder teilweise aus hydrophilen Mischpolymeren von Akrylnitril mit Akrylamid und/oder Akrylsäure, gegebenenfalls mit anderen unten erwähnten Monomeren hergestellt werden. Diese Miechpolymere bilden in mit Wasser gequollenem Zustande feste, biegsame und elastische Hydrogele. Ihre Eigenschaften können in breiten Grenzen durch eine Änderung des Verhältnisses zwischen Akrylnitril- und Akrylamid- bzw. Akrylsäure-Einheiten verändert werden. Handelt es sich um teilweise in saurem Medium hydrolysiert©* Polyakrylnitril, hängt das Verhältnis und daher auch die Eigenschaften von der Hydrolysestufe ab. Multiblock-Mischpolymere, die durch kontrollierte teilweise Hydrolyse in einem homogenen sauren Medium dargestellt werden können, werden bevorzugt. Bei niedrigeren Hydrolysestufen lassen sich solche Multiblock-Mischpolymere durch Strecken orientieren, wobei sie jedoch in orientiertem Zustande eine verhältnismäßig hohe Elastizität aufweisen« Bei einem höheren Gehalt an hydrophilen Einheiten sind diese Mischpolymere kautschukartig und enthalten bei ausreichender Festigkeit bis zu 85 % Wasser beim Quellungsgleichgewicht·

Die Oberfläche des Teiles, der in die Höhlen des lebendigen Körpers einzuführen ist, wie z. B. in Larynx, Trachea oder Urethra, enthält

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neutralisierte Änione in seitlichen Substituents^

Karboxyl-₇ Sulphonsäure-, Schwefelsäure- oder die an der Kette des Mischpolymers durch lk@*/9le&TS® Bindungen gebunden sind. Der andere Teiiy der bei der Behandlung ©ines Patienten der Atmosphäre ausgesetzt wird;, ist gegen aim Austroeknen durch eine Schicht eines wasser- und wasserdainpfyndurchlaesigen Polymeren oder !Mischpolymeren dauernd geschützt₀

Da· aiii Wasser gequollene %dr@g@I hem Qtb'äswalls scis? v®ssB§®stea Freigabe von Arzneimitteln ausgenutzt -3βχύ®η₀ 4i& darin v@s Lagerung oder im Laufe derselfeen gsspeiciherfe werden

elastische gegen Äösiroeksien gssasSies^a SehutzseSniete k&m^ o*v£n dungsgemtiß aus beliebigesn [i^dropihobam^ vüJr fiasser- cjnd "jndurehlassigem Polymer oder fHasibpoI^er feesteiiene S£a kenn 2 durch Eintauchen des ibetr®'?f®mä®i3 2%€ith®t®rt@ils in βίκβκ Latsx selbstvulkanisierenden SCewischnka nergestellt t/erden_a AmcIj von elastischen iPolyuneran wind SliseSipel^iPinereji^ s_e i_a ¥in*/l© ?!ii3sbp©lym©ren in flüchtigen Lösungsmitteln können verwendet Sine besonders günstige Ausführungsart besteht UQsLm₁₇ gIqS m&n ein Röhrchen aus einem geeigneten Material^ 2«S» ain !»olmxs&bxehen sue Natur- oder Silikongummi, dessen Durchmesser etwas kleiner äst <nls der des Katheters, in einer flüchtigen Flüssigkeit einquellen läßt, Das Röhrchen läßt sich denn auf den !Katheter oder dgl. leicht aufziehen; nach dem Verdampfen der Flüssigkeit schrumpft das Röhrchen wieder zu «einem ursprünglichen Durchmesser und hält dann durch seine eigene Elastizität fest auf dem Katheter.

Der in die Körperhöhle einzuführende Teil wird durch geeignete chemische Behandlung in nassem Zustande schlüpfrig gemacht. Die chemische Behandlung besteht in der Einfuhrung von anionischen Gruppen

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in die Seitensubstituenten, z. 6· durch Verseifen von Nitril- und Afflidgruppen mit genügend konzentrierten Alkalilougen_r wodurch Karboxylgruppen gebildet werden₀ Außerdem können Amidgruppen mit salpetriger Säure auch zu Karboxylgruppen umgesetzt werden. Zur Sulfonierung der Oberfläche des Hydrogels kann man Chlorsulfonsäure, Schwefeltrioxyd oder Oleum verwenden« Eine sehr schlüpfrige Oberfläche erzielt man auch mit einem Gemisch von Glyzerin oder Giykol, bzw· mit einem aliphatischen Polyoi mit konzentrierter Schwefelsäure« Zur Phosphorylation verwendet man die Üblichen Reagenzien wie Phosphoroxychlorid, Phosphoranhydrid_f Phosphorsäure mit Harnstoff usw_o.In allen Fällen wird eine hohe Schlüpfrigkeit erst durch Neutralisieren der sauren Gruppe mit physiologisch unschädlichen Kationen, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium oder Kalzium erzielt·

Die Form der Katheter oder dgl. aus den erwähnten Hydrogele» unterscheidet sich grundsätzlich nicht von den Üblichen Kathetern aus Gummi oder weichgemachtem PVC, Das Ende ist frei von scharfen Kanten oder sonstigen unerwünschten Unebenheiten, abgerundet und glatt, mit einer entweder axialen oder seitlichen Öffnung. Durch Anwendung von spezielles Strangpreßmundstücken und dUnnen Röhren aus demselben Hydrogel kann man jede beliebige Form des Katheters herstellen, z. B. mit einer Blase, die mit physiologischer Lösung gefüllt werden kann, mit den nötigen parallelen Kanälchen usw.

Die hydrophilen Mischpolymere des Akrylnitrils sollen nicht mehr als 80 mol.^ der Akrylnitrileinheiten enthaltene Der bevorzugte Gehalt an Nitrileinheiten bewegt sich zwischen etwa 40 und 65 mol.jS, um die erwünschten Eigenschaften des elastomeren, mit Wasser gequollenen Hydrogels beizubehalten· Der niedrigste Gehalt an Akrylnitrileinheiten ist durch die Forderungen bezüglich Biegsamkeit,

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Elastizität, Modulus, Quellbarkeit usw. gegeben. Diese Eigenschaften hängen von der Dichte des nichtkovalenten Raumnetzes ab, welches durch die Polyakrylnitrilgebiete in der umgebenden amorphen Phase des gequollenen Polyakrylamids bzw· der Polyakrylsäure gebildet wird. In den Üblichen, statischen Mischpolymeren soll der molare Anteil der Nitrilgruppen höher sein als in Multiblock-Mischpolymeren, da in den letzten die langen Segmente bzw_c Sequenzen der Akrylnitrilgruppen eine bessere Gelegenheit zur Bildung von kristallischen Polyakrylnitrilgebieten haben als dieselbe Anzahl von unregelmäßig zerstreuten Akrylnitrileinheiten in statischen Mischpolymeren. Obwohl die Multiblock-Mischpolymeren des Akrylnitrils formbeständig sind, selbst wenn die molare Portion der Nitrileinheiten sehr klein ist_tf wobei die Quellbarkeit in Wasser sogar 95 % (Gewicht) Überschreitet, ist es doch ratsam^ den Gehalt an Nitrileinheiten höher als 20 % (mol^ zu halten, wobei die Quellbarkeit in Wasser niedriger als 80 % ist, um die Festigkeit und Biegsamkeit innerhalb zweckmäßiger grenzen zu halten.

Solche Multiblock-Mischpolymere mit mehreren langen Sequenzen von Akrylamid- und Akrylnitrileinheiten sind zur Herstellung von Kathetern besonders geeignet. Man erhält solche Mischpolymere am besten durch homogene saure Hydrolyse des in einem anorganischen Lösungsmittel saurer Natur gelösten oder mit diesen gequollenen Polyakrylnitrils. Diese Lösungsmittel, wie z.B. konzentrierte Salpetersäure oder konzentrierte wässrige Zinkchloridlösung haben eine vernachlässigbar niedrige Kettenübertragungskonstante, so daß die Polymerisation des Akrylnitrils zu hochmolekularen bis vernetzten Polymeren fuhren kann. Mit der Salpetersäure als Lösungs- bzw_o Quellungsmittel wird die Hydrolyse vorzugsweise in zwei Stufen durchgeführt. In der ersten Stufe, die bei Temperaturen oberhalb von etwa 20 C durchgeführt werden kann, entstehen erste Amidgruppen an der noch unversehrten Polyakrylnitrilkette. In der zweiten Stufe, die vor-

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zugsweise bei einer niedrigeren Temperatur durchgeführt wird, wird die Hydrolyse durch die Anwesenheit der benachbarten Amidgruppe beschleunigt - die Fortpflanzung erfolgt durch sog. Zipp-Üechanismus längs der Kette. Starke Mineralstäuren, die Polyakrylnitril lösen, wie Salpetersäure, mäßig verdünnte Schwefelsäure, 100 %ig« Phosphorsäure eignen sich zum Durchfuhren der homogenen sauren Hydrolyse des Polyakrylnitrils· In Konzentrierter Salpetersäure dauert die Hydrolyse bei den geeigneten Temperaturen von 0 bis etwa 18° C ziemlich lange Zeit; Schwefelsäure hydrolysiert bedeutend raseher₅ ist jedoch! ein nicht so gutes Lösungsmittel wie Salpetersäure« Gute Ergebnisse erreicht man in einer kürzeren ZeIt₃, wenn man als Lösungs- und zugleich Hydrolysemittel ein Gemisch von konzentrierter Salpetersäure mit einer kleineren Menge konz Schwefelsäure verwendete

Polyakrylnitril kann in dem sauren Lösungsmittel iix®k± durch saaikaklische Polymerisation von Akr^Iniisril gebildet weg-stam^ Es ist auch möglich, Polyakrylnitril auf SUb! ich© Weiss, S₉B. dureS-ü Fällungspolymerisation in Wasser herzustellen und das pulverig© Polymer in saurem Lösungsmittel zu lösen«. Dabei verfährt snesi vorzugsweise so, daß das pulverförmige Polymer erst in einer unter »20° C abgekühlten Salpetersäure oder dgl« dispergiert wird, worauf die Temperatur allmählich unter Ruhren erhöht wird, bis eine klare zähflüssige Lösung entsteht· Dann wird die Lösung bei einer passenden Temperatur, vorzugsweise Über 20° C, der ersten Stufe der Hydrolyse unterworfen, bis eine genügende Anzahl von Nitrilgruppen zu Amidgruppen hydrolysiert wird. Dann wird die Temperatur so herabgesetzt, daß nur die zweite Stufe nach dem Zipp-Mechanismus verlaufen kann, z. B, auf 5 - 10° C. Beim Zusatz von Schwefelsäure dauert die Hydrolyse eine kurzer Zeit, wobei die Temperatur noch niedriger sein kanne Je niedriger die Temperatur, desto länger sind die Sequenzen der Akrylnitril- und Akrylamideinheiten. Die zum Erreichen des

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erwünschten Hydrolysegrades benötigte Zeit wächst jedoch mit der sich erniedrigenden Temperatur beträchtlich«

Beste Ergebnisse können erzielt werden, falls die beiden Stufen der Hydrolyse voneinander deutlich getrennt werden. Analog durfte auch die Polymerisation deutlich von der Hydrolyse getrennt werden, wenn man das monomere Akrylnitril direkt in der anorganischen Säure polymerisiert. Das kann auf verschiedene Weise erfolgen. Beim Polymerisieren in einer anorganischen Säure ist es vorteilhaft, die Polymerisation bei tunlichst niedrigen Temperaturen durch - zufuhren, am besten mittels eines geeigneten Redox-Initiators wie z.B. Persulfat Azetylazeton in Gegenwart von geringen Mengen Eisen- oder Kupfersalzen· Erst nach der beendeten Polymerisation wird die Hydrolyse durchgeführt. Dann kann man entweder die Temperatur zeitweilig erhöhen, wie oben erwähnt, oder Schwefelsäure zusetzen, um die Hydrolyse zu beschleunigen. Wird als Lösungsmittel eine konzentrierte wässrige Lösung von Salzen, wie z. B. Zinkchlorid oder Lithiumbromid verwendet, dann verläuft die Polymerisation oder aber die Auflösung des Polymeren bei einer so niedrigen Azidität, daß die Hydrolyse entweder durch starkes Erhöhen der Temperatur oder, besser, durch Einwirkung eines gasförmigen Halogenwasserstoffes, der sich in der Salzlösung gut löst, beschleunigt werden muß_o Man kann dabei vorteilhaft derart verfahren, daß man die zähflüssige Lösung von Polyakrylnitril in der betreffenden Salzlösung in einem Koagulationsbade nur teilweise koaguliert, so daß der Gehalt am Polyakrylnitril auf etwa 25 bis 35 % (Gewicht) steigt. Der heilausgepreßte Strang oder die versponnene Faser wird dann eine gewisse Zeit liegen gelassen, bis sich die Konzentration des Lösungsmittels im ganzen Durchmesser durch Diffusion ausgleicht. Dann wird der Strang oder dgl. der Einwirkung eines gasförmigen Halogenwasserstoffes ausgesetzt. Röhrchen mit einer Wanddicke bis zu etwa 2 mm können auf diese Weise direkt extrudiert und hydrolysiert werden, wodurch das Auflösen des

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gewaschenen Hydrolysate, ζ. B. in Dimethylformamid und Extrudieren von Röhren aus dieser Lösung erspart wird. Da Halogenwasserstoffe sehr starke Säuren sind, kann die teilweise Hydrolyse bei Temperaturen unter 0 ⁰C verlaufen. Die Zinkchlorid enthaltenden Gebilde werden vorteilhaft in verdünnten wässrigen Lösungen gewaschen, die mit Zinkkation unter Bildung von unlöslichen Verbindungen reagieren· Dazu sind z. B, Karbonate, Bikarbonate, Chromate, Phosphate und Hydroxyde in wässrigen Lösungen geeignet·

Obwohl Akrylamid als Ko-Monomer mit hydrophilen Eigenschaften bevorzugt wird, kann man auch andere Ko-monomere anwenden, wenn man anstatt der teilweisen Hydrolyse die Übliche Mischpolymerisation anwendet. Beispiele solcher hydrophilen Monomeren sind Akrylsäure, Methakrylsäure, Methakrylamid, Natriumäthylensulfonat, Natriumstyrolsulfonat, Maleinanhydrid, Itakonsäure usw. N-Alkyl- oder N-Alkylolamide der Akryl- bzw· Methacrylsäure können ebenfalls verwendet werden. Diese Monomere können in einer solchen Menge mit Akrylnitril mischpolymerisiert werden, daß man auf die Hydrolyse verzichten kann. Falls erwünscht, können kleine Mengen von geeigneten Vernetzungsmitteln zugesetzt werden.

Man kan selbstverständlich auch andere, selbst hydrophobe Monomere in kleineren Mengen zusetzen, und dabei noch die charakteristischen Eigenschaften des Hydrogels erhalten, insbesondere wenn der Anteil solcher Monomeren etwa 10 Molperzent nicht Überschreitet· Beispiele von solchen Ko-monomeren sind niedrigere Alkylester der Akryl- und Methakrylsaäure, Vinylpyridin, Vinylkarbazol, Styrol, Alpha-Methyletyrol, Alpha-Chlorstyroi und Vinylpyrrolidon.

Falls erwünscht, kann man die Polymerisation unter vernetzenden Bedingungen durchfuhren, entweder unter Zusatz eines diolefinischen Monomeren oder in einer *o hohen Konzentration von Akrylnitril,

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daß durch KettenUbertragung auf das Monomer und/oder Polymer verzweigte bis vernetzte Gele entstehen. Dies ist jedenfalls nur in Abwesenheit von anderen Kettenüberträgern möglich, insbesondere bei Anwendung von anorganischen Säuren oder Salzlösungen als Lösungsmitteln, die vernachlässigbar niedrige Kettenübertragungskonstante aufweisen· Die Raumpolymerisation muß in einer Farm durchgeführt werden, da die Produkte nicht mehr verformt werden können· Die durch Polymerisationsguß erhaltenen Röhrchen werden dann in der oben beschriebenen Weise partiell hydrolysiert·

Einfache Sonden, bestimmt z« B. zum Entfernen von trachealen Sekreten oder zur Probeentnahme von Magensaft können durch spanabhebende Bearbeitung eines Endes glatt in trockenem oder halbgetrocknetem Zustande abgerundet werden. Ein ähnliches Ergebnis kann durch Pressen in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels fUr Polyakrylnitril, z. B. Dimethylsulfoxid, erzielt werden. Der Teil, der vor Austrocknung geschützt werden soll, wird mit einem elastischen Polymer wie z. B. Gummi Uberscnichtet, und der andere, zur zeitweiligen Einfuhrung in die Körperhöhlen bestimmte Teil wird durch ein Reagens, wie starke Alkalilauge oder Chlorsulfonsäure mit anionischen Seitengruppen versehen, die nach der Neutralisierung die Oberfläche in nassem Zustande schlüpfrig machen. Ein· Seitenöffnung in der Nähe des Rohrendes kann vorgesehen werden, wobei die ursprüngliche axiale Öffnung gegebenenfalls verstopft werden kann. Das kann Zo B. durch Einlegung eines Stopfens aus demselben oder ähnlichem Hydrogel und Ankleben desselben an der inneren Wand des Rohrendes gesehen. Es ist jedoch auch möglich, das Schließen des Rohres durch Verformen des noch nicht völlig koagulierten Hydrogels in der Nähe der ExtruderdUse vorzunehmen.

Das Einkleben eines vorher geformten Stopfens erfolgt vorzugsweise in gequollenem Zustande der beiden zu verklebenden Teile, da trockene

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Hydrogele - Xerogele - bei Berührung mit stark polaren Lösungsmitteln zu Rißbildung neigen.

Eine andere Ausfuhrungsart der Erfindung liegt darin, daß Übliche Gummi - oder PVC-Katheter mit einer Schicht eines oben beschriebenen Hydrogels versehen werden, und zwar entweder durch Tauchen in einer viskosen Hydrogellösung und nachträgliches Koagulieren, oder durch Überziehen mit einem dUnnen Hydrogelröhrchen, das zu diesem Zwecke vorher stark eingequollen wird, wobei ein Quellungsmittel verwendet wird, das ein Lösungsmittel für Polyacrylnitril enthält· Dadurch wird der Durchmesser des Röhrchens derart erweitert, daß das Anziehen keine Schwierigkeiten bietet« Durch Auswaschen des Quellmittels wird der Durchmesser auf den ursprünglichen Wert reduziert und das Röhrchen haftet infolge seiner Elastizität fest auf dem Katheter· Dasselbe kann man durch vorübergehende Orientierung des Röhrchens in radialer Richtung erzielen, wenn man in das verstopfte Röhrchen warmes Wasser unter massigem Druck einfüllt und es dann abkühlen läßt. Das Röhrchen läßt sich dann leicht auf den Katheter oder dgl» ziehen; durch nachträgliches Eintauchen in heißes Wasser schrumpft das Röhrchen wieder auf seinen ursprunglichen Durchmesser, der natürlich kleiner ist als der des Katheters. Das abgerundete Katheterende kann gleichmäßig mit dem Hydrogel Uberschichtet werden, indem man das Hydrogelröhrchen Über die Katheterspitze Überragen läßt und dann in Gegenwart eines Lösungsmittels fUr Polyakrylnitril heiß verformt· Nach dem Erkalten und Herauswaschen des Lösungsmittels ist die Katheterspitze mit dem Hydrogel gleichmäßig bedeckt.

Das dUnne Hydrogelröhrchen kann Übrigens bereits bei der Herstellung in der Nähe der ExtruderdUse verschlossen werden, noch ehe die Koagulation beendet wird.

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Die Oberfläche «des HydrogelrShrchens G-aaelh dem Überziehen auf den Katheter wird dann in der sben beschriebenen Weise schlüpfrig gemacht«

Kompliziertere Instrumente, wie Katheter mit einem ©der zwei parallelen Kanälchen zum Einfüllen einer kleinen elastischem Blase am Ende des Katheters oder zum Spülen der !Harnblase mit Arznei» mittellösungen^ oder latubatieneröteesi verschiedener «Art können mit Hilfe von Spezialmundstückesi de® intruders und von dünnen Hydrogsl» röhrchen der oben beschriebenen Art hergestellt werden* Pie Mundstücke besitzen, neben der Hcuptöffnunri, noch eine oder swei Neben-Sffnungen, wobei fede mit einem Stritzdorn für eine axiale Zuführung der Koaguiationsfiüssigkeit /ersehen ist· lsi einer Kombination eait dem überzogenen Hydrogelr^hrchen können die parallelen 5<aflohen durch Rinnen oder Nuten ersetzt werden^, die leicht nach de? Fig· 1 b und s gestaltet werden kennen« ©as Hauptrohr des Katheters oder dgl« ist dann snit einem dünnen Hydrogelröhrchenp das auf die äußere Oberfläche des Haupirohres außerhalb der Sinnen angeklebt wird., bedeckt, so daß geschlossene Kanälchen gebildet werden* Wird das Überziehen des Hauptrohres mit einem Hydrogelröhrchen durch Tauchen in eine zähflüssige Hydro gellö sung ersetzt^, müssen die Nuten mittels einer herauswaschbaren Paste oder eines herausnehmbaren Orahtes oder dgio vorübergehend geschützt werden« Eine solche Paste kann beispielsweise aus Natriumsaizen der Karboxymethylcellulose bestehen·

Die äußere Hydrogelschicht in Form eines dünnen Röhrchens dient gleichzeitig als aufblasbare Tasche, die nach Einfüllen mit einer Flüssigkeit eine kleine Blase bildet, die das Herausfallen des Katheters verhindert und gleichzeitig zur Behandlung mit allmählich diffundierenden Arzneimitteln dienen kann. Das äußere Hydrogelröhrchen ist sonst mit dem Hauptrohr verklebt, wobei die oben erwähnten Kanälchen mit dem nicht verklebten, die aufblasbare Tasche bildenden

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Teil verbunden sind_e Vor dem Verkleben ka^rs der die lösche bildende Teil mit der oben erwähnten auswasehbarefi Paste geschützt werden» Das äußere Ende des Kanälchens wird mit ein©? Guminirohrzulsiituna, mit einem Rückschlagventil versehen«

Diese Anordnung hat den Vorteil, daß die Qber£3,«Sete des Katheters ununterbrochen glatt ist_f des die aufblähbare Tasche ©inen ißte·» gralen Teil des äußeren Hydrogeiröhrchens bildet« Dieses Röhrchen kann gegebenenfalls nur auf beides? Enden auf das Ksuptrohr geklebt werden^ so aaB beim Einfüllen de? physiologischen^ die Ärzneieittel enthaltenden Lösung das weiche Röhrchen auf die Wand der Urethra oder des Rachens leicht angepreßt wird· Dadurch wird die Lage nach dem Einfüllen des Zwischenraumes fixiert,, der unerwünschte Neberdurchgang geschlossen und, falls erwünscht, die örtliche Einwirkung von Arzneimitteln^ wie z· B. Anaesthetics^ BacteriostaticQ usw» gesichert.

Um einen etwaigen toten Raum bei der seitlichen Öffnung zu beseitigen, kann man entweder einen entsprechend zugeschnittenen Stopfen verwenden oder eine kleine Menge einer zähflüssigen Hydrogellösung durch die Seitenöffnung in schräger Lage hereingießen, so daß nach dem Koagulieren der Lösung und Auswaschen des Lösungsmittels der tote Raum ausgefüllt wird·

Das hydrophile Mischpolymer des Akrylnitriis kann auch nachträglich, nach de« Verformen in der Form eines fertigen Katheters oder dgl. vernetzt werden· Dazu sind insbesondere die Amidgruppen gut geeignet und können sehr leicht mit einer sauren Formaldehydlösung bei mäßig erhöhten Temperaturen vernetzt werden. Die Vernetzung ist zwar nicht notwendig, sie ermöglicht jedoch eine Sterilisation durch Kochen bei Temperaturen von 100 bis 125° C ohne Formänderung oder andere Beschädigung· Die Vernetzung kann auch gleich nach dem

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Koagulieren der extrudierten Losung des Mischpolymers irs konzentrierter Salpetersäure,, wenn die Saure noch nicht vollständig ausgewaschen wurde, durchgeführt werden« Auch bei der Einwirkung von gasförmigem Halogenwasserstoff ay£ das mit einer wässrigen Zinkcbioridlösung oder dgl» weichgemashte Polyakrylnitril kann gasförmiges Formaldehyd in kleinen Mengen zugesetzt werden, wodurch ein Teil der gerade entstehenden Amidgruppen durch Methylenbrücken verbunden wird.

Andere anwendbare Vernetzungsmittel sind z» B« Diepoxyde und Di- bzw« Polyisocyanate· Die Vernetzung kann entweder vor oder nach dem Einfuhren von anienischen Gruppen durchgeführt werden.

Falls die Sterilisierung mittels Äthylenoxyd vorgenommen wird, entstehen auf der Oberfläche teilweise auch hydrophile Gruppen

H, die den Reibungskoeffizienten in nassem Zustande

auch herabsetzen.

Einen wichtigen Teil der Herstellung von Kathetern oder dgl. nach der Erfindung bildet die Formgebung der Katheterspitze, die in eine Körperhöhle eingeführt wird. Die Spitze soll glatt abgerundet und mit dem Hauptrohr unabtrennbar und ohne jede Unebenheit verbunden sein. Bei Kathetern und Sonden mit axialer Öffnung genügt es, die Kanten in halbtrockenem Zustande abzuschleifen. Bei Kathetern oder dgl. mit Seitenöffnungen muß die axiale öffnung verschlossen werden. Das geschieht durch Einkleben eines Stopfens, wie bereits erwähnt, oder aber durch Formgeben des noch nicht ganz koagulierten Hydrogels an der Extruderdüse.

Die Koagulierung des ausgepreßten Rohres erfolgt von Außen nach Innen, so daß erst eine koagulierte Membrane auf der Oberfläche gebildet wird, deren Dicke rasch zunimmt. Wenn diese Membrane noch

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dünn ist, wird sie nach einem Zusammenpressen des Rohres rasch wieder durch das in inneren befindliche Lösungsmittel aufgelöst und die zusammengepreßten Teile werden verschwelst. Gleichzeitig muß jedoch der Wasserzufuhr durch den axialen Spritzdorn zeitweilig abgestellt werden. Das Zusammenpressen kann mechanisch mittels eines zangenartigen Instrumentes oder mittels eines mit Druckluft aufblasbaren Gummiringes bewerkstelligt werden. Ein Beispiel eines dazugehörigen Gerätes ist in Fig. 6 veranschaulicht. Das Gerät begleitet das extrudierte Rohr auf einer kurzen Strecke, dann wird die Druckluft herausgelassen und der nun wieder aufgelockerte Gummiring kehrt in die Ausgangsstellung zurück. Dieser Prozeß kann leicht automatisiert werden.

Die Bildung von geschlossenen Röhrenenden in der Nähe des ExtrudermundstUckes kann man auch ohne mechanisches Zusammenpressen verwirklichen: Es genügt, die Zufuhr des Koegulaiiensisades durch den Spritzdorn kurz abzustellen m i gleichzeitig die Au@t?ittsgeschwindigkeit der Polymerlösung entsprechend zu erhöhen, damit der äußere Durchmesser unverändert bleibt. Anstatt des Rohres wird dann ein StUck eines massiven Preßstranges (Fig. 4) gebildet. Anstatt der erhöhten Austrittsgeschwindigkeit kann diese entweder ungeändert gelassen oder sogar gedrosselt werden, so daß ein Gebilde nach Fig. entsteht. In beiden Fällen kann das Extrudieren, Koagulieren und Waschen fortschreiten, worauf erst das Gebilde zwischen den beiden Enden des Rohrsegmentes zerschnitten und entweder durch Heißpressen in Gegenwart eines Lösungsmittels für Polyakrylnitril oder durch Abschleifen in halbgetrockenem Zustande zu einer abgerundeten Spitze geformt werden kann.

Die Schließung des Rohrenendes kann jedoch auch durch Tauchen in eine zähflüssige Hydrogellösung bzw· Ansaugen derselben, vorzugsweise bei einer schrägen Lage des Rohrs, und rasches Koagulieren in

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Wasser durchgeführt werden. Das Lösungsmittel wird dann herausgewaschen: Der so hergestellte Stopfen ist mit dem Rohrenende unabtrennbar verbunden» Es folgt dann die Behandlung der Oberfläche mit anionbildenden Reagenzien und, gaf dem restlichen TeU₁₇ die Bildung einer wasserundurchlässigen Schutzschicht_o

Die Erfindung ist in der Zeichnung £r einigen Äusführungsbeispielen

dargestellt und wird im folgenden nahes" isaeehriebesia Ee s©&gt§

Fig. 1 drei Querschnittsarten des 9xtrudi®rten iolhre« ejü sprechenden Querschnitten der Mundstücke?

Fig. 2 ein schematise her Längsschnitt durch eine Karftblasenseeid® alt kleiner Blase,

Fig. 3 ein Längsschnitt einer Gießform dor, Fig. 4 und 5 Längsschnitte durch das ausgepreßte Hydrogelrohr raii

geschlossenen Enden_? wie sie durch Unterbrechung des Zuführe des Koagulationsbades durch den axialen Spritzdorn und Veränderung der Äuspreßgeschwindigkeit der Polymerlösung gebildet werden, und

Fig. 6 ein schematiseher Querschnitt durch eine einfache Einrichtung zum Zusammenpressen des noch nicht ganz koagulierten Hydrogelrohres.

Einige Methoden zur Herstellung der Katheter oder dgl. nach der Erfin dung sind in den folgenden Beispielen an Hand der Zeichnung näher erläutert. Sämtliche Teile und Prozente werden als Gewichtsteile bzw. Gewichtsprozente angegeben, falls nichts anderes angeführt wird.

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Beispiel 1

Polyacrylnitril wurde durch Fällungspolymerisation in wässrigem Medium mittels eines Redox-Initiatorert dargestellt. Sein Durchschnittsmolekulargewicht war ungefähr 240 000«, Das Polymer wurde unter vermindertem Druck bei 40° C getrocknet und fein gemahlen. Das pulverfb'rmige Polymer wurde in einer farblosen, 70 %igen Salpetersäure, die auf -42° C abgekühlt wurde, in einem Verhältnis 1:12,5 und unter Zusatz von 0,1 % von Harnstoff durch schnelles Ruhren dispergiert· Die Dispersion wurde dann weiter gerührt, ohne dabei gekühlt zu werden, bis die Temperatur auf 18° C gestiegen ist. Inzwischen veränderte sich die verhältnismäßig dünnflüssige Dispersion in eine sehr zähflüssige Lösung, die nicht mehr gerührt werden konnte. Die Lösung wurde dann bei 18° C 120 Stunden unter Lichtausschluß stehen gelassen. Dann wurde die Lösung kurz unter Luftleere entlüftet und durch ein kreisförmiges Mundstück 1, (Fig. 1a), versehen mit einem Spritzdorn für kaltes Wasser, in ein 2 m langes wässriges Koagulationsbad extrudiert, wobei frisches Wasser im Gegenstrom zugeführt und der entsprechende Teil des Bades abgeführt wurde. Die Abzugsgeschwindigkeit des koagulierten Rohres war 6 η in einer Stunde, Wasser wurde in den Spritzdorn mit einem Überdruck von 15 cm Wassersäule eingeleitet. Das zur Neutralreaktion gewaschene Rohr hatte 4 «m lichte Weite und 1 mm Wanddicke. Es enthielt 55 % beim Quellungsgleichgewicht·

Auf derselben Vorrichtung wurde ohne Wasserzufuhr in den Spritzdorn ein dicker "Monofil" oder Draht ausgepreßt, der nach vollständigem Auswaschen 4 mm Dicke besaß. D_as Rohr wurde dann zu 40 cm langen Stücken geschnitten. Der Draht wurde zu 15 mm langen Stückchen geschnitten, die dann in halbtrockenem Zustande spanabhebend bearbeitet werden. Danach wurden sie wieder in Wasser einquellen gelassen und mittels Dimethylsulfoxyd ins Rohrende ein-

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geklebt. Nach 4 Stunden wurde das Dimethylsulfoxyd in Wasser entfernt, das Ende an Luft teilweise getrocknet, eine Seitenöffnung ausgebohrt und die Kanten abgeschliffen· Das andere Ende des Katheters wurde wiederholt in einen selbstvulkanisierenden Kautschuklatex eingetaucht und in der Wärme getrocknet. Der Rest des Rohres wurde Über Nacht in einem Gemisch von 75 % Glyzerin und 25 % Wasser eingetaucht, mit Filterpapier abgewischt und eine Minute mit 85 C warmer konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Dann wurde der Katheter kurz mit Wasser gespUlt und 5 Minuten in einer Überschüssigen verdünnten Natriumbikarbonatlösung liegen gelassen. Nach dem Sterilisieren mit Äthylenoxyd wurde der Katheter in eine sterile Packung aus einer Polypropylenfolie eingeschlossen, zusammen mit 20 ml physiologischer Lösung, die gegebenenfalls ein lokales Anaestheticum wie z. B. Hydrochlorid von Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoesäure-ester und andere Stoffe enthalten kann.

Beispiel 2

160 T. Akrylnitril wurden in 837 T. von farbloser 65 ^iger Salpetersäure gelöst und zu dieser Lösung wurde 1,2 T von Harnstoff, in 2 T. Wasser gelöst, zugesetzt. Nach dem vollständigem Lösen des kolloiden Harnstoffnitrates wurde die Monomerlösung mit einem Teile einer 10 zeigen Ammoniumpersulfatlösung initiiert und die Lösung in eine 1000 ml Pipette eingesaugt, die dann dicht geschlossen wurde. Die gefüllte Pipette wurde bei 22° C für 72 Stunden stehen gelassen und dann weitere 240 Stunden in einem Kühlschrank bei 10° C aufbewahrt. Die hochviskose Lösung wurde dann bei einer Raumtemperatur wie im Beispiel 1 extrudiert, wobei eine Kohlendioxyd-Druckflasche verwendet wurde. Der Gasdruck in der Pipette war 5 Atm·, der Wasserdruck im Spritzdorn 17 cm Wassersäule. Die Abzugsgeschwindigkeit wurde so eingestellt, daß das Rohr nach vollständigem Auswaschen 3,2 mm lichte Weite und 0,85 mn Wanddicke aufwies.

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Das Hydrogel - ein Multiblock-Mischpolymer von Akryiaroid mit Akrylnitril - enthielt 58% Wasser beim Quellungsgleichgewicht und hatte elastomere Eigenschaften· Ein Ende eines 45 cm langen Stückes wurde mit gleicher Polymerlösung gefüllt und diese rasch mit Wasser koaguliert, neutralisiert in einer verdünnten Bikarbonatlösung und gründlich gewaschen· Die koagulierte Lösung bildete einen Stopfen, der fest mit dem Rohrende verbunden war· Das Ende wurde dann in halbtrockenem Zustande zugeschliffen, eine 3,2 mm breite Öffnung oberhalb des Stopfens ausgebohrt und das ganze wieder in Wasser einquellen gelassen· Danach wurde die Oberfläche abgewischt und der Katheter wurde nach Einquellen in 75 tigern Glyzerin, mit seiner Spitze nach unten in 96 #ige Schwefelsäure bei 23° C in einer Länge von 23 cm eingetaucht« Die Behandlung dauerte 40 Minuten· Die Säure wurde abgespult und der Katheter in eine Überschüssige 1 £ige Natriumbikarbonatlösung bis zur Neutralisation eingetaucht· Der mit Schwefelsäure nicht behandelte Teil wuse·» nach neuem Einquellen in 75 tigern Glyzerin abgewischt und mehrmals in eine 10 /iige Polyvinylazetatlösung in Azeton getaucht. Die letzte Schlecht wurde durch Tauchen in selbstvulkanisierendem Kautschuklatex dargestellt, worauf sie bei 35° C getrocknet wurde« Der Katheter wurde sterilisiert und gasdicht in eine Polyäthylenpackung geschlossen, die 20 ml einer physiologischen Lösung enthielt· Beim Anwenden war der ins Harnrohr einzuleitende Teil glatt und schlüpfrig, der an der Luft bleibende Teil wurde gegen Austrocknen geschützt und ließ sich leicht mit einem Klebeband fixieren· Seine Eigenschaften blieben selbst nach einigen Wochen unverändert·

Beispiel 3

Nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurde ein 0,3 mm dünnes Rohr mit einer lichten Weite von 4 mm bereitet. Das Rohr wurde in einem Gemisch von 65 % Dimethylsulfoxyd und 35 % Wasser eingequollen und auf einen 5 mm dicken Katheter aus weichgemachtem PVC

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aufgezogen· Das Ende des Hydrogelröhrchens Überragt 1,5 cm und reichte 25 cm vom Ende hinauf* Das Überragende Ende wurde dann in eine auf 120⁰C erhitzte^ im Polytetrafluorethylen gebohrte Matrize hineingepreßt und so in eine kompakte abgerundete Spitze geformt· Dimethylsulfoxyd wurde dann im warmem Wasser ausgelaugt, wodurch das Hydrogelröhrchen auf seinen ursprünglichen Durchmesser schrumpfte und durch seine Elastizität fest auf den PVC-Katheter setzte· Die Oberfläche des Hydrogels wurde dann 45 Sekunden mit 30 #Iger Natriumlauge behandelt^ @bgespUit sind gründlich im gewaschen. Die Sterilisierung und Verpackung erfolgte nach den vorangehenden Beispielen·

Beispiel 4

Ein Hydrogelrohr wurde nach Beispiel 2_;, jedoch mit einem Mundstück siach Fig. 1 b mit einer koaxialen Rinne hergestellt» Der Katheter als ganzes ist in Fig. 2 schematisch dargestellt· Das Ende 4 wurde in eine Hydrogellösung in 65 %iger Salpetersäure getaucht und nach Beispiel 2 derart geformt, daß die Rinne 3 bis zu 10 mm oberhalb des Stopfens mit dem koaguiiertem Gel ausgefüllt wurde· Weitere 3 cm der Oberfläche wurden mit einem Karboxymethylcellulose anstrich geschlitzte Ein dünnes Hydrogelrohr 5_P in einem Gemisch von 70 % Dimethylsulfoxyd und 30 % Wasser eingeweicht, wurde auf das Hauptrohr aufgezogen und 4 Stunden an der Luft hängen gelassen· Dabei wurde Wasser aus dem obigen Rohr verdampft und beide Röhren zusammengeklebt* Der Überragende Teil des obigen dUnnen Rohres wurde nach Beispiel 3 zu einer abgerundeten Spitze geformt und das' ganze gründlich in Wasser gewaschen· Nun wurde das Rebrehen 5 mit dem Hauptrohr 6 fest verbunden, mit der Ausnahme des 3 cm langen, mit Karboxymethylcellulose geschützten Teiles, der eine aufblähbare Tasche δ bildete« Das andere Ende der Rinne 3 wurde mit einem dUnnen Gummirohr 7 verbunden« Nach dem Anschließen eines Rück-

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schlagventils auf das Röhrchen 7 konnte die Tasche 8 mit physiologischer Lösung aufgeblasen werden, nachdem das Natriumsalz der Karboxymethylcellulose mit warmem Wasser herausgewaschen wurde· Die Behandlung der Oberfläche mit einem 100° C heißem Gemisch von 1 T. Glyzerin und 4 T konz. Schwefelsäure, 15 Sekunden dauernd, mit nachträglichem Spülen, Neutralisieren und Waschen machte die Oberfläche schlüpfrig in der erwünschten Länge_o 0er nicht behandelte Teil wurde danach mit einem Silikongummirohr, (Dicke der Wand 0,25 mm, Lichte Weite um 1 mm enger als der Durchmesser des Hydrogelrohres), derart Überzogen, daß das Silikongummirohr zunächst in Toluol gequollen wurde. Es ließ sich dann leicht auf das HydrogelroRr aufziehen, aber nach dem Verdampfen von Toluol schrumpfte es auf seinen ursprunglichen Durchmesser zurUck und haftete dann fest auf dem Katheter« Nach dem Ausbohren einer seitlichen Öffnung wurde der Katheter nach Beispiel 1 sterilisiert und verpackt«

Beispiel 5

Ein Katheter wurde nach Beispiel 2 hergestellt, der in die Atmosphäre bei der Anwendung ausragende Teil wurde jedoch ganz aus weichgemachtem PVC hergestellt und mit seinem sich verjüngenden Vorderteil in dem Hydrogelhauptrohr befestigt« Ein dünnes Hydrogelröhrchen wurde dann nach Beispiel 4 Über das Hauptrohr und Über die Stelle der Verbindung der beiden Teile aufgezogen« Die weitere Verarbeitung erfolgte nach Beispiel 4.

Beispiel 6

Katheter oder dfI₀ nach der Erfindung können auch durch Polymerisationsguß unter vernetzenden Bedingungen hergestellt werden« Die in der Fig. 3 schematisch dargestellte Gießform besteht aus zwei etwa 40 cm langen Glasrohren 11 und 12, das äußere mit 6 mm lichte Weite,

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das innere nit 4 mm Durchmesser. Die Rohre wurden gleichachsig mittels zwei Stöpseln 13 und 14 angeordnet. Beide Stöpsel wurden perforiert und der Stöpsel 14 bildete zugleich einen Trichter zum Einfüllen der Monomerlösung und zum Anschließen einer Vakuumpumpe zur Entgasung· Das Ende 15 des Rohres 12 war rund geschmolzen und das Ende 16 des Rohres 11 wurde mit einem ausgehöhlten Stopfen 17 dicht geschlossen« Die ganze Form wurde auf - 30⁰C abgekühlt und rasch mit einem ebenfalls abgekühlten Gemisch von 72 T. einer 70 /2igen wässrigen Zinkchloridlösung und 27 T. von wasserfreiem Akrylnitril gefüllt. Das kalte Gemisch wurde unmittelbar von dem Einfüllen in die Form mit 0,5 T einer wässrigen 5 J&Lgen Kaliumpyrösulfitlösung und 0,5 T einer wässrigen 5 ^igen Ammoniumpersulfatlösung initiiert, wobei die Lösung tüchtig gerUhrt und äußerlich mit einem Gemisch von Äthanol mit festem Kohlendioxyd so gekUhlt, daß die Badtemperatur stets zwischen -25 und -35 C gehalten wurde· Die gefüllte Form wurde dann in einem Kühlschrank bei -30° C für 6 Stunden aufbewahrt· Der Zusatz von einem Kupferoder Eisensalz erübrigte sich, da das Zinkchlorid eine genügende Menge von katalytisch wirkenden Metallen enthielt· Nach 6 Stunden wurde die Form herausgenommen und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen· Dann wurde das innere Rohr 12 herausgezogen, die Stopfen 14 und 17 beseitigt und das feste, gummiartige, mit Zinkchlorid weichgemachte Polyakrylnitrilabguß ausgezogen, und zwar mittels eines doppelten Häkchens aus Draht, angreifend am Stopfen 13, der im Gel einpolymerisiert wurde. Das Herausziehen war verhältnismäßig leicht dank der hohen Festigkeit und kautschukartigen Elastizität des Gels. Das Ende mit dem Stopfen 13 wurde abgeschnitten, eine öffnung in der Nähe des Endes herausgeschnitten und das Polymerisat vom Deckel eines Hohen Glasgefäßes hängen gelassen^ auf dessen Boden 200 ml konzentrierter Salzsäure gegossen wurden· Ein langsamer Strom von Chlorwasserstoff, mit 90 % Stickstoff verdünnt?

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wurde mittels einer Glaskapillare in das Gelrohr geleitet. Nach 36 Stunden bei 18° C wurde die teilweise Hydrolyse beendet. Das Gelrohr wurde in eine 0,5 jSige Natriumbikarbonatlösung in Wasser getaucht, stets von demselben Deckel oberhalb eines anderen Gefäßes hängend. Der voluminöse Niederschlag sedimentierte am Boden und wurde periodisch abgesaugt, wobei frische Bikarbonatlösung nachgefüllt wurde. Wenn kein Niederschlag mehr entstand, wurde das Hydrogel erst in stark verdünnter Salpetersäure und dann in Wasser zur neutralen Reaktion gewaschen. Das Hydrogel war durchsichtig, farblos, biegsam und elastisch. Sein Diameter war 5 mm, die lichte Weite betrug 3,3 mm· Das offene Ende wurde verstopft und ein dUnnes Gummiröhrchen mit 4,5 Außendiamter wurde in Benzol eingequollen und auf den Katheter in einer Länge von 10 cm aufgezogen· Nach dem Verdampfen des Benzols schrumpfte das Gummirohr auf seinen ursprunglichen Durchmesser und haftete fest auf ^m Hydrogelrohr. Der restliche Teil wurde teilweise zu etwa 20 % Wassergehalt getrocknet und dann für 10 Sekugrion in 50° C warmes 15 feiges Oleum eingetaucht, mit Wasser gespult und mit einer verdünnten Natriumbikarbonatlösung neutralisiert. Nach neuem Einquellen in Wasser wurde der Katheter auf beliebige Weise sterilisiert - entweder mit Äthylenoxyd oder durch Kochen 4m Autoklav bei 120° C, und steril in eine Polyäthylenfolie gepackt.

Beispiel 7

8 T von wasserfreiem Akrylnitril und 8 T von krystallischem Akrylamid wurden in einem Gemisch von 3 Volumteilen einer 70 /£igen Zinkchloridlösung und 2 Volumteilen einer bei der Raumtemperatur gesättigten Kalziumchloridlösung in einer Gesamtmenge von 84 T. gelöste Das Gemisch wurde mit 0,15 % Kaliumpyrosulfit und mit derselben Menge von Kaliumpersulfat, auf die Summe von Monomeren berechnet, initiierte Die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur 6 Stunden unter Stickstoff

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gerUhrt. Dann wurde soclh eine Hälfte der ©bige&i Menge des ledox-Initiators zugegeben und weitere 4 Stunden §©rUhrf« Die 3® erineltene zähflüssige Lötung wurde mittels einer fetasserairahlpumpe entgast und mittels eines Mundstückes nach Beispiel 1 su einem Hydrogelrohr verarbeitete fsfeiseihwäeser wurden rait S©dai8syng gefällt and der Niederschlag sum Miedergewinnen vors Zi^kchiorid benutzte Bas Rohr wurde su 4© cm langen Stück©^ @@§eiinitte8% isnd eira St@pfe« ots d®»se!ben Hydrogel mittels Disefbylsylf©xyd_p in d%m gleichen hydrogels gelöst vusäm_s im ein Eed® v©r Jedeoj kl@bt_# Oas Halbfabrikat wrd© 3 Stupiden li©g®n @®Isäss®?5_F SMlfoxyd in Wasser auegeweseSien« Eind das β©1 bis zw 30 ^ g@halt getrocknete Das lade sit 4e® Stopfen wssrde dwreh Sehl@£f@n abgerundet und eine öffnung gesröd« ®b®sk@lb des Sf®pf@R8 wurde der ICetheter w£ed#^ ie Hasser einige Ständen ssbgewiaeht tsiad fUe 4© $®kyndeei in ein 80° C

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Beispiel 8

Oas Verfahren nach Beispiel 3 wurde nur mit dem Unterschied wiederholt, daß das äußere dUnne Hydrogelrohr nur an beiden Enden des Katheters in einer Länge von je 15 mm zugeklebt wurde. Infolgedessen

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konnte fast der ganze Zwischenraum zwischen den beiden Hydrogelröhr*ken mit physiologischer Lösung gefüllt werden, welcher gegebenenfalls durch den Arzt vorgeschriebene Arzneimittel zugesetzt werden konnten· Das äußere dUnne Rohr wurde dadurch auf die Urethra leicht angepreßt, wodurch der Raum zwischen derselben und dem Katheter dicht abgeschlossen wurde· Das in die Harnblase ragende Ende wurde gleichzeitig aufgeblasen·

Beispiel 9

Ein Hydrogelrohr wurde nach Beispiel 1 extrudiert, wobei jedoch der Wasserzutritt in den axialen Spritzdorn periodisch in 90 cm Längsintervalen unterbrochen wurde· Zugleich wurde die Auspreßgeschwindigkeit der Polymerlösung erhöht, so daß Stückchen mit vollem Querschnitt zwischen beiden Enden der Höhle gebildet wurden, wie es in der Fig. 4 in axialem Querschnitt schematisch illustriert ist· Nach dem Auswaschen wurden die vollen Stücke sowie die Rohrenabschnitte zwischen denselben in der Mittel geschnitten und die vollen Enden in halbtrockenem Zustande durch Schleifen abgerundet, wonach eine 3,6 mm breite Öffnung seitlich in der Nähe des Endes ausgebohrt wurde. Der tote Raum konnte durch Eintragen einiger Tropfen der Polymerlösung durch die seitliche Öffnung und nachträgliche Koagulation beseitigt werden· Das weitere Verfahren erfolget nach Beispiel 7· Auf gleiche Weise kann pan dünne Hydrogelröhren zum überziehen Über die fertigen Katheter herstellen.

Beispiel 10

Eine Gießform prinzipiell wie die nach Fig. 3 wurde aus Polytetrafluoräthylen derart hergestellt, daß das äußere Rohr aus zwei länglichen Hälften zusammengesetzt und dicht zugeklemmt wurde. Das Ende des inneren Rohres wurde schräg zugeschnitten, um den toten Raum zu

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vermeiden. Die Form wurde mit einer 0 ⁰C kalten, gut vermischten Lösung gefüllt, zusammengesetzt aus 30 T. Acrylnitril, 68 T. von 65 #iger Salpetersäure, 0,2 T von Harnstoff, 0,6 T von Kaliumpersulfat, 1 T. Azetylazeton und 0,002 T Eisennitrat· Die gefüllte Form wurde 24 Stunden bei -1 ⁰C gehalten, dann 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, eine Stunde zu 30° C im Wasserbad erwörmt und dann 300 Stunden bei 14° C stehen gelassen· Der Mantel der Form wurde dann geöffnet, das Polymerisat, mit dem inneren Rohr noch darin, wurde in Wasser zur Neutralreaktion gewaschen und das innere Rohr herausgezogen« Eine 3,5 mm breite öffnung wurde in der Nähe der Spitze mit einem kreisförmigem Messer ausgeschnitten, der Katheter an der Luft 30 Minuten gelassen und dann zwei Minuten den verdünnten Dämpfen von Chlorsulfonsäure ausgesetzt« Es folgte die Neutralisierung, Waschen und überziehen mit einem dUnnen Gummirohr des Teiles, der bei der Applizierung in die Luft herausragen wird« Dann wurde der fertige Katheter sterilisiert und in eine Polypropylenfolie dicht eingepackt·

Beispiel 11

12 To von Akrylnitril wurden in 88 T. von einem Zinkchlorid-Kalziumchloridlösung nach Beispiel 7 gelöst, die Lösung zu -10° C abgekühlt, worauf 0,015 7 von Kaliumpyrosulfit und 0,02 T. von Ammöniumpersulfat eingerührt wurden« Das polymerisierende Gemisch wurde gerlihrt und von Außen her so gekühlt, daß die Temperatur 20° C nicht Übersteigen konnte« Die Zinkehloridlösung enthielt genügende Mengen von Eisen, Titan und von anderen Metallen, so daß es unnötig war. Eisen- oder Kupfersalze wie Üblich zuzusetzen· Die so erhaltene sehr zähflüssige Lösung wurde auf 80° C erhitzt und durch einen Extrudermundstück nach Fig.! α zu einem Rohr extrudiert, wobei als Koagilationsbad eine 45 %ige Lösung der Salze, die als Lösungsmittel in einer höheren Konzentration verwendet wurden,

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benutzt wurde. Die Konzentration von Salzen in Bade mxd· in bekannter Weise konstant gehalten· Das koaguliert© Rohr wurde mit solcher Geschwindigkeit und auf einer solchen Bahn abgezogen, daß der Polymergehalt in d«Ji Koagulat etwa 30 % Trockensubstanz betrug· Nach kurzer Zeit hatte sich die Salzkonzentration ia ganzen Querschnitt durch Diffusion ausgeglichen und das Rohr war dann kautschukartig elastisch· Das Rohr wurde zu 40 cm langen StUcken geschnitten, die dann Mit trockener Luft durchgeblasen wurden, um die Flüssigkeit auch von Innen zu beseitigen. Die äußere Oberfläche *urde vorher axt zwei Walzen aus Schwammgummi, zwischen denen das iohr abgezogen wurde, von der Flüssigkeit befreit.

Die Rohre wurden dann in Öffnungen sines perforierten Bodens derart befestigt, daß die lichte Weite nicht Merklich verengt wurde· Der perforierte Boden bildete eine horizontale Zwischenwand eines 20 1 PKC-Gefäßes, das mit Stiskstoff, enthaltend S> % Chlorwasserstoff (Volum) und 0,2 % ?»r%;·- .iehya gefüllt wurde· 3 Gas zirkulierte mittels einer kleinen Pumpe in einer seitlichen Rohrleitung, so daß die Gelrohre gleichmäßig von Außen sowie v©!& Innern damit gespUlt wurden· Die teilweise Hydrolyse dauerte 24 Stunden bei 19° C·- Die Rohre wurden dann zehnmal in verdünnter Bikarbonatlösung und zuletzt in destilliertem Wasser, gründlich gewaschen· Die weitere Verarbeitung erfolgte nach Beispiel 1.

Ähnliche kautschukartig elastische, »it wässriger Zinkehlordlösung plastifizierte Röhre können auch se erhalten werden, daß man die Lösung in reines Wasser extrudiert. Di· Koagulation dauert jedoch so kurze Zeit, daß nur die äußere Schicht koaguliert· Das abgewischte und mit trockener Luft durchgeblasene Rohr wird dann etliche Stunden an der Luft gelassen, bis sich die Salzkonzentration im ganzen Durchschnitt ausgleicht. Die weitere Verarbeitung erfolgt dann wie oben beschrieben. Jede beliebige Stufe der Hydrolyse wird durch Einstellung der Temperatur und Zeit erzielt·

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Anstatt einen Stopfen in das Hydrogelrohr einzukleben, kann man die Wasserzufuhr durch den axialen Spritzdorn periodisch unterbrechen und gleichzeitig die Austrittsgeschwindigkeit der Polymerlösung drosseln· Dadurch werden Gebilde nach Fig. 5 erhalten, die leicht zu gerundeten Enden in der oben beschriebenen Weise geschliffen werden können.

Beispiel 12

150 T. von wasserfreiem Akrylnitril wurden in 846 T. farbloser 65 %igec Salpetersäure gelöst, worauf 1,2 T. von Harnstoff, in 2 T. Wasser gelöst, bis zum Auflösen darin eingerührt wurden. Die Lösung wurde auf -5 ⁰C abgekühlt und die Polymerisation durch Zusatz von 1 T. einer 10 ^igen Ammoniumpersulfatlösung in Wasser und 1 T* Azetylazeton mit 0,001 Eisennitrat ausgelöst· Die polymerisierende Lösung wurde 24 Stunden bei 0° C gehalten, Über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 2 Stunden unter langsamem Rühren auf 30° C erwärmt. Dann wurde die zähflüssige Lösung 300 Stunden bei 10° C gehalten· Die Polymerlösung wurde dann aach Beispiel 2 extrudiert, wobei jedoch das noch nicht völlig koagulierte Rohr in der Nähe des ExtrudermundstUckes durch ein Gerät geleitet wurde, daß schematisch in Fig· 6 dargestellt ist· Das Gerät besteht aus einem hohlen Gummiring 19, der periodisch durch Einlassen von Preßluft in den hohlen Blechring 18 aufgeblasen wird, so daß das Hydrogelrohr zusammengezogen und verengt wird. Das Gerät wird in aufgeblasenem Zustande mit dem Hydrogelrohr auf einer kurzen Bahn bewegt und dann in losem Zustande wieder in die Ausgangsstellung zurückgezogene Das Ergebnis gleicht dem in Fig· 5 veranschaulichten· Das gewaschene Rohr wurde zu einem individuellen Katheter geschnitten, mit einem dünnen Gummirohr teilweise bedeckt und durch kurze Behandlung mit konzentrierter Natronlauge und gründlichem Waschen schlüpfrig gemacht« Die weitere Behandlung erfolgte nach den vorhergehenden Beispielen.

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Claims

PATENTANSPRl)CHEi

ss KSSSsssssssHSBsaessBsa&esssisn:

\JKatheter, Trachealsonde, Cystoskop und ähnliche röhrenförmige Instrumente, die zum zeitweiligen Einfuhren in Körperhöhlen bestimmt sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie ganz oder teilweise aus hydrophilen Mischpolymeren von Akrylnitril mit Akrylamid und/oder Akrylsäure, gegebenenfalls mit einer kleineren Menge von anderen Ko-Monomeren hergestellt sind, die mit einer wässrigen Flüssigkeit gequollen sind, wobei der in die Körperhöhlen einzuführende Teil auf seiner Oberfläche neutralisierte anionbildende Seitengruppen enthält, die ihn in nassem Zustande schlüpfrig machen, und der Übrige Teil, der bei der Applikation der Atmosphäre ausgesetzt wird, durch eine Schicht eines elastischen, fUr Wasser und Wasserdämpfe undurchlässigen Polymers gegen Austrocknen sowie gegen Herabgleiten in die Körperhöhle geschützt ist.

2. Katheter oder dergleichen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischpolymer von Akrylnitril ein Multiblock-Mischpolymer ist, in dessen Makromolekülen mehrere Sequenzen von Akrylnitrileinheiten durch Sequenzen von Akrylamideinheiten bzw, von anderen hydrophilen Einheiten getrennt sind.

3· Katheter oder dergleichen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die anionbildenden Gruppen Karboxyl-, Sulfon-, Sulfat- oder Phosphatgruppen darstellen.

4· Katheter oder dergleichen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß seine äußere Schicht durch ein ununterbrochenes elastisches Rohr aus einem hydrophilen Mischpolymer von Akrylnitril gebildet wird·

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5. Katheter oder dgl, nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das äußere dUnne elastische Hydrogelrohr mit dem unteren Hydrogelrohr nur stellenweise verklebt ist, wobei die losen Teile mit dem Ende, das bei der Applikation der Atmosphäre ausgesetzt wird, durch ein Kanälchen verbünden sind.

όβ Katheter oder dgl· nach Anspruch 5_r dadurch gekennzeichnet, daß das Kcnälchen durch eine Rinne oder Nut in der Oberfläche des inneren Rohres gebildet wird, die mit dem äußeren Hydrogelrohr geschlossen wird·

7. Verfahren zur Herstellung von Kathetern oder dgl. nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die zum Einführen in die Körperhöhlen bestimmten Enden durch Formen von extrudierten, noch nicht völlig koagulierten Hydrogelröhren in der Nähe des ExtrudermundstUckes gebildet werden·

8_# Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Formen des noch nicht ganz koagulierten Rohres durch periodische Unterbrechung des Wasserzutritts in den axial·« Spritzdorn des ExtrudermundstUckes durchgeführt wird·

9« Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Formen des noch nicht ganz koagulierten Hydrogelrohres in der Nähe des 'ExtrudermundstUckes durch radiales Zusammenziehen und Vernengen mittels eines aufblasbaren Gummiringes unter gleichzeitigem Unterbrechen des WasserZutritts in den axialen Spritzdorn durchgeführt wird·

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