DE2508312A1 - Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden - Google Patents

Description

NACHGEREICHT

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GewcrliKclior kt.ciitssdiutz Berlin, dc-i 21. Pebrviar 19715 Dr.P«-vu-lowski/ehAⁱ.l67^/i.'>o

Neues Vorfahren zur Herstellung von NuclcosidcT'

Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden sind an sich bekannt. So wurden beispielsweise von Y. Furukawa et al (Chem. Pharm Bull. ijv IO67A968/) Purine mit 1-0-Acyl- bzw. 1-0-Alkylderivates eines Zuckers in Gegenwart von Friedel-Crafts- Katalysatoren zu dem entsprechenden N-Glykosiden umgesetzt, und in dem deutschen Patent DBP 1 919 307 wird ein Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass man sylylierte N-Heterocyclen mit geschützten 1-Halo-, 1-O-Alkyl- und insbesondere 1-Acylzuckern in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt. ·

Insbesondere die technische Anwendung der bekannten Verfahren ist nachteilig, weil die Abtrennung der sich bei der Umsetzung bildenden Salze der Lewissäuren bzw. Friedel-Krafts-Katalysatoren bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische öfter Schwierigkeiten ergeben und zusätzliche chemische Operationen notwendig werden. Diese Nachteile wirken sich insbesondere auch durch eine verminderte Ausbeute am letztlich gewünschten Endprodukt aus.

Es wurde nun gefunden, dass man die Friedel-Crafts-Katalysatoren vrle SnCl· durch die bekannten Trialkylsilylester, voi-s,ugsweise Trimethylsllylester von Mineralsäuren wie z.B.' Perchlorsäure

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oder Schwefelsäure oder starken organischen Säuren wie beispielsweise Trifluormethansulfosäure usw. als Katalysatoren ersetzen kann. Bevorzugt geeignet sind insbesondere alle leicht zuganglichen Mono- oder Poly-trimethylsilylester wie (CH-)_Si-OClO„ und (CH-)-Si-OCOCF . Durch den Ersatz von z.B. SnCl^ durch die

- a

Trimethylsilylester der Mineralsäuren wird die störende Bildung von Emulsionen und Kolloiden bei der Aufarbeitung vermieden und die Ausbeuten erhöhte - ' ■

Die Erfindung betrifft somit ein.Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise heterocyclischen Nucleosiden durch Umsetzung der entsprechenden silylierten vorzugsweise heterocyclischen organischen Basen mit einem 1-0-Acyl-, l-0~ Alkyl- oder 1-Halogen-Derivat eines geschützten Zuckers in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Trialkyisilylester, insbesondere Trimethylsilylester von Mineralsäuren oder starken organischen Säuren verwendet. "

Im Sinne des erfindungsgemässen Verfahrens -sind alle silylierton organischen Basen, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind, anwendbar. Beispielsweise geeignet sind organische Basen der Formeln ~

- N = (C - C)n = ς - R₂ (Ia)

I₁-H-(C-C)H-C-R
R„ R. X-Y

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R - N - (C = On - R₂ (Ib),

worin X die Atome 0 oder S und η die Zahl O oder 1 und R_ . und R jeder für sich einen beliebigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten organischen Rest oder gemeinsam einen zweiwertigen organischen Rest, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann, und R„ und Ri jeder für sich Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonylrest oder gemeinsam die Reste

' V"

_}  .— _r,— — —j, —«.

ν -^- %^· V^- ν¹· ν"¹ ν

oder * β die in üblicher Weise substituiert sein

können und Y einen Trialkylsilylrest,insbesondere Trimethylsilylrest,bedeuten.

Bedeutet R-. und R„ einen beliebigen organischen Rest, handelt es sich insbesondere um niedere Alkylgruppen, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise genannt seien der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest sowie Aryl- oder Aralkylgruppen.

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Die zwerwertigen Reste R^, R₃ sowie R und R^ können beispielsweise folgende Substituenlen enthalten:

niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Acyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Carboxyl-, Carboxamid-, Alkoxycarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-Amino-, Nitrogruppen, Nitriloxogruppen oder Halogenatome.

Bevorzugte Ausgangsprodukte sind silylierte organische Basen, in denen R und R₀ ringverknüpft sind und insbesondere in der Weise,

1 Ci

dass die heterocyclische Base fünf oder sechs Atome, davon eins bis drei Stickstoffatome, im Ring enthalten.

Die sily±ierten organischen Basen gemäss der Formeln Ia und Ib leiten sich somit bevorzugt von folgenden heterocyclischen Basen

Uracil, Cytosin, 6-Azauracil, 2-Thio-6-azauracil, Thymin, N-Acyl-Adenin, Guanin, Lumazin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol, Triazol, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere der oben genannten Reste R., R₀ sowie R- und R. substituiert sein können.

JL <2 J ί

Für den Fall, in dem R.. und R„ miteinander ringverknüpft sind, bedeutet der zweiwertige Rest R- R„ insbesondere

-C-NII-, -C =N-C-, -N = C, -C = C-,

-CH = N - , -CH=N-, -0-C0-

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(wenn η = 1) oder -NH-CO- CH = N -, -N=C-N=C-T⁵

oder -N=C-N = CH - (wenn η = θ) , wobei X. die oben angegebene Bedeutung hat und R- und R,- Wasserstoff, einen Alkyl-Alkoxycarboiiyl- oder Alkylaminocarbonylrest bedeuten.

Die verfahrensgemäss eingesetzten Zuckerderivate leiten sich vorzugsweise ab von Ribose, Desoxyribose, Arabinose und Glucose.

Zweckmässigerweise werden alle freien Hydroxygruppen der Zucker geschützt. Als Zuckerschutzgruppen eignen sich die in der Zuckerchemie geläufigen Schutzgruppen, wie zum Beispiel die Acyl-, Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Toluyl-, und Benzylgruppen.

In den verfahrensgemäss erhaltenen Nucleosiden ist der freie oder geschützte Zuckerrest mit dem Stickstoffatom vorzugsweise ß-glycosidisch verknüpft.

Sollen verfahrensgemäss Nucleoside hergestellt werden, die O-Acylgeschützte Zuckerreste enthalten, so kommen ausser den bereits genannten Schutzgruppen noch unter anderem die Reste folgender Säuren in Betracht: Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Pivalinsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure, Adamantancarbonsaure.

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Verstand: Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hama..i · Dr.Heinz Hannse Postanschrift: SCHErtlNC AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65031i

Karl OUo Milte-stenschoid - Dr. Gc'hard Haspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010

Stollv.: Ur. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berliri, Konto-Nr. 105 7OuCjO, BankleitzsM 100400

Vorsitzender des Aufsichtorais: Dr. Eduard v.Schw;:rtzkopp<T) Berliner Dibconto-Bink AG, Bsriir, Konto-Nr.241/5Ck,3, CanHeitzahl 10GiOOOO

Sitz der Gesellschaft- Berlin und Gsrgl;z>i en Berliner Handels-Ges-oil^iiaft — Frf.nVfutter Bünk —, b )rlln,

Handelsregister: AG Charlotlenbi!rgS3HHBü83u.Aü Kamen HRBüOei Konto-Nr. 14-362, Bankltitzahl 100?.Ciii0

Das erfindungsgemässe Verfahren ist allgemein anwendbar zur Herstellung von Nucleosidon. Bevorzugte Verfahrensprodukte sind Nucleoside der allgemeinen Formel II

R- N - (C = C)n - /C

worin. R₁ , R„, R.., Rr₁ X und η die oben angegebene Bedeutung besit-•zen und Z einen freien oder geschützten Zuckerrest und., m die Zahl O oder 1 bedeuten. Die verfahrensgemäss herstellbaren Nucleoside und insbesondere die Verfahrensprodulcte der Formel. II, sind biologisch aktiv. Infolge der spezifischen Löslichkeit können sie je nach Wahl des Substituenten entweder systemisch. als wässrige oder alkoholische Lösung gegeben werden, oder lokal als Salbe oder Gelee angewendet werden.

Die Verbindungen haben - je nach Ausgangsverbindung - zum Beispiel enzymhemmende, antibakterielle, antivirale, cytostatische, antir psoriatische, entzündungshemmende Wirkung.

Die Umsetzung der silylierten organischen Basen, z.B. der Basen der Formel Ia oder Lb, mit einem 1 - O - Acyl-, 1 - O ~ Alkylodcr 1 - Halogen-Derivat eines geschützten Zuckers in Gegenwart des erfindungsgemässen Kätalysatox-s erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in CH, Cl , ' CICIP.CII Cl oder

-2 2 «d <i

C)ICl , Ilonzol, Toluol, Acetonitril, Äthyl«nchlorid, Djoxan, Tetra-

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•V

hydrofuran, Dimethylformamid, Schwefelkohlenstoff, Chlorbenzol, SuIfölan und geschmolzenes Dimethylsulfön.

Die Umsetzung kann bei Räumteaperatur oder höheren bzw. tieferen Temperaturen, vorzugsweise bei 0 - 100 C, durchgeführt werden. Die Rcaktionsteilnehmer werden·im allgemeinen in annähernd äquimolarer Menge in die Reaktion eingesetzt, der silylierte Heterocyclus wird jedoch häufig in geringem Überschuss angewendet, um einen möglichst quantitativen Umsatz der Zuckerkomponente zu erreichen, während oft 0,1 Äquivalente d«=s Katalysators genügen. .·.·■■

Die Katalysatoren, die für das neue Verfahren verwendet werden, besitzen gegenüber den früher benutzten Lewissäuren bzw. Friedel-Crafts-Katalysatoren den grossen Vorteil, dass sie sich durch einfaches Schütteln mit Bicarbonatlösung ohne Bildung von Emulsionen oder Kolloiden sofort und quantitativ entfernen lassen, weil sio sofort zu Salz und Hexamethyldisiloxan (Sdp. 98 C) hydrolysieren, das beim Abziehen der Lösungsmittel entfernt wird.

Die Katalysatoren lassen sich nach Literaturangaben z.B. aus AgClO^ und (CII )SiCl—> (CH ) Si-OClO + AgCl /Ö. Wannagat und W. Liehr, Angew. Chemie j69., 7^3 (l957)J7 oder wie im Falle des Triniethylsilylesters der Trifluormethansulfonsäure leicht, cms CF SO^H und (CH) SjCl ^H.C. Marsmann und H.G. Horn, Z. Nn+urforschung 15 J27, k'ikQ (l972).7 in Anwendung einen neutralen Lösungs-

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mittels wie Benzol oder ohne Lösungsmittel darstellen. Filtration der eventuell entstehenden Salze unter Feuchtigkeitsausschluss führt xu stabilen Lösungen der als Katalysatoren verwandten Silylester.

Aus acylierten 1-O-Alkyl- und 1-0-Acylzuckern entsteht bei der Reaktion Zucker-Kation als mineralsäures Salz und Silyliertes 0-Alkyl- bzw. O-Acylderivat. Das Zuckersalz reagiert nun mit silyliertem Pyrimidin unter Nucleosidbildung und erneuter Bildung von Silylester der Mineralsäure, so dass katalytische Mengen des Silylesters der Mineralsäure genügen.

Die Ausbeuten der neuen Reaktionen liegen höher als bei den bislang bekannten Verfahren; darüberhinaus entstehen überwiegend ß-Derivate der Zucker, während sich die unerwünschten a-Anomeren nur in untergeordneter Menge oder gar nicht bilden.

Zur Herstellung der Verbindungen mit freien Hydroxygruppen lassen sich die Schutzgruppen in üblicher Wei&e, z.B. durch alkoholische Lösungen von Ammoniak oder Alkoholaten, wässriges oder alkoholisches Alkali sowie im Falle der Benzyläther durch Reduktion oder Hydrierung entfernen. ^:-

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgssmässen Verfahrens.

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Beispiel 1;

5» 15 mmol 2,4-bis-Trimethylsilyloxypyriinidin and 5 mm öl 1-0-Acetyl-2,3»5~"fcri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranose wurden in 20 ml 1,2-Dichloräthan mit 2,5 mmol (CH ) Si-O-ClO in 20 ml Benzol versetzt und 1 Woche bei 24 stehen gelassen. Nach Zusatz von 50 ml CHC1„ vurae mit $Q ml eiskalter ges. NaHCO -Lösung· geschüttelt, getrennt und die wässrige Phase mit wenig CHC1„ nachgeschüttelt. Nach Trocknen (Na₂SO. ) und abdampfen wurden so 2,8 g Rohprodukt erhalten, das bei der Umkristallisation aus 40 ml C^Hg 2, 1 g (75,5^c/>) reines Uridin-2¹,3' ,5'-tri-O-benzoat, Sciirnp. 138-14O°, ergab.

Beispiel 2; '.

Vie Beispiel 1, aber es wurden nur 0,5 mmol (CH-) SiOClO (in 5 ^ml CVH/-) zugesetzt und 4 h bei 100 Badtemperatur unter Argon gekocht. Nach Aufarbeitung und Kristallisation wurden 2,238 g (80,4$) Uridin-2 ' ,3 ' ,5 '-tri-O-benzoat erhalten.

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SCHERING AG

_ Gewerblicher fiechtsschuta

Beispiel 3ϊ » 40 *

10 mmol 3-Trimethylsilylthio-5~trimethylsilyloxy-1 ,2,4-triazin und 10 mmol ß-Glucose-pentaacetat in 25 ml 1,2-Dichloräthan wurden mit 1 mmol Trimethylsilylperchlorat in 7 ml CVH,- versetzt und 3 h bei 100 Badtemperatur gekocht. Nach üblicher •Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurden 3,5 S Rohprodukt erhalten, aus dem aus Äthanol 3 g (65$) 2-(2,3,k,6-Tetra~O-acetylß-D_giucopyranosyl)-3-thio-2,3,4,5-Tetrahydro-1 »2,4-ti-iazin-5-on, Schmp. 226 , erhalten wurden.

Beispiel hi .

5 ramol 2-Trimethylsilyloxypyridin + 5 mmol i-O-Acetyl-2,3»5-tri-O-benzoyl-B-D-ribofuranose wurden in 25 ml 1,2-Dichloräthan mit 0,5 mmol Trimethylsilyltriflat in 1ml C/H/ versetzt und 1,5 k bei 100 Badtemperatur gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Nach Kristallisation des obigen Rückstandes (2,8 g) aus 75 ml CCl^ wurden 2,28 g (85$) 1-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2-dihydro-pyridin-2-on, Schmp. 14O erhalten.

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) NACHGERBOHT1

501ERiRCTA

3rt Gewerblicliüi Rechtsschutz

Hoi »peil 5* ■ ■ ^: · Jj .

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10 mrnol 2-0~Trimethylsilyloxy-fy-triroethyl3ilylamino~pyrimidiij und 10 mmol 1~0-Acetyl~2, 3r 5~tri-0~benzoyl«ß-D--ribofurunoce TOrden in 35 ml 1 _f2-Dichloräthan mit 12 mirip! (CH ) SiO-SO CF., •in 2** ml'C^Hg versetzt und 1 h bei 100° erhitzt. Auraxbeitunp-•vie in Beispiel 1 beocliriebon ergab 3»8^9 (85^) amorphes •Cytidin-2^l _l3^l*f5'-tri-0-b.enzoät. · " . ." . ; . ^; , . ■

10 Kimol 6~Benzoyl-triinethylsilyl£unino~9™'fc3riinetliylsilyi-i)urin ttnd 10 mmol 1-0~Ace!:.yl-2,3i5~tri-0-ben?:oyl-ß-D-riboi^viiranose wurden in 35 ml 1,2-Dichloräthan mit-1 minol (CIl) Si-O-ClO in 7 ml'CgHg versetzt. Nach 12 Ii bei 100° Badtei«i3cratur und Aufarbeitung wie in Bei/jpiel 1 beschrieben vrurde amorphes Adenosin-tetrabenzoat 'erhalt en _f das mit 250 ml lnethanolischem Ammoniak 16 h bei 22 vereeift vurde". Nach Abdampfen und Extraktion mit CH„C1₂ erhielt man aus Methanol-II 0 2,3 g . 4^) reines Adenosin, Fp.· 230-232°. · · . ·. ·

^0. mraol" 2_t4-Bis-(trimethylsilyloxy)-lumazin und 40. cunol 1-C-Acetyl~2,3_t5-tri-0-benzoyl-ß~D~ribof^>uranose vnird.en in 75 ml 1_v2-Dlchloräthan mit k inrnol (dl ) Si-0-C10„ in 20' ml CgHg versetvst und h h bei 100 Badtempex^atur gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 20,2 g (8^) 1-.(2,3,5-Tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranoayl)-lumazin erhalten.

609836/0798 „ _o

8:

55 iBraol ■i-Trimetliylsilyl-3~^^a¥'^boxy^raGtliy¹-¹ ,2,4-triazol

und 55 mmol 1-0-Acetyl-2,3,5-*ri-0-benzoyl-ß-D-ribofurajiose

vurden in 100 ml 1,2~Dichloräthan mit 5 mmol (dl) Si-O-SO CF

j j *~ J

in 20 ml C/IL versetzt und h h bei 100°. Badtemperatur gekocht, ob

Nach üblicher Aufarbeitung wurden Zh g (85,5$) Λ-(2»3,5-Ύτ1-0-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-3-carboxymethyl-1 ,2,4-triazol erhalten. . . ■ . ' ■

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Voretand: Dr. Christian Bruhn · Hans-JOrgen Hamann · L>». Heinz Hannse Postanscfnlft: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311

Karl OUo Mit'-isisnscheid · Dr. Gerhari! Raspi · Dr. Horst Witzel Postsche(*.-Kor:to: Berlln-Wost Λ 75-101, Dankleitzahl 10010010

Ste:iv.: Dr. He, hon Asmis · Be-Iiner Commor7bank AG, 3erlin, Konto Hr 103 700G CO, Bankleitzahl 100 400

Vorsiliender u^s Autsichlsrats: D'. Eduard v. Pdiwa:tzkoppen B^'liner Dir.conto-Bpnk AG, EJerlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahi 100700OC

Sit: ti'.r Gesellschaft: Berlin und Bergkamen ' Berlin&r H£.nd-;'G-Gf3Sellsch-.lt - Frankfurter I3ank -, Berlin,

HiP^cI :rc-s;sier: AG Chärlottenburt; 93 HR3 233 u.AG Kamen HRB00G1 Konto-Nr. 1Ί-362, Danldoitzahl 100 20200

Claims (1)

1. Patentansprüche

   ]... Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden durch Umsetzung

   /
   \J der entsprechenden silylierten organischen Basen mit einem 1 - O - Acyl .- , 1 - O - Alkyl - , oder !«Halogen-Derivat eines geschützten Zuckers in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator^ Trialkylsilylcster, vorzugsweise Trimethylsilylester,von Mineralsäuren oder starker organischer Säuren verwendet.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Trimethylsilylperchlorat oder (CH ) «Si-G-SO₀·CF verwendet.

   3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt verwendet eine silylierte organische Base der allgemeinen Formel

   R₁ - N = (C - C)n = C - R₀

   ¹ III² R₃ R₄ X- Y

   oder

   R, - N - (C = C)n - R ¹III

   I
   R₃

   (Ib)

   worin η die Zahl 0 oder 1 und X die Atome 0 oder S und R_ und R jeder für sich einen beliebigen gesattigten oder

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   ungesättigten, gegebenenfalls substituierten organischen Rest oder gemeinsam einen zweiwertigen organischen Rost, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann, und R„ und Rj jeder für sich Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl-., Alfeylainitiocarbonylrest odor gemeinsam die zwei wertigen Rest

   . ]' , . Jj oder c 8 , die in übli

   üblicher Weise substituiert sein können, und Y einen Trialkylsilylrest, vorzugs weise einen Trimethylsilylrest, bedeuten.

   k. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine silylierte heterocyclische organische Base der Formel Ia oder Ib verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 bis k dadurch gekennzeichnet, man als Ausgangsprodukt verwendet eine organische Base der allgemeinen Formel.

   609836/0798 " ^l? "

   : K V-7 I^

   1: K V-7 I^ Gfcwerljlitiior Rc-ciilf-sc-uit«

   - N = (C - C)_n.= C - R

   iTorin η gleich 1 ist und R_, R^, X und Y gleiche wie oben, und R₁, R₂ gemeinsam

   -C-NH-, -C=N-C-, -N=C- oder X NH₂ X R_P

   ■ - 0

   -C=C-, -CH=N-, -CH=N-, -0-C0-,

   R- R/- worin Rj. und R,- die Bedeutung eines Wasserstoff atoms, eines

   Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylarainocarbonylrestes haben, bedeuten,

   6. Verfahren nach Anspruch 1 bis k dadurch gekennzeichnet, dass man a3.s Ausgangsprodukt verwendet eine organische Base der allgemeinen Formel

   R₁ - N - (C = C)η - R₂

   YRR ^(lb)«

   worin η gleich 0 ist und R,,, R. und Y das gleiche wie oben und R-iRp gemeinsam

   - NH - CO - ΟΙ s N- ₍ -N-C-N=C- oder

   NH₂

   J^. * -N=C-N = CH-, worin R₁- die obenangegebene Bedeutung hat,

   S bedeuten. 60983 6./0798