DE2456959A1 - 4- (E) - AND 4- (Z) -7-METHYL-9- (2,6,6TRIMETHYL-1-CYCLOHEXEN-1-YL) -NONA-2,4,6,8TETRAEN CARBONIC ACID, ITS DERIVATIVES AND CONTAINING THEM PREPARATIONS - Google Patents
4- (E) - AND 4- (Z) -7-METHYL-9- (2,6,6TRIMETHYL-1-CYCLOHEXEN-1-YL) -NONA-2,4,6,8TETRAEN CARBONIC ACID, ITS DERIVATIVES AND CONTAINING THEM PREPARATIONSInfo
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Description
BASF AktiengesellschaftBASF Aktiengesellschaft
Unser Zeichen: O„Ζ. 31 008 D/L 6700 Ludwigshafen, 2.12.1974Our symbol: O „Ζ. 31 008 D / L 6700 Ludwigshafen, December 2nd, 1974
- und 4-(Z)-7-Methyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-nona-2,4,6,8-tetraencarbonsäure, ihre Derivate und diese enthaltende Zubereitungen- and 4- (Z) -7-methyl-9- (2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl) -nona-2,4,6,8-tetraenecarboxylic acid, their derivatives and preparations containing them
Die Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame 4-(E)- und 4-(Z)-7-Methyl-9-(2,6,6-trlmethyl-l-cyclohexen-l-yl)-nona-2,4,6,8-tetraencarbonsäure, ihre Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zubereitungen» Im folgenden Text werden diese Säuren bzw. ihre Derivate einfacher al1-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure und ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure genannt«The invention relates to pharmacologically active 4- (E) - and 4- (Z) -7-methyl-9- (2,6,6-trlmethyl-l-cyclohexen-l-yl) -nona-2,4,6, 8-tetraenocarboxylic acid, Their derivatives, a process for their preparation and preparations containing them »In the following text these acids or their derivatives are more simply al1-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid and ll-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid called"
In Tetrahedron, Band 22, Seiten 293 bis 299 (1966), wird die Herstellung von all~trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säuremethylester aus trans-ß-Ionylidenacetaldehyd und Crotonsäuremethylester-^-diäthylphosphonat als Zwischenprodukt für das biologisch völlig inaktive all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-acetat beschrieben. In Tetrahedron, Volume 22, pages 293 to 299 (1966), the Production of all ~ trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid methyl ester from trans-ß-ionylidene acetaldehyde and crotonic acid methyl ester - ^ - diethylphosphonate described as an intermediate for the biologically completely inactive all-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acetate.
Ein 220 MHZ-HNMR-Spektrum der all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure ohne nähere Angaben über die Eigenschaften der genannten Substanz ist in 0. Isler, Carotenoids, Seite 241, Birkhäuser Verlag, Basel, 1974, angegeben. Die ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure ist bisher nicht beschrieben worden-A 220 MHz HNMR spectrum of all-trans-13-desmethyl-vitamin A acid without further details on the properties of the substance mentioned is in 0. Isler, Carotenoids, page 241, Birkhauser Verlag, Basel, 1974. The ll-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid has not yet been described-
Es wurde gefunden, daß ll-cis-15-Desmethyl-vitamin-A-säure und Derivate von der Formel I und Derivate der all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure von der Formel IIIt was found that ll-cis-15-desmethyl-vitamin A acid and Derivatives of the formula I and derivatives of all-trans-13-desmethyl-vitamin A acid from formula II
609825/0910609825/0910
412/74 -2-412/74 -2-
- 2 - O.Z. 31 008- 2 - OZ 31 008
IIII
in der R1 Alkoxy, Aryloxy, Amino, eine durch einen Alkyl- oder Arylrest substituierte Aminogruppe, eine durch zwei Alkyl- oder zwei Arylgruppen substituierte Aminogruppe, einen 3- bis 7-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, eine Acyl-, Acid- oder eine gegebenenfalls durch Alkyl oder Aryl substituierte Hydrazingruppe und R2 Alkoxy von 2 bis 10 C-Atomen, Aryloxy, Amino, eine durch einen Alkyl™ oder einen Arylrest substituierte Aminogruppe, eine durch zwei Alkyl- oder zwei Arylgruppen substituierte Aminogruppe, einen 3- bis 7-glied.rigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, eine Acyl, eine Acid oder eine gegebenenfalls durch Alkyl oder Aryl substituierte Hydrazingruppe bedeuten, pharmakologisch wirksam sind und insbesondere einen aktivierenden Einfluß auf die Zellregeneration aufweisen.in which R 1 is alkoxy, aryloxy, amino, an amino group substituted by an alkyl or aryl radical, an amino group substituted by two alkyl or two aryl groups, a 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, an acyl, acid or hydrazine group optionally substituted by alkyl or aryl and R 2 alkoxy of 2 to 10 carbon atoms, aryloxy, amino, an amino group substituted by an Alkyl ™ or an aryl radical, an amino group substituted by two alkyl or two aryl groups, a 3- to 7th-carbon group -linked nitrogen-containing heterocyclic ring, an acyl, an acid or a hydrazine group optionally substituted by alkyl or aryl, are pharmacologically active and in particular have an activating effect on cell regeneration.
Im einzelnen seien für R die folgenden Reste genannt:The following radicals are specifically mentioned for R:
Alkoxyreste mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methoxy, Ä'thoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy?Alkoxy radicals with 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy and butoxy?
Aryloxyreste, wie Phenoxy und 2-Carboxylphenoxy;Aryloxy radicals such as phenoxy and 2-carboxylphenoxy;
als durch einen Alkyl- oder einen Aryl-Rest, der gegebenenfalls zusätzliche Substituenten tragen kann, substituierte Aminogruppe, Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Anilid, 4-Carboäthoxyanilid, 3,4-Dimethylanilid;than by an alkyl or an aryl radical, which optionally can carry additional substituents, substituted amino group, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, anilide, 4-carboethoxyanilide, 3,4-dimethylanilide;
als durch zwei Alkyl- oder zwei Arylgruppen subsituierte Aminogruppen Dirnethylamino, Diäthylamino;than amino groups substituted by two alkyl or two aryl groups Dirnethylamino, diethylamino;
-> 609825/0390 -> 609825/0390
■'■■" ■■■■■■: - 3 - 0.2. >1 008■ '■■ "■■■■■■ : - 3 - 0.2.> 1 008
als 3- bis 7-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Ringe Aziridin, Piperidin, Morpholineas 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic rings Aziridine, piperidine, morpholines
als gegebenenfalls durch Alkyl oder Aryl substituierte Hydrazingruppe Hydrazin, Phenylhydrazin.as a hydrazine group optionally substituted by alkyl or aryl Hydrazine, phenylhydrazine.
Für R kommen als Alkoxyreste insbesondere in Betracht Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy.Particularly suitable alkoxy radicals for R are ethoxy, Propoxy, isopropoxy, butoxy.
Die übrigen für R2 genannten Bedeutungen, wie Aryloxy, substituierte
Aminogruppen, die stickstoffhaltigen heterocyclischen
Ringe, die Acyl, Acid oder gegebenenfalls durch Alkyl oder Aryl substituierten H;
ten Bedeutungen.The other meanings mentioned for R 2 , such as aryloxy, substituted amino groups, the nitrogen-containing heterocyclic rings, the acyl, acid or H optionally substituted by alkyl or aryl;
ten meanings.
substituierten Hydrazingruppen, entsprechen den für R genann-substituted hydrazine groups, correspond to those mentioned for R
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von 11-eis- und all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure und Derivaten der Formel I und Formel II, in der R1 und R2 Alkoxy, Aryloxy, Amino, eine durch einen Alkyl- oder einen Arylrest substituierte Aminogruppe, eine durch zwei Alkyl- oder zwei Arylgruppen substituierte Aminogruppe, einen 3- bis 7-gliedrigen, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, eine Acyl, Acid oder eine gegebenenfalls durch Alkyl oder Aryl substituierte Hydrazingruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet' ist, daß man eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IVThe invention also relates to a process for the preparation of 11-cis- and all-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid and derivatives of the formula I and formula II in which R 1 and R 2 are alkoxy, aryloxy, amino, a an amino group substituted by an alkyl or an aryl radical, an amino group substituted by two alkyl or two aryl groups, a 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, an acyl, acid or a hydrazine group optionally substituted by alkyl or aryl, which means characterized 'is that a compound of the formula III with a compound of the formula IV
0
V 0
V
Ill IVIll IV
wobei in der Formel III Χθ einen anorganischen Säurerest, wie Halogenid, insbesondere Bromid oder Chlorid, Hydrogensulfat oder Tosylat, und in der Formel IV R^ einen niederen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, oder Wasserstoff, Ammonium, Natrium oder Kalium bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -20 bis +300C in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Isomerengemisch aus Verbindungen derwhere in the formula III Χ θ an inorganic acid radical such as halide, in particular bromide or chloride, hydrogen sulfate or tosylate, and in the formula IV R ^ a lower alkyl radical such as methyl, ethyl, propyl, butyl, or hydrogen, ammonium, sodium or Potassium means, in an inert solvent at temperatures from -20 to +30 0 C in the presence of a base and the isomer mixture obtained from compounds of
Formeln V und VIFormulas V and VI
60 9 825/099060 9 825/0990
titi
O.Z. Jl 008O.Z. Jl 008
VIVI
trennt und gegebenenfalls aus den reinen Säuren über das entsprechende Säurechlorid in an sich Üblicher Weise ein Säurederivat der Formel I oder II herstellt.separates and optionally from the pure acids via the appropriate Acid chloride produces an acid derivative of the formula I or II in a manner customary per se.
Die Ausgangsverbindung der Formel III ist bekannt, und ihre Herstellung kann ohne weiteres der Literatur entnommen werden (deutsche Patentschrift 1 ΟβΟ 386).The starting compound of the formula III is known and its preparation can readily be found in the literature (German patent specification 1 βΟ 386).
Von den für R^ in der Formel IV genannten Bedeutungen sind insbesondere zu nennen Methyl, Äthyl, Wasserstoff, Ammonium, Natrium, Kalium.Of the meanings given for R ^ in formula IV are in particular to mention methyl, ethyl, hydrogen, ammonium, sodium, potassium.
Dementsprechend sind die bevorzugten Ausgangsverbindungen der Formel IV Fumaraldehydsäureäthylester und Fumaraldehydsäure bzw. das Ammonium-, Natrium- oder Kaliumsalz der Fumaraldehydsäure. Accordingly, the preferred starting compounds of the formula IV are ethyl fumaraldehyde ester and fumaraldehyde acid or the ammonium, sodium or potassium salt of fumaraldehyde acid.
Für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV in dem angegebenen Temperaturbereich, wobei Temperaturen von -20 bis +3O0C besonders bevorzugt sind, sind als inerte organische Lösungsmittel Dialkyläther und gesättigte cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol, Nitrile und Ester niedriger aliphatischer Carbonsäuren, wie Acetonitril und Essigester, Säureamide niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie Dimethylformamid, sowie niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, zweckmäßig .For the reaction of a compound of formula III with a compound of formula IV in the specified temperature range, temperatures of -20 to + 3O 0 C are particularly preferred, as inert organic solvents dialkyl ethers, and saturated cyclic ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran , cyclic hydrocarbons such as cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, nitrobenzene, nitriles and esters of lower aliphatic carboxylic acids such as acetonitrile and ethyl acetate, acid amides of lower aliphatic carboxylic acids such as dimethylformamide, and lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol , expedient.
-5-609825/0990 -5- 609825/0990
- 5 - O.Z. 31 008- 5 - OZ 31 008
Als Basen können verwendet werden Alkali-, Erdalkal!hydroxide, Alkoholate, Amine oder Stickstoffbasen, wie Ammoniak oder Natriummethylat. Die zweckmäßigerweise verwendeteBasenmenge errechnet sich aus der Stöchiometrie, um die Verbindung der Formel III in das entsprechende Ylid zu überführen.Alkali, alkaline earth hydroxides, Alcoholates, amines or nitrogen bases, such as ammonia or sodium methylate. The appropriate amount of base used is calculated derived from the stoichiometry to produce the compound of the formula III to convert into the corresponding ylid.
Die genannten Reaktionsbedingungen entsprechen denen der bekannten Wittig-Reaktion. Das bei dieser Reaktion anfallende Isomerengemisch kann durch Umkristallisation oder durch chromatographische Trennung an einer Säule getrennt werden. Zum Umkristallisieren kann ein Heptan-Isopropanol-Gemisch oder Methanol verwendet werden. Zur säulenchromatographischen Trennung eignet sich eine Kieselgelsäule mit dem Laufmittel Petroläther, Petroläther-Äther. The reaction conditions mentioned correspond to those known Wittig reaction. The isomer mixture obtained in this reaction can be obtained by recrystallization or by chromatographic Separation can be separated on a column. A heptane-isopropanol mixture or methanol can be used for recrystallization be used. A silica gel column with the mobile phase petroleum ether, petroleum ether-ether is suitable for separation by column chromatography.
Es ist auch möglich, die erhaltenen Ester der Formeln V und VI erst zu verseifen und die Trennung des Isomerengemisches auf der Stufe der Carbonsäuren durchzuführen.It is also possible to use the esters of the formulas V and VI obtained first to saponify and to carry out the separation of the isomer mixture at the stage of the carboxylic acids.
Für die Verseifung der Ester der Formeln V und VI sind die folgenden Bedingungen zweckmäßigs Man erhitzt mit 1 bis J5 Mol einer starken Base, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Alkohol, z.B. Äthanol," bis zur quantitativen Verseifung. Die Trennung der Carbonsäuren kann durch Umkristallisieren aus Methanol oder säulenchromatographisch wie bei der Trennung der Säuren erfolgen.For the saponification of the esters of formulas V and VI are as follows Conditions appropriate Heat with 1 to J5 moles of a strong base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable alcohol, e.g. ethanol, "until quantitative saponification. The separation of the carboxylic acids can be carried out by recrystallization from methanol or by column chromatography as in the case of the separation of the acids.
Die l^aDösfljethyl-vitamin-A-säure-Derivate der Formeln I und II können hergestellt werden, indem man die erhaltene freie Säure in ein funktionelles Säure-Derivat überführt und mit einer Verbindung entsprechend der für R1 und R2 genannten Bedeutungen umsetzt.The l ^ aDösfljethyl-vitamin A acid derivatives of the formulas I and II can be prepared by converting the free acid obtained into a functional acid derivative and reacting it with a compound corresponding to the meanings given for R 1 and R 2.
Das bevorzugte funktionelle 11-cis- oder all-trans-lJ-Desmethylvitamin-A-säure-Derivat ist das entsprechende Säurechlorid, das in an sich üblicher Weise und ohne Schwierigkeiten mit einem anorganischen Säurehalogenid, wie z.B. Thionylchlorid, hergestellt werden kann. Es ist zweckmäßig, das Säurechlorid in Form einer Lösung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel zu verwenden. Hierzu kommen als Lösungsmittel in Betracht z.B.The preferred functional 11-cis- or all-trans-1J-desmethylvitamin-A-acid derivative is the corresponding acid chloride, in the usual manner and without difficulties with a inorganic acid halide such as thionyl chloride can be. It is advantageous to add the acid chloride in the form of a solution in an anhydrous organic solvent use. Suitable solvents for this purpose are e.g.
609825/0990 _6-609825/0990 _ 6 -
- β - O.Ζ, 31 008- β - O.Ζ, 31 008
Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol. Es ist zweckmäßig, daß das Säurechlorid unmittelbar nach der Herstellung weiter umgesetzt wird.Diethyl ether, tetrahydrofuran, benzene or toluene. It is appropriate that the acid chloride is reacted further immediately after production.
Das entsprechende Säurechlorid wird mit einem Alkohol, Phenol, primären oder sekundären Amin, einer Säure, einem Azid oder Hydrazid entsprechend den für R-1- und R2 genannten Bedeutungen zweckmäßigerweise bei Temperaturen von -20 bis 500C umgesetzt. Dabei ist vorteilhaft, die Reaktion unter Sauerstoffausschluß in einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff, und unter Vermeidung starker Lichteinwirkung durchzuführen.The corresponding acid chloride with an alcohol, phenol, primary or secondary amine, an acid, an azide or hydrazide corresponding to the for R 1 - R 2 and reacted mentioned meanings, conveniently at temperatures of -20 to 50 0 C. It is advantageous to carry out the reaction with the exclusion of oxygen in an inert gas atmosphere, for example under nitrogen, and avoiding strong exposure to light.
Verbindungen, mit denen das entsprechende Säurechlorid umgesetzt werden kann, sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Phenole, wie Phenol oder Salicylsäure, Amine, wie Methylamin, A'thylamin, Propylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Piperidin, Morpholin, Natriumazid oder Hydrazin, Phenylhydrazin sowie Anilin, 4-Carbäthoxyanilin, 3,4-Dimethylanilin.Compounds with which the corresponding acid chloride can be reacted are, for example, alcohols such as methanol, Ethanol, propanol, isopropanol, butanol, phenols, such as phenol or salicylic acid, amines such as methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, piperidine, morpholine, sodium azide or hydrazine, phenylhydrazine and aniline, 4-carbethoxyaniline, 3,4-dimethylaniline.
Es ist zweckmäßig, den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge eines HCl-Acceptors abzufangen. Dazu können tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder ein entsprechender Überschuß des umzusetzenden Amins eingesetzt werden.It is advantageous to use the hydrogen chloride formed in the reaction to be trapped with a stoichiometric equivalent amount of an HCl acceptor. Tertiary amines such as triethylamine can be used for this purpose or pyridine, or a corresponding excess of the amine to be converted can be used.
Neben den in den Beispielen angegebenen Verbindungen seien noch ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säuremethylester, ll-cis-l]5-Desmethyl-vitamin-A-säureäthylester und ll-cis-lJ-Desmethyl-vitamin-A-säureisopropylester im einzelnen genannt.In addition to the compounds given in the examples, there are also II-cis-13-desmethyl-vitamin-A-methyl ester, II-cis-l] 5-desmethyl-vitamin-A-ethyl ester and II-cis-IJ-desmethyl-vitamin-A-acid isopropyl ester named in detail.
Die in Anspruch 1 genannten erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die all-trans-15-Desmethyl-vitamin-A-säure und der all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säuremethylester zeigen überraschenderweise Effekte auf die Zellregeneration. Sie aktivieren den Zellstoffwechsel und fördern die Granulation, so daß sie als therapeutische Mittel zur topischen und systemischen Anwendung Verwendung finden können.The compounds according to the invention mentioned in claim 1 as well as all-trans-15-desmethyl-vitamin-A-acid and all-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid methyl ester surprisingly show effects on cell regeneration. They activate the cell metabolism and promote granulation, so that they act as therapeutic agents for topical and systemic application can be used.
609825/098Ö609825 / 098Ö
- 7 - O.Z. 31 008- 7 - O.Z. 31 008
Gegenüber der bekannten Vitamin-A-säure hat beispielsweise die ll-cls-l^-Desmethyl-vitamin-A-säure eine wesentlich stärkere Wirkung.Compared to the well-known vitamin A acid, for example, the ll-cls-l ^ -desmethyl vitamin A acid has a much stronger one Effect.
Setzt man beispielsweise einer durch Trypsinbehandlung (0,25 %) von Meerschweinchenhaut erhaltenen Kultur von Epidermiszellen in vitro Vitamin-A-säure oder ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure oder deren Derivate, z.B. ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säuresalizylsäureester, oder all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure, jeweils gelöst in Dimethylsulfoxid, zu und incubiert für die Dauer von 1 Stunde mit 2/U Ci ^H-Thymidinmethyl-^H, so ist vder stimulierende Effekt auf das Zellwaehstum an der DNS-Synthese, gemessen am Thymidln-Einbau mittels Liquid-Scintillationcounting, deutlich erkennbar (Methodik s. E. Christophers, The Journal of Investigative Dermatology, 6^,, Nr. β, 197^). Eine herausragende Wirksamkeit wird bei der ll-cis-lJ-Desmethylvitamin-A-säure gefunden. Im Vergleich zu Vitamin-A-säure ist der stimulierende Effekt bei Zusatz von 10/Ug/ml Zellkultur bei der ll-cis-15-Desmethyl-vitamin-A-säure im Mittel mehr als eineinhalbmal so groß. Bezogen auf das Wachstum von Kontroll-Zellkulturen steigert Vitamin-A-säure das Wachstum auf etwa das Dreifache, die il-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure aber auf etwa das Fünffache. In geringerem Ausmaß ist die all-trans-lj5-Desmethyl-vitamin-A-säure wirksam.If, for example, a culture of epidermal cells obtained by trypsin treatment (0.25%) of guinea pig skin is applied in vitro to vitamin A acid or ll-cis-13-desmethyl-vitamin A acid or their derivatives, e.g. ll-cis-13- Desmethyl-vitamin-A-acid salicylic acid ester, or all-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid, each dissolved in dimethyl sulfoxide, and incubated for 1 hour with 2 / U Ci ^ H-Thymidinmethyl- ^ H, the stimulating effect on cell growth in DNA synthesis, measured by the thymidine incorporation by means of liquid scintillation counting, is clearly recognizable (for method see E. Christophers, The Journal of Investigative Dermatology, 6 ^ ,, No. β, 197 ^ ). Outstanding effectiveness is found with II-cis-IJ-desmethylvitamin-A-acid. Compared to vitamin A acid, the stimulating effect of adding 10 / Ug / ml cell culture with ll-cis-15-desmethyl vitamin A acid is on average more than one and a half times as great. In relation to the growth of control cell cultures, vitamin A acid increases the growth by about three times, but the il-cis-13-desmethyl vitamin A acid about five times. All-trans-lj5-desmethyl-vitamin-A-acid is effective to a lesser extent.
Auch in vivo kann man die herausragende Wirkung der Il-cis-lj5-Desmethyl-vitamin-A-säure auf das Wachstum epithelialer Zellen zeigen. Setzt man nach der Methode von Heite (Arzneimittel-Forschung 22., 13^2, 1973) an Kaninchenohren beiderseits einen Gewebsdefekt, indem man ein kreisrundes Stück von 6 mm Durchmesser durch alle Gewebsschichten des Ohres in Narkose herausstanzt und zusätzlich den Defektbezirk mit Röntgenstrahlen (500 R, 55 KV, Tubus 1,5 cm, Hautabstand 10 cm) schädigt, ferner die spontane Wundheilung durch tägliche Applikation von Prednisolon (1 bis 2 mg/kg s.c.) hemmt, so führt die tägliche lokale Behandlung an einer Seite mit einer Gelpräparation, enthaltend 0,05 % ll-cis-lJ-Desmethyl-vitamln-A-säure bzw. all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure bzw. Vitamin-A-säure im Verlauf von 4 bis 7 Wochen zu einer signifikant rascheren Defektheilung als eine Behandlung mit einem Leergel auf der contralateralen Seite.The outstanding effect of II-cis-15-desmethyl-vitamin A-acid on the growth of epithelial cells can also be demonstrated in vivo. If one uses the method of Heite (Arzneimittel-Forschung 22., 13 ^ 2, 1973) to put a tissue defect on both sides of rabbit ears by punching out a circular piece of 6 mm diameter through all tissue layers of the ear under anesthesia and additionally the defect area with X-rays ( 500 R, 55 KV, tube 1.5 cm, skin distance 10 cm), and also inhibits spontaneous wound healing through daily application of prednisolone (1 to 2 mg / kg sc), daily local treatment on one side with a gel preparation , containing 0.05 % II-cis-IJ-desmethyl-vitamin-A-acid or all-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid or vitamin-A-acid in the course of 4 to 7 weeks to one significantly faster defect healing than treatment with an empty gel on the contralateral side.
6O9825/0ÖÖ0. -8_6O9825 / 0ÖÖ0. -8 _
- 8 - O.Z„ 31 008- 8 - O.Z "31 008
Auch hier zeigt die ll-cis-ljS-Desmethyl-vitamin-A-säure die stärkste wundregenerierende Wirksamkeit. So verringerte sich der Wunddurchmesser innerhalb von 6 Wochen durch ll-cis-l^-. Desmethyl-vitamin-A-säure um 54 % gegenüber der Defektgröße bei Versuchsbeginn, durch Vitamin-A-säure um 43 % und durch ein Leergel um 17,2 bis 19,9 %■» Here too, ll-cis-ljS-desmethyl-vitamin-A-acid shows the strongest wound-regenerating effectiveness. Thus the wound diameter decreased within 6 weeks by ll-cis-l ^ -. Desmethyl-vitamin-A-acid by 54 % compared to the defect size at the beginning of the test, by vitamin-A-acid by 43 % and by an empty gel by 17.2 to 19.9 % ■ »
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen können zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung der Zellregeneration einhergehen, wie beispielsweise Verbrennungen, gestörte Wundheilung, Akne, Ichthyosis, verwendet werden.The compounds to be used according to the invention can be used for Treatment of diseases that are associated with a disruption of cell regeneration, such as burns, disturbed Wound healing, acne, ichthyosis can be used.
Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung therapeutische Mittel, die eine der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure oder alltrans-13-Desmethyl-vitamin-A-säuremethylester neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln als Wirkstoff enthalten.Accordingly, the invention furthermore relates to therapeutic agents which are one of those mentioned in claim 1 Compounds, all-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid or all-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid methyl ester in addition to conventional carriers or diluents as active ingredients.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart können geeignete pharmazeutische Zubereitungen unter Verwendung der üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Zubereitungsformen zu äußerlichen Anwendungen an der Haut sind beispielsweise Lösungen, Gelformen, Cremes, Salben oder Pudern solche zur systemischen Anwendung beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees oder Lösungen. Depending on the desired type of application, suitable pharmaceutical preparations can be produced in a conventional manner using the usual pharmaceutical auxiliaries. Forms of preparation for external use on the skin, for example, solutions, gel forms, creams, ointments or powders are those for systemic use, for example tablets, capsules, coated tablets or solutions.
Die ganz besonders bevorzugten Zubereitungen für die lokale Anwendung sind Lösungen, Cremes und Gele, für die systemische Anwendung Tropfen und Kapseln.The most preferred preparations for local use are solutions, creams and gels, drops and capsules for systemic use.
Die bevorzugten Zubereitungsformen enthalten die ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure oder ihre Derivate. Davon ist die 11-cis-rj-Desmethyl-vitamin-A-säure selbst besonders hervorzuheben.The preferred preparation forms contain II-cis-13-desmethyl-vitamin A acid or their derivatives. Of these, 11-cis-rj-desmethyl-vitamin-A-acid is especially to be highlighted.
Die therapeutischen Mittel können die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,01 bis 1,0 $iger Konzentration, bevorzugt in 0,05 bis 0,1 #iger Konzentration, und bei systemischer Anwendung vorzugsweise in einer Einzeldosis von 1 bis 5 mg* als Tagesdosis bis 100 mg enthalten.The therapeutic agents can be those to be used according to the invention Compounds for local application in a concentration of 0.01 to 1.0%, preferably in a concentration of 0.05 to 0.1%, and for systemic use, preferably in a single dose of 1 to 5 mg * as a daily dose of up to 100 mg.
609825/0990609825/0990
-9--9-
- 9 - 0.Z-. 31 00δ- 9 - 0.Z-. 31 00δ
Üblicherweise verwendete pharmazeutisch technische Hilfsstoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alkohole, wie Isopropanol, oxäthyliertes Ricinusöl oder oxäthyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Glycerinmonostearat, Paraffinöl, Polyäthylenglykol 400, Polyäthylenglykol 400-Stearat sowie äthoxylierter Pettalkohol, für die systemische Anwendung Milchzucker, Propylenglykol und Äthanol.Commonly used pharmaceutical technical auxiliaries are, for example, alcohols such as isopropanol, oxethylated castor oil or oxethylated hydrogenated Castor oil, polyacrylic acid, glycerine monostearate, paraffin oil, Polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 400 stearate and ethoxylated petroleum alcohol, for systemic use milk sugar, Propylene glycol and ethanol.
Beispiel 1 all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säureäthylesterexample 1 all-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid ethyl ester
Zu 800 ml einer Dimethylformamidlösung, die 0,435 Mol ß-Ionylidenäthyl-triphenylphosphoniumchlorid enthält, gibt man 55,7 g (0,435 Mol). Fumaraldehydsäureäthylester, kühlt auf -200C und setzt innerhalb von 30 Minuten 1,7 Mol Natriumäthylat zu. Bei Raumtemperatur rührt man noch 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird in überschüssige 20 % Schwefelsäure gegossen und fünfmal mit je 250 ml n-Heptan extrahiert. Die Heptanphase wird dreimal mit je 600 ml Methanol s Wasser = 60 : 40 und anschließend mit 1 1 Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 113*9 g öl = 83 % Rohprodukt, das nach dem 220 MHZ-NMR-Spektrum etwa 20 % all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säureäthylester und etwa 45 % ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säureäthylester enthält. Das öl kann mit 110 ml n-Heptan und 110 ml Isopropanol zur Kristallisation gebracht werden. Aus Heptan-Isopropanol wird zweimal umkristallisiert: Gelbe Kristalle Pp 95 bis 980C.55.7 g (0.435 mol) are added to 800 ml of a dimethylformamide solution which contains 0.435 mol of β-ionylideneethyl triphenylphosphonium chloride. Fumaraldehydsäureäthylester, cooled to -20 0 C., and 1.7 mol of sodium ethylate to within 30 minutes. The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature. The reaction mixture is poured into excess 20% sulfuric acid and extracted five times with 250 ml of n-heptane each time. The heptane phase is washed three times with 600 ml of methanol / water = 60:40 each time and then with 1 liter of water, dried and concentrated. 113 * 9 g of oil = 83 % crude product are obtained which, according to the 220 MHz NMR spectrum, contains about 20 % all-trans-13-desmethyl-vitamin A ethyl ester and about 45 % II-cis-13-desmethyl-vitamin -A-acid ethyl ester contains. The oil can be made to crystallize with 110 ml of n-heptane and 110 ml of isopropanol. It is recrystallized twice from heptane-isopropanol: yellow crystals Pp 95 to 98 ° C.
Analyse: C31H50O2 MG = 314,45Analysis: C 31 H 50 O 2 MW = 314.45
gef.: C 80,2 % H 9,6 % 0 9,6 # ber,: C 80,21 % H 9,62 % 0 10,18 % found: C 80.2 % H 9.6 % 0 9.6% calc .: C 80.21% H 9.62 % 0 10.18 %
UVj Λ max » 360 nm . „..UVj Λ max »360 nm. "..
1 , in Äthanol EJ = 14 1001, in ethanol EJ = 14 100
-10-609825/0990 -10-609825 / 0990
o.z. χo.z. χ
Beispiel 2 all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säureExample 2 all-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid
COOHCOOH
11,4 g (0,036 Mol) all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säureäthylester werden mit 62 ml (0,062 Mol) i-N-äthanolischer Kalilauge 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 40 ml 20 % Schwefelsäure gegossen. Man verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 60 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit 60 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 11,1 g gelbe Kristalle als Rohprodukt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol ist die all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure dünnschichtchromatographisch sauber.11.4 g (0.036 mol) of all-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid ethyl ester are refluxed for 2 hours with 62 ml (0.062 mol) of iN-ethanolic potassium hydroxide solution. The reaction mixture is cooled to room temperature and poured into 40 ml of 20% sulfuric acid. It is diluted with 200 ml of water and extracted three times with 60 ml of methylene chloride each time. The methylene chloride phase is washed with 60 ml of water, dried and concentrated. 11.1 g of yellow crystals are obtained as a crude product. After three recrystallization from methanol, the all-trans-13-desmethyl-vitamin-A acid is clean according to thin-layer chromatography.
Orange-gelbe Kristalle Pp: I30 bisOrange-yellow crystals Pp: I30 bis
Analyse: C19H96O2 MG = 286,40 gef.s C 79,4 % H 9,0 % 0 11,4 ber.s C 79,68 % H 9,15 % 0 11,17Analysis: C 19 H 96 O 2 MW = 286.40 found s C 79.4 % H 9.0 % 0 11.4 calculated s C 79.68 % H 9.15 % 0 11.17
UV in Isopropanol: Λ max = 355 nmUV in isopropanol: Λ max = 355 nm
EJ- =1 704 13 C-NMR (CDCl,; TMS-Standard) · 1T 16 7 19 11 13 15 EJ- = 1 704 13 C-NMR (CDCl,; TMS standard) · 1 T 16 7 19 11 13 15
Die geänderte Bezifferung gemäß obiger Formel wurde nur zum Zwecke der NMR-Zuordnung vorgenommen (vgl. Bezifferung in Isler, Carotenoids, Basel, 1974).The changed numbering according to the above formula was only made for the purpose of NMR assignment (see numbering in Isler, Carotenoids, Basel, 1974).
Kohlenstoffatom Chemische Verschiebung (ppm)Carbon atom chemical shift (ppm)
1 34,41 34.4
2 39,82 39.8
3 19,33 19.3
4 33,24 33.2
5 130,55 130.5
S09825/099ÖS09825 / 099Ö
-11--11-
O.Z. 31 008O.Z. 31 008
Kohlenstoffatom βCarbon atom β
7 87 8
9 10 9 10
11 ■11 ■
12 .12th
13 1413 14
15 1615 16
17 1817 18
1919th
Chemische.Verschiebung (ppm) 137,8 129/9 137,1 141,6Chemical Shift (ppm) 137.8 129/9 137.1 141.6
129,2 129,9 129,1 138,4129.2 129.9 129.1 138.4
■11.8,9 172,5■ 11.8.9 172.5
29,029.0
29,029.0
Sl,7Sl, 7
12,912.9
Beispiel 3 ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säureExample 3 ll-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid
COOHCOOH
Zu einer Lösung von 1,5 Mol ß-Ionylidenäthyl-triphenylphosphoniumchlorid in Dimethylformamid gibt man 192 g (1,5 Mol) Fumaraldehydsäureäthylester, kühlt auf -200C und setzt 3 Mol Natriumäthylat zu. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in überschüssige 20 % Schwefelsäure ein. Man extrahiert fünfmal mit 800 ml n-Heptan und wäscht die gesammelten Heptanextrakte dreimal mit je 11 60 % wäßrigem Methanol und einmal mit 2 1 Wasser. Nach dem Trocknen und Einengen erhält man 405 g Rohöl. Das Rohöl wird mit 1,85 1 einer 1-N-Lösung von KaiiUmhydroxidin Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man säuert mit 600 ml 20 % Schwefelsäure an, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser und engt nach dem Trocknen ein. Man erhält 3β2 g Rohprodukt, das in 4 1 warmen Petroläther gelöst wird. Durch Abkühlen auf -200C lassen sich 154 g eines kristallinen Gemisches isolieren, das nach dem 220 MHZ-NMR-Spektrum ausTo a solution of 1.5 mole of ß-Ionylidenäthyl-triphenylphosphonium chloride in dimethylformamide is added 192 g (1.5 mol) Fumaraldehydsäureäthylester, cooled to -20 0 C., and 3 moles of sodium ethylate to. After stirring for three hours at room temperature, the reaction mixture is poured into excess 20 % sulfuric acid. It is extracted five times with 800 ml of n-heptane and the heptane extracts collected are washed three times with 1160 % aqueous methanol each time and once with 2 liters of water. After drying and concentration, 405 g of crude oil are obtained. The crude oil is refluxed with 1.85 l of a 1 N solution of potassium hydroxide in ethanol for 2 hours. It is acidified with 600 ml of 20 % sulfuric acid, extracted with ether, the ether phase is washed with water and, after drying, concentrated. 3β2 g of crude product are obtained, which is dissolved in 4 liters of warm petroleum ether. By cooling to -20 0 C can be isolate 154 g of a crystalline mixture consisting of after the 220 MHZ NMR spectrum
609 825/0990 -12-609 825/0990 -12-
- 12 - O.Z. 31- 12 - O.Z. 31
all-trans-13-Desmethyl-vitamin-A-säure und ll-cis-13-Desmethylvitamin-A-säure besteht.all-trans-13-desmethyl-vitamin-A-acid and ll-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid consists.
Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Methanol kann man 50 g reine ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure isolieren.50 g of pure II-cis-13-desmethyl-vitamin-A acid can be isolated by repeated recrystallization from methanol.
Gelbe Kristalle Pp: 151 bis 1560C.Yellow crystals Pp: 151 to 156 0 C.
Analyse: C1QH26O2 MG = 286,40Analysis: C 1 QH 26 O 2 MW = 286.40
gef.: C 79,5 % H 8,8 % 0 11,2 % ber.: C 79,68 % H 9,15 % 0 11,17 % found: C 79.5 % H 8.8 % 0 11.2 % calc .: C 79.68 % H 9.15 % 0 11.17 %
MHZ-HNMR: ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säureMHZ-HNMR: ll-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid
UV i λ max = 354 nmUV i λ max = 354 nm
E1 =1 200 in Is°Pr°Pano1 E 1 = 1 200 in Is ° P r ° P ano1
C-NMR (CDCl3 TMS-Standard)C-NMR (CDCl 3 TMS standard)
I Jl 89 10 II Jl 8 9 10 I.
15COOH 15 COOH
Die geänderte Bezifferung gemäß obiger Formel wurde nur zum Zwecke der NMR-Zuordnung vorgenommen in Übereinstimmung mit Isler, Carotenoids, Basel, 1974.The changed numbering according to the above formula was only made for the purpose of NMR assignment in accordance with Isler, Carotenoids, Basel, 1974.
Kohlenstoffatom Chemische Verschiebung (ppm)Carbon atom chemical shift (ppm)
1 34,31 34.3
2 39,72 39.7
3 19,33 19.3
4 33,24 33.2
5 130,45 130.4
6 137,56 137.5
7 129,87 129.8
8 137,28 137.2
9 141,49 141.4
10 124,110 124.1
11 134,111 134.1
12 125,112 125.1
13 141,013 141.0
609825/0990 "13"609825/0990 " 13 "
- 13 - O.ζ.- 13 - O.ζ.
$56959$ 56959
Kohlenstoffatome Chemische Verschiebung (ppm)Carbon atoms chemical shift (ppm)
14 120,014 120.0
15 172,815 172.8
16 29,016 29.0
17 29,017 29.0
18 21,718 21.7
19 12,519 12.5
Beispiel 4 ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säureExample 4 II-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid
COOHCOOH
In eine Lösung von 0,652 Mol ß-Ionylldenäthyl-triphenylphosphoniumchlorid und 66 g (0,66 Mol) Fumaraldehydsäure in 1 600 ml Methanol leitet man bei -2O0C bis -250C 68 g (3,78 Mol) Ammoniak ein. Dazu gibt man 100 ml einer 30 % Natriummethylatlösung in Methanol. Bei Raumtemperatur wird 1 1/2 Stunden und anschließend 1/2 Stunde bei 4O0C gerührt. Man engt am Rotationsverdampfer ein, säuert mit 10 % Schwefelsäure an und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Petroläther, Petroläther % Äther =10 : 1) und aus Methanol umkristallisiert.In a solution of 0.652 mole of ß-Ionylldenäthyl-triphenylphosphonium chloride and 66 g (0.66 mol) Fumaraldehydsäure 1 600 ml of methanol passing an 68 g (3.78 mol) of ammonia at -2O 0 C and -25 0 C. 100 ml of a 30 % sodium methylate solution in methanol are added to this. At room temperature 1 1/2 hours and then 1/2 hour at 4O 0 C is stirred. It is concentrated on a rotary evaporator, acidified with 10 % sulfuric acid and extracted with ether. The ether phase is washed with water, dried and concentrated. The residue is purified by column chromatography over silica gel (mobile phase petroleum ether, petroleum ether% ether = 10: 1) and recrystallized from methanol.
-14-609825/0990 -14-609825 / 0990
Beispiel 5 ll-cis-l^-Desmethyl-vitamin-A-säurechloridExample 5 ll-cis-l ^ -desmethyl-vitamin-A-acid chloride
- 14 « O.Z. ?l 008- 14 «OZ ? L 008
20 g (0,07 Mol) ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure werden in 300 ml trockenem Äther und 5*7 nil trockenem Pyridin gelöst. Unter Stickstoffschutz und Peuchtigkeitsausschluß tropft man bei -100C innerhalb von 45 Minuten 5,5 ml destilliertes Thionylchlorid in 20 ml trockenem Äther zu. Man rührt noch 1/2 Stunde bei -1O0C und 2 Stunden bei Raumtemperatur und saugt das ausgefallene Pyridinhydrochlorid ab. Die Lösung des ll-cis-13-Desmethylvitamin-A-säurechlorids wird sofort weiter umgesetzt.20 g (0.07 mol) II-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid are dissolved in 300 ml dry ether and 5 * 7 nil dry pyridine. Under a nitrogen blanket and Peuchtigkeitsausschluß added dropwise at -10 0 C within 45 minutes 5.5 ml of distilled thionyl chloride in 20 ml of dry ether. It is stirred for 1/2 hour at -1O 0 C and 2 hours at room temperature and sucks the precipitated pyridine hydrochloride from. The solution of the II-cis-13-desmethylvitamin-A-acid chloride is immediately reacted further.
In gleicher Weise wird das all-trans-l^-Desmethyl-vitamin-A-säurechlorid hergestellt.In the same way, the all-trans-l ^ -desmethyl-vitamin-A-acid chloride manufactured.
Beispiel 6 ll-cis-ljS-Desmethyl-vltamln-A-säureanilid^'-οarbonsäureäthylesterExample 6 ll-cis-ljS-Desmethyl-vltamln-A-acid anilide ^ '- οarboxylic acid ethyl ester
COOC2H5 COOC 2 H 5
Zu einer Suspension von 11,6 g (0,07 Mol) p-Aminobenzoesäureäthylester in 50 ml trockenem Äther gibt man eine frisch hergestellte Lösung von 0,0J5 Mol ll-cis-l^-Desmethyl-vitamin-A-säurechlorld in 150 ml trockenem Äther und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Absaugen wird das ätherische Piltrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit Methanol verrührt und mehrmals aus Methanol umkristallisiert.To a suspension of 11.6 g (0.07 mol) of ethyl p-aminobenzoate a freshly prepared solution of 0.0-5 moles of ll-cis-l ^ -desmethyl-vitamin-A-säurechlorld is added to 50 ml of dry ether in 150 ml of dry ether and refluxed for 4 hours. After suction, the essential piltrate is washed with water, dried and concentrated. The remaining oil is with Stirred methanol and recrystallized several times from methanol.
Ausbeute; J59 %. Yield; J59 %.
609825/0990 ~15~609825/0990 ~ 15 ~
- 15 - o.z. 31 οοδ- 15 - o.a. 31 οοδ
Gelbe Kristalle Fp: 107 bis 1120C;
dünnschichtchromatographiseh einheitlich.Yellow crystals mp: 107 to 112 0 C;
uniform thin-layer chromatography.
Analyse: MG = 433,57Analysis: MW = 433.57
gef.: C 77,0 % H 7,8 ^ N 3,7 # 0 11,2 ber.: C 77,56 % H 8,14 # N 3,23 % 0 11,07found: C 77.0 % H 7.8 ^ N 3.7 # 0 11.2 calc .: C 77.56 % H 8.14 # N 3.23 % 0 11.07
Das 220 MHZ-HNMR-Spektrum beweist die Struktur des ll-eis-13-Desmethyl-vitamin-A-säureanilid-4'-carbonsäureäthylesters. The 220 MHz HNMR spectrum proves the structure of the II-cis-13-desmethyl-vitamin-A-anilide-4'-carboxylic acid ethyl ester.
Beispiel 7 11 -c is ~13-Desmethyl-vitaniin-A~s auresalicylsäureesterExample 7 11 -c is ~ 13-Desmethyl-vitamin-A ~ acid salicylic acid ester
HOOCHOOC
Zu einer frisch hergestellten Lösung von 10 g (0,035 Mol) 11-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säurechlorid in 150 ml trockenem Äther gibt man 0,035 Mol Pyridin und tropft eine Lösung von 4,84 g (0,035 Mol) Salicylsäure in 20 ml trockenem Äther zu. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird abgesaugt; das Piltrat wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel, Petroläther + Äther). Man kristallisiert aus Petroläther : Äther =» 10 : 1 bei -300C um.To a freshly prepared solution of 10 g (0.035 mol) of 11-cis-13-desmethyl-vitamin A acid chloride in 150 ml of dry ether is added 0.035 mol of pyridine and a solution of 4.84 g (0.035 mol) of salicylic acid is added dropwise Add 20 ml of dry ether. After 3 hours of stirring at room temperature, it is filtered off with suction; the piltrate is washed with dilute hydrochloric acid and with water, dried and concentrated. The crude product is purified by column chromatography (silica gel, mobile phase, petroleum ether + ether). It is crystallized from petroleum ether: ether = »10: 1 at -30 0 C.
Gelbe Kristalle Pp: 130 bis 1380C.Yellow crystals Pp: 130 to 138 0 C.
Analyse:Analysis:
gef.: C 76,3 % H 7,6 % 0 15,8 % ber.: C 76,82 % H 7,44 % 0 15,74 % found: C 76.3 % H 7.6 % 0 15.8 % calc .: C 76.82 % H 7.44 % 0 15.74 %
UV: λ max »■ 368 nmUV: λ max »■ 368 nm
E\ ~ 836 in Äthano1 E \ ~ 836 in ethano1
HNMR- und IR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.HNMR and IR spectrum are consistent with the structure.
609825/0990609825/0990
- 16 - O.Z. 31 008- 16 - O.Z. 31 008
Beispiel 8. ll-cis-^-Desmethyl-vitamin-A-säure^' ,4' -dimethylanilidExample 8. ll-cis - ^ - Desmethyl-vitamin-A-acid ^ ', 4' -dimethylanilide
Zu einer' Lösung von 24,2 g (0,2 Mol) 3,4-Dimethylanilin in 100 ml trockenem Äther- gibt man eine frisch hergestellte Lösung von 0,1 Mol ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säurechlorid und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Es wird abgesaugt, das ätherische FiI-trat wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das ölige Rohprodukt wird aus Petroläther in der Kälte umkristallisiert und durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol weiter gereinigt.To a 'solution of 24.2 g (0.2 mol) of 3,4-dimethylaniline in 100 ml dry ether gives a freshly prepared solution of 0.1 mol II-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid chloride and heated 6 hours under reflux. It is sucked off, the ethereal fiI entered is washed with dilute hydrochloric acid and with water, dried and concentrated. The oily crude product is made from petroleum ether Recrystallized in the cold and further purified by recrystallization from aqueous ethanol.
Gelbe Kristalle; Pp: 156 bis l6l°C.
Analyse: C27H55NO MG = 389,56Yellow crystals; Pp: 156 to 16 ° C.
Analysis: C 27 H 55 NO MW = 389.56
gef.: C 83,2 % H 8,4 % N 4,0 % 0 4,4 % ber.: C 83,24 % H 9,06 % N 3,60 % 0 4,11 % found: C 83.2 % H 8.4 % N 4.0 % 0 4.4 % calc .: C 83.24 % H 9.06 % N 3.60 % 0 4.11 %
UV in ÄthanolUV in ethanol
Λ max = 367 nm
e\ m 1 236Λ max = 367 nm
e \ m 1 236
HNMR-Spektrum und IR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.HNMR spectrum and IR spectrum agree with the structure.
Beispiel 9 ll~cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säurepiperididExample 9 ll ~ cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid piperidide
Zu einer Lösung von 6,93 ml (0,07 Mol) Piperidin in 100 ml trok- kenem Äther läßt man bei Raumtemperatur eine frisch hergestellte A freshly prepared ether is added to a solution of 6.93 ml (0.07 mol) of piperidine in 100 ml of dry ether at room temperature
60 9 8 2'6/09-00 "17"60 9 8 2'6 / 09-00 " 17 "
- 17 - O.Z. 31 008- 17 - O.Z. 31 008
2Α569592Α56959
Lösung von 0,035 Mol ll-cis-lJ-Desmethyl-vitamin-A-säurechlorld in trockenem Äther zutropfen. Nach 4 Stunden Rühren wird abgesaugt. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird einmal aus Petroläther und zweimal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Solution of 0.035 mol II-cis-lJ-Desmethyl-vitamin-A-säurechlorld add dropwise in dry ether. After stirring for 4 hours, it is suctioned off. The filtrate is washed with dilute hydrochloric acid and with water, dried and concentrated. The raw product becomes one time recrystallized from petroleum ether and twice from aqueous ethanol.
Gelbe Kristalle; Fp: 114 bis ll6°C.
Analyse: C2^H55NO MG = I258Yellow crystals; Mp: 114 to 116 ° C.
Analysis: C 2 ^ H 55 NO MW = I258
gef,: C 81,8 % H 9,8 % 0 4,7 % N 4,3 % ber.: C 8l,53 % H 9,98 % 0 4,52 % N 3,96 % found: C 81.8 % H 9.8 % 0 4.7 % N 4.3 % calc .: C 8l, 53 % H 9.98 % 0 4.52 % N 3.96 %
UV (Äthanol)UV (ethanol)
X max = 356 nmX max = 356 nm
e]- = 1 258e] - = 1,258
HNMR-Spektrum und IR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.HNMR spectrum and IR spectrum agree with the structure.
Beispiel 10 ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säuremorpholidExample 10 ll-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid morpholide
- N- N
Herstellung analog Beispiel 6. Nach säulenchromatographischer Reinigung an neutralem Aluminiumoxid (Laufmittel Hexan : Äther Methanol =50 : 10 : 2) wird aus Petroläther umkristallisiert.Production analogous to Example 6. After column chromatography Purification on neutral aluminum oxide (mobile solvent hexane: ether methanol = 50: 10: 2) is recrystallized from petroleum ether.
Gelbe Kristalle; Pp: 90 bis 93,50CYellow crystals; Pp: 90 to 93.5 0 C
Analyse:Analysis:
gef.: C 76,90 % H 9,5 $ 0 9,5 % N 3,6 % ber.: C 77,70 % H 9,35 % 0 9,0 % N 3,94 % found: C 76.90 % H 9.5 $ 0 9.5 % N 3.6 % calc .: C 77.70 % H 9.35 % 0 9.0 % N 3.94 %
UV (Äthanol)UV (ethanol)
max =. 358 nm ■·-·> ■ eJ = 1 132 max =. 358 nm ■ -> ■ eJ = 1 132
IR- und HNMR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.IR and HNMR spectrum agree with the structure.
-18-'609825/0 -18- '609825/0
- 18 - O.Z. 31 008- 18 - OZ 3 1 008
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneistoffträger sind für die äußerliche Anwendung z.B.:Suitable pharmaceutical preparations or excipients are for external use e.g .:
ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure 0,5 g oxäthyliertes hydriertes Ricinusöl 35,0 gll-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid 0.5 g oxethylated hydrogenated castor oil 35.0 g
(Cremophor RH 40, Hersteller BASF AG, Ludwigshafen)(Cremophor RH 40, manufacturer BASF AG, Ludwigshafen)
Polyäthylenglykol 400 35,0 gPolyethylene glycol 400 35.0 g
oxäthyliertes Ricinusöl (Softigen 767, 10,0 g Hersteller Chemische Werke, Witten)oxethylated castor oil (Softigen 767, 10.0 g manufacturer Chemische Werke, Witten)
demineralisiertes Wasser ad 100,0 gdemineralized water ad 100.0 g
Cremophor RH 40 und Softigen 767 werden gemischt und auf 7O0C erhitzt. Die Wirksubstanz wird unter Rühren gelöst und Polyäthylenglykol 400 zugesetzt. Die Lösung wird dann auf 4O0C abgekühlt und unter Rühren wird langsam auf 40°C erhitztes Wasser zugesetzt. Die fertige Lösung wird filtriert und in z.B. 100 ml Flaschen abgefüllt.Cremophor RH 40 and Softigen 767 are mixed and heated to 7O 0 C. The active substance is dissolved with stirring and polyethylene glycol 400 is added. The solution is then cooled to 4O 0 C and slowly with stirring, heated to 40 ° C water is added. The finished solution is filtered and filled into, for example, 100 ml bottles.
ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure 1,0 gll-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid 1.0 g
Butylhydroxytoluol 0,1 gButyl hydroxytoluene 0.1 g
Glycerinmonostearat 11,0 gGlycerol monostearate 11.0 g
Polyäthylenglykol 400-Stearat 6,0 gPolyethylene glycol 400 stearate 6.0 g
äthoxylierter Fettalkohol 4,0 gethoxylated fatty alcohol 4.0 g
Paraffinöl 10,0 gParaffin oil 10.0 g
p-Hydroxybenzoesäureester (Nipasteril, 0,2 g Hersteller Nipalaboratorium Hamburg)p-Hydroxybenzoic acid ester (Nipasteril, 0.2 g manufacturer Nipalaboratorium Hamburg)
Parfumöl 0,1 g demineralisiertes Wasser ad 100,0 gPerfume oil 0.1 g demineralized water to 100.0 g
Die Fette werden geschmolzen und die feinstgepulverte Wirksubstanz sowie Butylhydroxytoluol unter Rühren bei 650C darin verteilt (Lösung I). Das Wasser wird mit dem Nipaester aufgekocht und auf 650C abgekühlt (Lösung II). In kleinen Anteilen wird Lösung II unter gutem Rühren in Lösung I einemulgiert. Nach dem Abkühlen auf 450C wird das Parfumöl zugesetzt und die EmulsionThe fats are melted and the very finely powdered active ingredient and butylhydroxytoluene are distributed in them with stirring at 65 ° C. (solution I). The water is boiled with the Nipaester and cooled to 65 0 C (solution II). Solution II is emulsified into solution I in small portions with thorough stirring. After cooling to 45 ° C., the perfume oil is added and the emulsion is added
. -19-609825/0990 . -19- 609825/0990
- Ϊ9· - O.Z. 31 008- Ϊ9 · - O.Z. 31 008
unter Rühren auf Zimmertemperatui? asbgefcShit.* Die fertige Creams, wird, in innenschutzlackierte Tuben abgefülltewith stirring to room temperature? asbgefcShit. * The finished creams, is filled into tubes with a protective coating on the inside
ll-cis-l^-De-sBä&thyl-vitamin-A-säure Butylhydroxytoluolll-cis-l ^ -De-sBä & thyl-vitamin-A-acid Butylated hydroxytoluene
oxäthyliertes Ricinusöl (C^&bbq^ot EL, Hersteller BASF AG, Ludwigshafen) •Isopropanoloxethylated castor oil (C ^ & bbq ^ ot EL, manufacturer BASF AG, Ludwigshafen) • Isopropanol
Polyacrylsäure (Carbopol,
Hersteller Goodrich Hamburg) TriäthanolaminPolyacrylic acid (Carbopol,
Manufacturer Goodrich Hamburg) triethanolamine
p-Hydroxybenzoesäureester (Nipasteril, Hersteller Nipalaboratorium Hamburg) demineralisiertes Wasserp-Hydroxybenzoic acid ester (Nipasteril, Manufacturer Nipalaboratorium Hamburg) demineralized water
Das Cremophor EL wird auf 6O0C erhitzt, der Wirkstoff und das Butylhydroxytoluol unter Rühren gelöst und das Isopropanol, in dem die Nipaester gelöst wurden, zugemischt (Lösung I). Carbopol wird unter kräftigem Rühren in dem Wasser verteilt (Lösung II). Lösung II wird unter gutem Rühren in kleinen Anteilen zu Lösung I gemischt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit Triäthanolamin auf 4,5 eingestellt. Das fertige Gel wird in innenschutzlackierte Tuben abgefüllt.The Cremophor EL is heated to 6O 0 C, the active ingredient and the butylated hydroxytoluene with stirring and the isopropanol, in which the Nipaester were dissolved, mixed (solution I). Carbopol is distributed in the water with vigorous stirring (solution II). Solution II is mixed into solution I in small portions with thorough stirring. The pH of the mixture is adjusted to 4.5 with triethanolamine. The finished gel is filled into tubes with a protective coating on the inside.
Für die systemische Anwendung besonders geeignete Zubereitungen oder Arzneistoffträger sind z.B.:Preparations or excipients that are particularly suitable for systemic use are, for example:
ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure 0,1 g Propylenglykol 25,0 gll-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid 0.1 g Propylene glycol 25.0 g
Äthylalkohol ad50,0 gEthyl alcohol ad 50.0 g
Äthylalkohol und Propylenglykol werden miteinander gemischt und die Wirksubstanz unter Erwärmen auf 550C und unter Rühren gelöst. Nach Filtration wird die Lösung in dunkle Tropfflaschen abgefüllt. 'Ethyl alcohol and propylene glycol are mixed with one another and the active substance is dissolved by heating to 55 ° C. and stirring. After filtration, the solution is filled into dark dropper bottles. '
-20--20-
609825/0990609825/0990
- 20 - O.Z. 31 008- 20 - O.Z. 31 008
ll-cis-13-Desmethyl-vitamin-A-säure 0,005 g Milchzucker ad 0,25 gll-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid 0.005 g Milk sugar ad 0.25 g
Die Bestandteile werden gesiebt, gemischt und auf einer geeigneten Kapselfüll- und -Verschlußmaschine in Hartgelatinekapseln der Größe 2 gefüllt.The ingredients are sifted, mixed and placed on a suitable Capsule filling and sealing machine filled in size 2 hard gelatine capsules.
-21--21-
609825/098Ö609825 / 098Ö
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3321662A1 (en) * | 1982-06-24 | 1983-12-29 | F. Hoffmann-La Roche & Co AG, 4002 Basel | POLYEN CONNECTIONS |
| US4539154A (en) * | 1983-06-15 | 1985-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyene compounds |
| US4743400A (en) * | 1986-09-22 | 1988-05-10 | Mcneilab, Inc. | Process for preparing retinoyl chlorides |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2843811A1 (en) * | 1978-10-07 | 1980-04-24 | Basf Ag | RETINIC ACID AND 7,8-DEHYDRO RETINIC ACID-N- (CARBOXY) -PHENYLAMIDE |
| EP0071598B1 (en) * | 1981-02-17 | 1990-05-09 | BAZZANO, Gail S | The use of retinoids and their derivatives to increase the rate of growth of human scalp hair and to increase the rate of growth of fur in certain furbearing animals |
| WO1983002558A1 (en) * | 1981-11-09 | 1983-08-04 | Gail Sansone Bazzano | The use of retinoids and minoxidil (2,4,-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) to increase the rate of growth of human scalp hair and to treat certain types of alopecias |
| US5962731A (en) * | 1992-04-22 | 1999-10-05 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5780676A (en) * | 1992-04-22 | 1998-07-14 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors |
| AU5664294A (en) * | 1993-01-11 | 1995-02-28 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having selective activity for retinoid x receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid x receptors |
| CA2178964A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-22 | John A. Duffy | Novel retinoid conjugate compounds and methods for treating skin aging |
| US20060281821A1 (en) | 2003-03-14 | 2006-12-14 | Krzysztof Palczewski | Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof |
| US7566808B2 (en) * | 2004-02-17 | 2009-07-28 | President And Fellows Of Harvard College | Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration |
| EP2397132B1 (en) | 2004-06-18 | 2017-07-26 | University of Washington | Retinal derivatives and methods for the use thereof for the treatment of visual disorders |
| EP2252276B1 (en) | 2008-02-11 | 2019-03-27 | University Of Washington | Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction |
| US20120178806A1 (en) | 2009-09-15 | 2012-07-12 | Qlt Inc. | Pharmaceutical formulations comprising 9-cis-retinyl esters in a lipid vehicle |
| US9173856B2 (en) | 2010-04-19 | 2015-11-03 | Qlt Inc. | Therapeutic regimen and methods for treating or ameliorating visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency |
| MX370928B (en) | 2012-03-01 | 2020-01-08 | Retinagenix LLC | Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency. |
-
1974
- 1974-12-03 DE DE19742456959 patent/DE2456959A1/en not_active Withdrawn
-
1975
- 1975-11-20 SE SE7513080A patent/SE413139B/en unknown
- 1975-11-25 BE BE162142A patent/BE835902A/en not_active IP Right Cessation
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- 1975-12-02 GB GB49370/75A patent/GB1526410A/en not_active Expired
- 1975-12-02 ZA ZA00757545A patent/ZA757545B/en unknown
- 1975-12-02 FR FR7536850A patent/FR2293193A1/en active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3321662A1 (en) * | 1982-06-24 | 1983-12-29 | F. Hoffmann-La Roche & Co AG, 4002 Basel | POLYEN CONNECTIONS |
| FR2529201A1 (en) * | 1982-06-24 | 1983-12-30 | Hoffmann La Roche | POLYETHYLENE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USES, IN PARTICULAR AS ANTITUMING AGENTS |
| US4539154A (en) * | 1983-06-15 | 1985-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyene compounds |
| US4743400A (en) * | 1986-09-22 | 1988-05-10 | Mcneilab, Inc. | Process for preparing retinoyl chlorides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH619211A5 (en) | 1980-09-15 |
| SE7513080L (en) | 1976-06-04 |
| SE413139B (en) | 1980-04-21 |
| FR2293193A1 (en) | 1976-07-02 |
| BE835902A (en) | 1976-05-25 |
| ZA757545B (en) | 1976-12-29 |
| GB1526410A (en) | 1978-09-27 |
| FR2293193B1 (en) | 1979-09-21 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |