DE2423679B2

DE2423679B2 - Substituierte phenylguanidine, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2423679B2
Application number: DE19742423679
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dr. 5657 Haan; Thomas Herbert Dr. 5600 Wuppertal; Widdig Arno Dr. 5071 Blecher; Wollweber Hartmund Dr. 5600 Wuppertal Kölling
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-05-15
Filing date: 1974-05-15
Publication date: 1977-02-03
Also published as: KE2773A; AT348540B; PL98595B1; JPS50157534A; SE430887B; NL186811C; AU8115975A; ATA365475A; ATA462777A; IL47269A0; IT1047751B; PL99857B1; FI751399A; HU174257B; SU662006A3; IE41058B1; FI63020C; EG11983A; IN142490B; MY8000187A

Description

—C

N-COOR⁵

NH-COR⁶

—CO—R⁴

(11)

in welcher R², R³, R⁴ und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und in welcher X mit Stellung 4 oder Stellung 5 der substituierten 1-Aminophenylgruppe der Formel II verknüpft sein kann, mit Isothioharnstoffen der allgemeinen Formel

N-COOR⁵

R⁷—S —C

(IH)

NH-COR⁶

in welcher R⁵ und R⁶ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R⁷ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure umsetzt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten Phenylguanidin gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft neue substituierte Phenylguanidine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere Anthelminüka.

Es ist bereits bekanntgeworden, daß Phenylguanidine der allgemeinen Formel

N·COOR

NH - C

Stehen und R² für Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₄), Halogen, Alkoxy (C₁—C₄), Trifluormethyl oder Acetylamino, R³ für Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₄), Alkoxy (C₁-C₄), Halogen, R⁴ für Wasserstoff, Alkyl (C₁-Q), Cyclohexyl, Methoxymethyl oder Phenoxywethyl, R⁵ für Alkyl (C₁-C₄), R⁶ für Alkyl (C₁ — C₄), Alkoxy (C₁ — C₄), Cyclohexyl oder Methoxymethyl und X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, die Sulfinylgruppe oder die Sulfony!gruppe steht.

2. Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylguanidinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise substituierte Anilinderivate der allgemeinen Formel

45

so

65

NH·COOR

in welcher R und R¹ voneinander verschieden sind und wechselseitig für jeweils einen der Reste -COR⁴ und

NH-CO- R'

in der R niederes Alkyl und R' sowohl niederes Alkyl als auch Wasserstoff bedeuten kann, anthelmintische Wirkungen aufweisen (s. dazu DT-OS 2117 293).

Sie zeigen jedoch den Nachteil, daß ihre anthelmintische Wirkung wesentlich schwächer ausgeprägt ist als bei den erfindungsgemäßen substituierten Pheny lguani dinen.

Es wurde nämlich gefunden, daß die neuen substituierten Phenylguanidine der allgemeinen Formel

R³

NH-R

NH-R¹

in welcher R und R¹ voneinander verschieden sind und wechselseitig für jeweils einen der Reste — COR⁴ und

N—COOR⁵

NH-COR⁶

stehen und R² für Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₄), Halogen, Alkoxy (C₁—C₄), Trifluormethyl oder Acetylamino, R³ Für Wasserstoff, Alkyl (C₁-C₄), Alkoxy (C₁-C₄), Halogen, R⁴ Für Wasserstoff, Alkyl (C₁-Q), Cyclohexyl, Methoxymethyl oder Phenoxymethyl, R⁵ Für Alkyl (C₁-C₄), R⁶ für Alkyl (C₁-C₄), Alkoxy (C₁—C₄), Cyclohexyl oder Methoxymethyl und X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, die Sulfinylgruppe oder die Sulfonylgruppe steht, sehr gute anthelmintische Wirkungen aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die substituierten Phenylguanidine der Formel I erhält, wenn man substituierte Anilinderivate der allgemeinen Formel

—CO—R⁴ (II)

NH,

in welcher R², R³, R⁴ undX die vorstehende Bedeutung besitzen und in welcher X mit Stellung 4 oder Stellung 5 der substituierten 1-Amino-phenylgruppe der Formel II verknüpft sein kann, mit Isothioharnstoffen der

gemeinen Formel

N—COOR⁵

R¹- S —

NH COR
welcher R³ und R" die vorstehende Bedeutung besitzen und R⁷ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können in tautomeren Formen vorliegen, wie an folgendem Beispiel gezeigt werden soll:

NH-R
N-COOR₅

NHC

^%NH—COR₆

NH-R

NH-COOR₅

NH-C

N-CO-R₆

NH-R

NH-COOR₅

NH-CO-R₆

Im Anmeldungstext wurden die jeweiligen Strukturformeln aus Gründen der Einheitlichkeit in allen Fällen gleichartig formuliert.

überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Phenylguanidine eine erheblich höhere anthelmintische Wirkung als die in der DT-OS 21 17 293 genannten ghenylguanidine, welche die chemisch nächstliegenden Wirkstoffe gleicher Wirkungsart sind. Die erfindungsgemäßeii Wirkstoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man Ν,Ν'-bis-Methoxycarbonyl-S-methyl - isothioharnstoff und 2-Amino-5-phenoxyn-butyranilid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formclschema wiedergegeben werden:

^V-NH-CO-C₃H₇,,,, + CH₃S-C_n

N-COOCH₃

NH,

NH-COOCH₃

NH- CO—C₃H₇,,,, + CH₃SH N-COOCH₃

NH-C

NH-COOCH₃

Verwendet man N-Methoxycarbonyl-N'-propionyl-S-rnethyl-isothioharnstoff und 2-Amino-5-phenylthi< acetanilid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeb« werden:

NH-CO-CH₃ ■+■ CH₃S-C

NH,

N-COOCH₃

NH-CO-C₂H₅

NH-CO-CH₃ + CH₃SH
N-COOCH₃

NH-C

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Thioharnstoffe sind dnrch die Formel III definiert Sie sind zum Teil bekannt (vgL 01 i a und D a i η s, J. Amer. ehem. Soc. 52, 3326 (1930) sowie US-PS 29 93 502) und '5 können im übrigen in Analogie zu bekannten Verfahren leicht gewonnen werden. Zu ihrer Herstellung geht man im allgemeinen von bekannten N-Acylthioharnstoffen aus (vgl. zum Beispiel Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, 6, 755 [1873]; *> Ann. chim. [5] 1L, 313 [1877]; J. Amer. Chem. Soc. 62, 3274 [1940]), die man in ebenfalls bekannter Weise mit Alkylierungsmitteln wie Alkylhalogeniden, -sulfaten und -sulfonaten zu den entsprechenden S-Alkyl-N-acyliso-thioharnstoffen umsetzt (vgl. zum Beispiel J. org. Chem. 30, 560 [1965]; Chem. Pharm. Bull. [Tokyo], 9, 245 [1961]). Diese S-Alkyl-N-acyl-isothioharnstoffe können dann mit Halogenameisensäureestern oder auch mit Pyrokohlensäuredialkylestern (vgl. Ber. dtsch. chem. Ges. 71, 1797 [1938]) zu den S - Alkyl - N - acyl - N' - alkoxycarbonyl - isothioharnstoffen umgesetzt werden.

Diese letzte Reaktion entspricht dem Prinzip der bekannten Substitution von S-Alkyl-isothioharnstoffen mit Chlorameisensäurealkylestern (vgl. J. Amer. chem. Soc. 52, 3326 [1930]).

NH-CO-C₂H₅

Als Beispiele für die erfindungsgemäß einsetzbaren Isothioharnstoffe seien genannt:

Ν,Ν'-bis-MethoxycarbonyI-S-methylisothioharnstoff (Schmp. 99—100⁰C), Ν,Ν'-bis-Äthoxycarbonyl-S-methylisothioharnstofT (Schmp. 50—5TC), N-Äthoxycarbonyl-N'-propionyl-S-methylisothioharostoff (Schmp. 92—94° C), N-Methoxycarbonyl-N'-propionyl-S-methylisothioharnstoff (Schmp. 97—99° C), N-Methoxycarbonyl-N'-cyclohexylcarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff (Schmp. 67 —68 C), N-Äthoxycarbonyl-N'-methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff (Schmp. 69° C).

Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten 2-Aminoanilide sind teilweise noch nicht bekannt. Sie können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren leicht hergestellt werden.

So kann man z. B. das 2-Amino-5-phenoxy-butyranilid aus dem bekannten 2-Nitro-5-phenoxy-ani!in durch Acylierung mit Butyrylchlorid zum 2-Nitro-5-phenoxy-butyranilid und nachfolgende katalytischc Hydrierung gewinnen:

CH₃-CH₂-CH₂-COCl

^V-NH-CO-CH₂-CH₂-CHj NO₂

Raney-Ni/H₂

NH-CO-CH₂-CH₂-CH₃

NH₂

Die Phenylsulfinyl-anilide können nach an sich Durch Oxidation mit H₂O₂ in Eisessig bei erhöhter

bekannter Methode durch Oxidation der Phenylthio- 55 Temperatur erhält man die Phenylsulfonyl-anilide,

anilide mit H₂O₂ in Acetanhydrid oder mit Benzo- z. B. persäure in Dioxan oder Chloroform erhalten werden,

H₂O₂

NH-COC₂H₅

(CH₃CO)₂O

CHjCOOH
C

Einige Phenylsulfonyl-anilide lassen sich auch durch Umsetzung von benzolsulfinsaurem Natrium mit 2-Nitro-5-chloranilin gemäß folgender Gleichung gewinnen:

140 C

DMF

SO₂Na + Cl

V so

NO,

NH,

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens alle polüren organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, iso-Propanol sowie deren Gemische mit Wasser, Ketone wie Aceton (auch mit Wasser gemischt). Essigsäure (auch mit Wasser gemischt), aber auch Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als reaktionsfördernde Katalysatoren zugjesetzten Säuren können im Prinzip aus der Reihe eier bekannten organischen oder anorganischen Säuren beliebig ausgewählt werden. Vorteilhaft verwendet man jedoch die leicht zugänglichen, technisch bedeuvenden Vertreter dieser Klassen. Als Beispiele seien genannt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 120C. vorzugsweise zwischen 30 und 100¹C. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol des substituierten 2-Amino-anilids 1 Mol Isothioharnstoffäther ein. über-bzw. Unterschreitungen um bis zu 20% sind ohne wesentliche Ausbeuteverminderung möglich. Die Reaktion wird bevorzugt in siedendem Lösungsmittel durchgeführt, wobei Alkylmercaptan als Nebenprodukt entsteht. Die Endprodukte fallen beim Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallin an und können durch Absaugen abgetrennt und gegebenenfalls durch Umlösen bzw. Umkristallisieren gereinigt werden.

Die erfindongsgemäß dargestellten Verbindungen zeigen eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Nematoden und Cestoden:

1. Hakenwürmer (z. B. Uncinaiia stenocephala, Ancyclostoma caninum, Bunostomum trigonocephalum),

2. Trichostrongyliden (z. B. Nippostrongylus muris, Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Ostertagia circumcincta),

3. Strongyliden (z. B Oesophagostomum columbianum),

4. Rhabditiden (z. B. Strongyloides ratti),

5. Spulwürmer iz. B. Ascaris suum, Toxocara cams. Toxascaris leonina).

6. Madenwürmer (z. B. Aspiculuns tetraptera),

7. Heterakiden (z. B. Heterakis spumosa). *>s

8. Pciischenwiirmer (ζ. Β Trichuris muris),

9. Filarien(z. B. Litomosoidescarinii.Dipetalonema

10. Cestoden (z. B. Hymenolepis nana, Taenia pisiformis, Echinococcus multilocularis).

Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteral Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.

Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Fmulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die Tür eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa n,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure - Ester, Polyoxyäthylen - Fettalkohol - Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin. Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum. Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonai und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden

Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die

Wirkstoffe: außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheil: so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen. Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50 mg der neuen Verbindungen je ikg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten wenden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren vorstehenden Ausführungen.

Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel A
Hakenwurm-Test/Schaf, Hund

Experimentell mit Bunostomum trigonocephalum

infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatine-Kapseln oral appliziert.

Experimentell mit Uncinaria stenncephala bzw. Ancylostoma caninum infizierte Hunde wurden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln orals appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß

man die nach der Behandlung abgetriebenen und die

in den Versuchstieren überlebenden Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen

Würmer errechnet.

Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen und Wirkung sind aus der nachfolgenden Tabelle ersicht-Hch. In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung in mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Versuchstieres, die den Wurmbefall des Versuchstieres um mehr als 90% reduziert, aufgeführt.

Tabelle 1 (zu Beispiel A)

E-findunnseemaßer Wirkstoff

Dosis eflectiva minima
(Red. >90%) in mg kg

N-CO-OCH₁

X-NH-C-NH-CO-OCH₃

NH-CO-CH₂-CH₂-CH₃ Uncinaria sten. 3 χ 25
Bunostomum trig. 2,5

NH-C-NH- CO-OCH,

I!

Ν— CO — OCH₃

NH-CO-C₃H₇

Ancylostoma can. 3 χ 25
Uncinaria sten. 3 χ 1
Bunostomum trig. I

Beispiel B Nippostrongylus muris-Ratte

Experimentell mit Nippostrongylus muris infizierte Ratten wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch

bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbleibenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet

In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wunnbeßd! der Versuchstiere um mehr als 90% reduziert, im Vergleich zu verwandten Präparaten aufgeführt

11

Tabelle 2 (zu Beispiel B) 12

Erfindunj!Sjieniäßcr Wirkstoff Dosis effccti va minima (Red. > 90%) in mg/kg

f>-S-<fy-NH — C = N-

NH-CO-OCH₃ NH-CO-CH₃

NH- C = N--CO— OCH₃

NH-CO-OCH₃ NH-CO-CH₂-OCH₃

N-CO-OCH₃

// V-S-/ Vnh-c

NH-CO-OC₂H₅ NH-CO-C₃H₇

N-COOCH₃

NH-CO-OC₂H₅ NH — CO — CH₂- OCH₃

Verwandte Präparate zum Vergleich (bekannt aus DT-OS 21 17 293)

N-CO-OCH₃ ζ \—NH-C — NH-CO— OCH₃

NH-CO-CH₃

N-CO-OCH₃ - NH — C — NH — CO — OCH₃

r Y-

NH-CO-C₂H₅

Dosis effectiva minima (Red. > 90%) in mg/kg

>500

500

Beispiel C
Magen- und Dannwurm-Test/Schaf

Experimentell mit Haemonchus contortus oder Trichostrongylus colubrifonnis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt Die Wirkstoflmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral apphziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva).

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva minima) sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.

13

Tabelle 3 (zu Beispiel C)
Erfindungsgemäßer Wirkstoff

NH-CN-CO-OCH₃

NH-CO-OCH₃ NH-CO-CH₃

-C=N-CO-OCH₃

NH-CO-OCH₃ NH-CO-CH₂-CH₃

N-CO-OCH₃

Il

NH-C-NH-CO-OCH₃

NH — CO — CH₂- CH₂- CH₃ NH-C-NH-CO-C₂

N-CO-OCH₃ NH-CO-CH₃-CH₂

-NH-C-^N-CO-OCH₃ NH-CO-C₂H₅

NH-

V-NH-C = N-CO-OCH₃

NH-CO-OCH₃ NH-CO-CH₃

NH-CO-OCH₃ \

NH-C = N-CO-OCH₃ NH-CO-C₂H₅

NH- C — NH- CO — OCH₃

N-CO-OCH₃ NH-CO-C₃H,

NH-CO-C₂H₅

NH-C

N-CO-OCH₃ NH-CO-CH₃

NH-C=N- CO- OCH₃

j NH-CO- OCH.,

NH-CO-CH₃

Dosis cffeclivu minima fRed. > 90%) in mg'kg

Haemonchus cont. 5 Trichostrong. col. 5

Haemonchus cont. 2,5 Trichostrong. col. 2.5

Haemonchus cont. 2,5 Trichostrong. col. 2,5

Haemonchus sont. 5 Trichostrong. col. 5

Haemonchus cont. 5

Haemonchus cont. 2.5 Trichostrong. col. 2,5

Haemonchus cont. 0,5 Trichostrong. col. 1

Haemonchus cont. 2,5 Trichostrong. col. 5

Haemonchus cont. 5

■"«¥■ - -r-

15

-ortsctzung
Erfindiingsgcmaßer Wirkstoff

-CO-C₂H₅

NH-C = N-CO-OCH₃ NH-CO-OCH₃

NH-C = N-CO-OC₂H₅

NH-CO-OCH₃ NH-CO-CH₃

NH-CO-CH₃ NH-C-NH-CO-C₂H₅

Il

N-CO-OCH₃

NH-CO-OCH₃ NH — CO — CH₂-OCH₃

N-COOCH₃

¹^-NH-C

j NH-CO-C₂H₅

NH-CO-C₂H₅

NH-C

N-CO-OCH₃

NH-CO-C₂H₅

NH-CO-C₃H₇

N-CO-OCH₃

-NH-C

NH-CO-OCjH₅ NH-CO-CH₂-OCH,

Dosis cffcctiva minima (Red. > 90%) in mg/kg

Haemonchus cont. 5 Trichostrong. col. I

Haemonchus cont. 2,5 Trichostrong. cdi. 2,5

Trichostrong. col. 5

Haemonchus cont. 0,5 Trichostrong. col. I

Haemonchus cont. 2,5 Trichostrong. col. 2,5

Haemonchus cont. 1

CH₃

N-CO-OCH₃

NH-CO OCH, NH -CO-C₂H₅

Trichostrong. col. 5

Fortsetzung

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

CH₃-CO — HN

Dosis effccüva minima (Red. >90%)in mg, kg

N-CO-OCH₃

/■

jsjH— C Haemonchus cont. 2,5

\
^XNH —CO —OCH₃

NH-CO-C₂H₅ N-CO-OCH₃

— NH-C

NH-CO-OCH₃ NH-CO-CH₂-OC₆H₅

/— NH- CO — C₃H₇
N-COOCH₃

Haemonchus 2,5

Haemonchus

NH-C

NH-CO-C₂H₅

Verwandte Präparate zum Vergleich (bekannt aus DT-OS 21 17 293) Dosis effectiva minima (Red. > 90%) in mg/kg

N-CO-OCH₃
NH-C-NH-CO-OCH₃

NH-CO-CH₃

N-CO-OCH₃
NH-C-NH-CO-OCH₃

NH-CO-C₂H₅

Beispiel D
Spulwurmtest/Hund, Ratte

Natürlich oder experimentell mit Toxascaris leonina infizierten Hunden wurde die Wirkstoffmenge als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Experimentell mit Ascaris suum infizierte Ratten wurden 2 bis 4 Tage p. inf. behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspension oral appliziert.

Tabelle 4 (zu Beispiel D)
Erfindungsgemäßer Wirkstoff

N-CO-OCH₃
O-/ V-NH-C—NH-CO—OCH, Haemonchus cont.> Trichostrong. col.

Haemonchus cont. Trichostrong. col.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch

bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten

Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% reduziert, im Vergleich zu verwandten Präparaten aufgeführt.

Dosis effectiva minima (Red. > 90%) in mg/kg

Toxascaris
leonina

25

NH-CO-CH₂-CH₂-CH,

19

Fortsetzung
Erfinduntsgemäßer Wirkstoff

»-Ο

NH-CO-OCH₃ NH-CO-CH₃

-NH-C=N-CO-OC₂H₅

NH-CO-OCH₃ NH-CO-CH₃

s-V^Vnh—c

N-CO-OCH₃

NH-CO-OC₂H₅

NH-CO-CH₂-OCH₃

Dosis eflectiva minima (Red. > 90%) in mg/kg)

Ascaris suum- 25 Larv.

Ascaris suum- 50 Larv.

Ascaris suum- 100 Larv.

N-CO-OCH₃ Ci-if' >—0—/~~S—NH- C

Π NH-CO-OCH₃

NH-CO-C₃H₇

Ascaris suum- 100 Larv.

N-CO-OCH₃

NH-C

NH-CO-OCH₃

NH-CO-CH₂-OCH₃

V-NH-C

N—CO-OCH,

NH-CO-C₂H₅ NH-CO-CH₃

N—CO—OCH,

-NH-C

NH-CO-C₂H₅ NH-CO-C₂H₅

Ascaris suum 25 Larv.

Ascaris suum 50 Larv.

N-CO-OCH₃

NH-/

NH-CO-OC₂H₅ NH-CO-C₃H₇

Ascaris suum 50 Larv.

2!

Fortsetzung

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

N-CO-OCH₃

NH-CO-OC₂H₅ NH-CO-CH₃

N-CO-OCH₃

NH-C

NH-CO-OC₂H₅ NH-CO-C₃H₇

Verwandte Präparate zum Vergleich (bekannt aus DT-OS 21 17 293)

Dosis eflectiva minima (Red. > 90%) in

Ascaris suum 50 Larv.

Ascaris suum 100 Larv.

Dosis cffccliva minima (Red. > 90%) in mg/kg

N-CO-OCH₃ NH-C-NH-CO-OCH₃

NH-CO-CH₃

N-CO-OCH₃

r^\-NH— C-NH-CO-OCH₃ NH-CO-C₂H₅

Beispiel E Aspiculuris tetraptera/Maus

Natürlich mit Aspiculuris tetraptera infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.

Tabelle 5 (zu Beispiel E) Erfindungsgemäßer Wirkstoff unwirksam

unwirksam

D'^e Wirkstoffmenge wurde als wäßrige Suspensior oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurci

bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuehstie

verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandeltet

Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz de

Wirkung errechnet.

Dosis
effecti va
minima
(Red.
> 90%)
in mg/kg

V-S

/ V

NH-C-N-CO-OCH₃

NH-CO-OCH₁ NH-CO-CH₃

Ν— CO— OCH,

</ V- s ■—/ V- N H — C

j NH-CO-C₂H₅

NH-CO-C₂H₅

Fortsetzung

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

N-CO-OCH₃

NH-C

NH-CO-C₂H₅ NH-CO-C₃H₇

NH-CO-C₂H₅

N-CO-OCH₃

NH-C

NH-CO-OCH₃

Bekanntes Präparat zum Vergleich (bekannt aus DT-OS 21 17 293)

Dosis effectiva minima (Red. > 90%) in mg/kg

50

Dosis effectiva minima (F:ed.
> 90%) in mg/kg

N-CO-OCH₃

M Il

NH-C-NH-CO-OCH₃ unwirksam

NH-CO-CH₃

Beispiel F
Hymenolepis nana/Maus

Experimentell mit H.nana infizierte Versuchstiere bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier

werden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten

behandelt. Die Wirkstoffmenge wird als wäßrige Sus- 45 Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der

pension oral appliziert. Wirkung errechnet.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch

Erfindungsgemäßer Wirkstoff

N-COOCH,

NH CO CH,

Dosis effectiva (Red. >90%) in mg leg

— C -N— CO-OCH₃ 100

; NH-CO-OCH₃

NH-CO-CH₃

NH-CO-C₂H,
V NH- C 50

25	24 23	NH-C	679	OCH,	26
Fortsetzung
Erfindungsgemäßer			-OCH,
				eflectiva (Red. > 90%) in mg/kg
	N	—co—
/" Λ_ν- ς -J		100
	NH-CO-
	CO-CH,-
'Π	-OCH₃

WirkstolT


' V-
i
NH-

Herstellungsbeispiele Beispiel i

-NH-CO-CH₃ N-COOCH₃

NH-C

\

NH-COOCH₃

24,2 g (0,1 MoI) 2-Amino- 5-phenoxy-acetanilid vom Fp. 120° C werden zusammen mit 20,6 g (0,1 Mol) Ν,Ν' - bis - Methoxycarbonyl - isothioharnstoff - S-methyiäther und 2,6 g (0,015 Mol) p-Toluolsulfonsäure in 200 ml absol. Methanol 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Danach wird heiß filtriert und nach dem Erkalten das auskristallisierte N - (2 - Acetamido - 4- phenoxy - phenyl) - Ν',Ν " - bismethoxycarbonyl - guanidin abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet, Fp. 168° C, Ausbeute 27 g = 67,5% der Theorie.

Durch Aufarbeitung der Mutterlauge läßt sich die Ausbeute erhöhen.

Analog Beispiel 1 wurden erhalten aus:

2-Amino-5-phenoxy-acetanilid und N,N'-Bis-Äthoxycarbonyl - isothioharnstoff- S - methyläther so das N-(2-Acetamido-4-phenoxy-phenyl)-N'.N' bis-äthoxycarbonyl-guanidin vom Fp. 159C; 2-Amino-5-phenoxy-acetanilid und Ν,Ν'-Bisiso-Propoxycarbonyl-isothioharnstoff-S-methyläther das N-(2-Acetamido-4-phenoxy-nheny!!- N ',N " - bis - iso - propoxycarbonyl - guanidin vom Fp. 165° C;

2 - Amino - 5 - phenoxy - propionaniiid vom Fp. Il 22 C und Ν,Ν' - Bis - methoxycarbonyl - isothioharnstoff-S-methyläther das N-(2-Prosionamido -4 - phenoxy - phenyl I- N '.N " - bis - methoxycarbonyl-guanidin. Fp. 143⁰C; 2-A.i.tiiv.-5-«_n!£noxy-prop3cnaiii!id und Ν,Ν-bis -Äthoxycarbonyl - isothioharnstoff- S - methy 1-ither das N - (2 - Propionamido - 4 - phenoxyphenyl) - Ν',Ν" - bis - äthoxycarbonyl - guanidin vom Fp. 167C:
l-Amino-S-phenoxy-propionanilid und N.N-Bis - iso - Propoxycarbonyl - isothioharnstoff - S-methyläther das N-(2-Propionamido-4-phen oxy - phenyl) - N',N " - bis - iso - propoxycarbonylguanidin vom Fp. 161 C;
2 - Amino - 5 - phenoxy - butyranilid vom Fp, 118 C und Ν,Ν' - Bis - methoxycarbonyl - isothioharnstoff- S - methyläther das N - (2 - Butyramido - 4- phenoxy - phenyl) - N ',N " - bis - methoxycarbonyl-guanidin vom Fp. 136⁰C; 2-Amino-5-phenoxy-butyranilid und N,N'-Bis-Äthoxycarbonyl - isothioharnstoff- S - methyläther das N-(2-Butyramido-4-phenoxy-phenyl)-NVN"-bis-äthüxycarbonyl-guanidin vom Fp. 142°C; 2-Amino-5-phenoxy-butyranilid und N,N'-Bislso-Propoxycarbonyl-isothioharnstoff-S-methyl-M'M"^dt^S N-(2-Butyramido-4-phenoxy-phenyl)-r ' ,,:r^s"^IS°-P^roP°^xycarbonyl-guanidin vom rp. 163 C;

2 - Amino - 5 - phenoxy - cyclohexancarbonanilid vom Fp. 142° C und Ν,Ν'-Bis-Methoxycarbonyllsothioharnstoff-S-methyläther das N-(2-Cyclohexancarbcnamido - 4 - phenoxy - phenyl) - N' N "-bis-methoxycarbonyl-guanidin vom Fp. 155⁰C; "jT/xP '⁵" P^henoj£y - cyclohexancarbonanilid und N N-Bis-Äthoxycarbonyl-isothioharnstoff-S-methyläther das N-(2-Cyclohexancarbon-

amido - 4 - phenoxy - phenyl) - Ν',Ν" - bis - äthoxycarbonyl-guanidin vom Fp. 132° C; 2-Amino - 5 - (3 - chlor - phenoxy) - acetanilid und « .ui» Γ ^Methoxycarbonyl - isothioharnstoff-S-methy ather das N-[2-Acetamido-4-(3-chlor-

phenoxy)-phenyl]-N',N"-bis-methoxycarbo_Dylguamdin vom Fp. 160— 161°C·

^-Amino-S-O-chlor-phenoxyi-butyranilid und « ,i ^Ö.^1S Γ ^Methoxycarbonyl - isothioharnstoff-S-methylather das N-[2-Butyramido-4-(3-chlor-

p_Uv.„öä>,-_Pnenyi]-N-,N"-bis-methoxycarbonylguanidm vom Fp. 163°C;

^Ami5(4h

^vom

^^{1 C} ^md HN'- Bis - Methoxyyl - isothioharnstoff - S - methyläther das N_:[2-Acetamido-4-(4-chlor-phenoxy)-phenyl]-F„ 1 -»λ- o " ^methoxy^carbonyl - guanidin vom

2-Amino-5-(4-chlor-phenoxy)-butyranilid vom hp 101 C und Ν,Ν-Bis-Methoxycarbonyl-Bothioharnstoff - S - methyiäther das N - [2-Butyramidü - 4 - (4 - chlor - phenoxy) - phenyl]-

Fp Mi" O " ^{methoxycarbon}y¹ - guanidin vom

2 - Amino - 5 - (3 - methoxy - phenoxy) - acetanilid vom Fp. 107—108⁰C und N,N'-Bis-Methoxycarbonyl - isothioharnstoff - S - methyläther das N - [2 - Acetamido - 4 - (3 - methoxy - phenoxy)-phenyl] - N ',N " - bis - methoxycarbonyl - guanidin vom Fp. 164° C;

2-Amino-5-(3-methoxy-phenoxy)-propionanilid vom Fp. 57°C und Ν,Μ'-Bis-Methoxycarbonylisothioharnstoff-S-methyläther das N-[2-Propionamido - 4 - (3 - methoxy - phenoxy) - phenyl]- ,₀ N',N" - bis - methoxycarbonyl - guanidin vom Fp. 133-134° C;

2 - Amino - 5 - (4 - methyl - phenoxy) - propionanilid vom Fp. 125°C und Ν,Ν'-Bis-Methoxycarbonylisothioharnstoff-S-methyläther das N-[2- Pro- ,5 pionamido - 4 - (4 - methyl - phenoxy) - phenyl]-N',N" - bis - methoxycarbonyl - guanidin vom Fp. 165—166° C;

2 - Amino - 5 - (4 - methyl - phenoxy) - butyranilid vom Fp. 122°C und Ν,Ν'-Bis-Methoxycarbonylisothioharnstoff-S-methyläther das N-[2-Butyramido - 4 - (4 - methyl - phenoxy) - phenyl] - N ',N "-bis-methoxycarbonyl-guanidin vom Fp. 161 — 162 C;

2 - Amino - 5 - (4 - acetamino - phenoxy) - propionanilid vom Fp. 200°C und Ν,Ν'-Bis-Methoxycarbonyl - isothioharnstoff - S - methyläther das N-[2-Propionamido-4-(4-acetamido-phenoxy)-phenyl] - Ν',Ν" - bis - methoxycarbonyl - guanidin vom Fp. 197— 199°C; 2-Amino-5-(4-acetamino-phenoxy)-butyranilid vom Fp. 150° C und Ν,Ν'-Bis-Methoxycarbonylisothioharnstoff-S-methyläther das N-[2-Butyramido - 4 - (4 - acetamido - phenoxy) - phenyl]-N',N" - bis - methoxycarbonyl - guanidin vom Fp. 190 C;

2 - Amino - 5 - (3 - trifiuormethyl - phenoxy) - butyranilid und N,N'-bis-Methoxycarbonyl-isothioharnstoff-S-methyläther das N-[2-Butyramido-4 - (3 - trifluormethyl - phenoxy) - phenyl] - Ν',Ν "-bis-methoxycarbonyl-guanidin.

Beispiel 2

/~\- NH — CO-CH₃
Hi NH-CO-C₂H₅

NH-C

N-COOCH,

45

55

24,2 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-phenoxy-acetanilid werden zusammen mit 22 g (0,1 Mol) N-Methoxy-

CSiTSOBy! - f"ä - pitiöniny] " isutMnJMafSSiiH· - ·"» - ÄSClll j·-

äther und 2,6g (0,015 Mol) p-Tolaolsulfonsäure in ml absoL Methanol 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt Danach wird heiß filtriert und nach dem Erkalten das auskristallisierte N-(2-Acetamido- - phenoxy - phenyl) - N' - methoxycarbonyl - N " - propi onyl-guanidin abgesaugt, mit Äther gut nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet, Fp. 134° C, Ausbeute 2Og = 50% der Theorie. Die Ausbeute kann durch Aufarbeiten der Mutterlauge gesteigert werden.
Analog Beispiel 2 wurden erhalten aus:

2-Amino-5-phenoxy-propionanülid und N-Methoxycarbonyl - N' - propionyl - isothioharnstoff-S - methyläther das N - (2 - Propionamido - 4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxycarbonyl-N"-pro- pionyl-guanidin vom Fp. 132°C;
2-Amino-5-phenoxy-butyranilid und N-Methoxycarbonyl - N' - propionyl - isothioharnstoff-S-methyläther das N-(2-But3rramido-4-phenoxy-phenyl)-N'-methoxycaibonyl-N"-propionyl- guanidin vom Fp. 125° C;
2 - Amino - 5 - phenoxy - cyclohexancarbonanilid und N - Methoxycarbonyl - N' - propionyl - isothioharnstoff-S-methyläther das N-(2-Cyclohexancarbonamido - 4 - phenoxy - phenyl) - N'-methoxycarbony 1 - N " - propionyl - guanidin vom Fp. 139^CC;

2-Amino-5-phenoxy-butyranillid und N-Methoxycarbonyl - N' - cyclohexylcarbonyl - isothioharnstoff-S-methyläther das N-(2-Butyramido-4 - phenoxy - phenyl) - N' - methoxycarbonyl - N "-cyclohexylcarbonyl-guanidin vom Fp. 146° C; 2 - Amino - 5 - (3 - chlor - phenoxy) - acetanilid und N - Methoxycarbonyl - N' - propionyl - isothioharnstoff-S-methyläther das N-[2-Acetamido-4 - (3 - chlor - phenoxy) - phenyl] - N' - methoxycarbonyl - N" - propionyl - guanidin vom Fp. 163 C;

2-Amino-5-(3-chlor-phenoxy)-butyranilid und N - Methoxycarbonyl - N' - piropionyl - isothioharnstoff-S-methyläther das N-[2-Butyramido-4 - (3 - chlor - phenoxy) - phenyl] - N' - melhoxycarbonyl-N "-propionyl-guanidin vom Fp. 163° C; 2 - Amino - 5 - (4 - r.cptamido - phenoxy) - propionanilid und N-Methoxycarbonyl-N'-propionylisothioharnstoff-S-metL> y'äiher das N-[2-propionamido - 4 - (4 - acetamido - phenoxy) - phenyl]-N' - methoxycarbonyl - N" - propionylguanidin vom Fp. 190⁰C;

2 -Amino - 5 - (4 - acetamido - phenoxy) - butyranilid und N - Methoxycarbonyl - N' - propionyl - isothioharnstoff-S-methyläther das N-[2-Butyramido - 4 - (4 - acetamido - phenoxy) - phenyl]-N' - methoxycarbonyl - N" - propionylguanidii vom Fp. 178—180° C;

2 - Amino - 5 - (4 - methyl - phenoxy) - butyranilic und N - Methoxycarbonyl - N' - propionyl - isG thioharnstoff-S-methyläther das N-[2-Butyr amido - 4 - (4 - methyl - phenoxy) - phenyl] - N' methoxycarbonyi - N " - propionyl - guanidin von Fp. 135°C.

Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Method wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt

NH-C

N-COOCH₃

NH-COOCH₃

NH-CO-C₃H₇

F. 138°<

/ft

N-COOCH₃

NH-C

NH-COOCH₃

NH-CO-CH₂-OCH₃

F. 144" C

N-COOCH₃

NH-COOCH₃
NH-CO-CH₃

F. 173'X (Zersetzung)

Beispiel

NH

12,8 g (0,05 Mol) 2 Amino-4-phenoxy-propionanilid (Fp. 110—IH⁰C) werden in 100 ml Methanol mit 10,3 g (0,05 Mol) Ν,Ν'-Bis-Methoxycarbonyl-isothioharnstoff-S - methyläther unter Zusatz von 1 g p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man den Niederschlag ab, wäscht mit Äther und erhält nach dem Trocknen NH-CO-C₂H₅
N-COOCH₃

NH-COOCH₃

11,1 g N - (2 - Propionamido - 5 - phenoxy - phenyl)-Ν',Ν" - bis - methoxycarbonyl - guanidin vom Fp. 148—149° C.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus N,N' - disubstituierten Isothioharnstoff- S - methyläthern und 2-Amino-4-phenoxy-aniliden folgende Verbindungen:

25

Ausgangsmaterial	Ve-/"	V-NHR'	F.( C)	Erfindungsgemäß hergestellte Stoffe	NH	R-	R-	Fp. ( C)
		r NH₂	122—123			COCH₃	COOCH₃	181—182
R				R	COCH₃	COC₂H₅	161 — 163
	R-	108		COC₃H₇	COOCH₃	164
R	COCH₃		R	COC₃H-	COC₂H₅	155—156
H	COCH₃		H	B e i s ρ i e
H	COC₃H₇	H
H	COC₃H₇	H	NR" - C
H		H	NHR-
			R"
	COOCH₃
COOCH₃
COOCH₃
COOCH₃
I 4

NH-CO- C₃H₇
N—COOCH₃

NH-C

14,3 g {0,05 Mol) 2-Anu"no-5-phenylthio-butyrnilid (Fp. 152°C) werden in 100 nü Methanol mit Og (0,05MoI) Ν,Ν'-Bis-Methoxycarbonyl-isotbioarnstoff - S - methyläther unter Zusatz von 1 g -Toluolsulfonsäure 3 Stunden erhitzt. Man erhält ach Aufarbeitung analog Beispiel 313,8 g N-(2-Butyr-H-COOCIi.,

amido - 4 - phenylifaio - phenyl) - N ',N " - bis - methoxycarbonyl-guanidin vom Fp. i55⁼C

In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus N,N' - disubstituierten Isothioharnstoff - S - methyläthern und 2-Amino-5-phenylthio-aniliden folgende Verbindungen:

31

32

Ausgainüsmaicrial

lirfindunusgcmüß hwgestdhc Stoffe

NH,

Vs

-NHR'

NR"

NH — C

	R"	Γ.Ι Cl	R	NHR"	R·	R'	R"'	Fp. ( C)
R	COCH₃	119	H	COCH₃	COOCH₃	COOCH₃	160
H	COCH₃		H	COCH₃	COOCH₃	COC₂H₅	131 — 132
H	COCH₃		H	COCH₃	COOCH,	COOC₂H₅	145-146
H	COC₂H₅	145	H	COC₂H₅	COOCH₃	COOCH₃	176
H	COC₂H₅		H	COC₂H₅	COOCH,	COC₂H₅	130
H	COCjH,	152	H	COCjH,	COOCHj	COOC₂H₅	128
H	COCjH,		H	COC₃H,	COOCHj	COC₂H₅	127
H	COC₁H,	117	H	COr₁H,	COOCH,	COOCH,	137
H	COC₄H₉ISo		H	COC₄H,iso	COOCH,	COOCH,	145
H	COC₂H₅	93-94	H	COOC₂H₅	COOCH,	COOCH,	159
H	COC₅H₁₁	105	H	COC₅H₁.	COOCH,	COOCHj	127
H	COC₅H₁₁		H	COC₅H₁₁	COOCH₃	COC₂H₅	115
H	COCH₂OCH,	95	H	COCH₂OCH,	COOCH,	COOCH,	!29 130
H	CO-CH₄OC₁₁H₅	109 HO	H	COCH₂OCH₅	COOCH,	COOCH₃	144 146
H	COC₃H,	136	4-CH,	COC₃H-	COOCH,	COOCHj	171
4-CH,	COC₂H₅	126	2-Cl	COC₂H₅	COOCHj	COOCH,	144
2-CI	COC₃H,	130	4-Br	COCjH,	COOCH,	COOCHj	176
4-Br	COC₃H,	98	4-C₂H₅	COCjH₇	COOCH,	COOCHj	167
4-QH₅	COC₃H,	122	4-CH₃	COCjH,	COOCHj	COC₂H₅	IK)
4-CHj	COCH₂OCH,	95	H	COCH₂OCH₁	COOC H,	COOC₂H₅	125 127
Il	CCXH₂OCJ)₅	109 110	H	COCH₂OCJI₅	CCiOCH₃	COC₂H₅	138- 140
K	COC₃H,	103	4-OCH,	COC₃H,	COOCHj	COOCHj	185
4-OCH.,	COCjH,	88	3-OCH₃	COC₃H,	COOCHj	COOCH₃	160
3-OCH,

In Analogie zu der im Beispiel 4 beschriebenen Methodik erhält man die folgenden erfindungsgemäßen Wirkstoffe:

Aiis^angsmaterial

ä' ⁿn^ c

R i->

.VCI
3-Cl·.,

NH₂

l-rfmdungsgcmaU hergestellte Stoffe R

	".,H	7	Ι". ( Cl	R
COC	H₂	OCH,	121	4-1-
COC	.,H		89 90	4-C
COC	Ά»		121	4-1·"
COC	C	H₂OC II,	14.Ί	.VCI
C C)		72	.Ul

f V NHR'

NR"

NH C

NUR"

	•.,Η,	II,	R"	H,	R -■	Ip. I Cl
COC	H₂OC		((KK	"H,	((KK II,	155
C(K	,11-	CO(K	H,	C(K)CII,	- 12(.
C(K	Ml-	<<»(.(	"H,	COOCjII,	136 137
C (K	"H₂(K		H,	( (X)CH,	129
((K		CO(K		C(X)ClI,	120
				Α09 585/494

33

Fortsetzung

34

Ausgangsmateria!

C ^V- NUR'
NH,

!-!rtindungsgcmüB hergestellte Stoffe

^y₁ -*■" ^ R

F. R I C)

■ NUR'

NR"

NH C

NHR'

— C

r ·

COOCH, COOCH,

Fp. ( Cl

.VC H, O	-CO-CH₂OCH,	105	.VCH₁O	-C OC H, OC H,
H	-CO-CH₂OCH,	95	H	-COCH₂OCH,
	O /.			O
H	// /— \ H	IIS	H	f - \ H
	O			O

— C

\
H

-CO-CH₂OCH₃
O

118 H

.6-(CH₃),

— C

-COCH₂OCH₃ 0

118 H

-C

COOCH, COOCH₃ 1U5

COOCH, CO- CH₂OCH, 151

COOCH, COOC₂H, 143

COOCH₃ COOC₂H₅ 126

COOCH₃ COOCH₃

COOCH₃ COOCH₃ 152

4-C₄H,	-CO-CH₂OCH,	137	4-C₄H,	-COCH₂OCH₃	COOCH₃	COOCH₃	92-95
4-Cl, 5-CF₃	-COC₃H₇	93	4-Cl, 5-CF₃	-COC₃H₇	COOCH₃	COOCH₃	145
4-CI.5-CF₃	-CO-CH₂OCH₃	92	4-Cl, 5-CF₃	-COCH₂OCH₃	COOCH₃	COOCH₃	150
2-CH₃,4-OCH₃	-COC₁H₇		2-CH₃.4-OCH₃	-COC₃H₇	COOCH₃	COOCH₃	173
2-CH₃,4-OCH₃	-CO-CH₂OCH₃	136	2-CH₃,4-OCH₃	-COCH₂OCH₃	COOCH₃	COOCH₃	133
2-OCH₃.5-OCH₃	-CO-CH₂OCH₃		2-OCH₃.5-OCH₃	-COCH₂OCH₃	COOCH₃	COOCH₃	124- 126
2.5-(CI)₂	-CO-C₃H₇		2.5-(Cl)₂	-COC₃H₇	COOCH₃	COOCH₃	169
H	COC₄H₉	155	H	COC₄H,	COOCH₃	COC₂H₅	160
H	CO-CH(CH₃I₂	146	H	CO-CH(CH₃I₂	COOCH₃	COOCH₃	165
2.5-(OCH₃I₂	CO-C₃H,	89	2,5-(OCH₃I₂	CO-C₃H₇	COOCH₃	COOCH₃	142
4-F	COCH₂OCH₃	126	4-F	CO-CH₂OCH₃	COOCH₃	COOCH₃	127
4-Cl	CO-C₃H₇	126	4-Cl	CO-C₃H₇	COOCH₃	COOCH₃	176
4-Cl	CO-C₃H,	155	4-Cl	CO-C₃H₇	COOCH₃	COC₂H₅	155
2-CI	COC₃H₇	166	2-CI	COC₃H₇	COOCH₃	COOCH₃	154
2-Cl	COCH₂OCH	154	2-Cl	COCH₂OCH₃	COOCH₃	COOCH₃	13«
4-Br	COQH₅	143	4-Br	COQH₅	COOCH₃	COOCH₃	158
3-CH₃,4-Br	COQH₇	119- 120	3-CH₃,4-Br	COQH₇	COOCH₃	COOCH₃	170
3-CH₃,4-!)r	COCH₂OCH₃	97	3-CH₃,4-Br	COCH₂OCH₃	COOCH₃	COOCH₃	141
4-QH₅	COQH₅	94	4-QH,	COQH₅	COOCH,	COOCH₃	155
4-C₂H₅	COCH₂OCH₃	64	4-QH₅	COCH₂OCH₃	COOCH₃	COOCH₃	126
3-CF₃	COCH₂OCH₃	63	3-CF₃	COCH₂OCHj	COOCH₃	COOCH₃	120
4-OCH₃	COCH₂OCH₃		4-OCH₃	COCH₂OCH₃	COOCH₃	COOCH₃	131
2-OQH₅	COQH₇	133	2-OQH₅	COQH₇	COOCH₃	COOCH₃	128
2-OC₂H₅	COCH₂OCH₃	2-OQH₅	COCH₂OCH₃	COOCH₃	COOCH₃	110

'i

Beispiel 5

36

NH-COC₃H₇

N-COOCH₃

NH-C

NH-COOCH₃

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode 14,5 g N - (2 - Butyramido - 5 - phenylthio - phenyl)-

erhält man aus 143 g (0,05 Mol) 2'Amiino-4-pheuyl- Ν',Ν" - bis - methoxycaibonyJ - guanidin vom Fp.

thio-butynnilid und 10,3 g (0,05 Mol) N,N'-bis- 15 164—166° C. Methoxycarbonyl - isothioharnstoff - S - methyläther

Beispiel 6

SO

/^S-NH-CGC₂H₅ I^ N—COOCH₃

1 y

NH-C

\ NH-COOCH₃

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode 35 Ν',Ν" - bis - methoxycarbonyl - guanidin vom Fp.

erhält man aus 14,2g (0,05 Mol) 2-Amino-S-phenyl- 133—135°C.

sulfinyl-propionaniüd und 10,3 g (0,05 Mol) N,N'- In analoger Weise wurden noch die folgenden Ver-

bis-Methoxycarbonyl-isothioharnstoff-S-methyläther bindungen hergestellt: 12,7 g N-(2-Propionamido-4-phenylsulfinyl-phenyl)-

Ausgangsmaterial	-SO /~Vnhr'	Erfindungsgemäß hergestellte Stoffe	<^V-NHR·	R'
O R⁰	r NH₂	C R°	\^ NR" ι y NH-C \ NHR"'	COC₃H₇
	R' F. (⁰C)		COCH₂OCH₃
R°	COC₃H₇	R"
H	COCH₂OCH₃	H
H	H

R" Fp.ro

COOCH₃ COOCH₃ 186

N-COOCH,

NH-COOCH₃

NH-C

Fp. 168°C(Zers.)

•i

Beispiel 7

ä.0

NH-COC₂H₅

NH-C

-ι

N-COOCH₃

NH-COOCH₃

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man aus 14,2 g (0,05 Mol) 2-Amino-4-phenylsidfinyl-propionanilid und 103 g (0,05 Mol) N,N'-Bis - Methoxycarbonyl - isothioharnstoff- S - methyläther 12,7 g N-(2-Propionamido-5-phenylsulfinylphenyl)-Ν',Ν"-bismethoxycarbonyl - guanidin.

Beispiel 8

—COC₂H₅
N-COOCH₃

NH-C

NH-COOCH,

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man aus 14,4 g (0,05 Mol) 2-Amino-5-phenylsulfonyl-propionanilid vom Fp. 137⁰C und 10,3 g (0,05 Mol) N.N'-Bis-Methoxycarbonyl-isothioharnstoff-S-methyläther 12,7 g N - (2 - Propionamido-4 - phenylsulfonyl - phenyl) - Ν',Ν" - bis - methoxycarbonyl-guanidin vom Fp. 147⁰C.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus N,N' - disubstituierten Isothioharnstoff - S - methyläthern und 2 - Amino - 5 - phenylsulfonyl - aniliden folgende Verbindungen:

40

NH-CO-C₃H₇
N-COOCH₃

NH-C

NH-COOCH₃

Fp. 180^cC

NH-CO-CH₂OCH₃ N-COOCH₃

NH-C

NH-COOCH₃ Fp. 142^CC

NH-C

NH-COOCH₃ Fp. 175°C(Zers.)

Beispiel 9

NH-C

N-COOCH₃

NH-COOCH,

14,4 g (0,05 Mol) 2 - Amino - 4 - phenylsulfonylbutyranilid (F. 143—145) werden in 100 ml Methanol mit 10,3 g (0,05 Mol) Ν,Ν'-Bis-Methoxycarbonylisothioharnstoff-S - methyläther unter Zusatz von 1 g p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden erhitzt. Man erhält nach Aufarbeitung analog Beispiel 3 15,8 g N-(2-Butyramido - 5 - phenylsulfonyl - phenyl) - N ',N " - bismethoxycarbonyl-guanidin vom Fp. 173° C.

Claims

Patentansprüche:

1. Substituierte Phenylguanidine der allgemeinen Formel

NH-R

(D

NH-R¹