DE2404564C3 - Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete wässrige Emulsion und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete wässrige Emulsion und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2404564C3
DE2404564C3 DE2404564A DE2404564A DE2404564C3 DE 2404564 C3 DE2404564 C3 DE 2404564C3 DE 2404564 A DE2404564 A DE 2404564A DE 2404564 A DE2404564 A DE 2404564A DE 2404564 C3 DE2404564 C3 DE 2404564C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
emulsion
traces
particle size
microns
perfluorocarbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2404564A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2404564A1 (de
DE2404564B2 (de
Inventor
Ryozo Takatsuki Watanabe
Koichi Sakai Yamanouchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Green Cross Corp Japan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Green Cross Corp Japan filed Critical Green Cross Corp Japan
Publication of DE2404564A1 publication Critical patent/DE2404564A1/de
Publication of DE2404564B2 publication Critical patent/DE2404564B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2404564C3 publication Critical patent/DE2404564C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

welche auf den osmotischen Druck des Blutes eingestellt und mit Sauerstoff beladen sein kann.
2. Verfahren zur Herstellung der Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phospholipid mit mindestens einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, deren Salz oder Monoglycerid sowie Perfluordecalin in einem wäßrigen Medium homogen vermischt und die erhaltene rohe Emulsion bei Temperaturen von 45 bis 55° C und Drücken von 100 bis 500 kg/cm2 durch einen Schlitz preßt, bis die Teilchengröße des Perfluordecalins im Bereich von 0,05 bis 0,3 Mikron liegt.
Aus dem Buch »Organ Perfusion and Preservation«, herausgegeben von ]. C. Norman, Appleton-Century Crafts, New York, 1968, Kapitel 9, ist es bekannt, daß sich bestimmte Emulsionen von Fluorkohlenwasserstoffen als Blutersatzmittel und insbesondere als Injektionsflüssigkeiten zum Sauerstofftransport anstelle von Blut in Säugetieren eignen.
Über den Zusammenhang zwischen der Toxizität oder schädlichen Nebenwirkungen und der Teilchengröße der Emulsionen verschiedener Fluorkohlenstoffverbindungen ist in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 22 162/73 beschrieben, daß Versuchstiere, deren Blut gegen eine Emulsion einer Fluorkohlenstoffverbindung ausgetauscht wurde, nur dann überleben, wenn die Emulsion Teilchen mit einer Größe unter 0,4 Mikron besitzt und ihre durchschnittliche Teilchengröße 0,2 Mikron oder weniger beträgt.
Bei der Herstellung stabiler Emulsionen von Fluorkohlenstoffverbindungen mit derartig geringer Teilchengröße treten Schwierigkeiten auf Grund der großen Dichte der Fluorkohlenstoffverbindungen und der großen Grenzflächenspannung zwischen den Fluorkohlenstoffteilchen und Wasser auf. Dies beruht auf der extrem geringen Oberflächenspannung und der schlechten Affinität der Fluorkohlenstoffverbindungen gegenüber anderen Verbindungen. Ferner sind Emulgatoren nicht immer für sämtliche zu emulgierenden Fluorkohlenstoffverbindungen wirksam, sondern sie haben eine ziemlich spezifische Wirkung. Dies erschwert die Herstellung stabiler Emulsionen.
R. P. Geyer hat in Federation Proceedings, Bd. 29 (1970), S. 1758-1763, berichtet, daß Ratten, deren Blut vollständig gegen eine Emulsion von Perfluortributylamin ausgetauscht wurde, 4 bis 8 Stunden überlebten. Diese Emulsion war durch ein Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von etwa 5000 bis 15 000 als nicht-ionisches Netzmittel stabilisiert. Die Emulsion hatte eine Teilchengröße von 0,5 bis I Mikron und war über einen langen Zeitraum stabil.
Derartige Emulsionen der gleichen Teilchengröße und Stabilität wie die vorgenannte Emulsion von Perfluortributylamin, z. B. eine Emulsion von
2-Monohydrononacosafluor-3,6,9,12-tetraoxa-5,8,11 -trimethylpentadecan,
Peifluortetrahydrofuran,
Perfluordecalin oder eines
Perfluor-(methylciecalins)
können jedoch nicht erhalten werden.
ίο Außer dem vorgenannten Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat sind noch andere Stabilisatoren oder Emulgatoren für diesen Zweck genannt worden, wie Lecithin oder Phospholipide aus natürlichen Quellen, wie Eigelb oder Sojabohnen, auch in Verbindung mit u. a. Perfluordecalin oder anderen Perfluorkohlenstoffen, vgl. DE-OS 21 44 094. Diese Emulgatoren wirken bei verschiedenen Fluorkohlenstoffverbindungen als universelle Emulgatoren und ergeben Emulsionen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,15 bis 0,3 Mikron unmittelbar nach der Herstellung der Emulsion. Derartige Emulsionen sind jedoch empfindlich gegen Hitzesterilisation und Lagerung, und die Teilchengröße steigt auf Werte von 0,3 Mikron oder mehr an.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine stabile Emulsion einer bestimmten Fluorkohlenstoffverbindung mit einer Teilchengröße von etwa 0,05 bis 0,3 Mikron zu schaffen, die hitzesterilisiert werden kann und deren Teilchengröße auch bei längerer Lagerung
jo nicht über Werte von 0,3 Mikron oder mehr ansteigt, und die sich als ungiftiges Blutersatzmittel und als Perfusionsflüssigkeit verwenden läßt. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Untersuchungen haben ergeben, daß die Fluorkohlenstoffverbindungen Perfluortributylamin und 2-Monohydronoacosafluor-3,6,9,12-tetraoxa-5,8,l 1 -trimethylpentadecan z. B. in der Leber und Milz über einen langen Zeitraum gespeichert werden, wenn sie Versuchstieren verabfolgt werden. Perfluortetrahydrofuran hat einen verhältnismäßig niedrigen Siedepunkt und ruft Schädigungen in der Lunge hervor.
Das erfindungsgemäß verwendete Perfluordecalin hat gegenüber Organen oder Geweben keine derartigen schädigenden Wirkungen, und es kann freien Sauerstoff in einer Menge von etwa 40 Volumprozent, bezogen auf die Perfluorkohlenstoffverbindung, transportieren. Perfluordecalin hat den weiteren Vorteil, daß es besonders
so rasch aus dem Körper ausgeschieden wird. Die Halbwertszeit des Verbleibs in der Ratte beträgt 7,2 Tage bei einer Dosis von 4 g/kg Körpergewicht.
Die Perfluorkohlenstoffverbindung liegt in der Emulsion in einer Menge von 10 bis 40 Gewichtsprozent (G/V) vor. Der Ausdruck »G/V« bedeutet die Menge der Verbindung in Gramm pro 100 ml der Emulsion.
Als Phospholipide können erfindungsgemäß die üblichen Emulgatoren verwendet werden, vorzugsweise Eigelbphospholipid (Eigelblecithin) und Sojabohnen-
bo Phospholipid (Sojabohnen-Lecithin). Das Phospholipid wird in der Emulsion in einer Menge von etwa 2 bis 6 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 3 bis 4 Gewichtsprozent (G/V), verwendet.
Als Fettsäureverbindung wird vorzugsweise Capryl-
hi säure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Palmitoleylsäure, ölsäure, Linolsäure oder Arachidonsäure oder deren Alkalimetallsalz oder Monoglycerid verwendet. Die
Fettsäureverbindung kann entweder allein oder als ein Gemisch aus zwei oder mehr Fettsäureverbindungen in einer Menge von 0,001 bis Q,\ Gewichtsprozent (G/V) verwendet werden. Die bevorzugt verwendeten Fettsäureverbindungen enthalten 14 bis 20 Kohlenstoff a tome. Besonders bevorzugt sind Kaliumpalmitat und Natriumoleat, da diese Verbindungen gut löslich sind und die Herstellung der Emulsion sehr vereinfachen.
Die Emulsion der Erfindung enthält die Perfluorkohlenstoffverbindung in einer Teilchengröße von 0,05 bis 03 Mikron und mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 0,1 bis etwa 0,2 Mikron. 70 bis 80 Prozent der Teilchen haben eine Teilchengröße unterhalb 0,2 Mikron. Sie ist über einen langen Zeitraum stabil. Die Teilchengröße wird nach einer Modifikation
Tabelle I
der Zentrifugen-Sedimentationsmethode von T. Fugita, T. Suyama und K. Yokoyama, Europ. Surg. Res, Bd. 3 (1971), Seiten 436 bis 453, bestimmt
Die Stabilität einer Emulsion der Erfindung geht aus den in Tabelle I zusammengefaßten Werten hervor. Hier ist die Stabilität gegen 30minütige Sterilisation bei 1000C und Lagerung bei 4° C von 5 Proben einer Perfluordecalinemulsion angegeben, die mit EigelD-Phosphorlipid mit oder ohne Zusatz von Kaliumpalmitat bzw. Natriumoleat emulgiert worden war. Die verwendeten Mengen der Verbindungen in der Emulsion sind ebenfalls in der Tabelle 1 zusammengefaßt Ferner enthalten die Proben 2,5 Gewichtsprozent (G/V) Glycerin, um die Emulsionen auf den osmotischen Druck des Blutes einzustellen.
Perfluorkohlen- Emulgator Emulgatorhilfs-
stoff (%) 		Durchschnittliche Teilchengröße, nach 30min.
Sterilisation 		Mikron nach 3mo-
natiger
Lagerung
bei 4° C
Kaliumpalmitat
(0,004)
(0,02)		 unmittelbar
nach der
Herstellung 		0,175
0,155		 nach 1 mo
natiger
Lagerung
bei 4° C 		0,185
0,170
Perfluordecalin
25%		 Eigelb-
Phospholipid
4%		 Natriumoleat
(0,004)
(0,02)		 0,120
0,115		 0,165
0,140		 0,185
0,160		 0,185
0,155
kein Zusatz 0,115
0,105		 0,225 0,175
0,150		 >0,4
0,155 0,381
Durch Einverleiben der entsprechenden Menge Natriumchlorid oder eines anderen Elektrolyts, einschließlich der Bestandteile von Ringer-Lösung oder Milchsäure enthaltender Ringer-Lösung, kann die Emulsion der Erfindung auf den osmoiischen Druck des Blutes eingestellt werden. Zu diesem Zweck wird vorzugsweise Glycerin in einer Menge von 2,5 Gewichtsprozent (G/V) verwendet, da Glycerin nicht nur den osmotischen Druck der Emulsion einstellt, sondern auch zur Erhöhung der Stabilität der Emulsion beiträgt.
Da die Emulsion die Perfluorkohlenstoffverbindung in sehr feiner Teilchengröße enthält, die sich nicht zu groben größeren Teilchen während der Lagerung zusammenballen, kann die Emulsion Säuretieren ohne Gewebeschädigung verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß verwendete Perfluorkohlenstoffverbindung wird nach Verabreichung in Form einer Emulsion wieder ausgeatmet, und es wird keine Speicherung in der Leber und Milz beobachtet.
Die Emulsion der Erfindung wird Tieren oder Menschen als Blutersatzmittel in Gegenwart von Sauerstoff in einer Menge, die der zu ersetzenden Blutmenge entspricht, verabfolgt. Außer als Blutersatzmittel kann die Emulsion der Erfindung auch zur Perfusion für die Konservierung von inneren Organen verwendet werden.
Das homogene Vermischen der vorgenannten Bestandteile in herkömmlichen Mischvorrichtungen durchgeführt werden. Die Emulgierung des Gemisches wird mit Hilfe eines Hochdruck-Homogenisators durchgeführt. Bei dieser Vorrichtung handelt es sich um eine Hochdruckpumpe, mit der man ein Gemisch von zwei miteinander nicht mischbaren Flüssigkeiten durch einen Schlitz unter hohem Druck und bei sehr hoher Geschwindigkeit drückt, um auf die Flüssigkeiten hohe Scherkräfte auszuüben. Ein typischer Homogenisator ist z. B. ein Homogenisator des Monton-Gaulin-Typs. In einem Homogenisator dieses Typs wird die rohe Emulsion mehrmals unter einem Gesamtdruck von etwa 500 kg/cm2 umgewälzt. Man erhält auf diese Weise die stabile Emulsion der Erfindung. Die Arbeitstemperatur wird auf einen Bereich von 45 bis 55° C, vorzugsweise 48 bis 52° C eingestellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
8,5 Liter einer Milchsäure enthaltenden Ringerlösung werden mit 400 g Eigelb-Phospholipid und 400 mg Natriumpalmitat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt. Man erhält eine Phospholipiddispersion, die unter kräftigem Rühren in einem Homogenisator mit 2,5 kg Perfluordecalin versetzt wird. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur erhält man eine rohe Emulsion, die in den Vorratsbehälter eines Monton-Gaulin-Laborhomogenisators des Typs 15M-8BA eingespeist wird. Die Rohemulsion wird durch die beiden Stufenventile unter einem Gesamtdruck von 500 kg/cm2 umgewälzt. Zunächst werden die Ventile der
ω zweiten Stufe soweit geöffnet, daß sich ein Druck von 100 kg/cm2 einstellt. Sodann werden die Ventile der ersten Stufe soweit geschlossen, daß sich ein Gesamtdruck von 500 kg/cm2 einstellt. Die Temperatur wird auf einen Wert von 50 + 50C eingestellt. Die Rohemulsion wird solange umgewälzt, bis eine stabile Emulsion erhalten wird.
Lter Gehalt an Perfluordecalin in der stabilen Emulsion beträgt 27,3 Gewichtsprozent (G/V). Sämtli-
ehe Teilchen haben eine Teilchengroße unter 03 Mikron. Die durchschnittliche Teilchengröße beträgt 0,16 Mikron. Die Teilchengröße ändert sich nur unwesentlich, wenn man die Emulsion in Ampullen abfüllt und 30 Minuten bei 1000C sterilisiert
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird ohne Verwendung von Natriumpalmita! wiederholt. Die erhaltene Emulsion enthält eine beträchtliche Menge an Teilchen mit einer Giöße von oberhalb 0,3 Mikron sowie eine geringe Menge von Teilchen mit einer Teilchengröße oberhalb 0,4 Mikron. Die Teilchengrößenverteilung und die durchschnittliche Größe der beiden Proben sind in Tabelle H zusammengefaßt.
Tabelle II
Beispiel Perfluorkohlen- Emulgator
stoff
Emulgatorhilfsstoff DurchschnittL
Teilchengröße
Teilchengrößenverteilung, %
<0.1μ 0,1 -0,2 μ 0.2-0,3 μ >0.3μ
1 Perfluor- Eigelb- Natrium- 0,16 μ 35,2 44,7 20,1 0
decalin Phospholipid palmitat
kein Zusatz 0,35 μ IU 183 15.5 56,0
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 wird aus 400 g Eigelb-Phospholipid, 400 mg Kaliumpalmitat, 8,5 Liter einer 2,5prozentigen wäßrigen Glycerinlösung und 2,5 kg Perfluordecalin eine Emulsion hergestellt, die die Perfluorkohlenstoffverbindung in einer Menge von 263 Gewichtsprozent (G/V) enthält. Die durchschnittliche Teilchengröße der Emulsion beträgt 0,118 Mikron, nach 30minütiger Sterilisation bei 1000C 0,170 Mikron und nach 3monatiger Lagerung bei 40C 0,180 Mikron. Die Emulsion enthält keine Teilchen mit einer Teilchengröße oberhalb 03 Mikron.
Beispiel 3
Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch werden 2 g Natriumoleat anstelle von 400 mg Kaliumpalmitat verwendet. Man erhält eine 27,1 gewichtsprozentige Perfluordecalin-Emulsion. Die durchschnittliche Teilchengröße der Emulsion beträgt 0,110 Mikron, nach 30minütiger Sterilisation bei 1000C 0,145 Mikron und nach 3monatiger Lagerung bei 4°C 0,160 Mikron. Die Emulsion enthält keine Teilchen mit einer Größe oberhalb 0,3 Mikron.
Versuchsbericht
Die erfindungsgemäß hergestellte Emulsion wird mit bekannten Emulsionen hinsichtlich der Teilchengrößenkonstanz bei der Lagerung und der Verträglichkeit bei der Infusionsbehandlung von Tieren verglichen.
1. Stabilität der Emulsionen
In der Literatur sind unter anderem folgende Fluorkohlenstoffverbindungen als Bestandteile von Blutersatz- bzw. Perfusionsflüssigkeiten beschrieben:
Fluor-
kohlen-
Moff
Emulgator
Fluorkohlen stoff
Emulgator
P. S. MALCHESKY FC-43 Polyoxyäthy-
et al.: J. Surg. Res., FX-80 len-Polyoxy-
Bd. 10(1970), S. 559 propylen-
bis 570 Copolymerisat
(PPC)
R. P. GEYER, Federation FC-43 PPC
Proceedings, Bd 29, FX-80 (1970),S. 1758-1763 E4
L. C. CLARK et al.: FC-43 PPC
Federation Procee- FC-75 dings, Bd. 29 (1970), S. 1764-1770
Von diesen Verbindungen werden FC-43 (Perfluortributylamin), FC-75 (Perfluorbutyltetrahydrofuran) und E-4 (2-Monohydroxynonacosafluor-3,6,9,12-te-
traoxa-5,8,11 -trimethylpentadecan) hinsichtlich der Lagerstabilität daraus hergestellter Emulsionen mit erfindungsgemäßen Emulsionen verglichen.
Die Emulsionen werden gemäß Beispiel 1 aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Formulierung Milchsäure enthaltende Ringer-Lösung 8,5 Liter Emulgator 400 g Emulgier-Hilfsmittel 400 mg Perfluorkohlenstoff 2500 g
Die Stabilität der Emulsionen wird dadurch ermittelt, daß man die mittlere Teilchengröße (μ) (Gewichtsmittel) der Emulsionen nach der Zentrifugalsedimenta- tionsmethode von K. Yokohama et al, Chem. Pharm, BuIL Bd. 22 (12) S. 2966 bis 2971 (1974) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Aus der Tabelle geht hervor, daß das Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat und Eigelb-phospholi-
*>o pid (YPL) als Emulgatoren keine fluorkohlenstoffhaltigen Emulsionen ergeben, die bei der hitzesterilisierung bzw. längeren Lagerung stabil sind. Nur die Kombination Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat mit FC-43 ergibt eine stabile Emulsion.
f>5 Im Gegensatz dazu lassen sich bei Verwendung eines Fettsäuresalzes in Kombination mit Eigelb-phospholipid stabile Fluorkohlenstoffemulsionen mit kleiner Teilchengröße herstellen.
Tabelle III 24 04 564 8 nach 30min. nach 1 mona nach 3mo- Schwanzvene 4 g/kg Perfluorkohlenstoff bestimmt. Versuch 1 zu Emulsionen 3Z2 FDEA*) FMD*) FDC*)
Fluorkohlenstoff Emulgator Sterilisation tiger Lage natiger Perfluorkohlenstoffs FC-43 E4 In Tabelle 6.9 (C9F21N) (C11F20) (C10F18)
Mittlere Teilchengröße (μ) (Gewichtsmittel) bei 1000C rung bei 4°C Lagerung
bei 4CC		 verabfolgt. Nach bestimmter Zeit werden die Tiere Anreicherung 0.2 30.6 33.7 28.5
Emulgierhilfsmittel unmittelbar 0,110 0,120 0,125 getötet und die Perfluorkohlenstoff-Konzentration wird 4. den Organen, 0.2 6.3 7.4 4.9
nach der 0.225 0,355 >0,4 in Leber. Milz. Lunge und Niere gaschromatographisch IV sind die anhand der prozentualen 30.8 OJ 0.4 Spuren
FC-43 PPC Herstellung 0.145 0.165 0,180 Tabelle IV der Perfluorkohlenstoffverbindungen in \23 Spuren Spuren Spuren
YPL*) 0.090 0,345 >0,4 >0,4 Zeitspanne Organe
njiph Ηργ 		be7ogen auf die Infusionsmenge, erzielten 02 28.7 34,0 20.8
YPL 0,125 0,330 0,355 >0,4 I IuL·! I VJLI
Infusion		 Ergebnisse zusammengestellt. Spuren 10.8 14,6 6,3
FC-75 PPC — 0,105 0,175 0,210 0,225 2Z4 Spuren 03 Spuren
YPL K-oleat 0.165 0,250 0.290 0,320 48 Std. Leber 8.7 Spuren Spuren Spuren
YPL 0,115 0,215 0.245 0,335 Milz Spuren 2Ü 28.7 7.8
E4 PPC _ 0,105 0,125 0,140 0,145 Lunge FTC) Spuren 7JS 11.4 4.4
YPL Na-oleat 0,175 0.255 0,350 >0.4 Niere (C12F27N) (C14F21)HO4) (C10F2(O) Spuren 0.2 Spuren
YPL 0,155 0,210 0,255 0,295 1 Woche Leber 57.6 60J 0 Spuren Spuren
Perfluoriso- PPC _ 0,110 0,130 0.150 0,165 Milz 8,2 17.8
pentylpyran YPL K-palmitat 0,165 Lunge 0.1 Spuren
YPL 0,180 0,355 >0,4 >0,4 Niere 0.8 0.4
_ 0,110 0,195 0.210 0.225 2 Wochen Leber 50.2 59.8
Perfluor- PPC Stearinsäure- 0.125 0.135 0,135 Milz 9.1 11.7
methyldecalin YPL monoglycerid 0,085 0.315 >0.4 >0.4 Lunge Spuren Spuren
YPL 0,145 0,225 0.381 >0,4 Niere Spuren 0.2
Perfluordecalin PPC _ 0,100 0,140 0.150 0.155 47.3 54.0
YPL K-palmitai 0.090 2. Schädigung der inneren Organe 8 3 10.8
YPL _ 0,155 Organe durch die Organen bestimmt. Es werden sechs verschiedene, in 0 0
— 0.105 bekannte Fluorkch- Γ) Tabelle II genannte Perfluorkohlenstoffverbindungen Spuren Spuren
Um die Schädigung innerer K-oleat lenstoffverbindungen zu vergleichen, wird die Konzen eingesetzt und wie in
erfindungsgemäß verwendete bzw tration der Perfluorkohlenstoffverbindungen :n den verarbeitet.
Testverfahren
Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht
von 140 bis 180 g werden durch die
Körpergewicht des emulgierten
7
9 Organe 24 04 564 FDbA
FDC		 (C14F2SHO4) ITC")
(C1OF20O)		 FDEA")
(CsF21N)		 10 FMD")
(C11F20)		 FDC*)
(C111F18)
Fortsetzung 45,2
10,1
0
Spuren		 20,0
8,2
Spuren
Spuren		 18,4
7,1
Spuren
Spuren		 23,4
9,6
0,1
Spuren		 Spuren
0,4
0
0
Zeilspanne Leber
Milz
Lunge
Niere		 Perfluorkohlenstoff 42,3
9,8
Spuren
0,1		 8,8
5,8
Spuren
0		 9,6
6,1
0
Spuren		 10,8
7,3
Spuren
Spuren		 I I I I
Infusion Leber
Milz
Lunge
Niere		 FC-43
(C12F27N)		 Perfiuordiäihyicyciohexyiamin;
Perfluordecalin.
4 Wochen s): FTC Perfluorisopentylpyran:
FMD Perfluormethyldecalin		 43,8
8,1
Spuren
0
8 Wochen 35,1
6,6
0
0,2
Aus Tabelle IV geht hervor, daß die Perfluorkohlenstoffverbindungen im Falle der Verwendung von 'FC-43' und Έ-4' selbst 8 Wochen nach der Infusion noch zu 40% in der Leber angereichert sind. Dagegen beträgt der Anreicherungsgrad bei 'FTC, 'FDEA' und 'FDC, in der Leber 8 Wochen nach der Infusion weniger als 10%. 'FDC ist in der Leber 4 Wochen nach der Infusion praktisch nicht mehr nachzuweisen. Auch bei der histopathologischen Untersuchung ist praktisch keine Schädigung zu beobachten.
Niedrigsiedende Perfluorkohlenstoffverbindungen, die in emulgierter Form Tieren intravenös verabfolgt werden, schädigen bekanntlich die Lunge; vgl. R. P. Geyer, Federation Proceedings, Bd. 29 (1970), S. 1758 bis 1763.
Während die bekannten Perfluorkohlenstoffverbindungen relativ niedrig sieden, nämlich 'FX-80' (CeF^O; Perfluorbutyltetrahydrofuran) bei 1020C, 'FC-78' (C5F11NO) bei 5O0C und 'FC-88' (C5F12) bei 31°C, liegt der Siedepunkt der erfindungsgemäßen Perfluorkohlenstoffverbindung FDC bei 142 bis 143°C. Auch unter diesem Gesichtspunkt ist die erfindungsgemäße Emulsion verträglicher, was durch folgenden Versuch noch unterstrichen wird.
Aus den in Tabelle V genannten Perfluorkohlenstoffverbindungen werden wie in Versuch 1 Emulsionen hergestellt, die man anschließend wie in Versuch 2 an Ratten verabfolgt. 6 Stunden nach der Infusion werden die behandelten Ratten einer pathologischen Untersuchung unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Perfluorkohlenstoff
Lungenbefund
FC-75 Beim öffnen der Brust fällt die Lunge
nicht zusammen, sondern schwillt auf das Dreifache des normalen Volumens an. Bei der histologischen Untersuchung ist eine ausgeprägte Vakuolendegenration der Alveolarepithelzellen zu beobachten.
FDC keine ungewöhnlichen Veränderungen
bei der Makro- und MikroUntersuchung
V) FC-43 dto.
Die Ergebnisse zeigen, daß Perfluorkohlenstoffverbindungen mit einem Siedepunkt unterhalb 130°C eine Vakuolendegeneration der Lungenbläschen verursachen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete wäßrige Emulsion, bestehend aus
a) einem Phospholipid,
b) mindestens einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, deren Salz oder Monoglycerid sowie
c) Perfluordecalin einer Teilchengröße im Bereich von 0,05 bis 0,3 Mikron,
DE2404564A 1973-10-05 1974-01-31 Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete wässrige Emulsion und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2404564C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11204773A JPS5331209B2 (de) 1973-10-05 1973-10-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2404564A1 DE2404564A1 (de) 1975-04-17
DE2404564B2 DE2404564B2 (de) 1980-08-21
DE2404564C3 true DE2404564C3 (de) 1981-09-03

Family

ID=14576675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2404564A Expired DE2404564C3 (de) 1973-10-05 1974-01-31 Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete wässrige Emulsion und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (12)

Country Link
US (1) US3962439A (de)
JP (1) JPS5331209B2 (de)
AT (1) AT333962B (de)
AU (1) AU471724B2 (de)
CA (1) CA1042345A (de)
CH (1) CH598749A5 (de)
DE (1) DE2404564C3 (de)
DK (1) DK137433B (de)
FR (1) FR2246262B1 (de)
GB (1) GB1445925A (de)
NL (1) NL159007B (de)
SE (1) SE403433B (de)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK155867C (da) * 1974-12-09 1989-10-09 Sun Ventures Inc Emulsionspraeparat af perfluorerede forbindelser til anvendelse som syntetisk blod
IT1050731B (it) * 1974-12-09 1981-03-20 Childrens Hosp Medical Center Composti perfluoropoliciclici per l impiego come sangue sintetico e ambiente di ferfusione
DE2554444C2 (de) * 1975-12-03 1983-07-14 The Green Cross Corp., Osaka Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete Emulsion
JPS5835485B2 (ja) * 1976-02-03 1983-08-03 株式会社ミドリ十字 酸素運搬輸液
US4183962A (en) * 1978-01-16 1980-01-15 Exxon Research & Engineering Co. Process for oxygenating blood by the utilization of liquid membranes
US4186253A (en) * 1978-10-10 1980-01-29 The Green Cross Corporation Perfusate for preserving organ to be transplanted and preserving method
JPS55100312A (en) * 1979-01-25 1980-07-31 Toshiro Wada Contrast medium for blood vessel
US4252827A (en) * 1979-05-23 1981-02-24 The Green Cross Corporation Oxygen-transferable fluorocarbon emulsion
GB2070429B (en) * 1979-06-25 1984-05-02 Suntech Use of perfluorocarbon as burn treatment
US4758431A (en) * 1980-04-14 1988-07-19 Thomas Jefferson University Extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4795423A (en) * 1980-04-14 1989-01-03 Thomas Jefferson University Oxygenated perfluorinated perfusion of the ocular globe to treat ischemic retinopathy
US4378797A (en) * 1980-04-14 1983-04-05 Thomas Jefferson University Extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4830849A (en) * 1980-04-14 1989-05-16 Thomas Jefferson University Extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4369127A (en) * 1980-07-21 1983-01-18 Instrumentation Laboratory Inc. Blood gas control
JPS5832829A (ja) * 1981-08-22 1983-02-25 Green Cross Corp:The 血管造影剤
CA1187882A (en) * 1981-11-27 1985-05-28 Kazumasa Yokoyama Perfluoro compound and emulsion thereof
US4461717A (en) * 1982-03-19 1984-07-24 Sun Tech, Inc. Stable gas-carrying compositions
FR2523956A1 (fr) * 1982-03-26 1983-09-30 Ugine Kuhlmann Bis-(perfluoroalkyl)-1,2-ethenes ramifies, leur preparation et leur utilisation comme transporteurs d'oxygene convertisseur electromecanique
USRE33451E (en) * 1982-04-12 1990-11-20 Children's Hospital Medical Center Artificial blood and other gas transport agents
US4530926A (en) * 1982-06-29 1985-07-23 The Green Cross Corporation Perfluorotricyclic amines as oxygen carriers
US4497829A (en) * 1982-07-27 1985-02-05 The University Of Pennsylvania Process for preparing perfluorochemical emulsion artificial blood
US4423077A (en) * 1982-07-27 1983-12-27 The University Of Pennsylvania Perfluorochemical emulsion artificial blood
US4397870A (en) * 1982-07-27 1983-08-09 The University Of Pennsylvania Process for prolonging retention of emulsion particles in the bloodstream
DE3366683D1 (de) * 1982-08-07 1986-11-13 Green Cross Corp Perfluoro-1-azatricyclic amine compound
CH665952A5 (de) * 1982-08-17 1988-06-30 Sun Tech Inc Cyclische perfluorverbindungen enthaltende waessrige pharmazeutische zusammensetzung.
JPS5939870A (ja) * 1982-08-30 1984-03-05 Green Cross Corp:The フルオロカ−ボン乳化製剤
JPS5946218A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Green Cross Corp:The フルオロカ−ボン乳化製剤
JPS5967229A (ja) * 1982-10-08 1984-04-16 Green Cross Corp:The 超音波診断造影剤
JPS59112936A (ja) * 1982-12-21 1984-06-29 Green Cross Corp:The ペルフルオロエ−テル化合物及びその製造法
JPS5999642U (ja) * 1982-12-22 1984-07-05 神鋼電機株式会社 回転電機電機子の羽根付き溶接構造シヤフト
US4534978A (en) * 1982-12-28 1985-08-13 The Green Cross Corporation Perfluorocycloamines
JPS59175421A (ja) * 1983-03-24 1984-10-04 Tetsuzou Agishi 血液浄化剤
US4530936A (en) * 1983-07-08 1985-07-23 Farmacon Research Corporation Composition and method for inhibiting the absorption of nutritional elements from the upper intestinal tract
SE8406634D0 (sv) * 1984-12-27 1984-12-27 Andreas Leonhardt Die verwendung von silicon-emulsionen als gastreger fur freie und immobilisierte biologische zellen
US4931472A (en) * 1985-09-17 1990-06-05 Biomed Technology, Inc. Fluorinated triethylenediamine as an oxygen transport agent
SE8505048L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Nutritionsemulsion med syretransporterande egenskaper
US4865836A (en) * 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4987154A (en) * 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US5684050A (en) * 1986-01-24 1997-11-04 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5514720A (en) * 1986-07-09 1996-05-07 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
DE3785054T2 (de) * 1986-01-24 1993-07-08 Childrens Hosp Medical Center Stabile emulsionen von stark fluorierten, organischen verbindungen.
US4769241A (en) * 1986-09-23 1988-09-06 Alpha Therapeutic Corporation Apparatus and process for oxygenation of liquid state dissolved oxygen-carrying formulation
US4929317A (en) * 1986-12-01 1990-05-29 Tokuyama Soda Kabushiki Kaisha Process for preparation of perfluoro organic compounds
US4781676A (en) * 1987-02-20 1988-11-01 Air Products And Chemicals, Inc. Interstitial administration of perfluorochemical emulsions for reoxygenation of hypoxic tumor cells
US4895876A (en) * 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
US4866096A (en) * 1987-03-20 1989-09-12 Air Products And Chemicals, Inc. Stable fluorochemical aqueous emulsions
US4956390A (en) * 1987-08-25 1990-09-11 Air Products And Chemicals, Inc. Gas transport employing perfluorobutyldecalin
US5061484A (en) * 1988-03-11 1991-10-29 Alpha Therapeutic Corporation Perfluorochemical emulsion with stabilized vesicles
ES2010445A6 (es) * 1988-03-11 1989-11-01 Alpha Therapeutic Corp Emulsion perfluoroquimica estable y metodo para su produccion.
US5171755A (en) * 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5518731A (en) * 1990-09-27 1996-05-21 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
US6458376B1 (en) 1990-09-27 2002-10-01 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery suspensions
US5827222A (en) * 1990-10-10 1998-10-27 Life Resuscitation Technologies, Inc. Method of treating at least one of brain and associated nervous tissue injury
US5146014A (en) * 1991-07-02 1992-09-08 Air Products And Chemicals, Inc. Perfluoroethyldimethyl cyclohexane
WO1993002653A1 (en) * 1991-08-08 1993-02-18 Segel Leigh D Fluorocarbon blood substitute
US5216032A (en) * 1991-09-30 1993-06-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Selective aortic arch perfusion using perfluorochemical and alpha adrenergic agonist to treat cardiac arrest
US5403575A (en) * 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
US5846516A (en) * 1992-06-03 1998-12-08 Alliance Pharmaceutial Corp. Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications
US5595687A (en) * 1992-10-30 1997-01-21 Thomas Jefferson University Emulsion stability
US5437633A (en) * 1994-03-30 1995-08-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Selective aortic arch perfusion
US5480914A (en) * 1994-05-06 1996-01-02 Allergan, Inc. Nonaqueous thixotropic drug delivery suspensions and methods of their use
US5658962A (en) 1994-05-20 1997-08-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Omega-hydrofluoroalkyl ethers, precursor carboxylic acids and derivatives thereof, and their preparation and application
US5502094A (en) * 1994-05-20 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use
US5614170A (en) * 1994-11-30 1997-03-25 Hemagen/Pfc Paramagnetic complexes of N-alkyl-N-hydroxylamides of organic acids and emulsions containing same for magnetic resonance imaging (MRI)
AU5368296A (en) * 1995-03-24 1996-10-16 Brigham And Women's Hospital Nitrosylated blood substitutes
US5678570A (en) * 1995-04-14 1997-10-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cardiac arrest
US5716318A (en) * 1995-04-14 1998-02-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cardiac arrest and apparatus for same
US5843024A (en) 1996-05-17 1998-12-01 Breonics, Inc. Solution and process for resuscitation and preparation of ischemically damaged tissue
US6679859B1 (en) 1997-10-24 2004-01-20 Alliance Pharmaceutical Corp. Amelioration of ischemic damage using synthetic oxygen carriers
US6485450B1 (en) 1998-03-16 2002-11-26 Life Science Holdings, Inc. Brain resuscitation apparatus and method
US6977140B1 (en) * 1998-09-29 2005-12-20 Organ Recovery Systems, Inc. Method for maintaining and/or restoring viability of organs
US7749693B2 (en) * 1998-09-29 2010-07-06 Lifeline Scientific, Inc. Method of determining that an organ is not suitable for transplantation and using it for testing substances
US6673594B1 (en) 1998-09-29 2004-01-06 Organ Recovery Systems Apparatus and method for maintaining and/or restoring viability of organs
US7082533B2 (en) * 2000-08-04 2006-07-25 First Data Corporation Gauging risk in electronic communications regarding accounts in ABDS system
CA2418050C (en) * 2000-08-04 2014-05-20 First Data Corporation Linking public key of device to information during manufacture
CA2521324C (en) * 2003-04-04 2014-12-09 Organ Recovery Systems, Inc. Methods and apparatus for perfusion, diagnosis, storage and/or transport of an organ or tissue
WO2004089085A2 (en) * 2003-04-04 2004-10-21 Organ Recovery Systems, Inc. Device for separating gas from a liquid path
US20100055067A1 (en) * 2008-08-26 2010-03-04 Snu R&Db Foundation Perfluorocarbon conjugate as a blood substitute
EP2547201A1 (de) * 2010-03-19 2013-01-23 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Perfluorcarbon-augencreme-formulierungen
WO2012112796A2 (en) * 2011-02-16 2012-08-23 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Perfluoro(n-butylcyclohexane) compositions and uses thereof
DE102012014464A1 (de) 2012-07-18 2014-01-23 Gmbu E.V., Fachsektion Dresden Formulierung zur topischen Anwendung von Perfluorocarbonverbindungen und Verfahren zur Herstellung
DE102012014465A1 (de) 2012-07-18 2014-01-23 Gmbu E.V., Fachsektion Dresden Perfluorocarbonemulsion
JP2018525489A (ja) 2015-08-11 2018-09-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 材料複合体
WO2024046999A1 (de) * 2022-08-31 2024-03-07 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Lecithin-modifizierte nanoskalierte sauerstoffträger (lenox)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH604490A5 (de) * 1970-09-05 1978-09-15 Green Cross Corp
JPS4861616A (de) * 1971-12-06 1973-08-29

Also Published As

Publication number Publication date
CH598749A5 (de) 1978-05-12
GB1445925A (en) 1976-08-11
DE2404564A1 (de) 1975-04-17
JPS5331209B2 (de) 1978-09-01
FR2246262B1 (de) 1977-11-04
FR2246262A1 (de) 1975-05-02
SE7400989L (de) 1975-04-06
CA1042345A (en) 1978-11-14
AU471724B2 (en) 1976-04-29
DK137433C (de) 1978-08-21
US3962439A (en) 1976-06-08
DK88174A (de) 1975-05-20
DK137433B (da) 1978-03-06
AT333962B (de) 1976-12-27
JPS5069219A (de) 1975-06-10
NL159007B (nl) 1979-01-15
NL7402664A (nl) 1975-04-08
ATA78374A (de) 1976-04-15
DE2404564B2 (de) 1980-08-21
SE403433B (sv) 1978-08-21
AU6520074A (en) 1975-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2404564C3 (de) Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete wässrige Emulsion und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2938807C2 (de) Intravenös verabreichbare Fettemulsion
DE3326901C2 (de)
DE19709704C2 (de) Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie
DE2630586C2 (de) Wäßrige Emulsion auf Basis Perfluorkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit
DE2834308A1 (de) Verfahren zur wasserabspaltung aus einer kolloidalen lipsomen-dispersion
DE1792410A1 (de) Pharmakologische Komposition und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS61242632A (ja) 過フツ素化炭化水素の水中油型エマルシヨンおよびその安定化方法
DE2513797A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung
DE3326900A1 (de) Verfahren zur verlaengerung der retention von emulsionsteilchen im blutstrom
DE3008082A1 (de) Carcinostatisches und die immunreaktion stimulierendes mittel, enthaltend lysophospholipid und phospholipid, und verfahren zur herstellung desselben
DE4432378A1 (de) Injizierbare liposomale Arzneizubereitungen
CH657049A5 (de) Kuenstliches oberflaechenaktives mittel fuer die lunge und heilmittel fuer syndrome von atemnot, die dieses als aktive komponente enthalten.
EP1736148A1 (de) Medizinische emulsion von perfluororganischen verbindungen und herstellungsverfahren dafür
EP0456106B1 (de) Stabile, zur pharmazeutischen Verabreichung geeignete Emulsion, Verfahren zu deren Herstellung und Emulsion zur Anwendung als Arzneimittel
DE3131460A1 (de) Fettemsulsion fuer parenterale ernaehrung
DE3303116C2 (de)
DE3303151C2 (de) Perfluorcycloamine und diese Verbindungen enthaltende Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeiten
EP0196463B1 (de) Makroemulsionen
DE2554444C2 (de) Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete Emulsion
DE2935195A1 (de) Neues leberkontrastmittel und verfahren zu dessen herstellung
DE2555408C2 (de)
EP0470437A1 (de) Wässriges Liposomensystem
DE2937290A1 (de) Etomidate enthaltende injektionspraeparate zur intravenoesen verabfolgung
EP0108248B1 (de) Lösungsvermittlerfreie, wässrige Nitroglycerinlösung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)