DE2359865A1 - Bioresorbierbare chirurgische erzeugnisse - Google Patents

Bioresorbierbare chirurgische erzeugnisse

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DE2359865A1
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surgical
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DE2359865A
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Jean Coquard
Michel Ruaud
Pierre Sedivy
Jean Verrier
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Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/16—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/06—At least partially resorbable materials
    • A61L17/10—At least partially resorbable materials containing macromolecular materials
    • A61L17/105—Polyesters not covered by A61L17/12
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L17/14—Post-treatment to improve physical properties
    • A61L17/145—Coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds

Description

Bioresorbierbare chirurgische Erzeugnisse
Die vorliegende Erfindung betrifft nach Implantation in menschliche oder tierische lebende Gewebe teilweise oder vollstän- !■ di'g resorbierbare chirurgische Erzeugnisse, die aus linearen polyestern mit ausreichendem Molekulargewicht, um sie zur Bildung von Fäden und Garnen und Filmen und Folien geeignet zu machen, bestehen- ·
Es ist bekannt, daß man in der Human- oder Tierchirurgie, immer häufiger aus natürlichen oder synthetischen Materialien hergestellte Erzeugnisse zur Wiederherstellung von lebenden Geweben oder zur Verstärkung, zur Reparation oder selbst izum Ersatz von verschiedenen Organen verwendet. Zu diesem Zweck setzt man die chirurgischen Erzeugnisse entweder vorübergehend oder bleibend ein. ImFaIIe einer temporären Implantation .wird die Verwendung von bioresorbierbaren Materialien, das heißt Materialien, die nach variablen Jiaplantationszeitspannen durch einen biochemischen Prozess zersetzt werden.und verschwinden, als bevorzugt angesehen. Hierbei ist es von Bedeutung, daß das verwendete Material und seine Zersetzungsprodukte keine nachteilige Wirkung auf die umgebenden Gewebe ausübt« Im Falle einer bleibenden Implantation, beispielsweise zum Ersatz oder zur Verstärkung eines ausgefallenen oder geschwächten Organs verwendet man natürlich nichtresorbierbare Erzeugnisse. Man hat
409:823/10 4?
ORlQiMAL INSPECTED
235986b
jedoch festgestellt, daß in den meisten Fällen die Integration der Prothese und deren Bindung an die benachbarten Gewebe er- '■ leichtert werden, wenn diese Prothese teilweise aus einem bio- I resorbierbaren Material besteht, das fortschreitend durch die angrenzenden Gewebe ersetzt wird, so daß eine, innige Verbindung zwischen diesen letzteren und dem implantierten Fremdkörper gebildet wird. :
Materialien für Nähte oder für Ligaturen, die zum Schließen von Wunden und zur Reparation von Blutgefäßen, Nerven oder Sehnen bestimmt sind, stellen Beispiele für chirurgische Erzeugnisse = dar, die vorübergehend implantiert werden. Diese Materialien sind im allgemeinen Fäden, doch können sie auch in anderen For-; men (beispielsweise Klammern oder Bändern) vorliegen. Das am häufigsten verwendete bioresorbierbare Material zur Herstellung von Fäden für Mähte oder Ligaturen ist Catgut, das aus Kollagen von Säugetieren hergestellt ist. Am häufigsten verwendet man die submu^öse Schicht des Dünndarms von Schafen. Catgut weist zahlreiche Nachteile, auf, wie beispielsweise die Schwierigkeit, es zu erhalten, die nachteiligen Reaktionen, die es bei lebenden Geweben hervorruft, und den Mangel an Homogenität seiner mechanischen Eigenschaften. Demzufolge hat man versucht, es durch bioresorbierbare synthetische Materialien, die leicht durch Extrudiertechniken in Endlosfäden überführbar sind, mit · leicht reproduzierbaren mechanischen Eigenschaften zu ersetzen. Zu diesem Zweck wurden verschiedene Materialien vorgeschlagen. So sind in den belgischen Patentschriften 679 726 und 758 156 Materialien für Nähte und Ligaturen und andere chirurgische ■ Erzeugnisse, die teilweise oder vollständig bioresorbierbar sind, beschrieben, die aus Polyestern oder Copolyesters die von Milchsäure abgeleitet sind, bestehen und durch polykondensation eines Lactids (vorzugsweise L-Laptid) allein oder zusammen mit anderen Derivaten von Säure-alkoholen, wie beispielsweise Glykolid, Tetramethylglykolid, />~Propiolacton oder A-Butyrolaeton, erhalten sind. Trotz der Vorteile, die sie gegenüber Catgut aufweisen, we-isen diese Polyester eine sehr große Empfindlichkeit gegenüber Feuchtigkeit auf, die ihre
2 3b9865
mechanischen Eigenschaften nachteilig beeinflußt und erfor- I dert, daß die Aufbewahrung der chirurgischen Erzeugnisse un.d
insbesondere der Fäden für Nähte in hermetisch verschlossenen ;
Verpackungen erfolgt, so daß sie nicht völlig zufriedenstel- :
lend sind. . - i
Außerdem ist es bekanntlich von Bedeutung, daß der Chirurg
über -verschiedene Materialien verfügt, die eine_ breite Skala [
von BLoresorptionseigenschaften liefern. So variiert die Dauer ;
der Resorption rait der Art der Wunde und der Art der bei dem ; Heilungsprozess beteiligten Gewebe. Sie variiert auch von einem,
Individuum zum anderen und mit der Art des Eingriffs im Falle ι
von Prothesen. Die Schaffung von neuen bioresorbierbaren Mate- i
rialien erhöht somit die Wahlmöglichkeiten des Chirurgen. \
Die vorliegende Erfindung betrifft in der Human— oder TaBr- ■ ί chirurgie verwendbare chirurgische Erzeugnisse, die vollstän- ; dig oder teilweise bioresorbierbar sind und die dadurch"gekennzeichnet sind, daß sie vollständig oder zum Teil aus bio- ! resorbierbaren Materialien bestehen, die aus einem Polybernsteinsäureester.bestehen, der eine Anzahl von Gruppierungen
.der allgemeinen Formel ;.
0 0 Ii , · Il ■ 0 - C - (CHg)2 -C-O-R
(I)
aufweist, in der R" einen linearen oder verzweigten Alkylenrest
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Insbesondere kann R
ein Äthylen-, Methyläthylen-, 1,2-Dimethyläthylen-, Trimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 1-Methyltri- ; methylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest sein.
Der bior'esorbierbare Charakter, den die Polyester der Formel I, " die im folgenden mit dem allgemeinen Ausdruck "Polysuccinat"·'
bezeichnet werden, zeigen, ist'.überraschend, da es bekannt ist,
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daß Polyester, wie beispielsweise Polyäthylenglykolterephthalat von menschlichen oder tierischen Geweben nicht resorbiert werden (vergleiche US-Patentschrift 3 463 158). Es wurde gefunden, daß die Polysuccinate zusätzlich zu ihrem bioresorbierbaren Charakter besonders gut von Geweben, in die sie implantiert sind, vertragen werden. So wurde nach einer Implantation von Fäden aus Polyäthylenglykolsuccinat von langer Dauer bei Ratten keine entzündliche Reaktion festgestellt. Die PoIysucci-nate weisen außerdem ausgezeichnete mechanische Eigenschaften (Zugfestigkeit, Enotenfestigkeit, Maßbeständigkeit) und eine tfaempfindliehkeit gegenüber Feuchtigkeit auf, die sie besonders geeignet zur Herstellung von chirurgischen Erzeugnissen und insbesondere Materialien für Nähte macht. Die Fäden aus Polysuccinaten sind leicht handhabbar und erfordern keine besonderen Lagerbedingungen.
Die Polyglykolsuccinate sind seit langem bekannte Produkte (vergleiche US-Patentschrift 2 071 250; V-V-.KQRSHAK und S.V. VINOGRADOVA "Polyesters", herausgegeben von PERGAMON PRESS Ltd. 1965, Seiten 31 bis 46), die durch übliche Polykondensationsverfahren hergestellt werden, wie beispielsweise den von V.V. KOHSHAK und S.V. VINOGRADOVA, loe. cit., oder in dem Werk von HOUBEN WEYL "Methoden der Organischen Chemie, makromolekulare Stoffe", Band 14/2, Seiten 1 bis 29, beschriebenen. Zur Herstellung der Polysuccinate kann man beispielsweise die Polykondensation in Masse von Glykolen mit freier Bernsteinsäure oder Dimethylsuccinat in Anwesenheit von üblichen Veresterungs- oder Umesterungskatalysatoren (Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure; Metallsalzen oder -oxiden, wie beispielsweise Oxiden von Calcium, Strontium, Zink, Aluminium, Wismut , Eisen, Titan, Blei, Antimon oder Kobalt, Calciumchlorid, Zinkacetat, Zinkborat) anwenden. Die erfindungsgemäß· verwendeten Polysuccinate sollten ein ausreichendes Molekulargewicht aufweisen, um sie zur Bildung von Filmen und Folien und: Fasern geeignet zu machen. ;
Als Glykole, die zur Herstellung der Polyester mit sich wi.eder-: ■ """"""" 4 Ö 9 8 2 3/1047^ ~"'
holender Gruppierung (I) verwendbar sind ν kann man Ä'thylenglykol, Propylenglykol, Propandlol-(1,3), 2~Methylpropandiol-(1,3), 2,2.-Dimethylpropandiol-(1,3), Butandiol-(1,4), Butandiol-(1,3), Butandiol-(2,3), Pentandiol-(1,5) und Hexandiol- ; (1,6) nennen. Diese verschiedenen Glykole können einzeln oder ; im Gemisch untereinander verwendet Werden. So kann man Gemische verwenden, die 1 bis 99 Mol-$ Äthylenglyfcol und 99 bis 1 Mol-$ ; an einem oder mehreren anderen Glykolen, wie beispielsweise
2-Methylpropandiol-(1,3} und 2,2-Dimethylpropandiol-(1,3), enthalten.
Das Molekulargewicht der zur Herstellung der chirurgischen '... i Erzeugnisse gemäß der Erfindung verwendeten Polysuccinate kann i in sehr weiten Grenzen variieren. Es sollte jedoch äusreichend: hoch sein, um zu ermöglichen, daß das Polymere in orientier— I bare Päden, Garne, Filme und Pollen überführt werden kann. Die i obere Grenze ist nicht kritisch unter der Voraussetzung, daß
das Produkt nach den üblichen Gieß- oder Pormtechniken ver- , arbeitet werden kann. ;
Die Polysuccinate können zur Herstellung von außerordentlich
verschiedenartigen chirurgischen Erzeugnissen verwendet werden,: wie beispielsweise denjenigen, die in dem Werk von.H. IEE und
K. NEVILLE "Handbook of Biomedica! Plastics", 1971, herausgegeben von "Pasadena Technology Press" beschrieben sind. Sie
eignen sich ganz besonders gut zur Herstellung von chirurgisehen Strukturen und Ligaturen, insbesondere in Form von gezwirnten oder nichtgezwirn.ten^ Garnen, Bändern, roßhaarähnli—
cheu Päden, Kabeln oder Gespinsten. Man kann Einfachgarne,
Zwirne, Cordzwirne, gefachte Garne, texturierte Garne oder
umsponnene Garne verwenden. Diese verschiedenen Ausdrücke sol- ' len den französischen Ausdrücken filaments tordus ou non,
rubans, crins, mdches, files, flls simples, retors, cables,
assembles, textures ou . guipes entsprechen und werden gemäß [ der Definition verwendet, die für diese in der Norme Pran?aise
NP G 00-005 gegeben ist. Diese verschiedenen Materialien·für
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ι Nähte können vollständig oder teilweise aus den bioresorbierj baren Polysuccinaten bestehen- So kann man beispielsweise einen Faden aus Polysuccinat oder auch einen Faden vorsehen, ! der eine Seele aus einem niehtresorbierbaren synthetischen Material (z.B. Polyäthylenglykolterephthalat, Polyamid, Polypropylen) und einen äußeren Überzug aus Polysuccinaten aufweist. Man kann auch Verbundmaterialien verwenden, die aus einem Paden aus natürlichem Material (z.B. Lein, Seide) oder synthetischem Material, das mit einem Polysuccinat überzogen ist, oder einem Faden variabler Struktur, der bioresorbierbare Filamente und nichtresorbierbare Filamente enthält, bestehen.
Zu anderen chirurgischen Erzeugnissen, für die man die Poly- ϊ succinate der Formel I verwenden kann, gehören Strick- oder j VJirkwaren, die resorbierbare Garne und gegebenenfalls nicht- j resorbierbare Garne oder nichtresorbierbare Garne, die mit einer Schicht aus Polysuccinat überzogen sind, aufweisen, . nichtgewebte Stoffe, die aus nichtbioresorbierbaren Fasern und :
einem resorbierbaren Bindemittel hergestellt sind, und Folien ' aus niehtresorbierbaren Materialien, die auf einer oder auf beiden Seiten mit einem Polysuccinat überzogen sind. Yollstän- ' dig oder teilweise resorbierbare Strick- und Wirkwaren und Gewebe und Stoffe werden in Form von Schläuchen verwendet, die \ zur Erleichterung der Implantation von verschiedenen Prothesen · bestimmt sind, wie beispielsweise diejenige* die in der unter der Nummer 2 031 699 veröffentlichten französischen I Patentschrift und deren unter der Hummer 2 071 172 veröffentlichtem Zusatz zur Korrektion von Klappenerkrankungen und insbesondere von Mitralklappen beschrieben ist. Ferner können · sie für Kanäle und Leitungen für die Abführung von biologischen Flüssigkeiten (insbesondere künstliche Ureter), wie sie in der unter der Nummer 2 I33 083 veröffentlichten französischen '. Patentschrift beschrieben sind, und für Gefäßprothesen, wie die in der unter der Nummer 2 122 032 veröffentlichten fran- : zösischen Patentschrift beschriebenen, verwendet werden,
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Die Polysuccinate der Formel I eignen sich aucti sehr gut für die Herstellung von chirurgischen Erzeugnissen, wie beispielsweise Rohren verschiedener Formen (Y-Rohren und T-Rohren), Stäben, Platten, Ringen und Schrauben, die dazu bestimmt sind, vorübergehend oder bleibend implantiert zu werden. Vollständig oder teilweise bioresorbierbare rohrförmige Prothesen sind in den US-Patentschriften 2 127 903» 3 272204, .3 304 557, 3 316 557 und 3 479 670 beschrieben.
Die Formung der Polysuccinate der Pormel I zur Herstellung von chirurgischen Erzeugnissen erfolgt nach den üblichen Methoden. So können !Fäden, Bänder oder Folien durch Extrudieren des PoIynieren im geschmolzenen Zustand, anschließendes Verstrecken auf einen ausreichenden Grad, um die Orientierung' der Polymer-* ketten zu bewirken, und Fixierung des so erhaltenen Erzeugnisses hergestellt werden. .
Die Polysuccinate der Formel I können verschiedene Adjuvantien, wie beispielsweise Füllstoffe, Farbmittel, Plastifizierungsmittel, die chemisch inert sind und keine Reaktion der lebenden Gewebe hervorrufen, enthalten.
Sie können allein oder im Gemisch mit nichtbioresorbierbaren Materialien oder mehr oder weniger resorbierbaren Materialien als sie selbst, beispielsweise mit Polyestern vom Typ PoIyäthylenglykolterephthalat oder -adipat oder v.om Typ der Polylactide oder Poiyglykolide, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen chirurgischen Erzeugnisse können leicht nach den üblicherweise in der Chirurgie eingesetzten Techniken, beispielsweise durch Behandlung mit Strahlen, sterilisiert werden. . . · .
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. . .
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Beispiel 1 .
1· Herstellung von Polyäthylenglykolsuccinat
In einen 300 ccm-Glaskolben, der mit einem Abstreifrührer, einer Gaszuführungsleitung, einer Leitung zum Abziehen von Gas, einem Thermometer, einem wärmeregulierten·. Metallheiz— bad und einer Destillationskolonne mit Kühler und Auffangge« faß ausgestattet ist, bringt man unter Stickstoffstrom 174 g (1 Mol) Diäthylsuccinat, 93 g (1,5 Mol) Äthylenglykol, 0,280 g Zinkacetat und 0,070 g Antimontrioxid ein- Man bringt den Inhalt des Kolbens unter Rühren auf 180° G und hält diese Bedingungen 1 1/2 Stunden aufrecht. Man bringt anschließend die Temperatur des Reaktionsgemische innerhalb von 50 Minuten auf 240° C und schließt die Apparatur an eine Vakuumpumpe an, um den Druck in der Apparatur innerhalb von 30 Minuten auf 0,1 mm herabzusetzen. Man hält das Ganze 6 1/2 Stunden unter diesen Bedingungen. Das hellbraune und viskose Reaktionsgemisch wird in Dioxan in der Wärme gelöst und dann mit Methanol ausgefällt.. Man erhält ein Produkt, das man abfiltriert und in einem Vakuumtrockenschrank bei 80° C trocknet. Man erhält so 112 g PoIy-
j meres«
Insgesamt gewinnt man in denverschiedenen Destillaten der
' Reaktion:
\ 2 Mol Äthanol,
0,368 Mol Äthylenglykol,
' 0,07 Mol Diäthylsuccinat.
■ Unter Berücksichtigung dessen, daß man noch 5 g Polyester an
j den Wandungen der Apparatur gewinnt, beträgt der Polykondensationsgrad 85,5 %.'
t Der so erhaltene Polyester weist eine Viskosität, gemessen bei 25° C mit einer Lösung mit 4 g/l in Chloroform, von 69 ccm/g und eine Viskosität, gemessen bei 25° C mit einer Lösung mit
, 2 g/l in m-Kresol, von 70 ccm/g auf. Er schmilzt bei 104° C
und zersetzt sich, bei Erhitzen unter Stickstoff auf 300° C . > nicht. ■ _ j
Au3 dem obigen Polyester stellt man einen Faden mit einem i
Titer von 20 dtex durch Schmelzspinnen unter 30 bar und 7er- j
strecken des aus der Spinndüse austretenden Fadens bei 55° C :
auf einen Grad Von 7 her. Dieser Fäden weist die folgenden |
mechanischen Eigenschaften auf: : . !
Zerreißfestigkeit nach der Norm WF G 07 008, ' ',
April 1961 2 g/dtex |
Bruchdehnung nach der Norm NF G 07 008, 50 $ - ;
Knoten-Reißfestigkeit nach der Norm I
NF G 07 008 ' 1,66 g/dtex j
Schrumpfung in Wasser von 40° C nach der . j
Norm BNMP 14 732/27 Februar 1972 4 fo. · j
2, Bestimmung der lokalen Toleranz von Implantaten bei : der Ratte \
Mittels des wie zuvor beschrieben erhaltenen Polyäthylen— j glykolsuccinats ätellt man einen verstreckten Faden mit einem :
Durchmesser von 300 bis 400ja her, den man durch IVstündiges ! Eintauchen in 70 $igen Äthylalkohol sterilisiert. |
Man nimmt die Implantation von proben von 1 cm Länge bei Ratten (Qaesarean Originated, Barrier Sustained) mit einem Gewicht
von 250 bis 350 g mittels einer halbgekrümmten Nadel vor. Die· ; ImplantatiOn erfolgt einerseits in die päravertebralen Mus- : kein und andererseits unter die Haut der Flanken jedes Tieres. ; Vier Ratten (2 männliche und 2 weibliche) erhielten jeweils ; 2 Implantate. 2 Monate nach der Implantation werden die Tiere
getötet, und bei jedem Tier wird eine Entnahme der muskulären \ Implantationsζone (Implantat und paravertebrale Muskelmasse) ! und der subkutanen Implantationszone (Haut, Implantat und angrenzender Müskelteil) vorgenommen. Mit jedem entnommenen Teil · führt man die folgenden Prüfungen durch: ,
a) Makroskopische Prüfung nach transversaler Sektion eines
der Enden der Muskelmasse (intramuskuläres Implantat) oder j Ablösung der Haut an einem Ende (subkutanes Implantat) von j jedem entnommenen Teil. . ■ j
b) Histologische Prüfung nach Fixierung der entnommenen Teile j in BOUIN-Flüssigkeit, Einbettung in Paraffin, Schnitt mit
5 jtx Dicke und Färbung mit Hämalaun-Phloxin-Safran. Es wurden
die folgenden Ergebnisse erhalten:
a) Makroskopische Prüfung
2 Monate nach der Implantation wurde keine makroskopisch
feststellbare Gewebereaktion sowohl an der Stelle des
Muskels als auch des subkutanen Gewebes festgestellt.
b) Hiatologische Prüfung
Reaktion der Gewebe. ;
Diese Reaktion ist.auf eine scharf-begrenzte faserige ; • Hülle um das Implantat und auf das Vorhandensein von einigen histocytären Zellen und mehrkernigen makrophagen Riesenzellen beschränkt,die sich in Kontakt mit dem Implamtat ;
selbst befinden. j
Es wurde an den Schnitten keine Veränderung festgestellt, die
in Beziehung mit einer eventuellen toxischen Wirkung dea Mate- : rials stehen könnte.
Die lokale Toleranz bei der Ratte ist sehr gut, und zwar sowohl in makroskopischer Hinsicht als auch in histologischer
Hinsicht.
3. . Bestimmung der Bioresorbierbarkeit "in vitro" '.
Die Bioresorbierbarkeit des oben erhaltenen Polyäthylenglykolsuccinats wird durch Messung der Änderung der reduzierten
Viskosität einer Polymerprobe in Form von Flocken bestimmt, : die während variabler Zeitspannen in einem enzymatischen Extrakt inkubiert wird. Der Teat wurde in folgender v/eise vorge-
4098.23/1O47._ L. _.. _...
' -.11.-
nommen: - ' . ■ .. . ·
ä) Herstellung des enzymatischen Extrakts j
Kaninchen "Fauves de Bourgogne" von etwa 2,5 kg werden mit . ; Chloroform getötet. Die Rücken- und Oberschenkelmuskel" werden j abgetrennt und bei -20° G eingefroren. Man zerkleinert sie dann; rasch., in einem Fleischwolf. 300 g der zerkleinerten Masse werden in 500 ml zuvor auf +2° G abgekühltem 0,2 m Citratpuffer von pH 4,1 dispergiert. Die erhaltene Suspension Wird "erneut · zweimal 1 Minute lang einer Zerkleinerung (Zerkleinerungsvor- j richtung mit 2000 u/min): unter Außenkühlung (Eis-Salzgemiseli j von etwa -13° C), um die Temperatur des Homogenats unter +10° Cj während des Arbeitsgangs zu halten, unterzogen.
Das Homogenat wird dann einer 2-minütigen Ultraschallbehandlung (Frequenz: 20 kHz) unter den gleichen Kühlvorsichtsmaßnahmen | unterzogen. Anschließend wird es bei 6500 g bei 0° 0 während · 20. Minuten zentrifugiert. Die überstehende, über Glaswolle ; filtrierte Flüssigkeit stellt den enzymatischen Extrakt dar. j Sein pH-Wert beträgt etwa 4,5. ;
'b) Reaktion zwischen dem zu prüfenden Produkt und dem enzymati-' sehen Extrakt , -. . ;
Eine Probe von 100 "mg des.zu prüfenden Polymeren wird bei ' 37° C unter Bewegen (Rütteltisch mit 80 Stössen/min in dem folgenden Reaktionsmedium inkubiert: . . ·!
enzymatiseher Extrakt 40 ml \
Streptomycinsulfat 2 mg ;
Penicillin G, Natriumsalz / 2 mg
Natriumazid ■ 8 mg -■
Das Medium wird jeden Tag erneuert. Bei jeder Erneuerung werden: die Proben sorgfältig mit destilliertem V/asser gewaschen.
.Gleichzeitig werden andere Proben von 100 mg des zu prüfenden Produkts in Reaktionsmedien inkubiert, in denen der enzyraatische . ___„ Λ-0-θ^ 2 3 /J-Q-LlI __ : _j
Extrakt durch einen inaktivierten enzymatischen Extrakt (30-minütiges Erhitzen auf 100° C) oder durch 0,2 m Citratpuffer von pH 4,5 ersetzt ist.
j Das zu prüfende Produkt, das in Form von Flocken vorliegt, j wird zur Inkubation in einen Gazesack eingebracht.
c) Prüfung des Polymeren nach Reaktion
Nach einer Inkubation von 160 Stunden werden die Proben des .; zu prüfenden Produkts herausgenommen, mehrere Male mit destil- \ liertem Wasser gewaschen, auf Filterpapier abgepreßt und unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet;
Man bestimmt dann die reduzierte spezifische Viskosität von Lösungen des Produkts in 1,2~Dichioräthan bei 40° C, sowie ι diejenige des Produkts vor der Inkubation. j
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten: \
ι " ■ ι
Art des Inkubationsmediums reduzierte, spezifische
- Viskosität
keines 52
j Citratpuffer ' 54
inaktivierter enzymatischer Extrakt 56
aktiver enzyniatischer Extrakt 34
Man stellt unter diesen Bedingungen fest, daß die Inkubation in dem aktiven enzymatischen Extrakt zu einem beträchtlichen Abbau des Polyesters führt. " - .
Beispiel 2
1. Herstellung von Polybutandiol~(1,4)-succinat
In die in Beispiel 1 beschriebene und mit Stickstoff gespülte ; Apparatur bringt man 174 g Diäthylsuccinat, 135 g Butandiol- ! (1,4), 0,270 g Zinkacetat und 0,1 g SbF, ein und rührt dann
j_- : —ΛΌ- 9 8 2 ZlXOJ* I- - - '
—·—■ "■■ 235TO6"S
- 13 ^
die Reagentien 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Der Inhalt, des Kolbens wird anschließend während einer Stunde auf 190 bis· 200° C und dann innerhalb von 30 Minuten auf 240° C gebracht, und der Druck wird innerhalb von 40-Minuten bis auf 0,1 mm Hg ".herabgesetzt. Each 4 Stunden 40 Minuten unter diesen Bedingungen wird die Reaktion abgebrochen. .
Man erhält auf di.es e Weise 146,7 g gräuliches Polymeres (PoIykonden3ationsgrad; 85,3 tf°)» das man in der Wärme in 1IOO ecm ! Dioxan löst. Das Polymere wird durch Einbringen der Lösung in : 3 1 Methanol wieder ausgefällt, dann abfiltriert und bei 50° Cj im Vakuum getrocknet. Man erhält T38 g eines weißen Polymeren, das eine Viskosität von 94 bis 97 ccm/g, gemessen bei 25° G mit einer Lösung mit 2 g/l in m-Kresol, und einem Schmelz- · punkt von 114° 0 aufweist.
Aus dem so erhaltenen Polymeren stellt man Fäden mit einem Titer von 21 dtex durch Schmelzspinnen unter 61 bär und Verstrecken bei 85° C her. ·
Die Fäden weisen die folgenden mechanischen Eigenschaften auf: ' \ ■ ' ■".',.:
Bruchdehnung (Norm NF G 07 008, April. 1961) . , 50 fo Reißfestigkeit (Norm NF G 07.008) . 11,8 g/tex
Man stellt anschließend Schnüre von 20 Einzelfäden durch Verdrillen und anschließendes Fixieren durch Erhitzen auf 50° C während 10 Minuten her. Die Schnüre werden anschließend durch Bestrahlung unter 2,5 Megaräd sterilisiert und in wärmeverschv/eißten Polyäthylenbeuteln aufbewahrt. ■
2. Implantation einer Schnur bei der Ratte
Die Implantation wird bei 4 Ratten gleichen Ursprungs wie in Beispiel T und in., vollständig identischer Weise durchgeführt. Mach 2-monatiger Implantation werden die Ratten getötet und
~" 23598Έ5
man nimmt die gleichen Entnahmen und Prüfungen wie in Beispiel j 1 vor. Die erhaltenen Ergebnisse waren die folgenden:
A Makroskopische Prüfung
2 Monate nach der Implantation wurde keine makroskopisch fest—
j stellbare Gewebereaktion sowohl im Bereich des Muskels a*ls j auch im Bereich des subkutanen Gewebes beobachtet.
ι ■ -
! B Histologische Prüfung
! Reaktion von Geweben .
S Die lokale Toleranz ist gut: Die Reaktion bei der Implantation beschränkt sich auf die unmittelbare Peripherie des Implantats und bleibt begrenzt. Es wurde keine Gewebeveränderung infolge einer toxischen Wirkung der Produkte festgestellt.
Resorption von Implantaten
Fach 2-monatiger Implantation· beträgt die Anzahl der sichtba— ren Einzelfäden in den Schnitten der intramuskulären Implantate 3 gegenüber den zu Beginn vorhandenen 20.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche ■
    1. In der Human- oder Tierchirurgie verwendbare, vollständig oder teilweise bioresorbierbare implantierbare chirurgische Erzeugnisse, dadurch, gekennzeichnet, daß sie ganz oder zum Teil aus einem Polybernsteinsäureester bestehen, der eine Anzahl von Gruppierungen der allgemeinen Formel '
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    —j- 0 - C. - (CHg)2 - C - 0■ - R -j— . (χ) ;■ . \
    in der R einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoff.atomen bedeutet, aufweist.
    2. Chirurgische Erzeugnissenach Anspruch 1, dadurch gekenn— ■ zeichnet, daß der Polyester der Formel I ein Molekularge-* ;
    I wicht aufweist, das ihn zur Bildung von Fäden oder Garnen -, :
    ■ und Filmen oder Folien geeignet macht.
    i ."■"■""
    I1: '■-■■"- - - ■'■■-.. ' · :
    !. 3- Chirurgische Erzeugnisse nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß der Polyester der Formel I Polyäthylenglykol-I succinat-ist. '
    I v ■ " ' ■""-'■;■
    j 4.. Chirurgische Erzeugnisse nach Anspruch 1, dadurch gekenn- : i zeichnet, daß sie · ein Nahtmaterial sind. ...
    ■ 5. ITahtmäterial nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
    . es in Form von Einzelfäden, roßhaarähnlichen Fäden, Einfach- ·. garnen, Zwirnen, Cord, gefachten Garnen, texturierten Gar~ nen, besponnenen Garnen, Bändern, Kabeln oder Gespinsten
    \ vorliegt.
    : 6. Chirurgische Erzeugnisse nach Anspruch 1,'dadurch gekenn- ; zeichnet, daß sie implantierte Prothesen zum Ersatz, zur ■·
    Stütze oder zur Erleichterung der Reparation menschlicher' . oder tierischer/Organe sind.
    \ ' , A09823/10A7
    1. Chirurgische Erzeugnisse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Rohren mit voller Wandung, gestrickten oder gewirkten Schläuchen, Stäben, Platten, Schrauben oder Ringen vorliegen.
    8. Chirurgische Erzeugnisse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Torrn von Gestricken oder Gewirken oder Geweben oder Stoffen vorliegen.
    i09823/1047
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