DE2345422A1

DE2345422A1 - N-Substd.-4,4-dimethyl-isoquinolin-1,3-diones - as hypotensive agents also showing bradycardisant, antiarythmic and sedative effects

Info

Publication number: DE2345422A1
Application number: DE19732345422
Authority: DE
Inventors: Volkhard Dr Austel; Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlien; Joachim Dipl Chem Dr Heider; Eberhard Dipl Chem Dr Kutter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1973-09-08
Filing date: 1973-09-08
Publication date: 1975-03-20
Also published as: PL96298B1; SU528035A3; PL96297B1; BE819651A; ZA745688B; DE2345422C2

Abstract

Isoquinolines and their salts have the formula: (where R1 is H, Hal, MeO or MeS, R2 is H or MeO, n is 2 or 3, A is R3 = H or Me, R4 is pyridyl opt. substd. by Me or Ph opt. substd. by Cl, CF3, one or two, Me, Et or MeO, and R5 and R6 are H or MeO). (I) are useful as hypotensive agents but also showing bradycardisant, anti-arythmic and sedative effects.

Description

Case 5/610
Dr.Cr./Kp.Case 5/610
Dr.Cr./Kp.

DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISSDR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS

Neue substituierte Ary!.piperazine, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung New substituted Ary! .Piperazine, their acid addition salts, standing pharmaceutical compositions containing them, and methods for Her

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Arylpiperazine der allgemeinen Formel I,The invention relates to new substituted arylpiperazines general formula I,

(CH₂)_n -(CH ₂ ) _n -

(D(D

R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom oder eine Methoxygruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,R _{1 is} a hydrogen, fluorine, chlorine atom or a methoxy group, Rp is a hydrogen atom or a methoxy group, R is a hydrogen atom or a methyl group,

Rk einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyridyl-Rest oder einen unsubstituierten oder durch ein Chloratom eine Trifluormethylgruppe, eine oder zwei Methyl-, Äthyloder Methoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet undRk is an optionally substituted by a methyl group Pyridyl radical or an unsubstituted or a chlorine atom trifluoromethyl group, one or two methyl, ethyl or Methoxy groups substituted phenyl means and

η die Zahl 2 oder 3 darstellt und deren Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.η represents the number 2 or 3 and its acid addition salts with valuable pharmacological properties.

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L· \J -t ^ 'τ i- t- L · \ J -t ^ 'τ i- t-

Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze -enthaltende Arzneimittel sov/ie Verfahren zu deren Herstellung.The invention further relates to compounds of the formula I and their acid addition salts -containing medicaments and processes their manufacture.

Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:The new compounds of the formula I can be prepared by the following processes produce:

a) Umsetzung eines Homophthalsä.ureanhydrids oder -imids der allgemeinen Formel II,a) Implementation of a Homophthalsä.ureanhydrids or imids of the general Formula II,

(H)(H)

worinwherein

R. und R_ die obengenannte Bedeutung besitzen und A ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe darstellt oder einer Dicarbonsäure der Formel Ha₅ R. and R_ have the abovementioned meaning and A represents an oxygen atom or an optionally substituted imino group or a dicarboxylic acid of the formula Ha ₅

C(CH J₂-COOHC (CH J ₂ -COOH

COOHCOOH

(Ha)(Ha)

in derin the

R₁ und Rp wie eingangs definiert sind, mit einem substituiertenR ₁ and Rp are as defined at the outset, with a substituted one

Aminoalkylpiperazin der allgemeinen Formel III,Aminoalkylpiperazine of the general formula III,

H₂N-(CH₂)_n - N N-R₄ (III)H ₂ N- (CH ₂ ) _n - N NR ₄ (III)

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oRieiiJAL inspectedoRieiiJAL inspected

worinwherein

R-, R^ und η die obengenannte Bedeutung besitzen, oder dessen Säureadditionssalz.R-, R ^ and η have the meaning given above, or its Acid addition salt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel., z.B. Glykol, oder in der Schmelze bei Temperaturen von etwa 50 bis 25O°C durchgeführt. Vorteilhaft ist der Zusatz einer Base wie Kalium-tert.-butylat, insbesondere wenn die Verbindung der Formel III als Säureadditionssalz eingesetzt wird.The reaction is preferably carried out in a solvent, e.g. Glycol, or in the melt at temperatures of about 50 to 250 ° C. The addition of a base such as Potassium tert-butoxide, especially when the compound of the formula III is used as an acid addition salt.

b) Umsetzung eines N-Alkyl-isochinolin-dions der allgemeinen Formel IV,b) Implementation of an N-alkyl-isoquinoline-dione of the general formula IV,

(IV)(IV)

in derin the

R , Rp und η wie oben angegeben definiert sind und Z eine nucleophil leicht austauschbare Gruppe bevorzugt ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem substituierten Piperazin der Formel V,R, Rp and η are defined as indicated above and Z is a nucleophilically easily exchangeable group, preferably a chlorine, bromine or iodine atom or an arylsulfonyloxy or Alkylsulfonyloxy means with a substituted Formula V piperazine,

in derin the

R_ und R₁. die oben genannte Bedeutung besitzen.R_ and R ₁ . have the meaning given above.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Benzol und zweckmäMgerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen -50 und 25O°C durchgeführt. 509812/1071The reaction is optionally carried out in a solvent, e.g. in methanol, ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or benzene and conveniently depending on the reactivity of the remainder Z carried out at temperatures between -50 and 25O ° C. 509812/1071

Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie zum Beispiel eines Alkoholats, eines Metallhydroxides, -oxids oder -!carbonate.The presence of an acid-binding agent such as an alcoholate or a metal hydroxide or oxide is advantageous or -! carbonate.

c) Umsetzung eines Homophthalimids der Formel VI,c) implementation of a homophthalimide of the formula VI,

(VI)(VI)

in derin the

R₁ und Rp die obengenannte Bedeutung haben oder dessen Metallsalzes, bevorzugt des Alkalisalzes, mit einem substituierten Alkylpiperazin der Formel VII,R ₁ and Rp have the abovementioned meaning or its metal salt, preferably the alkali metal salt, with a substituted alkylpiperazine of the formula VII,

\_l7\ _l7

^N * ^R4 ^N * ^R 4

^R3 ^R 3

worinwherein

R.,, L, η sowie Z die obengenannte Bedeutung besitzen.R. ,, L, η and Z have the abovementioned meaning.

Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkoholats, eines Metalloxids, -hydroxids, -karbonats, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. Methanol, Isopropanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.The reaction is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent, such as an alcoholate, a metal oxide, metal hydroxide, carbonate, expediently in a solvent, e.g. methanol, Isopropanol, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide Temperatures between 0 ° and the boiling point of the used Solvent carried out.

Die Umsetzung kann auch in der !-'eise durchgeführt werden, daß direkt ein Alkalimetallsalz des Imids der allgemeinen Formel VI eingesetzt wird.The implementation can also be carried out in such a way that directly an alkali metal salt of the imide of the general formula VI is used.

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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VII sind zum größten Teil literaturbekannt, bzw. lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen.The compounds of the general formulas II to VII used as starting materials are for the most part known from the literature, or can be produced by processes known from the literature.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen und bilden mit Säuren Additionssalze. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure, Acetylsalicy!säure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthanphosphonsäure,The compounds of general formula I are bases and form addition salts with acids. Suitable acids for salt formation are for example mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Hydriodic acid, hydrofluoric acid, nitric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid or organic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, Fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, p-aminobenzoic acid, salicylic acid, acetylsalicic acid, Phthalic acid, terephthalic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, ethanephosphonic acid,

Die neuen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine therapeutisch nutzbare Wirkung aus»und sie besitzen insbesondere eine blutdrucksenkende, bradykardierende und sedierende Wirkung und können daher zur Behandlung der Hypertonie, der Tachycardie und von Erregungszuständen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen z.B. Tranquilizern, Muskelrelaxantien und Diuretika zum Einsatz gelangen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Einzeldosen von etwa 20 bis 300 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 200 mg für die orale Anwendung geeignet.The new compounds of the formula I and their acid addition salts are characterized by a therapeutically useful effect »and in particular they have a blood pressure lowering, bradycarding effect and sedative effect and can therefore be used for the treatment of hypertension, tachycardia and agitation. The compounds of the formula I according to the invention and their acid addition salts can also be used with other types of active ingredients, e.g. tranquilizers, muscle relaxants and diuretics. The compounds according to the invention are available in single doses of about 20 to 300 mg, preferably between 20 and 200 mg for the oral Application suitable.

Für die galenische Verarbeitung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie deren Gäureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Schmier-, Sprengmitteln oder Suspensionshilfsmitteln zu üblichen Tabletten, Dragees, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen verarbeitet; die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen erfolgt nach den üblichen galenischen Fertigungsmethoden.The compounds according to the invention are used for pharmaceutical processing of formula I and their acid addition salts with customary pharmaceutical auxiliaries, carriers, lubricants, disintegrants or suspension auxiliaries processed into common tablets, coated tablets, powders, emulsions, suspensions, solutions; the manufacture of pharmaceutical Forms of application take place according to the usual pharmaceutical manufacturing methods.

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise:The following examples illustrate the invention in a non-limiting manner Way:

A manufacturing examples example 1

l-£j, 1-Dimethy 1-1,3-dioxo- (2H, 4H) piperazin-l-yl)-äthan-dihydrochlorid 1-1,3-dioxo- (2H, 4H) piperazin-l-yl) ethane dihydrochloride

19 g 1,2,3,^-Tetrahydro-¹!,JJ-dimethyl-isochroman-dion-Cl,3) und
20,5 g 2-(ⁱl-Phenyl-piperazin-l-yl)-äthylamin werden am Was3erabscheider in 150 ml Xylol 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in
Äther aufgenommen und das Dihydrochlorid mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Umkristallisiert aus Äthanol: Schmelzpunkt: 193-2O5°C (Zersetzung)19 g 1,2,3, ^ - Tetrahydro- ¹ !, JJ-dimethyl-isochroman-dione-Cl, 3) and
20.5 g of 2- ( ⁱ l-phenyl-piperazin-l-yl) -ethylamine are refluxed for 12 hours in 150 ml of xylene on a water separator. The solvent is then removed, the residue in
Ether absorbed and the dihydrochloride precipitated with ethereal hydrochloric acid.
Recrystallized from ethanol: Melting point: 193-2O5 ° C (decomposition)

Example 2

1-^i,!»,-Dimethyl-T-chlor-l,3-dioxo-(2H,UH)-isochinolin-2-yl7-2-Ciphenyl-piperazin-1-y1)-äthan-hydrochlorid 1- ^ i,! », - Dimethyl-T-chloro-1,3-dioxo- (2H, UH) -isoquinolin-2-yl7-2-Ci phenyl-piperazin-1-y1) -ethane hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1, ausgehend von 1,2,3,^-Tetrahydro-?- chlor-ⁱl,ⁱ<-dimethyl-isochroman-dion-(l,3) und 2-(¹J-Phenyl-piperazinl-yl)-äthylamin. Prepared analogously to Example 1, starting from 1,2,3, ^ - tetrahydro -? - chloro-l ^i, ⁱ <-dimethyl-isochroman-dione (l, 3) and 2- ⁽¹ J-Phenyl-piperazinl-yl ) ethylamine.

Umkristallisiert aus Isopropanol: Schmelzpunkt: 231-232 C.Recrystallized from isopropanol: Melting point: 231-232 C.

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Example 3

(ty-phenyl-piperazin-l-yl)-Mthan-hydrochlorid(ty-phenyl-piperazin-1-yl) -thane hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1, aus l,2,3,^-Tetrahydro-7-niethoxy· Η,4-dimethy l-isochroman-dion- (1,3) und 2-(iJ-Pheny 1-piperazin-lyl)-äthylamin, jedoch in aiykol als Lösungsmittel. Umkristallisiert aus Isopropanol: Schmelzpunkt« 215-218⁰CPrepared analogously to Example 1, from l, 2,3, ^ - tetrahydro-7-niethoxy · Η, 4-dimethy l-isochroman-dione- (1,3) and 2- (iJ-pheny 1-piperazin-lyl) - ethylamine, but in aiykol as a solvent. Recrystallized from isopropanol: melting point, "215 to 218 ⁰ C

Example 4

l-^,4-Dimethyl-7-fluor-l,3-diQXo-(2H,HH)-isochinolin~2-y ]J-2-phenyl-piperazin-l-yl)-äthan-hydrochlorid 1- ^, 4-Dimethyl-7-fluoro-1,3-diQXo- (2H, HH) -isoquinoline ~ 2-y] J-2- phenyl-piperazin-1-yl) -ethane hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 3, aus 1,2,3,4-Tetrahydro-7-fluordimethyl-isochroman-dion-(l,3) und 2-(^ll-Phenyl-piperazin-l-yl) äthylamin.Prepared analogously to Example 3, from 1,2,3,4-tetrahydro-7-fluordimethyl-isochroman-dione (l, 3) and 2- ^(l l-phenyl-piperazin-l-yl) ethylamine.

Umkristallisiert aus Isopropanol: Schmelzpunkt: 200 - 203 C.Recrystallized from isopropanol: Melting point: 200 - 203 C.

Example 5

l-Z5,^I*-Diniethyl-6,7-dimethoxy-l,3-dioxo-(2H,'4H)-isochinolin-2-yr7 2-ffi-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-l-y;L7-äthan-hydrochlorid 1- Z5, ^I * -Diniethyl-6,7-dimethoxy-1,3-dioxo- (2H, '4H) -isoquinolin-2-yr7 2-ffi- (2-methoxyphenyl) -piperazin-ly; L7 -ethane hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1, aus !^^,'' k,4-dimethy1-isochroman-dion-(1,3) und 2-^I-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-yl7-äthylamin. Prepared analogously to Example 1, from! ^^, '' k , 4-dimethy1-isochroman-dione- (1,3) and 2- ^ I- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl7-ethylamine.

Umkristallisiert aus Äthanol: Schmelzpunkt: 26Ί-265°0.Recrystallized from ethanol: melting point: 26-265 ° 0.

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Example 6

l-Z^-Dimethyl-l,3-dioxo-(2H,ilH)-isochinolin~2-y:i7-3-£J-(pyridyl-(g))-piperazin-l-yl7-propan-dihydrochlorid lZ ^ -Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, ilH) -isoquinoline ~ 2-y: 17-3- £ J- (pyridyl- (g)) -piperazin-1-yl7-propane dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1 _J2,3,'i-Tetrahydro-ⁱ4,ⁱl -dimethylisochroman-dion(l,3) und 3-£?*~ (Pyridyl-(2))-piperazin-l-yX7-propylamin als Ausgangsmaterial.Prepared analogously to Example 1 from _1J 2,3, 'i-tetrahydro- ⁱ 4, ⁱ l -dimethylisochroman-dione (1,3) and 3-£? * ~ (Pyridyl- (2)) -piperazin-1-yX7 -propylamine as the starting material.

Gefällt aus Toluol mit ätherischer Salzsäure und mit Aceton kristallisiert.Crystallized from toluene with ethereal hydrochloric acid and with acetone.

Dihydrochlorid: Schmelzpunkt 176-178°C.Dihydrochloride: melting point 176-178 ° C.

Example 7

phenyl)-piperazin-l-yl7-äthan-dihydrochloridphenyl) piperazin-1-yl7-ethane dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 1, aus l,2,3,¹<-Tetrahydro-4,ii-dim isochroman-dion- (1,3) und 2-/Ji- (2-Methoxypheny 1)-piperazin- 1-yl7-äthylamin als Ausgangsmaterial.Prepared analogously to Example 1 from l, 2,3, ¹ <-tetrahydro-4, ii-dim isochroman-dione (1.3) and 2- / Ji (2-methoxyphenyl 1) -piperazine-1 yl7- ethylamine as the starting material.

Das Dihydrochlorid wird direkt aus der Toluol-Lösung mit ätherischer Salzsäure gefällt.The dihydrochloride is extracted directly from the toluene solution with ethereal Hydrochloric acid precipitated.

Schmelzpunkt: 215-217°CMelting point: 215-217 ° C

Example 8

l-$,4-Dimethyl-l,3-dioxo-(2H,liH)-isochinoU^ phenyp-piperazin-l-yu^-athan-dihydrochlorid 1- $, 4-Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, liH) -isoquinoU ^ phenyp-piperazin-1-yu ^ -athane dihydrochloride

5 g 2-(2-Chloräthyl)-¹<,4-dimethyl-l,2_J3,¹l — tetrahydro-isochinolindion-(l,3) und 5,3 g l-(2-Hethoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid werden in 50 ml Glykol zusammen mit ^,75 g Kalium-tert.-butylat 4 Stunden auf 18O C gehalten. Anschließend wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase5 g 2- (2-chloroethyl) - ¹ <, 4-dimethyl-l, 2 _J 3, ¹ l - tetrahydro-isoquinolinedione- (l, 3) and 5.3 g l- (2-methoxyphenyl) -piperazine- dihydrochloride are kept at 18O C for 4 hours in 50 ml of glycol together with ^, 75 g of potassium tert-butoxide. It is then cooled, diluted with water and extracted with chloroform, the chloroform phase

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mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt¹, Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol 95:5 gereinigt. Die Hauptfraktion wird isoliert, eingeengt, der Rückstand in Isopropanol gelöst; und mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt.
Umkristallisiert aus Isopropanol: Schmelzpunkt 215-217°Cwashed with water, dried and concentrated ^1. The residue that remains is purified on a silica gel column with chloroform / methanol 95: 5. The main fraction is isolated and concentrated, and the residue is dissolved in isopropanol; and the dihydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid.
Recrystallized from isopropanol: melting point 215-217 ° C

Example 9

1-ß ,4-Dimethyl-7-methoxy-l,3-dioxo-(2H, /ffi-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-y3j-äthan-dihydrochlorid 1-ß , 4-Dimethyl-7-methoxy-1,3-dioxo- (2H, / ffi- (2-methoxyphenyl) -piperazine-1-y3j -ethane dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(2-Chloräthyl)-¹l,4-dimethyl-7-methoxy-1,2,3,Jf-tetrahydro-isochinolin-dion-(1,3) und 1- (2-Methoxypheny1)-piperazin-dihydrochlorid,
Umkristallisiert aus Isopropanol: Schmelzpunkt 211-213°CPrepared analogously to Example 8 from 2- (2-chloroethyl) ^-1 l, 4-dimethyl-7-methoxy-1,2,3, Jf-tetrahydro-isoquinoline-dione (1,3) and 1- (2-methoxypheny1 ) piperazine dihydrochloride,
Recrystallized from isopropanol: melting point 211-213 ° C

Example 10

l?-(2-methoxyphenyl)-piperazin-l-yl7-propan-dihydrochloridl? - (2-methoxyphenyl) -piperazin-l-yl7-propane dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-Chlorpropyl)-4,4-dimethyl-7-methoxy-l,2,3,'i-tetrahydro-isochinolin-dion-(1,3) und 1-(2-MethoxyphenyD-piperazin-dihydrochlorid.
Umkristallisiert aus Äthanol: Schmelzpunkt 195-200 CPrepared analogously to Example 8 from 2- (3-chloropropyl) -4,4-dimethyl-7-methoxy-1,2,3, 'i-tetrahydroisoquinoline-dione- (1,3) and 1- (2-methoxyphenyD -piperazine dihydrochloride.
Recrystallized from ethanol: melting point 195-200 ° C

Example 11

l-^},i|-Dimethy 1-1,3-dioxo-(2H,i}H)-isochinolin-2-y 17-2-(4-phenyl-3-methyl-piperazin-l-yl)-äthan-dihydrochloric. l - ^}, i | -Dimethy 1-1,3-dioxo- (2H, i} H) -isoquinolin-2-y 17-2- (4-phenyl- 3-methyl-piperazin-l-yl) - ethane dihydrochloric.

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(2-Chlor£thyl)~¹J,ⁱ!-dimethyl-Prepared analogously to Example 8 from 2- (2-chloroethyl) ~ ¹ J, ⁱ ! -Dimethyl-

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- ίο -- ίο -

-Cl^) ^und l-Phenyl-2-methylpiperazin ohne Kalium-tert.-butylat.
Umkristallisation aus Isopropanol! Schmelzpunkt 196⁰C (Zersetzung)-Cl ^) ^and l-phenyl-2-methylpiperazine without potassium tert-butoxide.
Recrystallization from isopropanol! Melting point 196 ⁰ C (decomposition)

Example 12

phenyl)-piperazin-l-y17-äthan-dihydrochloridphenyl) piperazin-1-y17-ethane dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8, aus 2-(2-Chloräthyl)-ⁱJ,iJ-dimethyl-I»²»3,¹i-tetrahydro-isochinolin-dion-(l,3) und l-(i-Methoxyphenyl) piperazin ohne Kalium-tert,-butylat,
Umkristallisiert aus Isopropanol: Zersetzung ab 228⁰CPrepared analogously to Example 8, from 2- (2-chloroethyl) - ⁱ J, iJ-dimethyl-I » ² » 3, ¹ i-tetrahydroisoquinolin-dione- (1,3) and 1- (i-methoxyphenyl) piperazine without potassium tert-butoxide,
Recrystallized from isopropanol: decomposition from 228 ^° C.

Example 13

1-ß, 4-Dimethy 1-1,3-dioxo-(2H,
phenyl)-piperazin-l-yl7-athan-dihydrochlorid 1-ß, 4-dimethyl 1-1,3-dioxo- (2H,
phenyl) piperazin-1-yl7-ethane dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8, aus 2-(2-Chloräthyl)-ⁱl ,4-dimethyl 1,2,3,i-tetrahydro-isochinolin-dion-(1,3) und 1-(1-Chlorpheny1)-piperazin-dihydrochlorid.
Umkristallisiert aus Isopropanol: Zersetzung ab 135°C.Prepared analogously to Example 8, from 2- (2-chloroethyl) - ⁱ l, 4-dimethyl 1,2,3, i-tetrahydro-isoquinoline-dione- (1,3) and 1- (1-chloropheny1) -piperazine- dihydrochloride.
Recrystallized from isopropanol: decomposition from 135 ° C.

Example It

l-/T,4-Dimethyl-l,3-dioxo-(2H,ilH)-isochinolin-2-yl7-2-Jt-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-l-yl7-äthan-hydrochlorid 1- / T, 4-Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, IIIH) -isoquinolin-2-yl7-2-Jt- (3- trifluoromethyl-phenyl) -piperazin-l-yl7-ethane hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8, aus 2-(2-Chloräthyl)-¹J,^-di 1,2,3,1-tetrahydro-isochinolin-dion-(1,3) und 1-(3-Trifluormethy1 phenyl)-piperazin mit 1 Äquivalent Kalium-terc.-butylat. Umkristallisiert aus Isopropanol: Schmelzpunkt 23O°C.Prepared analogously to Example 8, from 2- (2-chloroethyl) ^-1 J, ^ - di 1,2,3,1-tetrahydroisoquinolin-dione- (1,3) and 1- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine with 1 equivalent of potassium tert-butoxide. Recrystallized from isopropanol: melting point 230 ° C.

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- ii -- ii -

Example 15

dimethyl-phenyl)-piperazin-l-y3j-äthan-hydrochloriddimethyl-phenyl) -piperazine-1-y3j-ethane hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(2-Chloräthyl)-ⁱ),^lJ-dimethyl l»2,3,¹'-tetrahydro-isochinolin-dion-(l,3) und l-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazin mit 1 Äquivalent Kalium-tert.-butylat. Umkristallisiert aus Isopropanol/Äther: Zersetzung ab 23O⁰CPrepared analogously to Example 8 from 2- (2-chloroethyl) - ^i), ^l l J-dimethyl "2,3, ¹ '-tetrahydro-isoquinoline-dione (l, 3) and l- (2,6-dimethylphenyl) -piperazine with 1 equivalent of potassium tert-butoxide. Recrystallized from isopropanol / ether: decomposition from 23O ⁰ C

Example 16

l-$,4-Dimethyl-l,3-dioxo-(2H,4H)-isochinolin-2-y]J-2-£M2-chlorphenyl )-piperazin-l-yl7~äthan-hydrochlorid . . . 1- $, 4-Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, 4H) -isoquinolin-2-y] J-2- £ M2- chlorophenyl) piperazin-1-yl7 ~ ethane hydrochloride . . .

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(2-Chloräthyl)-i»,4-dimethyl-1»²»3,Ί-tetrahydro-isochinolin-dion-(1,3) und 1-(2-Chlorpheny1)-piperazin-hydrochlorid-hydrat mit 2 Äquivalenten Kalium-tert.-butyPrepared analogously to Example 8 from 2- (2-chloroethyl) -i », 4-dimethyl-1» ² »3, Ί-tetrahydroisoquinoline-dione (1,3) and 1- (2-chloropheny1) -piperazine- hydrochloride hydrate with 2 equivalents of potassium tert-buty

Umkristallisiert aus Isopropanol/Äther: Schmelzpunkt 228°CRecrystallized from isopropanol / ether: melting point 228 ° C

Example 17

l-Z5,¹»-Dimethyl-l,3-dioxo-(2H,iiH)-isochinolin-2-yi7-3-£?i-(3-trif1uormethyl-phenyl)~piperazin-l-yl7-propan-hydrochlorid l-Z5, ¹ '-dimethyl-l, 3-dioxo- (2H, IIh) -isoquinoline-2-yi7-3- £? i- (3-tri f1uormethyl-phenyl) ~ piperazin-l-yl7-propane hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-ChIOrPrOPyI)-¹I,^-dimethyl-1»2»3»4-tetrahydro-isochinolin-dion-(1,3) und 1-(3-Trifluormethy1-phenyl)-piperazin mit 1 Äquivalent Kalium-tert.-butylat. Kristallisiert aus Methanol/ätherischer Salzsäure: Schmelzpunkt 215-220°C.Prepared analogously to Example 8 from 2- (3-ChIOrPrOPyI) - ¹ I, ^ - dimethyl-1 »2» 3 »4-tetrahydro-isoquinoline-dione (1,3) and 1- (3-trifluoromethyl-phenyl) - piperazine with 1 equivalent of potassium tert-butoxide. Crystallized from methanol / ethereal hydrochloric acid: melting point 215-220 ° C.

509812/1071509812/1071

Example 18

methoxy-phenyl)-piperazineIrylj-äthan-dihydrochloridmethoxy-phenyl) -piperazineIrylj-ethane dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(2-Chloräthyl)-¹J,¹J-dimethyl l,2,3,ⁱ'-tetrahydro-isochinolin"dion-(l,3) und l-(3_f1-DimethoxyphenyD-piperazin mit 1 Äquivalent Kalium-tert,-butylat. Kristallisiert aus Methanol/ätherische Salzsäure: ZersetzungPrepared analogously to Example 8 from 2- (2-chloroethyl) - ¹ J, ¹ J-dimethyl l, 2,3, ⁱ '-tetrahydro-isoquinoline "dione (l, 3) and l- _(3-f 1 DimethoxyphenyD- piperazine with 1 equivalent of potassium tert-butoxide.Crystallized from methanol / ethereal hydrochloric acid: decomposition

ab 158⁰Cfrom 158 ⁰ C

Example 19

!-^,M-Dimethyl-l^-dioxo-(2H,4H)-isochinolin-2-y 17-2-/1-(2-methylphenyl^piperazin-l-yLZ-äthan-hydrochlorid ! - ^, M-Dimethyl-1 ^ -dioxo- (2H, 4H) -isoquinolin-2-y 17-2- / 1- (2-methyl phenyl ^ piperazin-1-yLZ-ethane hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(2-Chloräthyl)-¹J,iJ-dimethyl-1,2,3, !J-tetrahydro-isochinolin-dion- (1,3) und 1- (2-Me thy lpheny 1) piperazin-dihydrochlorid Prepared analogously to Example 8 from 2- (2-chloroethyl) - ¹ J, IJ-dimethyl-1,2,3 J-tetrahydro-isoquinoline-dione (1,3) and 1- (2-Me thy lpheny 1! ) piperazine dihydrochloride

Umkristallisiert aus Isopropanol/Äther: Zersetzung abRecrystallized from isopropanol / ether: decomposition

Example 20

l-^l,i|-Dimethyl-l,3-dioxo-(2H_iilH)-isochinolin-2-yl7-2-/Ti-(2-äthylphenyl)-piperazin-l-y3^-äthan-dihydrochlorid l- ^ l, i | -Dimethyl-l, 3-dioxo- (2H _i ilH) -isoquinolin-2-yl7-2- / Ti (2-ethylphenyl ) -piperazine-l-y3 ^ -ethane dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(2-ChIOrS^yI)-M,ii-dimethyl-112,3,^-tetrahydro-isochinolin-dion-(1,3) und 1-(2-Äthylpheny1)-piperazin mit 1 Äquivalent Kalium-tert.-butylat. Umkristallisiert aus Methanol/Äther: Schmelzpunkt 188-192°CPrepared analogously to Example 8 from 2- (2-ChIOrS ^ yI) -M, ii-dimethyl-112,3, ^ - tetrahydro-isoquinoline-dione- (1,3) and 1- (2-ethylphenyl) piperazine with 1 equivalent of potassium tert-butoxide. Recrystallized from methanol / ether: melting point 188-192 ° C

509812/1071509812/1071

23Α5Λ2223-5-22

Example 21

yl7-3-ffi-(2-methoxyphenyl)-piperazin-l-yl7-propan-hydrochlüridyl7-3-ffi- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl7-propane hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-Chlorpropyl)-¹l,¹l-dimethyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,^-tetrahydro-isochinolin-dion-(1,3) und 1-(2 Methoxypheny1)-piperazin-dihydrochlorid.Prepared analogously to Example 8 from 2- (3-chloropropyl) - ¹ l, ¹ l-dimethyl 6,7-dimethoxy-1,2,3, ^ - tetrahydro-isoquinoline-dione- (1,3) and 1- (2 Methoxypheny1) piperazine dihydrochloride.

Umkristallisiert aus Methanol/Ätherί Schmelzpunkt 198-202⁰CRecrystallized from methanol / etherί melting point 198-202 ⁰ C

(Zersetzung)(Decomposition)

Example 22

phenyl)-piperazin-l-y17-propan-hydrochloridphenyl) piperazine-1-y17-propane hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-Chlorpropyl)-'t,1-dimethyl-' 1,2,3,M-tetrahydro-isochinolin-dion-(1,3) und 1-(2-Methoxypheny1) piperazin-dihydrochlorid.Prepared analogously to Example 8 from 2- (3-chloropropyl) - 't, 1-dimethyl-' 1,2,3, M-tetrahydro-isoquinoline-dione- (1,3) and 1- (2-methoxypheny1) piperazine dihydrochloride.

Umkristallisiert aus Äthanol: Schmelzpunkt 235-237°CRecrystallized from ethanol: melting point 235-237 ° C

Example 23

1-/1,4-Dimethy1-7-methoxy-l_s3-dioxo-(2H,4H)-isochinoli^1- / 1,4-Dimethy1-7-methoxy-1 _s 3-dioxo- (2H, 4H) -isoquinoli ^

^J-(pyridyl-(2))-piperazin-l-yi7-propan-dihydrochlorid^ J- (pyridyl- (2)) -piperazin-l-yi7-propane-dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-Chlorpropyl)-4,l|-dimethyl· 7-methoxy-l,2,3,ⁱl-tetrahydro-isochinolin-dion-(l,3) und 1-^pyridyl-(2)J-piperazin mit 1 Äquivalent Kalium-tert.-butylat. Gefällt mit ätherischer Salzsäure: Schmelzpunkt 193-1P6°CPrepared analogously to Example 8 from 2- (3-chloropropyl) -4, l | -dimethyl 7-methoxy-l, 2,3, ⁱ l-tetrahydro-isoquinoline-dione (l, 3) and 1- ^ pyridyl- (2) J-piperazine with 1 equivalent of potassium tert-butoxide. Like with essential hydrochloric acid: Melting point 193-1P6 ° C

509812/1071509812/1071

-IU--IU-

Example 2 * 1

^3-(6-methyl-pyridyl-(2))-piperazin-l-yL7-propan-dihydrochlorid^ 3- (6-methyl-pyridyl- (2)) -piperazin-l-yL7-propane dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-ChIOrPrOPyI)-*! , ^-dimethyl-7~methoxy-l,2,3»ⁱ<-tetrahydro-isochinolin-dion-(l,3) und l-ß>-Methyl-pyridyl-(2j7-piperazin mit 1 Äquivalent Kalium-tert,-buty·Manufactured analogously to Example 8 from 2- (3-ChIOrPrOPyI) - *! , ^ -dimethyl-7 ~ methoxy-l, 2,3 » ⁱ <-tetrahydro-isoquinoline-dione- (1,3) and l-ß> - methyl-pyridyl- (2j7-piperazine with 1 equivalent of potassium tert, -buty

Umkristallisiert aus Äthanol/Äther: Schmelzpunkt 172-17^°C.Recrystallized from ethanol / ether: melting point 172-17 ^ ° C.

Example 25

l-/?,4-Dimethy 1-1,3-dioxo-(2H, 4H)-isoc^l - / ?, 4-Dimethy 1-1,3-dioxo- (2H, 4H) -isoc ^

pyridyl- ( 2) ) -piperazin-1-yiJ-propan-hydrochloridpyridyl (2)) piperazin-1-yiJ-propane hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-ChIOrPrOPyI)-^₅U-dimethyll,2,3,ⁱt-tetrahydro-isochinolin-dion-(l,3) und l-/6-methyl-pyridyl-(2l7-piperazin mit 1 Äquivalent Kalium-tert.-butylat. Kristallisiert aus Methanol/ätherische Salzsäure: Zersetzung abPrepared analogously to Example 8 from 2- (3-ChIOrPrOPyI) - ^ ₅ U-dimethyll, 2,3, ⁱ t-tetrahydroisoquinoline-dione- (1,3) and 1- / 6-methyl-pyridyl- (2l7- piperazine with 1 equivalent of potassium tert-butoxide.Crystallized from methanol / ethereal hydrochloric acid: decomposition

88°c88 ° c

Example 26

l-/ⁱi,¹<-Dimethyl-i,3-dioxo-(2H, ^H) -isochinolin-2-y Γ7-3- (U-phenylpiperazin-l-yl)-propan-hydrochlorid l- / ⁱ i, ¹ <-Dimethyl-i, 3-dioxo- (2H, ^ H) -isoquinolin-2-y 7-3- (U-phenyl piperazin-l-yl) propane hydrochloride

**»9 g 3-(ⁱl-Phenyl-piperazin-l-yl)-propylchlorid-hydrochlorid werden in möglichst wenig Wasser vorgelöst und mit einem Gemisch von 100 ml gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und 100 ml Toluol kräftig geschüttelt und die abgetrennte Toluolphase 'Iber Magnesiumsulfat getrocknet. Die nach Abfiltrieren erhaltene Toluollösung wird zu einer Lösung von 3,8 g !^,Sj^-Tetrahydro-^j^ ** »9 g of 3- ( ⁱ l-phenyl-piperazin-l-yl) propyl chloride hydrochloride are pre-dissolved in as little water as possible and vigorously shaken with a mixture of 100 ml of saturated potassium carbonate solution and 100 ml of toluene and the separated toluene phase Dried over magnesium sulphate. The toluene solution obtained after filtering off becomes a solution of 3.8 g! ^, Sj ^ -Tetrahydro- ^ j ^

509812/1071509812/1071

(2H,i4H)-isochinolin und 2,6 g Kalium-tert.-butylat in 100 ml Dimethylformamid bei 70°G während einer Stunde zugetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der obige Rückstand mit Wasser versetzt, mehrmals mit Äther extrahiert und, nach dem Trocknen über wasserfreiem Calciumchlorid und Filtrieren, mit ätherischer Salzsäure versetzt, und der ausgefallene Niederschlag aus Isopropanol utnkristallieiert Schmelzpunkt: 235-238⁰C (Zersetzung).(2H, i4H) -isoquinoline and 2.6 g of potassium tert-butoxide in 100 ml of dimethylformamide were added dropwise at 70 ° G over the course of one hour. The mixture is then stirred for a further 2 hours at this temperature. After removal of the solvent, the above residue is treated with water, extracted several times with ether and, after drying over anhydrous calcium chloride and filtered, treated with ethereal hydrochloric acid, and the precipitate from isopropanol utnkristallieiert Melting point: 235-238 ⁰ C (decomposition).

B formulation examples Example 27

Tabletten zu 100 mg l-(J_t iJ-Dimethy 1-1,3~dioxo-(2H,*lH)-isochinolin-2_yi7-2-/Tr-phenylpiperazin-l-yl7-äthan-hydrochlorid Tablets of 100 mg l- (J _t iJ-Dimethy 1-1,3 ~ dioxo- (2H, * lH) -isoquinolin-2_yi7-2- / Tr-phenylpiperazin-l-yl7-ethane hydrochloride

Zusammensetzung:Composition:

Wirksubstanz Milchzucker Polyvinylpyrrolidon Carboxymethylcellulose MagnesiumstearatActive ingredient milk sugar polyvinylpyrrolidone carboxymethyl cellulose Magnesium stearate

Manufacturing process t

Der Wirkstoff und der Milchzucker werden gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und granuliert, Nach dem Trocknen wird das Granulat mit den restlichen Wirkstoffen vermischt und die Mischung in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt,The active ingredient and the milk sugar are moistened evenly with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and granulated, After drying, the granules are mixed with the remaining active ingredients and the mixture is pressed into tablets in the usual way,

100,0100.0 mgmg 50,050.0 mgmg 5,05.0 mgmg 19,019.0 mgmg 1,01.0 ^m£ ^m £ 175,0175.0 mgmg

509812/1071509812/1071

234^22234 ^ 22

Example £ 8

2-yl7-2-/J-(2-chlorphenyl )-piperazin-l-yX7-_r ^>Jtlmn-hydrochlorid2-yl7-2- / J- (2-chlorophenyl) -piperazin-1-yX7- _r ^> Jtlmn-hydrochloride

1 Drageekern enthält:1 dragee contains: 50,050.0 mgmg WirksubstanzActive ingredient 20,020.0 mgmg Maisstärke getrocknetDried corn starch 2,02.0 mgmg lösliche Stiirkesoluble starch 7,07.0 mr,mr, Carboxymethyl celluloseCarboxymethyl cellulose 1,01.0 MagnesiumstearatMagnesium stearate

80,0 mg Herstellungsverfahren; 80.0 mg manufacturing process;

Das Gemisch wird wie in Beispiel 27 beschrieben zu Drageekernen verarbeitet, die dann mit Zucker und Gummi-Arabikum dragiert werden,The mixture is processed into tablet cores as described in Example 27, which are then coated with sugar and gum arabic,

Example 29

Suppositorien zu 150 mg !-/^,^-Dimethyl-l,3-dioxo-(2H,üH)-isochinolin-2-ylV-3-/J1-(6-methyl-pyridy 1- (2 ) )-pipernzin-l-yl7-propanhydrochlorid Suppositories of 150 mg! - / ^, ^ - Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, üH) -isoquinolin-2-ylV-3- / J1- (6-methyl-pyridy 1- (2)) -pipernzin -l-yl7-propane hydrochloride

Zusammensetzung:Composition:

Wirkstoff 150,0 ngActive ingredient 150.0 ng

Suppositorienmar.ise 1 550,0 ^g Suppository mar.ise 1 550.0 ^ g

1 700,0 me1,700.0 me

Herstellungsverfahren: Manufacturing process :

Der Wirkstoff wird in die geschmolzene Sunnositoriennasse gleichmäßig eingerührt un-1 suspendiert und di3 flüssige Gemisch in m~ kühlte Suppositori^iiformen ausgegossen.The active ingredient is stirred uniformly in the molten Sunnositoriennasse un-1 suspended and poured di3 liquid mixture in m ~ cooled Suppositori ^ iiformen.

5 0 9 8 1 2 / 10 7 1 ^AD CWGiKAL 5 0 9 8 1 2/10 7 1 ^ AD CWGiKAL

- X f -- X f -

Example 30

5,05.0 gG 0,10.1 gG 0,050.05 gG 0,010.01 gG 10,010.0 gG 5,05.0 gG 20,020.0 gG 0,30.3 gG 100,0100.0 mlml

Suspension mit 250 mg l-Z7t,ⁱ<-Dimethyl-l,3-dioxo-(2H,4H)-isochinolin-2-yl7-2-^-(2-methylphenyl)-piperazin-l-yl7-fithan-hydrochlorid Suspension with 250 mg of l-Z7t, ⁱ <-Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, 4H) -isoquinolin-2-yl7-2 - ^ - (2-methylphenyl) -piperazin-l-yl7-fithane hydrochloride

pro 5 mlper 5 ml

100 ml Suspension enthalten: Wirksubstanz
Carboxymethylcellulose p-Hydroxybenzoesäuremethylester ρ-Hydroxybenzoes&urepropylester Zucker
Glycerin100 ml suspension contain: active substance
Carboxymethyl cellulose p-hydroxybenzoic acid methyl ester ρ-hydroxybenzoic & urepropyl ester sugar
Glycerin

Sorbitlösung 70 %
Aroma
destilliertes Wasser adSorbitol solution 70 %
Aroma
distilled water ad

Production method:

In dem auf 70° erhitzten destillierten Wasser wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäure und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. In the distilled water heated to 70 ° is stirred while stirring
Dissolved p-hydroxybenzoic acid and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose. The solution is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After the sugar, the sorbitol solution and the aroma have been added and dissolved, the suspension is evacuated while stirring for deaeration.

5 ml Suspension enthalten l-/5,4-Dimethyl-l,3-dioxo-(2H,ⁱIH)-isochinolin-2-y17-2-/5-(2-methylphenyl)-piperazin-l-y17-äthan-hydrochlorid 5 ml of suspension contain l- / 5,4-dimethyl-l, 3-dioxo- (2H, ⁱ IH) -isoquinolin-2-y17-2- / 5- (2-methylphenyl) -piperazine-l-y17-ethane hydrochloride

5098 12/10715098 12/1071

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Claims

/ - \

N- (CH ₂ ) _n -N NR ^ (I)

in the

R is a hydrogen, fluorine, chlorine atom or a methoxy group, R is a hydrogen atom or a methoxy group, R, a hydrogen atom or a methyl group,

Rj. An optionally substituted by a methyl group Pyridyl radical or an unsubstituted or a trifluoromethyl group by a chlorine atom, one or two methyl, Phenyl radical and substituted ethyl or methoxy groups

η denotes the number 2 or 3, as well as their acid addition salts.

2. l- ^ t, ll-dimethyl-1,3-dioxo- (2H _i iiH) -isoquinolin-2-yi7-2- (M-phenylpiperazin-l-yl) ethane and its acid addition salts.

3. l- ^ i, il-Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, iH) -isoquinolin-2-yl7-2 - ^] i- (2-chlorophenyl) -piperazin-l-yl7-ethane and its acid addition salts

A. l- / J, '4-Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, ilH) -isoquinolin-2-yiJ-3-A- (6-methyl-pyridyl- (2)) -piperazine-1- yl7-propane and its acid addition salts.

5. l - ^] i, i | -Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, iiH) -isoquinolin-2-yl7-2 - ^ - (2-methylphenyl) -piperazin-l-yl7-ethane and its acid addition salts.

509812/1071

ORIGINAL INSPECTED

-IQ-

β. 1A, i) -Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, IIIH) -isoquinolin-2-y] 7-2-A- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl7-ethane and its acid addition salts.

7. l - ^] T, 1-Dimethyl-7-ynethoxy-1,3-dioxo- (2H _f 'IH) -isoquinolin-2-yi7-3-A- (6-methyl-pyridyl- (2)) -piperazin-1-yl7-propane and its acid addition salts.

8. 1-Ji ₁ H-Dimethyl-eT-dimethoxy-l ^ -dioxo- (2H ₁ UH) -isoquinolin-2-y] J7-2- ^ J- (2-methoxyphenyl) -piperazin-l-yl7- ethane and its acid addition salts,

9. l-Ä ₍ iJ-Dimethyl-6,7-dimethoxy- 1,3-dioxo- (2H, iJH) -isoquinolin-2-yl7-3 - ^? - (2-methoxyphenyl) -piperazine-l-yi7 -propane and its acid addition salts,

10. 1- £ ji, 'i-Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, MH) -isoquinolin-2-yl7-3- / J- (pyridyl- (2)) -piperazin-l-yl7-propane and its acid addition salts.

11. l-Z5, Ii-dimethyl-7-methoxy-l, 3-dioxo- (2H, iiH) -isoquinolin-2-yl7- l) - / 3- (pyridyl- (2)) - piperazine-l- yl./- propane and its acid addition salts.

12. Pharmaceutical preparations, characterized in that they as active ingredient a compound of the formula I or an acid addition, alz of which in addition to the usual auxiliary and carrier materials contain.

13. Process for the production of pharmaceutical preparations according to claim 12, characterized in that a compound is used of the formula T or its acid addition salt with customary galenicals Auxiliaries, carriers, lubricants, disintegrants and suspending agents for tablets, capsules, coated tablets, powders, emulsions, solutions formulated.

5 0 9 8 1 2/1 0 7 1 OWGH * AL

. Process for the preparation of ^ erbindungen of the general formula I and their acid addition salts according to claim 1, characterized in that one

a) a homophthalic anhydride or imide of the general formula mel II,

(II)

in the

R and R- have the meaning given above and A denotes an oxygen atom or an optionally substituted imino group, or a dicarboxylic acid of the formula Ha,

CXCX

COOH

in the
R ^ and

are defined as stated above, with a substituted Aminoalkyjpiperazin of the general formula III,

- (CHJ _n - N NR, (III)

₂ ) _n

R-

5098 12/107 1

in which FL ·, R (j and η have the abovementioned meanings or its

Acid addition salt converts; or

b) an N-alkylisoquinoline-dione of the general formula IV,

- (CH ₂ J _n -Z (IV)

in which F-, Π »and η are defined as given above and Z is preferably a nucleophilically easily exchangeable group Means chlorine, bromine or iodine atom or an arylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy group with a substituted piperazine of Formula V,

HN

NO/

(V)

R.

in the R, and R or

the abovementioned meanings oesitzen, converts;

c) a homcphthalimide of the formula VI,

(VI)

509812/1071

wherein

FL and PU as defined at the beginning or its metal salt, preferably its alkali salt, with a substituted alkylpiperazine of formula VII,

(VII)

^R 3

in the

R3 »^ i |» ⁿ and Z are as defined above, and the compound obtained is optionally converted into an S-acid addition salt.

t The method according to claim 1 ^ a, characterized in that one the reaction in the presence of an organic solvent carried out at temperatures between 0 ° and the boiling point of the solvent used.

16. The method according to claim l'4b, characterized in that nan the reaction preferably in a solvent at ^ emneratures between -50 and 250 C in the presence of an acid-binding agent Carries out means.

17 · The method of claim I ¹ Jc, characterized IASS nan the reaction in the presence of an acid binding eans ^M in an organic solvent ht i temperatures between 0 ^Of: and performs the boiling point of the solvent used.

ur o'loit; -4cydi -untL_y_on_ States of excitement by means of connections between the J ^ ormeJ-I-urrd d ^ ren S'iureadditionssalzen, dadurc.h_-iE ^ kerrn denotes that they are used for the oral applijiarfe4rcfn ^ in a dosage of 2O-bis a a

r .. ". ·. t ■

101112/1071101112/1071

BAD ORiGSNAL