DE2343195C2 - Cyclische Aminophosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Cyclische Aminophosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

R-N PO(OH)
O = C C —NHR
/ \ (CH2),, PO(OH)2
10
in welcher R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und η eine Zahl von 1 bis 4 bedeuten, oder deren wasserlösliche ι s Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der cyclischen Aminophosphonsäuren der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Dicarbonsäurederivate der allgemeinen Formel
X-(CHz)n-X,
in welcher X eine der Gruppen —CN, —CONH2 oder -CONHR, R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und η eine Zahl von 1 bis 4 bedeuten, mit
a) Phosphortrihalogeniden oder
b) Phosphoriger Säure und Phosphortrihalogeniden
umsetzt, das Reaktionsprodukt sauer hydrolysiert und gegebenenfalls in die Salze überführt.
35
Gegenstand der Erfindung sind neue cyclische Aminophosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bekannt, daß man Monocarbonsäureamide oder Nitrile mit Phosphortrihalogeniden oder Phosphortrihalogeniden und phosphoriger Säure zu 1-Aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren umsetzen kann. Es hat sich nun herausgestellt, daß derartige Reaktionen mit kurzkettigen Dicarbonsäurediamiden sowie Dinitrilen nicht in analoger Weise Tetraphosphonsäuren ergeben. Vielmehr wurde überraschenderweise gefunden, daß man durch Umsetzen von Dicarbonsäurederivaten der Formel X-(CH2Jn-X, wobei /J= 1 bis 4 und X= -CN, -CONH2 oder -CONHR (R = Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen) bedeuten, mit Phosphortrihalogeniden bzw. Phosphortrihalogeniden und phosphoriger Säure bei anschließender saurer Hydrolyse neue cyclische Aminophosphonsäuren der allgemeinen Formel I oder deren wasserlösliche Salze erhält.
Dabei bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen und /?=1 bis 4. Die Verbindungen der Formel I können leicht in ihre Salze überführt werden.
Die Umsetzung kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß man zunächst das Dicarbonsäurediamid mit phosphoriger Säure schmilzt und langsam unter Rühren PCl3 hinzufügt
Das entstandene meistens viskose Reaktionsprodukt wird anschließend durch Zugabe von Wasser hydrolysiert. Eine Zugabe von Säuren ist nicht erforderlich, da das Reaktionsprodukt selbst sauer reagiert Man kann jedoch auch ausgehend vom Dicarbonsäuredinitril dieses in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder chlorierten Kohlenwasserstoffen lösen und anschließend mit Phosphortrihalogenid versetzen. Danach wird dann weiterhin phosphorige Säure hinzugefügt und nach Zugabe von Wasser die Lösung hydrolysiert Bei dem zuletzt genannten Verfahren kann gegebenenfalls auch die phosphorige Säure fortgelassen werden. Als Phosphorsäuretrihalogenide kommen insbesondere Phosphortrichlorid und Phosphortribromid in Frage.
Letzteres hat sich als besonders geeignet erwiesen, wenn Nitrile als Reaktionspartner verwendet werden.
Das molare Mengenverhältnis von Dicarbonsäurederivat und Phosphorverbindung beträgt 1 :2 bis 1:6, vorzugsweise 1 :4. Als Dicarbonsäurediamide können auch solche verwendet werden, bei denen ein Wasserstoffatom in den Aminogruppen durch einen Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen ersetzt ist
Vorzugsweise werden die obenerwähnten Dicarbonsäurederivate von Malonsäure, Bernsteinsäure und Glutarsäure verwendet
Die neuen cyclischen Aminophosphonsäuren fallen häufig als Monohydrate an und können durch Trocknen im Vakuumschrank bei etwa 80° C in die hydratwasserfreien Produkte überführt werden. Die titrimetrisch ermittelten Molekulargewichte lassen zunächst keine Unterscheidung zwischen dem Monohydrat der cyclischen Strukturformel I und der nachstehenden offenkettigen Struktur II
PO3H2
R — NH- CO- (CH2)„— C — NH- R
(D bo PO3H2
(H)
η = 1 -4,
R= Wasserstoff, Alkylrest mit 1-6 C-Atomen
zu. Es wurde jedoch durch Bestimmung des Kristallwasser-Gehalts sichergestellt, daß die Formel I zutrifft und Verbindungen der Formel II höchstens in untergeordneter Menge entstehen.
Die cyclischen Aminophosphonsäuren können gewünschtenfalls leicht in die wasserlöslichen Salze, beispielsweise durch partielle oder vollständige Neutralisation mit entsprechenden Basen überführt werden. Die Salze entsprechen der nachstehenden Formel
R — N-
I		 1 — OX
0 = I
C		 -NHR
\
C \
P-OX
(CH2),, O OX
(ΠΙ)
darin bedeuten X = Wasserstoff, NH4 — oder ein
Metallkation, wobei jedoch höchstens 2 Wasserstoffatome vorhanden sind, R = ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen und π = 1 bis 4.
Die neuen cyclischen Aminophosphonsäuren sind ausgezeichnete Sequestrierungsmittel für mehrwertige Metallionen, insbesondere 2- und 3wertige Metallionen. Sie sind insbesondere geeignet als Komplexbildner für Erdalkalimetallionen, so daß sie für zahlreiche technische Anwendungen, wie beispielsweise in Wasch- und Reinigungsmitteln sowie bei der Wasserbehandlung eingesetzt werden können; auf Perverbindungen wirken sie stabilisierend.
Ebenfalls sind sie geeignet als Zusatz zur Abbindeverzögerung von Gips und als Schlickerverflüssigungsmittel.
Bei der Abbindeverzögerung von Gips können im übrigen außer den Säuren auch die Kalium-, Natriumoder Ammoniumsalze Anwendung finden. Ebenfalls haben sich die entsprechenden Lithiumsalze sowie Zink- und Magnesiumsalze als geeignet erwiesen.
Weiterhin können sie in Mund- und Zahnpflegemitteln Anwendung finden, um die Bildung von Zahnstein zu vermeiden.
Die Eignung der erfindungsgemäß zu verwendeten cyclischen Aminophosphonsäuren zur Bekämpfung von Zahnstein und Verhinderung der Zahnsteinbildung ergibt sich aus ihrer Fähigkeit, bereits in geringen Zusatzmengen bei der Fällung von Calciumapatit die Kristallbildung zu inhibieren. Calciumapatit, der in Gegenwart der erfindungsgemäßen cyclischen Aminophosphonsäuren ausgefällt wird, ist röntgenamorph im Gegensatz zu dem üblicherweise ohne diesen Zusatz gebildeten kristallinen Apatit
Die neuen cyclischen Aminophosphonsäuren sind geeignet als pharmakologische Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten. Sie zeigen nämlich therapeutische und/oder prophylaktische Effekte in der Behandlung einer Anzahl von Erkrankungen, die mit der anomalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im tierischen Körper verbunden sind. Diese Erkrankungen lassen sich in zwei Kategorien einteilen:
1. Durch anomale Ablagerung von schwerlöslichen Calciumsalzen, zumeist von Calciumphosphat, treten im Körper Knochenmißbildungen, pathologische Verhärtungen von Geweben und Abscheidungen in Organen auf.
2. Durch anomale Auflösung von harten Geweben treten Verluste an harter Knochensubstanz auf, die nicht oder nur durch unvollständig kristallisiertes Gewebe ersetzt werden. Diese Auflösung ist häufig von pathologisch hohen Calcium- und Phosphat-Konzentrationen im Plasma begleitet ss
Zu diesen Erkrankungen zählen:
Osteoporose, Osteodystrophia,
Paget'sche Krankheit,
Myositis ossificans, Bechterew'sche Krankheit,
Lithiasis von Galle, Niere, Blase,
Arterienverkalkung (Sklerose),
Arthritis, Bursitis, Neutritis, Tetanie.
Zur Anwendung in pharmazeutischen Präparaten in der Behandlung dieser Erkrankungen bzw. zur Prophylaxe kommen außer der freien Phosphonsäuren auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoriumsalse in Frage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5 - 9), bevorzugt Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewendet werden.
Die Dosierung der cyclischen Aminophosphonsäuren kann von 0,05 bis 500 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und kann bis zu 4mal träglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption erforderlich. Dosierungen unter 0,05 mg pro kg Körpergewicht beeinflussen die pathologische Verkalkung bzw. Auflösung von Knochensubstanz nur unerheblich. Bei Dosierungen über 500 mg/kg Körpergewicht können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten. Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pülen, Kapseln oder als Injektionslösungen formuliert werden. Für Tiere können die Substanzen auch als Bestandteil des Futters bzw. von Futterzusätzen Verwendung finden.
Beispiel 1
Herstellung von
O OH
P PO(OH)2
/ \ /
H-N C
60
b5 O = C-
NH2
-CH2
a) 2-Hydroxy-2-oxo-3-amino-3-phosphonyi-5-oxo-1,2-azaphosphacyclopentan.
Unter Feuchtigkeitsausschluß werden bei 7O0C 102 g Malonsäurediamid (1,0 Mol) und 164 g H3PO3 (2,0 Mol) geschmolzen und langsam unter Rühren mit 175 ml PCl3 (2,0 Mol) versetzt Es entsteht eine zähe, gelbe Masse, die nach 4 Std. mit 1 1 H2O hydrolysiert wird. Nach Filtration mit Aktivkohle wird das Filtrat auf 400 ml eingeengt und mit 4 1 Äthanol eine weiße, kristalline Substanz ausgefällt. Die Substanz wird bei 500C im Vakuum-Trockenschrank getrocknet. Die Rohausbeute betrug 142 g %dh
b) 33g Malodinitril (0,5 Mol) werden in 200 ml Dioxan gelöst und rasch mit 140 ml PBr3 (1,5 Mol) versetzt. Unter Rühren wird bei 8O0C dann langsam eine Lösung von 41 g H3PO3 (0,5 Mol) in 100 ml Dioxan zugetropft. Die gelbe Lösung wird noch 4 Std. gerührt und dann mit 500 ml H2O hydrolysiert. Nach Filtration mit Aktivkohle wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in 200 ml H2O aufgenommen und mit 2 1 Äthanol ein weißer, kristalliner Niederschlag gefällt. Rohausbeute 50 g ä 38% d.Th.
Die Verbindung wird zunächst als Dihydrat isoliert, das titrimetrisch ermittelte Molgewicht beträgt 266 (Ber. 266.1).
Ber. C 13,54, H 4,54, N 10,53, P 23,28%; gef. C 13,48, H 43, N 9,97, P 23,05%.
Nach schärferem Trocknen erhält man die wasserfreie Verbindung mit einem Molgewicht von 228 (Ber. 230). ίο
Im IR-Spektrum zeigt die Substanz eine v-co-Bande bei 1670cm-' und eine ONH-Band bei 1615cm-'. Fp. 180° C unter Zersetzung.
Beispiel 2 Herstellung von
O OH
V /
P PO(OH)2
/ \ / H —N C
NH2 O = C CH2
/ CH2
1,2-azaphosphacyclohexan.
Unter Feuchtigkeitsausschluß werden bei 70° C 232 g Qernsteinsäurediamid (2,0 Mol) und 328 g H3PO3 (4,0 Mol) geschmolzen und langsam unter Rühren mit 350 ml PCI3 (4,0 Mol) versetzt. Nach 4 Std. wird die entstandene zähe, gelbe Masse mit 21 H2O hydrolysiert. Die Losung wird mit Aktivkohle filtriert, eingeengt auf 500 ml und mit 31 Äthanol und 31 Aceton eine weiße, kristalline Substanz gefällt Rohausbeute 18Og = 35% d. Th. Es werden 40 g Bernsteinsäuredinitril (0,5 Mol) in 400 ml Dioxan gelöst und bei 70° C 190 ml PBr3 langsam zugetropft. Nach weiteren 4 Std. Rühren bei 70° C wird die zähflüssige gelbe Masse mit 200 ml H2O hydrolysiert Nach der Filtration mit Aktivkohle wurde das Dioxan abgetrennt und aus der wäßrigen Phase mit 11 Aceton eine weiße, kristalline Substanz ausgefällt Rohausbeute 16 g a 12% d. Th.
Die Verbindung fällt zunächst als Monohydrat an, das titrimetrisch erhaltene Molgewicht war 260 (Ber. 262,1).
Nach Trocknen bei 80° im Vakuuni-Trockenschrank erhält man die wasserfreie cyclische Verbindung mit einem Molgewicht von 244 (Ber. 244).
Ber. C 19,68, H 4,13, N 11,48, P 25,38%; gef. C 19,66, H 4,07, N 11,24, P 25,32%.
Das IR-Spektrurn der Substanz zeigt eine sehr breite vco-Bande bei 1640 cm-', von der die ONH-Bande verdeckt wird. Fp. 320° C unter Zersetzung.
Beispiel 3
Herstellung von O
CH3-N O = C
OH
PO(OH)2
NHCH3
CH2
15 CH2
1 - Methyl - 2 - hydroxy - 2 - oxo - 3 - methylamino-S-phosphonyl-o-oxo-l^-azaphosphacycIohexan.
Es werden 72 g Ν,Ν'-Bernsteinsäurebismethylamid (0,5 Mol) und 164 g H3PO3(^O Mol) bei 70° geschmolzen und unter Rühren dann 175 ml PCl3 (2,0 Mol) langsam zugetropft Es wird noch 5 Std. bei 70° belassen und dann mit 250 ml H2O hydrolysiert Die Suspension wird mit Aktivkohle filtriert und aus dem Filtrat mit 3 1 Äthanol und 11 Aceton eine weiße Substanz ausgefällt. Rohausbeute 13OgA 90% d. Th.
Beim Trocknen bei 50° C fällt die Substanz als Monohydrat an, titrimetrisch ergibt sich ein Molgewicht von 290 (Ber. 290).
Ben C 24,84, H 5,56, N 9,65, P 21,35%; gef. C 24,74, H 5,56, N 9,62, P 21,40%.
Nach schärferem Trocknen erhält man die wasserfreie Ringverbindung, für die ein Molgewicht von 272 erhalten wurde (Ben 272).
Die Verbindung zeigt im IR-Spektrum eine vco-Band bei 1665 cm -'. Fp. 320° C unter Zersetzung.
Beispiel 4 Herstellung von
45
50
55
O OH
V /
P PO(OH)2
/ \ / C2H5-N C
NH · C2H5 O = C CH2
CH2
1 - Äthyl - 2 - hydroxy - 2 - oxo - 3 - äthylamino-S-phosphonyl-o-oxo-l^-azaphosphacyclohexan.
·η einem 1-1-K.olben werden 73,0 g Ν,Ν'-Bernsteinsäurebisäthylamid (0,425 Mol) und 140 g H3PO3 (1,7 Mol) bei 70° geschmolzen und unter Rühren dann 149 ml PCl3 (1,7 Mol) langsam zugetropft Nach 5 Std. bei 70° wird mit 250 ml H2O hydrolysiert und die entstandene Suspension mit Aktivkohle filtriert Aus dem Filtrat wird mit 1 1 Äthanol und 1 1 Aceton die weiße Phosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute 88,5 g = 69% d. Th. Nach 4stündigem Trocknen bei 80° im Trocken-
schrank erhält man die wasserfreie Ringverbindung. Die a) titrimetrische Molgewichtsbestimmung ergibt 299 (Ber. 300,2).
Ber. C 32,01, H 6,04, N 9,33, P 20,64%; gef. C 31,60. H 6,20, N 9,21, P 20,4%.
Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt eine starke vco-Bande bei 1605 cm-'. Fp. 24O0C unter Zersetzung b) (sintert ab 205° C).
15
V C4H9-N Beispiel 5 / \ NH-C4H9 CH2
P PO(OH)2
Herstellung von / OH \ /
O O = ( C
CH2
1 - Butyl - 2 - hydroxy - 2 - oxo - 3 - butylamino-3-phosphonyl-6-oxo-1,2-azaphosphacyclohexan.
91,3 g N,N'-Bernsteinsäurebisbutylamid (0,4 Mol) und 131 g H3PO3 (1,6 Mol) werden bei 70° C geschmolzen und dann 140,2 ml PCl3 (1,6 Mol) langsam zugetropft. Es bildet sich eine zähe, gelbe Masse, die nach weiteren 6 Std. bei 700C mit 300 ml H2O hydrolysiert wird. Nach Filtrieren der heißen Lösung mit Aktivkohle wird aus dem Filtrat mit Äthanol und Aceton die weiße Phosphonsäure ausgefällt Ausbeute 47 g a 31% d.Th.
Nach kurzem Trocknen bei 50° C liegt die Verbindung als Monohydrat vor. Das Molgewicht wurde durch Titration zu 377 bestimmt (Ber. 374).
Ber. C 3830, H 734, N 7,48, P 16,55%;
gef. C 3831, H 737, N 7,63, P !5,91%.
Nach weiterem Trocknen bei 80° C im Vakuum-Trokkenschrank wird die wasserfreie Verbindung erhalten. Das Molgewicht wird zu 355 ermittelt (Ber. 356).
Im IR-Spektrum zeigt die Substanz eine vco-Bande bei 1605 cm-'.
Beispiel 6
Hersteilung von
O OH
V /
P PO(OH)2
H-N
O = C
CH2
NH2
Es werden 55 g Glutarsäurediamid (0,42 Mol) und 140 g H3PO3(IJ Mol)bei 70°Cgeschmolzen und dann langsam mit 149 ml PCI3 (1,7 Mol) versetzt. Nach weiteren 4 Std. bei 8O0C wird mit 400 ml H2O hydrolysiert und die heiße Lösung mit Aktivkohle filtriert. Aus dem Filtrat wird mit Äthanol und Aceton die weiße Diphosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute 4OgA 35% d. Th.
94 g Glutarsäuredinitril werden (1,0 Mol) in 200 ml Dioxan gelöst und 278 ml PBr3 (3,0 Mol) bei 35° C langsam zugetropft. Anschließend wird die Mischung auf 70° C erwärmt und langsam mit einer Lösung von 82 g H3PO3 (1,0 Mol) in 200 ml Dioxan versetzt. Nach 16 Std. bei 700C wird mit 250 ml H2O hydrolysiert, die Lösung mit Aktivkohle filtriert und die wäßrige Phase im Filtrat abgetrennt. Daraus wird mit Äthanol und Aceton die weiße Phosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute 55 g ä 20% d. Th.
20 Nach kurzem Trocknen bei 50° C wird die Substanz als Monohydrat erhalten. Das Molgewicht wurde titrimetrisch zu 276 bestimmt (Ber. 276).
Ber. C 21,75, H 5,11, N 10,15, P 22,43%;
gef. C 21,67, H 4,87, N 9,45, P 22,7%.
Im IR-Spektrum der Substanz liegt die vco-Bande bei cm-' und die ÖNH-Bande bei 1615 cm-'. Nach Trocknen bei 8O0C im Vakuumschrank erhält man die wasserfreie Substanz mit einem Molgewicht von 260 (Ber. 258). Fp. 285° C unter Zersetzung.
35 Beispiel 7
Herstellung von
O OH
P PO(OH)2
/ \ /
CH3-N C
NHCH3
CH2-CH2
2-Hydroxy-2-oxo-3-amino-3-phosphonyl-7-oxo-1 J-azaphosphacycloheptan.
O = C CH2
CH2-CH2
50 - Methyl - 2 - hydroxy - 2 - oxo - 3 - methylamino-S-phosphonyl-T-oxo-lJ-azaphosphacycloheptan.
Es werden 63,2 g N,N'-Glutarsäurebismethylamid (0,4 Mol) und 131 g H3PO3 (1,6 Mol) bei 70°C geschmolzen und 140 ml PCl3 (1,6 Mol) langsam zugetropft Die entstandene zähe gelbe Masse wird noch 6 Std bei 7O0C gehalten und dann mit 250 ml H2O hydrolysiert Die Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert Nach dem Abkühlen wird mit Äthanol und Aceton die weiße Phosphonsäure ausgefällt Rohausbeute 573 g A47%dTh.
Nach Trocknen bei 50° C wird die Substanz als Monohydrat erhalten mit einem Molgewicht von 305 es (Ber. 304).
Ber. C 27,64, H 536, N 9,21, P 2037%;
gef. C 27,63, H 5,83, N 8,79, P 20,25%.
Im IR-Spektrum der Substanz liegt die vco-Bande bei 1625 cm-1. Nach energischem Trocknen wird die Verbindung wasserfrei erhalten mit einem Molgewicht von 285 (Ber. 286). Fp. 274°C unter Zersetzung.
Beispiel 8
Calcium-Komplexierung
Zur Untersuchung der Calcium-Komplexierung wurde der modifizierte Hampshire-Test herangezogen und wie nachstehend gearbeitet:
i g des Komplexbildner» wird in 50 ml H2O, mit NaOH auf pH 11 eingestellt, gelöst. 50 ml einer Ca2+-Lösung (1470 mg CaCl2 · 2 H2O/1) wird in einem Guß mit 100 ml Sodalösung (7,15 Na2CO3 · 10 H2O/I) versetzt. Aus einer Bürette wird dann die Lösung des Komplexbildners zugetropft bis der Calciumcarbonat-Niederschlag wieder gelöst ist.
In der linken Spalte der Tabelle sind zur Vereinfachung lediglich der Wert für η und die einzelnen Substituenten für R gemäß Formel (I) angegeben.
R —N PO(OH)
O = C C-NHR
(CH2), PO(OH)2
R = Wasserstoff oder Alkylrest C,-C6
η = 1-4
Tabelle I R Verbrauch mg CaCO3/g
Substanz H Komplexbildner- Substanz
H Lösung
CH3 (ml)
η C2H5 2.6 1040
1 H 2.6 1040
2 CH3 3.0 840
2 2.25 1110
2 3.1 810
3 3.8 660
3
Praktisch übereinstimmende Ergebnisse erhält man, wenn anstelle der Säuren die entsprechenden Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze verwendet werden.
Im Vergleich zu den im modifizierten Hampshire-Test mit den erfindungsgemäßen Substanzen gewonnenen Ergebnissen — vergleiche Beispiel 8, Tabelle I — wurden bekannte komplexbildende Phosphonsäuren gleichfalls hinsichtlich ihrer Calcium-komplexierenden Wirksamkeit getestet Hierbei ergaben sich die in der nachfolgenden Tabelle II wiedergegebenen Resultate.
Dieser Vergleich verdeutlicht die überraschend gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen als Sequestrierungsmittel beziehungsweise als Komplexbildner sowie deren Überlegenheit gegenüber bekannten Stoffen gleicher Wirkungsrichtung.
ίο
Tabelle II
Vergleichsversuch
Substanz
Verbrauch
Komplexbildner-
Lösung (ml)
mg CaCO.i/g Säure
l-Hydroxy-3-aminopropan-lj-diphosphonsäure
4,25
470
Methylendiphosphon- 3,6 560
siiure
Phosphonobernstein- 6,4 306
säure
1 -Phosphonopropan- 4,5 444
1,2,3-tricarbonsäure
Phosphonoessigsäure >0 <100
Hydroxymethandi- 10 200
phosphonsäure
Aminomethandi- 9,51 210
phosphonsäure
Beispiel 9
Threshold-Effekt
Die Verhinderung der Ausfällung schwerlöslicher Calciumverbindungen durch unterstöchiometrische Mengen des Komplexbildners wurde bei 60° und 95° C bestimmt. Dabei wird wie folgt gearbeitet:
25 ml 80gradiges Wasser werden mit einer Lösung des Komplexbildners (Konzentration: 300 mg/1) versetzt. Dann wird mit dest Wasser auf 70 ml verdünnt, 25 ml einer 4 g/l enthaltenden Sodalösung zugegeben und auf 100 ml aufgefüllt Nach 30minütigem Erhitzen auf die angegebene Temperatur wird ein eventuell gebildeter Niederschlag abgetrennt und aus einer definierten Menge des klaren Filtrats der Komplexbildner mit einem Anionenaustauscher entfernt Dann wird der Gehalt an gelöstem Calcium in dieser Probe komplexometrisch bestimmt In der Tabelle wurde der Anteil an gelöstem Calcium in % der gesamt eingesetzten Calciummenge angegeben.
Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle siehe Beispiel 8.
Tabelle Ul Temp. CaO CaO
Substanz C in Lösung Ausgefallen
η R 60°
95°		 76,1
87,7		 23,9
12,3
1 H 60°
95°		 99,6
99,5		 0,4
0,5
2 H 60°
95°		 99,6
994 		0,4
0,5
3 H
Praktisch übereinstimmende Ergebnisse erhält man, wenn anstelle der Säuren die entsprechenden Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze verwendet werden.
Beispiel 10
Gips-Abbindeverzögerung
Gipsmassen in Form von Gips, Stuckgips oder in Mischung mit Zuschlagstoffen wie Kalk, Sand, Perlit oder Cellulose binden relativ schnell ab, so daß eine rasche Verarbeitung erfolgen muß. Eine Verzögerung der Abbindezeit kann mit den beschriebenen Phosphonsäuren erreicht werden, und die Verarbeitung der Materialien wird dadurch stark erleichtert
In den folgenden Versuchen wurde die Phosphonsäure dem Wasser vor dem Anmischen des Gipses zugesetzt. Es können statt dessen auch wasserlösliche Salze der Phosphonsäuren, besonders die Lithium-, Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze dem Gips beigemischt oder kurz nach dem Anmischen des Gipses zugefügt werden. Im einzelnen wurden folgende Abbinde-Werte gefunden, wobei jeweils 20,0 g Gips und 9 ml H2O verwendet wurden. Als Abbindezeit wird der Zeitraum angegeben, in dem der Gips gut streichfähig und leicht zu verarbeiten war.
Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle siehe Beispiel 8.
Tabelle IV
und 25 ml einer Calcium-Lösung (1,47 g CaCI2 · 2 H2O/!, auf pH 7,4 gestellt) in einem Guß wird ein Niederschlag von »CaHPC>4« erzeugt. Aus einer Bürette wird so viel einer Lösung des Komplexbildners (10 mg/ml) zugetropft, daß nach 1 Std. Verzögerungszeit eine klare Lösung entstanden ist.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI aufgeführt.
Tabelle VI
15
Substanz R Verbrauch mg»CaHPO4«
£ £
XXUXU		 Komplexbildner-
Lösung		 g Substanz
η (ml)
1
2
2
3
3		 8,0
6,0
4,0
2,5
5,0		 420
570
850
1350
680
Substanz
η
H 45
H 45
CH3 45
C2H5 45
C4H9 45
H 45
CH3 45
Da gelegentlich die Abscheidung von N^MgPO4 die Ursache der Bildung von Blasensteinen ist, wurde auch
die Hemmung der Ausfällung von NH4MgPC>4 in
Menge Abbindezeit wäßrigen Lösungen bei pH 7,4 untersucht. Der Test
(mg) (Min.) wurde wie folgt durchgeführt:
Eine bestimmte Menge der Phosphonsäure wird in
ein Becherglas eingewogen und mit 25 ml einer Phosphatlösung (13,799 g NaH2PO4 · H2O/1) sowie 40 ml dest. H2O gelöst und mit NaOH auf pH 7,4 gestellt. Nach Zugabe von 25 ml einer Mg2+- und NH4+-Lösung (20,333 g MgCl2 · 6 H2O und 5,349 g NH4CI/1, auf pH 7,4 gestellt) wird mit desL H2O auf 100 ml aufgefüllt. Dann wird die Probe abgedeckt und nach 72 Std. beurteilt nach Menge und Aussehen des Niederschlages.
15
50
210
100
120
120
120
100
45 -
Vergleichbare Ergebnisse erhält man bei Verwendung der entsprechenden Magnesium- und Zinksalze.
Beispiel 11
Pharmazeutische Anwendung
Die neuen Phosphonsäuren zeichnen sich durch eine sehr geringe akute Toxizität aus. Es wurden folgende LD50- Werte bei Mäusen gefunden:
Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle siehe Beispiel 8.
55
60
Wesentliche Tests für die Wirksamkeit der Verbindungen in physiologischen Systemen sind in vitro-Versuche zur Wiederauflösung von frisch gefälltem »CaHPO4« sowie zur Verhinderung der Ausfällung von NH4MgPO4 bei pH 7,4. Der »CaHPOVTest wird wie folgt durchgeführt:
Durch Zusammengehen von 25 ml einer Phosphat-Lösung (138 g NaH2PO4 - H2O/!, auf pH 7,4 eingestellt)
laoene ν R LD50-WeIt
Substanz
π 		H
H		 3,2 g/kg
10,0 g/kg
Ul SJ
Tabelle VII R Menge Ausfällung nach 72 Std.
Substanz - (mg)
η H - Deutliche MgNH4PO4 -
Kristalle, normale Kristall
form
- 61 wenig MgNH4PO4 -
Kristalle, etwas Trübung
2 CH3 122 keine MgNH4PO4 -
Kristalle, starke Trübung
145 sehr wenig MgNH4PO4 -
Kristalle, keine Trübung
2 H 2174 keine MgNH4PO4 -
Kristalle, keine Trübung
CH3 684 weniger MgNH4PO4 -
Kristalle, aber starke Trübung
3 72 wenig MgNH4PO4 - Kristalle,
keine Trübung
3 144 keine MgNH4PO4 - Kristalle,
keine Trübung
a) Kristallisations-Verzögerungs-Test
Übersättigte Lösungen von Ca2+- und HPO4 2~-Ionen sind relativ stabil, kristallisieren jedoch bei Zugabe von
Apatit-Keimen nach
5 Ca*+ +3 HPO4 2- + H2O-Ca5(PO4)SOH +4 H +
unter Freisetzung von Protonen. Die Reaktion läßt sich daher durch Basentitration bei konstantem pH leicht verfolgen.
400 ml einer 0,0008molaren KH2PO4-Lösung wird mit 45 ml einer 0,012molaren CaCl2-Lösung versetzt und die klare Lösung mit KOH auf pH 7,4 eingestellt, nachdem sie auf 35° C temperiert wurde. Nach 30 Min., während der sich der pH nicht änderte, wird eine Suspension von 100 mg Hydroxylapatit in 50 ml H2O zugegeben. Die sofort einsetzende Kristallisation wird durch pH-Stat-Titration mit 0,05 n-KOH verfolgt
Setzt man der Lösung vor Zugabe des Apatits eine geringe Menge von cyclischer Aminophosphonsäure zu, so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation statt.
In der linken Spalte der Tabelle sind zur Vereinfachung lediglich der Wert für π und die einzelnen Substituenten für R gemäß Formel (1) in Beispiel 8 angegeben.
Tabelle VIII
Substanz
Verzögerung der
Kristallisation in % nach
4Std.
8Std.
CH, H
84 96
76 96
und das Calcium flammenphotometrisch bestimmt. Die Behandlung mit cyclischer Aminophosphonsäure reduzierte die Vitamin D3-induzierte Verkalkung der Aorten von Ratten erheblich.
Beispiel 11 Kosmetische Präparate
Als Grundrezepturen für Zahnpasten sind folgende Formulierungen geeignet:
b) Verhinderung der Verkalkung von Ratten-Aorten
Die Wirksamkeit der cyclischen Aminophosphonsäure zur Verhinderung von anomaler Kalkablagerung kann in vivo bei Ratten wie nachstehend demonstriert werden.
Dieser Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin D3 eine starke Verkalkung in der Aorta von Ratten hervorrufen. 30 weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150 —200 g werden in drei Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt Sie erhalten während der Testperiode eine normale Diät und Leitungswasser ad libitum. Eine Gruppe von 10 Tieren erhält keine weitere Behandlung. Eine weitere Gruppe der Tiere erhält vom 3. bis zum 7. Tag täglich 75 000 Einheiten Vitamin D3 durch eine Schlauchsonde. Die dritte Gruppe erhält ebenfalls vom 3. bis zum 7. Tag 75 000 Einheiten Vitamin D3 täglich durch eine Schlauchsonde und zusätzlich — ebenfalls oral — 10 mg pro kg der cyclischen Aminophosphonsäure vom 1. bis zum iö. Tag. Nach iö Tagen werden die Tiere getötet und ihre Aorten präpariert und 12 Stunden bei 105° C getrocknet Nach der Bestimmung des Trockengewichtes werden die Aorten verascht, der Rückstand gelöst
Gew.-Teile
Glycerin 60,0
Wasser 13,5
Natriumcarboxymethylcellulose 0.6
Kieselsäurexerogel 20,0
Natriumlaurylsulfat 2,0
Ätherische öle 1,0
Süßstoff 0,4
Cyclische Aminophosphonsäure 2,5
b)
Gew.-Teile
Glycerin 30,0
Wasser 18,5
Natriumcarboxymethylcellulose 1,0
Aluminiumhydroxid 44,0
Natriumlaurylsulfat 1,0
Kieselsäurepyrogen
Ätherische öle 		1,5
1,5
Süßstoff 0,5
Cyclische Aminophosphonsäure 2,0
Als Grundrezeptur für Mundwässer ist folgende Kombination geeignet:
Als Aminophosphonsäure wird eine der in den Beispielen 1—7 beschriebenen Verbindungen eingesetzt.
Durch den regelmäßigen Gebrauch der Mundwässer und/oder Zahnpasten mit einem Gehalt an den genannten cyclischen Aminophosphonsäuren läßt sich die Bildung von Zahnstein wesentlich verringern. Die Ausbildung von harten, kompakten Zahnbelägen wird weitgehend verhindert
Gew.-Teile
Äthylalkohol 19,5
Glycerin 7,5
Wasser 70,0
Ätherische öle 0.2
Natriumlaurylsulfat 0,1
Antiseptikum (Chlorthy mol) 0.1
SfiSstoff 0,1
Cyclische Aminophosphonsäure 2,5

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Cyclische Aminophosphonsäuren der allgemeinen Formel I
R-N PO(OH)
O = C C — NHR
(CH2), PO(OH)2
(D
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