DE2343195A1

DE2343195A1 - Cyclische aminophosphonsaeuren

Info

Publication number: DE2343195A1
Application number: DE19732343195
Authority: DE
Inventors: Christian Dr Med Gloxhuber; Walter Dipl Chem Dr Ploeger; Manfred Dipl Ch Schmidt-Dunker
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1973-08-27
Filing date: 1973-08-27
Publication date: 1975-04-03
Also published as: BE819188A; JPS5710875B2; DK146597C; DE2343195C2; CH609353A5; NL7410368A; DK411574A; IE39824L; LU70794A1; JPS5050377A; BR7407079D0; FR2245371A1; FR2245371B1; CA1017356A; ATA689774A; ES429540A1; DK146597B; IT1020070B; GB1452028A; AT326688B

Description

4 Düsseldorf, den 24. ö. 1975 Henkel&CieGmbH

Henkelstraße 67

Patentabteilung

Patentanmeldung
D 4682

"Cyclische Aminophosphonsäuren"

Gegenstand der Erfindung sind neue cyclische Phosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und die Anwendung der neuen Verbindungen.

Es ist bekannt, daß man Monocarbonsäureamide oder Nitrile mit Phosphortrihalogeniden oder Phosphortrihalogeniden und phosphoriger Säure zu 1-Aminoalkan-l,1-diphosphonsäuren umsetzen kann. Es hat sich nun herausgestellt, daß derartige Reaktionen mit kurzkettigen Dicarbonsäurediamiden sowie Dinitrilen nicht In analoger Weise Tetraphosphonsäuren ergeben. Vielmehr wurde überraschenderweise gefunden, daß man durch Umsetzen von Dicarbonsäurederivaten der Formel X - (CH₂) - X, wobei η = 1 bis j und X = -CN, -CONH₂ oder -CONHR (R = Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen) bedeuten, mit Phosphortrihalogeniden bzw. Phosphortrihalogeniden und phosphoriger Säure bei anschließender saurer Hydrolyse neue cyclische Aminophosphonsäuren der allgemeinen Formel I erhält.

R-N PO(OH)

I I oder deren wasser-

I I ^NHR lösliche Salze

O=C C^

\ . ^ ^PO(OH)₅,

Dabei bedeutet R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen und η = 1 bis J5. Die Verbindungen der Formel I können leicht in ihre Salze überführt werden.

Die Umsetzung kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß man zunächst das Dicarbonsäurediamid mit phosphoriger Säure schmilzt und langsam unter Rühren FCl, hinzufügt.

5098U/11T6 -2-

Henkel & CIe GmbH s.tt. 2 zur Poi.ntanm.idurg d 4682

Das entstandene meistens viskose Reaktionsprodukt wird anschließend durch Zugabe von Wasser hydrolysiert. Eine Zugabe von Säuren ist nicht erforderlich, da das Reaktionsprodukt selbst sauer reagiert. Man kann Jedoch auch ausgehend vom Dicarbonsäuredinitril dieses in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan oder chlorierten Kohlenwasserstoffen lösen und anschließend mit Phosphortr!halogenid versetzen. Danach wird dann weiterhin phosphorige Säure hinzugefügt und nach Zugabe von Wasser die Lösung hydrolysiert. Bei dem zuletzt genannten Verfahren kann gegebenenfalls auch die phosphorige Säure fortgelassen werden. Als Phosphorsäuretrihalogenide kommen insbesondere Phosphortrichlorid und Phosphortribromid infrage.

Letzteres hat sich als besonders geeignet erwiesen, wenn Nitrile als Reaktionspartner verwendet werden.

Das molare Mengenverhältnis von Dicarbonsäurederivat und Phosphorverbindung beträgt 1 : 2 bis % : 6, vorzugsweise 1:4. Als Dicarbonsäurediamide können auch solche verwendet werden, bei denen ein Wasserstoffatom in den Aminogruppen durch einen Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen ersetzt ist.

Vorzugsweise werden die oben erwähnten Dicarbonsäurederivate von Malonsäure, Bernsteinsäure und Glutarsäure verwendet.

Die neuen cyclischen Aminophosphonsäuren fallen häufig als Monohydrate an und können durch Trocknen im Vakuumschrank bei etwa 80° C in die hydratwasserfreien Produkte überführt werden. Die titrimetrisch ermittelten Molekulargewichte lassen zunächst keine Unterscheidung zwischen dem Monohydrat der cyclischen Strukturformel I und der nachstehenden offenkettigen Struktur II

-3-

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Henkel & Cie GmbH s.i»· 5 «rfot.ntcnm.id_u„a d 4682

R - NH - CO - (CH₂)_n - C - NH - R (II)

PO₃H₂

η = 1,- ¹I, R = Wasserstoff, Alkylrest mit 1-6 C-Atomen

zu. Es wurde jedoch durch Bestimmung des Kristallwasser-Gehalts sichergestellt, daß die Formel I zutrifft und Verbindungen der Formel II höchstens in untergeordneter Menge entstehen.

Die cyclischen Aminophosphonsäuren können gewünschtenfalls leicht in die wasserlöslichen Salze, beispielsweise durch partielle oder vollständige Neutralisation mit entsprechenden Basen überführt werden. Die Salze entsprechen der nachstehenden Formel

(III) OX

(CH₂)_n

darin bedeuten X = Wasserstoff, NH₁. - oder ein Metallkation, wobei jedoch höchstens 2 Wasserstoffatome vorhanden sind. R = Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen und η 1 bis 4.

Die neuen cyclischen Aminophosphonsäuren sind ausgezeichnete Sequestrierungsmittel für mehrwertige Metallionen, insbesondere 2- und 3-wertige Metallionen. Sie· sind insbesondere geeignet als Komplexbildner für Erdalkalimetallionen, so daß sie für zahlreiche technische Anwendungen, wie beispielsweise in Wasch- und Reinigungsmitteln sowie bei der Wasserbehandlung eingesetzt werden können) auf Perverbindungen wirken sie stabil J-s Lerend.

509814/1176 .4«

Henkel & CIe GmbH s·»· 4 «ir roi.ntonm.idung d ⁴IOO:

Ebenfalls sind sie geeignet als Zusatz zur Abbindeverzögerung von Gips und als Schlickerverflüssigungsmittel.

Bei der Abbindeverzögerung von Gips können im übrigen außer den Säuren auch die Kalium-, Natrium- oder Ammoniumsalze Anwendung finden. Ebenfalls haben sich die entsprechenden Lithiumsalze sowie Zink- und Magnesiumsalze als geeignet erwiesen.

Weiterhin können sie in Mund- und Zahnpflegemitteln Anwendung finden, um die Bildung von Zahnstein zu vermeiden.

Die Eignung der erfindungsgemäß zu verwendeten cyclischen Aminophosphonsäuren zur Bekämpfung von Zahnstein und Verhinderung der Zahnsteinbildung ergibt sich aus ihrer Fähigkeit, bereits in geringen Zusatzmengen bei der Fällung von Calciumapatit die Kristallbildung zu inhibieren. Calciumapatit, der in Gegenwart der erfindungsgemäßen cyclischen Aminophosphonsäuren ausgefällt wird, ist röntgenamorph im Gegensatz zu dem üblicherweise ohne diesen Zusatz gebildeten kristallinen Apatit.

Die neuen cyclischen Aminophosphonsäuren sind geeignet als pharmakologische Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten. Sie zeigen nämlich therapeutische und/oder prophylaktische Effekte in der Behandlung einer Anzahl von Erkrankungen, die mit der anormalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im tierischen Körper verbunden sind. Dieser Erkrankungen lassen sich in zwei Kategorien einteilen:

1. Durch anormale Ablagerung von schwerlöslichen Calciumsalzen, zumeist von Calciumphosphat, treten im Körper Knochenmißbildungen, pathologische Verhärtungen von Geweben und Abscheidungen in Organen auf.

2. Durch anormale Auflösung von harten Geweben treten Verluste an harter Knochensubstanz auf, die nicht oder nur durch unvollständig kristallisiertes Gewebe ersetzt werden. Diese AufΙο

509814/1176

HENKEL & ClE GMBH S.U. 5 zur rat.nlanmkiMs O 4682

sung ist häufig von pathologisch hohen Calcium- und Phosphat-Konzentrationen im Plasma begleitet.

Zu diesen Erkrankungen zählen:

Osteoporose, Osteodystrophia

Paget'sche Krankheit

Myositis ossificans, Bechterew'sche Krankheit

Lithiasis von Galle, Niere, Blase

Arterienverkalkung (Sklerose)

Arthritis, Bursitis, Neuritis, Tetanie.

Zur Anwendung in pharmazeutischen Präparaten in der Beh-3r/11 un-" dieser Erkrankungen bzw. zur Prophylaxe kommen
auPor eier freien Phosphonsäuren auch ihre pharmakologisch
unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Ammonium- und
substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanola:r...oniur.-;sal^e infrage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5-9)* bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.

Die Dosierung der cyclischen Aminophosphonsäuren kann von
0,05 bis 500 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und kann bis zu 4 mal täglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption erforderlich. Dosierungen unter 0*05 mg pro kg Körpergewicht beeinflussen die pathologische Verkalkung bzw. Auflösung von Knochensubstanz nur unerheblich. Bei Dosierungen über 500 mg/kg Körpergewicht können langfristig toxische
Nebenwirkungen auftreten. Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder als Injektionslösunger. formuliert werden. Für Tiere können die Substanzen auch als Bestandteil des Futters bzw. von Futterzusätzen
Verwendung finden.

509814/1176 ^⁰ original -o-

II» 1105 5<>Π)

HENKEL & CIE GMBH Salt· 6 zur roUnionm.Idung D 4 6 8 2

Beispiel 1
Herstellung von

H -

O = C

OH
P PO(OH)₂

^NNH,

'2

CH,

2-Hydroxy-2-oxo-3-amino-3-phosphonyl-5-oxo-l.2-azaphosphacyclopentan.

a) Unter Feuchtigskeitsausschluß werden bei 7o° C Io2 g Malonsäurediamid (l.o Mol) und 164 g Η,ΡΟ, (2.ο Mol) geschmolzen und langsam unter Rühren mit 175 ml PCI, (2.ο Mol) versetzt. Es entsteht eine zähe, gelbe Masse, die nach 4 Std. "hydrolysiert wird mit 1 1 HpO. Nach Filtration mit Aktivkohle wird das Piltrat auf ¹IoO ml eingeengt und mit 4 1 Äthanol eine weiße, kristalline Substanz ausgefällt. Die Substanz wird bei 5o C im Vakuum-Trockenschrank getrocknet.Die Rohausbeute betrug 142 g * 53 Ϊ d. Th.

b) 33 g Malodinitril (o.5 Mol) werden in 2oo ml Dioxan gelöst und rasch mit l4o ml PBr-, (1.5 Mol) versetzt. Unter Rühren wird bei 8o° C dann langsam eine Lösung von 41 g H₅PO₅ (0.5 Mol) in loo ml Dioxan zugetropft. Die gelbe Lösung wird noch 4 Std. gerührt und dann mit 5oo ml HpO hydrolysiert. Nach Filtration mit Aktivekohle wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in 2oo ml H₂O aufgenommen und mit 2 1 Äthanol ein weißer, kristalliner Niederschlag gefällt. Rohausbeute 5og = 38·% d. Th.

Die Verbindung wird zunächst als Dihydrat isoliert, das titrimetrisch ermittelte Molgewicht beträgt 266 (Ber.266.1)

Ber.
Gef.

c 13.54 %

C 13.48 %

H H

4.54 %
4.2ο %

N I0.53 %
N 9.97 %

p 23.28 % p 23.0? %

- 7 -■

5098U/1176

HENKEL & ClE GMBH

s.u. 7 «"rei.n!em«idung ο 4682

Nach schärferem Trocknen erhält man die wasserfreie Verbindung mit einem Molgewicht von 228 (Ber. 23o).

Im IR-Spektrum zeigt die Substanz eine ">?_rn-Bande bei

l67o cm und eine unter Zersetzung.

t die Substanz eine tf^ cQ ,-Band bei 1615 cm" .

Pp. I80 C

Beispiel 2 Herstellung von

CK , OH ρ

π — N

O=C

CH

2-Hydroxy-2-oxo-3-amino-

azaphosphacyclohexan.

a) Unter Feuchtigskeitsausschluß werden bei 7o° C 232 g Bernsteinsäurediamid (2.ο Mol) und 328 g Η,ΡΟ, (4.ο Mol) geschmolzen und langsam unter Rühren mit 35o ml PCI, (4.ο Mol) versetzt. Nach ¹I Std. wird die entstandene zähe, gelbe Masse mit 2 1 HpO hydrolysiert. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert, eingeengt auf 5oo ml und mit 3 1 Äthanol und 3 1 Aceton eine weiße, kristalline Substanz gefällt. Rohausbeute 180 g = 35 % d. Th.

b) Es werden ¹Io g Bernsteinsäuredinitril (o.5 Mol; in Ί00 ml Dioxan gelöst und bei 7o° C 190 ml PBr, langsam zugetropft. Nach weiteren 4 Std. Rühren bei 7o° wird die zähflüssige gelb« Masse mit 2oo ml H₂O hydrolysiert. Nach der Filtration mit Aktivkohle wurde das Dioxan abgetrennt und aus der wäßrigen Phase mit 1 1 Aceton eine weiße, kristalline Substanz ausgefällt. Rohausbeute 16 ^ 12 % d. Th.

Die Verbindung fällt zunächst als Monohydrat an, das titrimetrisch erhaltene Molgewicht war 26o (Ber. 262.1).

509814/11-7«-

HENKEL & CIE GMBH

"iur PoUnlonmtldune D

Nach Trocknen bei 80 im Vakuum-Trockenschrank erhält man die wasserfreie cyclische Verbindung mit einem Molge wicht von 244 (Ber. 244).

Ber. C 19.68 % H 1.13 % N 11.48 % P 25-38 % Gef. C 19.66 % H 4.o7 % N 11-24 % P 25.32 %

Das IR-Spektrum der Substanz zeigt eine sehr breite V -Bande

-1 ^r- ο

bei l64o cm , von der die Cf -Bande verdeckt wird. Fp. 32o

C unter Zersetzung.

Beispiel 3
Herstellung von

OH, -

O = C

OH

NHCH

CH,

l-Methyl-2-hydroxy-

2-oxo-3-methylamino-

3-phosphonyl-6-oxo-

1.2-azaphosphacyclohexan,

CH

Es werden 72 g N,N¹-Bernsteinsäurebismethylamid (0.5 Mol) und 164 g Η,ΡΟ, (2.ο Mol) bei 7o geschmolzen und unter Rühren dann 175 ml PCI, (2.0 Mol) langsam zugetropft. Es wird noch 5 Std. bei 7o° belassen und dann mit 25o ml H₃O hydrolysiert. Die Suspension wird mit Aktivkohle filtriert und aus dem Filtrat mit 3 1 Äthanol und 1 1 Aceton eine weiße Substanz ausgefällt. Rohausbeute 13o g = 9o % d. Th.

Beim Trocknen bei 5o° C fällt die Substanz als Monohydrat an, titrimetrisch ergibt sich ein Molgewicht von 29o (Ber. 29o).

Ber.	C	24	.84 %	H	5.56	%	1	N	9	.65 %	P	21	.35
Gef.	C	2k	*.Tk %*	H	5.56	*	N	9	.62 %	P	21	*.Ho*
					509	8	4/	Ί	17~S

HENKEL & CIE GMBH ' s.it. 9 _zurPoi.manm.id»n_e d 4682

Nach schärferem Trocknen erhält man die wasserfreie Ringverbindung, für die ein Molgewicht von 272 erhalten wurde (Ber.272)

Die Verbindung zeigt im IR-Spektrum eine ^ _CQ-Band bei I665 cm Fp. 32o C unter Zersetzung.

Beispiel

Herstellung	von	OH	PO(OH)₂ NH . C₂H₅	l-Äthyl-2-hydroxy- 2-oxo-3-äthylamino 3-phosphony1-6-oxo
C₂H₅ -	I	^CH₂		1.2-azaphospha- cyclohexan.
0 =	I C CH/

In einem 1-1-Kolben werden 73·ο g N,N'-Bernsteinsäurebisäthylamid (o.425 Mol) und Iko g H₅PO₃ (1.7 Mol) bei 7o° geschmolzen und unter Rühren dann 1^9 ml PCI, (1.7 Mol) langsam zugetropft, Nach 5 Std. bei 7o° wird mit 25o ml H₃O hydrolysiert und die entstandene Suspension mit Aktivkohle filtriert. Aus dem PiI-trat wird mit 1 1 Äthanol und 1 1 Aceton die weiße Phosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute 88.5 g = 69 % d. Th.

Nach 4-stündigem Trocknen bei 8o° im Trockenschrank erhält man die wasserfreie Ringverbindung. Die titrimetrische Molgewichtsbestimmung ergibt 299 (Ber. 3oo.2).

Ber. C 32.öl H 6.0Ί N 9.33 P 2o.64 % Gef. C 31.60 H 6.2o N 9-21 P 2ο.Ί %

Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt eine starke γ? „„-Bande bei I6o5 cm . Fp. 2*Ιο C unter Zersetzung (sintert ab 2o5 C).

- Io 509814/1176

HENKEL & CIE GMBH Salt· lOlur fol«ntonm«ldunf D 4 682

Beispiel 5 Herstellung von

- N

O = C,

OH

,PO(OH)₂

l-Butyl-2-hydroxy-2-oxo-3-butylamino-3-phosphonyl· 6-oxo-l.2-azaphosphacyclohexan

91.3 g Ν,Ν'-Bernsteinsäurebisbutylamid (ο.4 Mol) und I31 g Η-,ΡΟ^ (1.6 Mol) werden bei 7o° C geschmolzen und dann l4o.2 ml PCI, (1.6 Mol) langsam zugetropft. Es bildet sich eine zähe, gelbe Masse, die nach weiteren 6 Std. bei 7o° C mit 3.oo ml H₂O hydrolysiert wird. Nach Filtrieren der heißen Lösung mit Aktivkohle wird aus dem Filtrat mit Äthanol und Aceton die weiße Phosphonsäure ausgefällt. Ausbeute 47 g £ J>1 % d. Th.

Nach kurzem Trocknen bei 5o° C liegt die Verbindung als Monohydrat vor. Das Molgewicht wurde durch Titration zu 377 bestimmt (Ber.

Ber. C 38,5o H 7.54 N 7.48 P 16.55 % Gef. C 38,31 H 7.37 N 7.63 P 15.91 %

Nach weiterem Trocknen bei 8o° C im Vakuum-Trockenschrank wird die wasserfreie Verbindung erhalten. Das Molgewicht wird zu 355 ermittelt (Ber. 356).

Im IR-Spektrum zeigt die Substanz eine Q _nn-Bande bei

_i ^^υ

I6o5 cm .

- 11 -

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C872 HD U05S921

HENKEL & CIE GMBH S.U. H »r Ρα.,,,.αηπ,.Η,,η,ι D ^682

Beispiel	6	von	OH	•
Herstellung			PO(OH) NH₂
(		X
H - 1	CH₂ -CH₂
O = (

ί
\ CH₂

2-Hydroxy-2-oxo-3~ amino-3-phosphonyl-7-0x0-1.2-azaphosphacycloheptan.

a) Es werden 55 β Glutarsäurediamid (0.^2 Mol) und I¹Jo g Η,ΡΟ.. (1.7 Mol) bei 7o° C geschmolzen und dann langsam mit 119 ml PCl₃ (1.7 Mol) versetzt. Nach weiteren ¹I Std. bei 8o° C wird mit ¹IoO ml H₂O hydrolysiert und die heiße Lösung mit Aktivkohle filtriert. Aus dem Filtrat wird mit Äthanol und Aceton die weiße Diphosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute Ίο g = 35 % d. Th.

b) 94 g Glutarsäuredinitril werden (1.0 Mol) in 200 ml Dioxan gelöst und 278 ml PBr, (3.ο Mol) bei 35° C langsam zugetropft. Anschließend wird die Mischung auf 7o° C erwärmt und langsam mit einer Lösung von 82 g Η,ΡΟ, (l.o Mol) in 2oo ml Dioxan versetzt. Nach 16 Std. bei 7o° C wird mit 250 ml H₂O hydrolysiert, die Lösung mit Aktivkohle filtriert und die wäßrige Phase im Filtrat abgetrennt. Daraus wird mit Äthanol und Aceton die weiße Phosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute 55 g ^ 2o % d. Th.

Nach kurzem Trocknen bei 5o° C wird die Substanz als Monohydrat erhalten. Das Molgewicht wurde titrimetrisch zu 276 bestimmt (Ber. 276).

- 12 -

5098 H/11 76

HENKEL & CIE GMBH S.U. 12 zur faUnlonm.ldung 0 4uö2

Ber.	C	21.	75	H	5.	11	N	lo.	15	P	22.	43
Gef.	C	21.	67	H	4.	87	N	9.	45	P	22.	7

Im IR-Spektrum der Substanz liegt die φ _CQ-Bande bei l66o cm und dieC_n^-Bande bei I6l5 cm" . Nach Trocknen bei 8o° C im Vakuumschrank erhält man die wasserfreie Substanz mit einem Molgewicht von 26o (Ber. 258). Fp. 285° C unter Zersetzung.

Beispiel 7 Herstellung von

l-Methyl-2-hydroxy-

2-oxo-3-methylamino-

3-phosphony1-7~oxo-

1.2-azaphosphacycloheptan

CH₃ - N

NHCH

O = C

CH,

CH₂-CH₂

Es werden 63.2 g N,N'-Glutarsäurebismethylamid (o.4 Mol) und 131 g Η,ΡΟ, (1.6 Mol) bei 7o° C geschmolzen und l4o ml PCl₇, (1.6 Mol) langsam zugetropft. Die entstandene zähe gelbe Masse wird noch 6 Std. bei 7o C gehalten und dann mit 25o ml HpO hydrolysiert. Die Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Nach dem Abkühlen wird mit Äthanol und Aceton die weiße Phosphonsäure ausgefällt. Rohausbeute 57·5 g = 47 % d. Th.

Nach Trocknen bei 5o C wird die Substanz als Monohydrat erhalten mit einem Molgewicht von 305 (Ber. 3o4).

Ber. C 27.64 Gef. C 27-63

H 5-96 H 5.83

N 9.2I N 8.79

p 20.37 p 20.25

cm

Im IR-Spektrum der Substanz liegt die v? _CQ-Bande ^bei Nach energischem Trocknen wird die Verbindung wasserfrei erhalten mit einem Molgewicht von 285 (Ber. 286). Fp. 274° C unter

Zersetzung.

509814/1J

HENKEL & CIE GMBH Sail· J jj zur PWinlonm.ldung D i{682 Beispiel 8 Calcium-Komplexierung

Zur Untersuchung der Calcium-Komplexierung wurde der modifizierte Hampshire-Test herangezogen und wie nachstehend gearbeitet:

1 g des Komplexbildners wird in 5o ml HpO, mit NaOH auf pH 11 eingestellt, gelöst. 5o ml einer Ca -Lösung (1*!7ο mg CaCl₂ .

2 H₂0/l) wird in einem Guß mit loo ml Sodalösung (7.15 Na₂CO, . Io PUO/l) versetzt. Aus einer Bürette wird dann die Lösung des Komplexbildners zugetropft bis der Calciumcarbonat-Niederschlag wieder gelöst ist.

In der linken Spalte der Tabelle sind zur Vereinfachung lediglich der Wert für η und die einzelnen Substituenten für R gemäß Formel (I) angegeben.

R-N-i O = C

-PO(OH) C - NHR

R = Älkylrest

Tabelle II

Substanz	R	Verbrauch Komplex	mg CaCO,/g Substanz
η	H	bildner-Lösung (ml)	loilo
1	H	2.6	Io4o
2	CH,	2.6	84o
2	C₂H₅	3.ο	lllo
2	H	2.25	8lo
3	CH₃	3.1	66o
3	3.8

Praktisch übereinstimmende Ergebnisse erhält man, wenn anstelle der Säuren die entsprechenden Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze verwendet werden.

0872 HU (105 S92)

509814/11

HENKEL & CIE GMBH Scita Im zur Potentanrattcfuitfl D 4 6 82

Beispiel 9 Threshold-Effekt

Die Verhinderung der Ausfällung schwerlöslicher Calciumverbindungen durch unterstöchiometrische Mengen des Komplexbildners wurde bei 6o° und 95° C bestimmt. Dabei wird wie folgt gearbeitet:

25 ml 8o-grädiges Wasser werden mit einer Lösung des Komplexbildners (Konzentration: 3oo mg/1) versetzt. Dann wird mit dest. Wasser auf 7o ml verdünnt, 25 ml einer 4 g/l enthaltenden Sodalösung zugegeben und auf loo ml aufgefüllt.Nach 3o-minütigem Erhitzen auf die angegebene Temperatur wird ein eventuell gebildeter Niederschlag abgetrennt und aus einer definierten Menge des klaren Filtrats mit einem' Anionenaustauscher der Komplexbildner entfernt. Dann wird der Gehalt an gelöstem Calcium in dieser Probe komplexometrisch bestimmt, In der Tabelle wurde der Anteil an gelöstem Calcium in % der gesamt eingesetzten Calciummenge angegeben.

Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle siehe Beispiel 8. ·

Tabelle III	{tanz R	Temp. ⁰C	CaO in Lösung	CaO Ausgefallen
Sub£ η	H	6o° 95°	76.1 87.7	23-9 12.3
1	H	VO ON VJI O O O	99.6 99.5	o.q o.5
2	H	6o° 95°	99.6 99-5	o.4 o.5
3

- 15 -509814/1176

HENKEL & ClE GMBH s«ii. 15 iur roi.rmmm.Wung D 1(682

Beispiel Io Gips-Abbindeverzögerung

Gipsmassen in Form von Gips,"Stuckgips oder in Mischung mit Zuschlagstoffen wie Kalk,. Sand, Perlit oder Cellulose binden relativ schnell ab, so daß eine rasche Verarbeitung erfolgen muß. Eine Verzögerung der Abbindezeit kann erreicht werden mit den beschriebenen Phosphonsäuren, und die Verarbeitung der Materialien wird dadurch stark erleichtert.

In den folgenden Versuchen wurde die Phosphonsäure dem Wasser vor dem Anmischen des Gipses zugesetzt. Es können statt dessen auch wasserlösliche Salze der Phosphonsäuren, besonders die Lithium-, Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze dem Gips beigemischt oder kurz nach dem Anmischen des Gipses zugefügt werden. Im Einzelnen wurden folgende Abbinde-Werte gefunden, wobei jeweils 2o.o g Gips und 9 ml HpO verwendet wurden. Als Abbinde- · zeit wird der Zeitraum angegeben, in dem der Gips gut-streichfähig und leicht zu verarbeiten war.

Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle siehe Beispiel 8.

- 16 -

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HENKEL & CIE GMBH Stil· ]_ fo zur PoOntanmtldung D ^j 6 8 2 Tabelle IV

Subs η	1	»tanz R	Menge (mg)	Abbindezeit (Min.)
-	2	-	-	15
2	H		5o
2	H	45	21o
2	CH₃	45	loo
3	C₂H₅	45	12o
3	C₁₁H₉	45	12o
H	45	12o
OH,	45	loo

Vergleichbare Ergebnisse erhält man bei Verwendung der entsprechenden Magnesium- und Zinksalze.

Beispiel 11 Pharmazeutische Anwendung

Die neuen Phosphonsäuren zeichnen sich durch eine sehr geringe akute Toxizität aus. Es wurden folgende LDp- -Werte bei Mäusen gefunden:

Bezüglich der Angaben in der linken Spalte der Tabelle siehe Beispiel 8.

Tabelle V

Substanz η R	LD_5o-Wert
2 H	3.2 g/kg
5 H	10.0 g/kg

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HENKEL & CIE GMBH Salt· ■*- I zur PalinlonmaldunB 0 4 O Ö 2

Wesentliche Teste für die Wirksamkeit der Verbindungen in physiologischen Systemen sind in vitro Versuche zur Wiederauflösung von frisch gefälltem "CaHPO₁." sowie zur Verhinderung der Ausfällung von NH₁₄MgPO₁. bei pH J.h. Der "CaHP0_1}-Test wird wie folgt durchgeführt:

Durch Zusammengeben von 25 ml einer Phosphat-Lösung (1.38 g NaUpPO₁. . lipO/Lj auf pH 7·^ eingestellt) und 25 nil einer Calcium-Lösung (1.47 g CaCl₂ . 2 H₂CVl, auf pH 7.U gestellt) in einem Guß wird ein niederschlag von "CaHPOn" erzeugt. Aus einer Bürette wird soviel einer Lösung des Komplexbildners (Io mg/ml) zugetropft, daß nach 1 Std. Verzögerungszeit eine klare Lösung entstanden ist.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI aufgeführt.

Tabelle VI

Substanz	R	Verbrauch Komplexbildner- Lösung (ml)	rag ¹¹CaHPO₁₁"
η	H	8.ο	g Substanz
1	H	6.ο	*l2o
2	CH,	H.ο	57o
2	H	2.5	85o
3	CH,	5.ο	135o
3	68o

Da gelegentlich die Abscheidung von NH₁₁MgPO^ die Ursache der Bildung von Blasensteinen ist, wurde auch die Hemmung der Ausfällung von NH₁₁MgPO₁₄ in wäßrigen Lösungen bei pH 7 untersucht. Dor Test würde wie folgt durchgeführt:

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CP 7? UlJ (HlirVli; HENKEL & CIE GMBH Salt· 1 8 ^Iur Pot»ntonm»ldung D ^ 6 82

Eine bestimmte Menge der Phosphonsäure wird in ein Becherglas eingewogen und mit 25 ml einer Phosphatlösung (13.799 g NaHpPO₂₁ . HpO/1) sowie Ίο ml dest. H₃O gelöst und mit NaOH

2t +■

auf pH ΊΛ gestellt. Nach Zugabe von 25 ml einer Mg und NH_2| Lösung (20.333 6 MgCl₂ .. 6 H₂O und 5.349 g NH^Cl/l, auf pH ΊΛ gestellt) wird mit dest. HpO auf loo ml aufgefüllt. Dann wird die Probe abgedeckt und nach 72 Std. beurteilt nach Menge und Aussehen des Niederschlages.

Tabelle VII

Subs η	tanz R	Menge (mg)	Ausfällung nach 72 Std.
-	-	-	Deutliche McNHhPO^ - Kristalle, normale Kristallform ·
2	H	61 122	wenig MgNHhPOh - Kristalle, etwas Trübung keine MgNH₂₁PO₁. - Kristalle,starke Trübung
2	CH₃	145 217.5	sehr wenig MgNHhPO₂. - Kristalle, keine Trübung keine MgNHhPOh-Kristalle, keine Trübung ⁴
3	H	68.5	weniger MgNHnPO₂₁ - Kristalle, aber starke Trübung
3	CH₃	72 IM	wenig MgNH₂₁POh - Kristalle, keine Trübung keine MgNH₂₁PO₂. - Kristalle, keine Trübung

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Henkel & Cie GmbH SaIIl 19 zur fdUntanmaldiing D 4oö2

a) Kristallisation-Verzögerungs-Test

2+ ■ 2 —

Übersättigte Lösungen von Ca und HPO^ Ionen sind relativ stabil, kristallisieren jedoch bei Zugabe von Apatit-Keimen nach

5 Ca²⁺ +

HPO₄ ²" +

Ca₅(PO^) OH + 4 H⁺

unter Freisetzung von Protonen. Die Reaktion läßt sich daher durch Basentitration bei konstantem pH leicht verfolgen.

400 ml einer 0,0008 molaren

- Lösung wird mit

45 ml einer 0,012 molaren CaCIp - Lösung versetzt und die klare Lösung mit KOH auf pH 7,4 eingestellt, nachdem sie auf J55° C temperiert wurde. Nach J50 Min., während derer sich der pH nicht änderte, wird eine Suspension von 100 mg Hydroxylapatit in 50 ml HpO zugegeben. Die sofort einsetzende Kristallisation wird durch pH-Stat-Titration mit 0,05 η KOH verfolgt.

Setzt man der Lösung vor Zugabe des Apatits eine geringe Menge von cyclischer Aminophosphonsäure zu, so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation statt.

In der linken Spalte der Tabelle sind zur Vereinfachung lediglich der Wert für η und die einzelnen Substituenten für R gemäß Formel (I) in Beispiel 8 angegeben.

Tabelle VIII .

Verzögerung der Kristallisation in % nach

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Henkel & CIe GmbH . s.u. 20 «^_Oi.ni₀nm.idu_n8o 4682

b) Verhinderung der Verkalkung von Ratten-Aorten

Die Wirksamkeit der cyclischen Aminophosphonsäure zur Verhinderung von anomaler Kalkablagerung kann in vivo bei Ratten wie nachstehend demonstriert werden.

Dieser Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin D^. eine starke Verkalkung in der Aorta von Ratten hervorrufen. 30 weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150 - 200 g werden in drei Gruppen von Je 10 Tieren aufgeteilt. Sie erhalten während der Testperiode eine normale Diät und Leitungswasser ad libitum. Eine Gruppe von 10 Tieren erhält keine weitere Behandlung. Eine weitere Gruppe der Tiere erhält vom J. bis zum
7. Tag täglich 75.000 Einheiten Vitamin D* durch eine Schlauchsonde. Die dritte Gruppe erhält ebenfalls vom J>. bis zum 7. Tag 75.000 Einheiten Vitamin D, täglich durch eine Schlauchsonde und zusätzlich - ebenfalls
oral - 10 mg pro kg der cyclischen Aminophosphonsäure vom 1. bis zum 10. Tag. Nach 10 Tagen werden die Tiere getötet und ihre Aorten präpariert und 12 Stunden bei 105 C getrocknet. Nach der Bestimmung des Trockenge wichtes werden die Aorten verascht, der Rückstand gelöst und das Calcium flammenphotometrisch bestimmt. Die Be handlung mit cyclischer Aminophosphonsäure reduzierte die Vitamin D, - induzierte Verkalkung der Aorten von Ratten erheblich.

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Henkel & CIe GmbH s.u. 21 ««■ rqt.ntanm.idune d 4682

Beispiel 11 Kosmetische Präparate

Als Grundrezepturen für Zahnpasten sind folgende Formulierungen geeignet:

a.)

Glycerin 60,0 Gew.-Tie.

Wasser 13,5 "

l'atri ^!carboxymethylcellulose 0,6 "

Kieselsäureexerogel 20,0 "

Natriumlaurylsulfat 2,0 "

ätherische Öle 1,0 "

SU5stoff 0,4 "

cyclische Aminophosphononure 2,5 "

b.)

Glycerin · 30,0 Gew.-TIe.

Wasser 18,5 "

Natriumcarboxymethylcellulose 1,0 "

Aluminiumhydroxid 44,0 "

Natriumlaurylsulfat 1,0 "

Kieselsäurepyrogen 1,5 "

Ätherische öle 1,5 "

Süßstoff 0,5 "

cyclische Aminophosphonsäure 2,0 "

3. 12 71 HD

509814/117$ ^BAD

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Als Grundrezeptur für Mundwasser ist folgende Kombination geeignet:

Äthylalkohol ■ 19,5 Gew.-TIe.

Glycerin 7,5 "

Wasser · 70,0 "

Ätherische Öle 0,2 "

Natriumlaurylsulfat 0,1 "

Antiseptikum (Chlorthymol) 0,1 "

Süßstoff 0,1 "

cyclische Amin0ph03ph0n.seure 2,5 "

Als Arninophosphonsäure wird eine der in den Beispielen 1-7 beschriebenen Verbindungen eingesetzt.

Durch den regelmäßigen Gebrauch der Mundwasser und/oder Zahnpasten mit einem Gehalt an den genannten cyclischen Aminophosphonsäuren läßt sich die Bildung von Zahnstein wesentlich verringern. Die Ausbildung von harten, kompakten Zahnbelägen wird weitgehend verhindert.

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8AD ORIGiNAL

Claims

Patentansprüche

\ /\ oder deren wasser-^X(CH)^ PO(OH)₂ lösliche Salze

wobei R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen und η 1 bis ^Ji bedeuten.
2) Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäuren der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Dicarbonsäurederivate der Funnel X - (CH₂) - X, wobei η = 1 bis 4 und X = CIJ, -COONH₂ oder COONHR (R = Alkylrest mit 1 bis k C-Atomen) bedeuten mit Phosphortrihalogeniden oder phosphorite Säure und Phosphortrihalogeniden umsetzt, das Reaktionsprodukt sauer hydrolysiert und gegebenenfalls in die Salze überführt. *
3) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Dicarbonsäurederivate mit den Phosphorverbindungen im Verhältnis 1 : 2 bis 1 : 6, vorzugsweise 1:4, erfolgt.

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