DE2264074A1 - Herstellung von mikrokapseln - Google Patents

Herstellung von mikrokapseln

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DE2264074A1
DE2264074A1 DE2264074A DE2264074A DE2264074A1 DE 2264074 A1 DE2264074 A1 DE 2264074A1 DE 2264074 A DE2264074 A DE 2264074A DE 2264074 A DE2264074 A DE 2264074A DE 2264074 A1 DE2264074 A1 DE 2264074A1
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln.
Einkapselun£;sverfahren, die bis heute gut bekannt sind, können in zwei Kategorien eingeteilt werden. Eine davon ist das sogenannte Verdampfungsverfahren in einem flüssigen Vehiculum, wobei eine Kernsubstanz in einer Polymerlösung dispergiert ist und wobei das Polymer in der Lösung um die Kerne ausgefällt wirdo Bei einem ersten Verfahren (1) wird ein Kern in einer wäßrigen Lösung in einem Lösungsmittel emulgiert, das mit der Kernsubstanz nicht mischbar ist und das einen Siedepunkt unter 10O0C besitzt0 Die so
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hergestellte Emulsion wird in einem Medium aus einer hydrophilen, wäßrigen, kolloiden Lösung c.ispergiert Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt.
Entsprechend einem zweiten Verfahren (2) wird eine wäßrige Lösung der wasserlöslichen Kernsubstanz in einer Polymerlösung gelöst,in einem hydrophoben organischen Lösungsmittel emulgieit, wobei eine Emulsion (V//O) gebildet wird, die weiter in einem Medium wie einer wäßrigen Lösung, die oberflächenaktive ^ittel enthält, einer hydrophilen, wäßri- gen, kolloiden Lösung, die Salze enthält, oder einer, wäßrigen Haemoglobinlösung dispergiert wird, wobei eine Emulsion [(¥/O)/W] gebildet wird, und schließlich wird das organische Lösungsmittel verdampft, um das Polymer um die wäßrige Lösung auszufällen.
Ein anderes Verfahren (3) besteht darin, daß man Kapseln herstellt, indem man einen Kern aus Aspirinpulver in einer Polynerlösunj, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, dispergiert und danach die Dispersion in einer wäßrigen, konzentrierten Lösung eines Salzes in Form von Tröpfchen dispergiert.
Das Verfahron (1) besitzt den Nachteil, daß die Kernsubstanz nur auf eine wäßrige Lösung oder Suspension beschränkt ist. Ein anderer Nachteil dieses Verfahrens ist der, daß nur Mikrokapseln hergestellt werden können, die
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Flüssigkeiten enthalten. Nachteilig irt außerdem, daß man für das Polymer kein Lösungsmittel ve: enden kann, das einen höheren Siedepunkt als Wasser besitzt, da eine hydrophile, wäßrige, kolloide Lösung als Medium ve "wendet wird. Das Verfahren (2) ist zum Einkapseln einer Substanz, die gegenüber Wasser instabil ist, nicht geeignet, dr. der Kern ähnlich wie bei Verfahren (1) immer im Zustand einer wäßrigen Lösung behandelt wird. Dieses Verfahren besitzt außerdem den Nachteil, daß eine Verbindung, die in dem Lösungsmittel löslich ist, als Kern nicht verwendet werden kann. Die "Tikrokapseln, die man bei dem Verfahren (3) erhält, enthalte": das Aspirin, das im Kern sein sollte, mit di.rn Polymar wie in einem Kristall vermischt , so daß sich die Kernsubstanz an der Oberfläche befinden kann.
Die Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln der anderen Kategorie benutzen die Phasentrennung zwischen drei Grundstoffen, dem Polymer, einem Lösungsmittel und einem Nicht-Lösungsmittel ο Beispielsweise bestellt ein Einkapselung sverfahr en (4) darin, daß man einen Kern in einer Acetonlösung aus Polyvinylacetat dispergiert,und während man die Dispersion rührt, Wasser, das mit Aceton mischbar ist, aber für Polyvinylacetat ein Nicht-Lösungsmittel ist, zu der Dispersion zufügt, um eine Phasentrennung zu erreichen« Bei einem anderen Verfahren (5) wird ein Kern in einer Tetrahydrofuran^sung aus einem Polyvinylchlorid dispergiert und dann wird die Dispersion in Wasser (mischbar mit Tetra-
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hydrofuran, aber en Nicht-Lösungsmittel für Polyvinylchlorid) gegossen \md dann rührt man, um die Teil chengröße der Mikrokapseln zu regulieren,. Bei dem Einkapse] ungsverfahren (6) wird eine einheitliche Lösung hergestellt, indem man einen Kern und ein Polymer in einem Lösungsmittel löst, diese Lösung in ein Nicht-Lösungsmittel gießt und die Mischung rührt. Bei einem anderen Verfahren (7) wird zuerst eine Dispersion aus einer Kernsubstanz in einem Medium aus einem Nicht-Lösungsmittel getrennt von einer Polymerlösung hergestellt und dann wird die Polymerlösung zugegeben, um die dispergierten Teilchen zu überziehen.
Bei dem Verfahren (4) wird das Nicht-Lösungsmittel (Wasser) in einer Menge, die gleich ist oder höher als die des Lösungsmittels (Aceton), zugefügt. Das Verfahren (4) besitzt den Nachteil, daß eine besondere Vorrichtung für das Rühren erforderlich ist. Ein v/eiterer Nachteil liegt darin, daß die Teilchengröße der Kapseln schwierig zu regulieren ist, da dioce von dem Rühren und der Zugabeart der Nicht-Lösungsmittel abhängen. Bei dem Verfahren (5) sind Nachteile, daß die Kerne während des Rührens aus der Polymerlösung austreten und daß es schwierig ist, eine einheitliche Teilchengröße zu erhalten. Das Verfahren (6) besitzt den Nachteil, daß die Kontrolle der einheitlichen Teilchengröße der Kapseln sehr schwierig ist. Weiterhin ist es nachteilig, daß die Kernsubstanz in dem Lösungsmittel weniger löslich sein muß als das Polymer, und es ist schwierig, eine geeig-
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nete Korabination davo:i und die geeigneten Mengen auszuwählen. Bei dem Verfahren (7) wird eine Polymerlösung in ein NichtLösungsmittel zugefügte Daher best3ht die Gefahr, daß das Polymer ausgefällt wird und eine salektive Ausfällung nur um die Kerne kann kaum erreicht werden. Um eine wirksame Ausfällung zu erreichen, ist es erforderlich, ein Nicht-Lösungsmittel in solchen Mengen zu verwenden, die wesentlich größer sind als das Lösungsmittel,oder eiα Lösungsmittel zu verwenden, das einen niedrigen Siedepunkt und einen hohen Dampfdruck besitzt.
Es wurde nun gefunden, daß Mikrokapseln leicht hergestellt v/erden können, wenn man eine Phasentremi ng zwischen den drei Grundstoffen, dem Polymer, einem Lösungsmittel und einem Nicht-Lcsungsmittel, in einem vierten Grundstoff, einem Vehiculun, durchführt. Das heißt, Mikrokapseln können hergestellt v/erden, indem man eine Kernverbindung in einer Polymerlösun.::, gelöst: in einem Lösungsmittel, dispergiert oder löst, diese Dispersion oder Lösung in feinen Tröpfchen in einem Vehiculum, das mit dem Lösungsmittel schlecht mischbar ist, emulgiert und dann ein Nicht-Lösungsmittel zu dem Emulsionssystem zufügt, das mit dem Lösungsmittel mischbar, mit dem Vehiculum schlecht mischbar ist und das das Polymer nicht löst, wobei das Lösungsmittel dadurch, daß es von den Nicht-Lösungsmittel-Emulsionströpfchen absorbiert wird, entfernt wird und wobei das Polymer um die Kerne ausgefällt v/ird. Es wurde weiterhin gefunden,
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daß man durch eine geeignete Kombination des Polymerlösungsmittels, des Nicht-Lösungsmittels und des Vehiculums eine Kernsubstanz in flüssigem oder festem Zustand in Mikrokapseln einarbeiten kann. Weiterhin wurde gefunden, daß ein Polymer, gleichgültig, ob es hydrophil oder hydrophob ist, als filmbildendes Polymer verwendet werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt, viele Vorteile. Das Lösungsmittel kann man aus einer großen Vielzahl von Lösungsmitteln auswählen. Eine Kernverbindung, die gegenüber VJärme instabil ist, kann in Mikrokapseln verformt werden, da ein Erwärmen nicht erforderlich ist. Eine Kernverbindung, die gegenüber pH-Änderungen instabil ist, kann in Mikrokapseln eingearbeitet werden, da keine Änderung im pH stattfindet. Die Menge an Lösungsmittel kann gering sein, indem man das Vehiculun auf geeignete V/eise ausfällt. Die Kapselteilchengrößen können leicht kontrolliert v/erden, da man ein Vehiculum, das sich von dem Lösungsmittel und dem Nicht-Lösungsmittel unterscheidet, verwenden kann. Die Menge an Nicht-Lösungsmittel kann gering soin, daß es im Emulsionszustand zugefügt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln; es ist neu und gehört zu keiner der bekannten Kategorieno Man kann es als Lösungsmittel-Entfernungsverfahren in emulgierter Dispersion bezeichnen. Nach dem verbesserten erfindungsgemäßen Verfah-
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ren zur Herstellung von Mikrokapo In wird eine Kernsubstanz in der Lösung eines filmbildender Polymeren dispergiert oder gelöst. Die so hergestellte Dispersion oder Lösung wird in einem Vehiculum, das mit dem Lösungsmittel der Polymerlösung schlecht mischbar ist, in feinen Tröpfchen emulgiert. Dann wird zu der Emulsion ein Nicht-L'isungsmittel zugegeben, das mit dem Lösungsmittel der Polymerlösung mischbar ist, das mit dem Vehiculum schlecht mischbar ist. und das das Polymer nicht löst. Dadurch wird das Lösungsmittel entfernt, da es von den Nicht-Lösungsmittel-Emulsionströpfchen absorbiert wird, wobei der Polymerfilm um die Kerne ausgefällt wird.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfal" ""en zum Einkapseln einer Kernsubstanz, die entweder hydrophil oder hydrophob ist, in Mikrokapseln zu schaffen. Dabei εoll das Verfahren sowohl für flüssige als auch für feste Kernsubstanzen geeignet sein. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin ein Verfahren zum Einkapseln einer Kernsubstanz, die gegenüber Wärme oder pH-Änderungen instabil ist, in Mikrokapseln zur Verfugung zu stellen■> Weitere Aufgaben, die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegen, sind ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln zu schaffen, bei dem man ein Polymer als filnnildendes Polymer verwenden kann, das entweder hydrophil oder hydrophob ist, ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln zu schaffen, bei dam die Auswahl des Lösungsmittels aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln
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erfolgen kann und diese entweder hydrophil oder hydrophob sein können, ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln zu schaffen, bei dem das Vehiculum, das als vierter Grund- . stoff verwendet wird, sowohl hydrophil als auch hydrophob sein kann, ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln zu schaffen, bei dem die Kapselteilchongrößen frei kontrolliert v/erden können, bedingt durch die Viskosität, des Vehiculums, die weitgehend variiert werden kann, obgleich des Vehiculum, das verwendet Λ-ard, durch die Kombination aus den Lösungsmittel und dem Nicht-Lösungsmittel beschränkt ist, ein wirksames und wirtschaftliches Verlahren zur Herstellung von Mikrokapseln zu schaffen, bei dem ein Lösungsmittel und ein Nicht-Lösungsmittel in geringen Mengen verwendet werden, ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln zu schaffen, das in kurzer Zeit beendigt ist, bedingt durch eine wirksame Entfernung des Lösungsmittels, ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln zu schaffen, das leicht durchzuführen ist und das ebenfalls oillig ist, da man 'tfasser als Nicht-Lösungsmittel verwendete
Der Ausdruck "schlecht mischbar" bedeutet in der vorliegenden Anmeldung und in den Ansprüchen eine vollständige Unmischbarkeit oder eine Mischbarkeit, die nicht größer ist als 15 Vol-#/Vol-#.
Kernsubstanz
Wie oben erwähnt, ist ein besonderes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß eine große Vielzahl von Kernsubstanzen verwendet werden kann. Das heißt, irgendeine
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Verbindung, die flüssig oder fest ist, die entweder hydrophil oder hydrophob ist, kann verwendet werden. Man kann ebenfalls eine Verbindung verwenden, die gegenüber Wärme oder pH-Änderungen instabil ist. Die Verbindung kann entweder in dem Polymerlösungsrnittel löslich oder unlöslich sein und sie kann in beliebigem Zustand einschließlich als Flüssigkeit , Lösung ., Paste: , Fesistoff usw. vorliegen. Solche Verbindungen können auf verschiedenen Gebieten wie als Arzneimittel, Enzyme, Mikroorganismen, Nahrungsmittel landwirtschaftliche Arzneien, Düngemittel, Parfüms, Farbstoffe, Klebstoffe usw. Verwendung finden. Es ist jedoch nur erforderlich, daß solche Substanzen, die mit der Polymerlösung oder dem Vehiculum, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet v/erden, reagieren, bei dem erfindun^sgemäßen Verfahren nicht eingesetzt werden«,
Polymer
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann eine große Vielzahl von Polymeren entweder natürlichen oder synthetischen Ursprungs als filmbildende Polymere für die Mikrokapseln verwendet werden. Als filmbildende Polymere kann man beispielsweise verwenden Vinylpolymere oder -copolymere wie Polystyrole, Polyacrylnitrile, Polyvinylchloride, Polyvinylacetate, Polyvinylalkohole, Polyvinylformale, Polyvinylpyrrolidone, Styrol-Acrylnitrilcopolymere, Styrol-AcrT^lsäurecopolyirere, Styrol-Maleinsäurecopolymere, Methylacrylat-Methacrylsäurecopolymere, Vinylidenchlorid-Vinylchlorcopoly-
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mere, Vinylchlorid -Vinylacetatcopolymere, Yinylchlorid-Butylacetatcopolymere usw. Man kann ebenfalls synthetische Harze wie Ketonharze, Epoxyharze, Phenolharze, Polyester, Polycarbonate, Polyurethane, Polyolefine uswo verwenden. Weiterhin kann man Cellulosederivate wie Celluloseacetat, Hydroxypropylcellulose, Cellulose icetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulose-trimeritat, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Celluloseacetc tdibutylaminohydroxy-äther usw. verwenden. Natürliche Polymere wie Gelatine, Gummiarabikum, Schellack usw. können verwendet v/erden. Aus dem großen Bereich der Polymeren ist es wünschenswert, ein Polymer auszuwählen, das für die Verwendung bei Mikrokapseln am geeignetsten isto
Lösungsmittel
Irgendein hydrophiles oder hydrophobes Lösungsmittel kann man bei der vorliegenden Erfindung verwenden, solange es ein Polymer löst und mit dem zu verwendenden Vehiculum schlecht mischbar ist. Lösungsmittel, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind nicht auf jene beschränkt, die niedrige Siedepunkte und hohe Dampfdrucke besitzen. Beispielsweise kann man Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol usw„, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol usw., Ketone wie Acet m, Methylethylketon usw„, Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure usw.,Ester wie Methylacetat und Äthylacetat, organische Halogenide wie Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., Dimethylform-
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BAD ORIGίί·.'A::
amid, Dimethylsulfoxyd u.a. verwenden. Diese Lösungsmittel können allein oder in Mischungen verwendet werden. Wasser kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werdenβ Wird eine 'Kernsubstanz in flüssigem Zustand oder in Lösungszustand eingekapselt, sollte man ein Lösungsmittel verwenden, das mit einer solchen Flüssigkeit oder eine solchen Lösung nicht mischbar ist und das die darin enthaltenen, gelösten Stoffe nicht löst.
Vehiculum
Als Vehiculum (= Träger = Lösungsmittel = Hilfsmittel) kann man irgendeine Flüssigkeit verwenden, die entweder hydrophil oder hydrophob ist und die die Kernsubstanz und das zu verwendende Polymer nicht löst, mit einem Lösungsmittel, das verwendet vrLrd, schlecht mischbar ist und das fähig ist, die Polymerlösung, die die Kerne enthält, in feinen Tröpfchen zu emulgieren. Beispielsweise kann man flüssige Paraffine, Silikonöle, Äthylenglykol, Propylenglykol, Polyäthylenglykole, Formamid, wäßrige Gelatinelösungen usw„ verwenden. Da die Viskosität dieser Vehicula abhängig von dem Molekulargewicht, der Konzentration usw. variieren kann, ist es wünschenswert, ein Vehiculum zu wählen, das eine Viskosität hat, die geeignet ist, um die zu verwendende Polymerlösung zu emulgieren.
KTicht-Lösur ^smi ttel
Nicht-Lösungsmittel werden bei der vorliegenden Erfindung verwendet, um Polymere auszufällen aus emulgierten
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Tröpfch-n aus einer Polymerlösung, suspendiert in einem Vehiculum, wobei d? · Polymerlösungsmittel absorbiert wird. Um die Ausfällung d;her zu bewirken, ist es nur erforderlich, daß ein Nicht-Lösungsmittel mit einem verwendeten Lösungsmittel mischbar ist und schlecht mischbar ist mit dem verwendeten Vehiculum, gleichgültig, ob es hydrophil oder hydrophob ist.
Wie oben beschrieben, ermöglicht die vorliegende Erfindung die Verwendung eines großen Bereichs von Kernsubstanzen, Polymerlösu igsmitteln, Vehicula und Nicht-Lösungsmitteln. Jedoch ist es, wie bereits angegeben, wichtig, daß die Kombination der vier Grundstoffe, d.hod.as Polymere , das Lösungsmittel , das Vehiculum , das Nicht-Lösungsmittel , die folgenden Erfordernisse erfüllt:
(a) Die Polymerlösungsmittel sollten mit dem Vehiculum schlecht mischbar sein,
(b) die Nicht-Lösungsmittel sollten die Polymeren nicht lösen,
(c) die Polymerlösungsmittel sollten mit den NichtLösungsmitteln mischbar sein,
(d) die Nicht-Lösungsmittel sollten schlecht mischbaren mit den Vehicula sein, und
(e) die Vehicula sollten die Polymeren nicht lösen.
Wenn beispielsweise ein Lösungsmittel und ein NichtLösungsmittel hydrophil sind und das Vehiculum lipophil ist,
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wird ein Lösungsmitteln vorzugsweise ausgewählt unter Wasser, angesäuertem Wasser, alkalischem Wasser", Aceton, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Ameisensäure, Essigsäure und Dimethylsulfoxyd, während das Nicht-Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt wird unter Wasser, angesäuertem V/asser, alkalischem Wasser, Aceton, Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Äthylenglykol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, und wäßriger Formalinlösung. In diesem Fall ist das Vehiculum vorzugsweise ein flüssiges Paraffin oder ein Silikonöl. Die bevorzugtesten Ergebnisse werden erhalten, wenn V/asser oder eine . wäßrige Lösung als Nicht-Lösungsmittel verwendet v/erden. Wenn andererseits ein Lösungsmittel und ein Nicht-Lösungsmittel lipophil sind und ein Vehiculum hydrophil ist, so wird das Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt unter Äthylenchlorid, Chloroform, Methylacetat, Äthylacetat, Benzol, Toluol, Xylol und Kohlenstofftetrachlorid, während das Nicht-Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt wird unter Hexan, Petroläther und Toluol. In diesem Fall ist das Vehiculum vorzugsweise Äthylenglykol, Propylenglykol, Formamid oder eine wäßrige Gelatinelösung.
Beispiele bevorzugter Kombinationen sind in Tabelle I aufgeführt.
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Polymer
Tabelle I Aceton Vehiculum
Lösungsmittel It flüssiges
Paraffin od
Silikonöl
Aceton-Methanol(5:1) Il t Il
It Il ti
It It
It ti
Aceton oder Methanol It
Wasser Il
Äthanol It
Aceton ti
Methanol oder Äthanol It
Methanol
Dimethylformamid It
It Il
Äthanol Il
Isopropanol ti
Il It
Il
It
Il
Nicht-Lösungsmittel.
Ilydroxypropylmethylcellulose-phthalat
Hydroxypropylmethylcellulose-trimeritat Celluloseacetat-phthalat Methylacrylat-Methacrylsäurecopolymer Styrol-Acrylsäurecopolymer Polyvinylacetaldiäthylamino-acetat
Celluloseacetat-dibutylaminohydroxypropyläther Vinylidenchlorid-Vinylchloridcopolymer Polyvinylacetat Polyvinylalkohol Ketonharz Epoxyharz Phenolharz Polyvinylacetat Celluloseacetat Celluloseacetat Styrol-Maleinsaurecopolymer Hydroxypropylcellulose Celluloseacetat-dibutylaminohydroxypropyläther Wasser oder angesäuertes V/asser
ti It
it it
Wasser oder alkalisches Wasser
It
..ass er I
Il
Aceton		 -A
4>
I
Wasser
It
Il ro
n-Butanol
Isopropanol
n-Butanol
angesäuertes Wasser
Aceton
'wasser oder alkali-
sches Wasser
Polymer
Tabelle I (Fortsetzung)
Lösungsmittel Vehiculum
Nicht-Lösungsmittel
Polyvinylformal
Vinylchlorid-Vinylacetatcopolymer Folyurethan Pol3'~vinyl chlorid
Polyacrylnitril
Schellack Gelatine
Gummiarabikum Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat
Celluloseacetat-dibutylaminohydroxypropyτ äther
Celluloseacetat-phthalat
Polyvinylacetaldiäthylamino-acetat
Vinylchlorid-Vinylacetatcopolymer Ameisen-oder Essigsäure
Dimethylformamid
Dimethylformamid
od. Dimethylsulf o:cyd
Äthanol
V/a s s er
Dimethylformamid
flüssiges
Paraffin od.
Silikonöl
It
t!
It
It
ti
Äthylenchlorid
Äthylenglykol
alkalisches Wasser
Isopropanol Wasser
!"/as s er, Methanol, Äthanol oder Isopropanol
Wasser
Äthylenglykol
Aceton, Methanol, Äthanol oder Isopropanol
-..■".?_ JL0-e Formalinlösung
Dimethylformamid Tetrahydrofuran
Wasser oder angesäuertes Wasser
Wasser oder alka-o lisches Wasser -^Jl
Wasser oder angesäuertes Wasser
Wasser oder alkalisches V/asser
η-Hexan oder Petroläther
Polymer Tabelle I (Fortsetzung) Lösungsmittel
Vehiculum
Nicht-Lösungsmittel
Polystyrol
Polyester
•Vinylchlorid-Vinylacetatcopolymer o Polyäthylen CO OO ^ Polycarbonat
CO
ο Polyester oo
ο Polyacrylsäureester
Polyvinylformal Celluloseacetatpropionat
Il
Celluloseacetafbutylat
Polyvinylpyrrolidon Äthylenchlorid oder Chloroform
Metir/lacetat oder Äthylacetat Benzol
Äthylenchlorid Benzol
Äthylenglykol
η-Hexan oder Petroläther
Propylenglykol
It Il
Athylenchlorid ode Fornian lid η-Hexan oder n-
Heptan '
Benzol Äthylen^
Propy]		 -■lykol
.englyk		 η-Hexan oder 5
öl Petroläther ,
".viylenchlorid oder
Chloroform		 Il Petroläther
Äthylacetat It Il
Äthyler.ehlorid od. It Toluol od.Petrol
äther
Äthylacetat
Äthylenchlorid oder Chloroform Äthylacetat Chloroform
Äthylenglykol oder n-Hexan
Polymer
Tabelle I (Fortsetzung) Lösungsmittel
Vehiculum Nicht-Lösungsmittel
O CD OO
Polyester Polyvinylacetat
Vinylchlorid-Eutylacetatcopolymer, Hydroxypropylrnethylcellulose-phthalat Polystyrol
Vinjrlchlorid-Vinylacetatcopolymer
Phcnylsiloxan (Vawcanson'sche Art)
Äthylcellulose Polyester Äthylenchlorid
Formamid
η-Hexan oder n-Heptan
Äthylenchlorid od*
Chloroform		 Il Il
It It ti
Äthylenchlorid Il Il
Benzol Il n-Mezp.n oder
Petroläther
Äthylenchlorid v,'äßr±ge Gela
tinelösung		 Petroläther
Äthylenchlorid od. It η-Hexan oder
Petroläther
Äthylen Il Petroläther od
Cyclohexan
Äthylenchlorid Il η-Hexan oder
Petroläther
Verfahren zur Herstell: '.ng der Mikrokapseln
Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Polymer, das als filmbildendes Polymer für eine Kernverbindung oder -substanz geeignet ist, zuerst in einem Lösungsmittel gelöst. Verwendet -'lan das Lösungsmittel in einer Menge, die für das Polymer zu groß ist, so wird die Viskosität der emulgierten Tröpfchen in der Polymerlösung so niedrig, doß die emulgierten Tröpfchen zum Zeitpunkt der Zugabe des Nicht-Lösungsmittels deformiert werden können und dies ein Auslaufen der Kerne daraus mit sich bringen kann. Wenn andererseits die Menge an Lösungsmittel zu gering ist, wird die Viskosität der emulgierten Tröpfchen zu hoch, um in einem Vehiculum aus-reichend emulgiert zu werden. Die Viskosität der emulgierten Tröpfchen oder die Konzentration des Polymeren kann, abhängig von dem Lösungsmittel und dem verwendeten Vehiculum und ebenfalls deren relativen Mengen, variieren. Dementsprechend wird die Viskosität der emulgierten Tröpfchen oder die Konzentration des Polymer .'ntsprcchend der Kombination dieser verwendeten Grundstoff·.: auf geeignete Weise eingestellt» Obgleich die Polymeric >zentr£.tion beliebig gewählt werden kann, wird im allge? üinen eine solche Konzentration gewählt, daß die Viskos: bat der emulgierten Tröpfchen einen solchen Wert besitz: b, daß man ei ie ausreichend emulgierte Dispersion davcn in einem Ve'.iiculum herstellen kann« Im allgemeinen liegt die Konzentration des Polymeren im Bereich von ungefähr 0,5 bis 2O?4 Gew./Vol. Wenn die Konzentration zu hoch ist, erhält man harte Ilikro-
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kapseln mit dicken Wänden. Die Dicke der Wände nimmt mit fallender Konzentration ab. Dann wird eine Kernsubstanz in der Polymerlösung, wie oben beschrieben, dispergiert oder gelöst, wobei man eine Dispersion oder eine Lösung erhält. Um das Einkapselungsverfahren leicht durchzuführen und . um ebenfalls Mikrokapseln mit zähen, festen Filmen herzustellen, ist es wünschens\tfert, eine Kernsubstaiz in einer Menge zu verwenden, die dem 0,2- bis 20-fachen der Menge des filmbildenden Polymeren entspricht. Die so hergestellte Dispersion oder Lösung wird in feinen Tröpfchen in einem Vehiculum dispergiert. Die relative Menge der Dispersion oder Lösung zu dem ehiculum, die abhängig von der Konzentration des Polymeren variieren kann, beträgt im allgemeinen \on 1:5 bis 1:30 Vol/Vol.
Fügt man zu einem Vehiculum oberflächenaktive Mittel zu, ■ ■ bevor die oben erwähnte Dispersion emulgiert wird, so ist das Emulgieren einer Polymerlösung sehr leicht, und die Emulsion lie^-t in stabilem Zustand vor, was günstige Ergebnisse ermöglicht. Alternativ können feine Suspensionspulver in einem Vehiculum dispergiert sein. In diesem Fall v/erden die Suspensionspulver von den emulgierten Tröpfchen der Mikrokapseln an der Oberfläche daran absorbiert, wobei ein Teil der Wandfilme der Mikrokapseln geoildet wird und dabei wird die Adhäsion und Kohäsion zwischen den Mikrokapseln verhindert und die Menge an Vehiculum kann gering sein, um eine wirksame Einkapselung zu ergeben» Diese Suspen-
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sionspulver können solche sein, die man üblicherweise als Zusatzstoffe, Hilfsstoffe, Füllstoffe, Desintegrationsmittel, Trägerstoffe, Absorptionsmittel, Bindemittel, Feuchtigkeitsschutzmittel, Poliermittel, Schmiermittel, Emulsionsstabilisationsmittel, Stabilisationsinittel usw. auf anderen Gebieten wie bei Medikamenten, landwirtschaftlichen Medizinen, Nahrungsmitteln u.a.verwendet. Irgendeiner dieser Stoffe kann verwendet v/erden, solange er in dem Polymerlösungsmittel nicht löslich ist, und die Kernsubstanz (die physikalischen Eigenschaften, die Affinität usw.) nicht nachteilig beeinflußt. Beispielsweise können die Pulver Magnesiumstearat, Aluminium-
stearat, Aluminiumsilikat,Tall, Titandioxyd und Stärke verwendet v/erden„ Da die Dispersionswirksamkeit abhängig von der Teilchengröße usw0 einesSuspensionspulvers variiert, ist es wünschenswert, ein Suspensionspulver auszuwählen, das für die Kombination der Kernverbindung,des Polymeren, des Lösungsmittels, des Vehiculums und des Nicht-Lösungsmittels wie auch bei der Verwendung der Mikrokapseln besonders geeignet ist.
Zu Beginn, wenn eine Polymerlösung, die eine Kernsubstanz enthält, zu einem Vehiculum gegeben wird, ist sie in extrem feinen Tröpfchen dispergiert. Die Tröpfchen werden durch Konglomeration bei fortschreitender Addition größer, bis sie eine einheitliche Größe bekommen. Beim Emulgieren der Dispersion kann man, wie oben erwähnt, feine Tröpfchen
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mit unterschiedlichen Größen erhalten, abhängig von der Menge des Lösungsmittels, der Rührgeschwindigkeit, der Viskosität des Polymeren, der Viskosität des Vehiculums und den verwendeten oberflächenaktiven Mittelno Im allgemeinen werden, wenn die Rührgeschwindigkeit schneller wird, oder wenn die Viskosität der Polymerlösung oder des Vehiculums niedriger wird, die emulgierten Tröpfchen der Mikrokapseln, die man erhält, kleiner. Insbesondere wenn eine Kernsubstanz in einem Lösungsmittel unlöslich ist (in dem Fall, wenn eine Kernsubstanz 5η der Polymerlösung dispergiert ist), hängt die Größe c" er emulgierten Tröpfchen der Mikrokapseln etwas von der Größe der Kernsubstanz ab. Wenn andererseits oberflächenaktive Mittel verwendet werden, erhält man, je mehr oberflächenaktive Mittel man verwendet, umso kleinere emulgierto Tröpfchen an Mikrokapseln.Verwendet man Suspensionspulver, so hängt die Größe der emulgierten Tröpfchen der Mikrokapseln von den Arten,der Teilchengröße und deren Menge ab. In diesem Fall verhindern die feinverteilten Suspensionspulver eine Adhäsion oder Kohäsion der emulgierten Tröpfchen untereinander und dabei wird die Einheitlichkeit und Stabilität des emulgierten Zustande aufrechterhalten und es werden emulgierte Tröpfchen der Mikrokapseln einheitlicher Größe gebildet und die Größe kann frei kontrolliert werden.
Schließlich wird ein Nicht-Lösungsmittel zu der Emulsion aus einem Polymer wie oben beschrieben zugefügt, um das Polymer auszufällen. Wenn ein Nicht-Lösungsmittel zu
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der Emulsion des Polymer zugefüg;'; wird, wird das Lösungsmittel in emulgierte Tröpfchen aus einem Nicht-Lösungsmittel dispergiert innerhalb des Vehiculums überführt und zur gleichen Zeit tritt eine Ausfällung des Polymers auf und die Mikrokapseln v/erden gebildet. Das Nicht-Lösungsmittel kann direkt u.id langsam mit der emulgierten Dispersion des Polymeren vermischt werden. Alternativ kann ein Nicht-Lösungsmittel, das zuvor in einem Vehiculum dispergiert wurde, zu der Dispersion aus dem Polymeren zugefügt werden. Ein NichtLösungsmittel kann in einer Menge zugefügt werden, die ausreicht, um die Lösungsmittel zu entfernen, d.h. in einer Menge, die gleich ist :1er des Lösungsmittels, oder in einer größeren Menge.
Die ausgefällten Mikrokügelc hen werden anschließend gesammelt, indem man die Mikrokapseln durch Filtrieren oder Zentrifugieren abtrennt, sie gut mit einem Vehiculum vermischt und sie dann mit einem Lösungsmittel, das die Mikrokapseln nicht löst und zerfallen läßt, wäscht.
Die so gebildeten Mikrokapseln sind kugelförmig oder annähernd kugelförmig, ihre Strukturen können entsprechend den darin enthaltenen Kernen variieren. Wenn die Kerne Feststoffe sind, die in dem verwendeten Lösungsmittel löslich sind, so bilden das Polymer und die Kerne eine Matrix, die in festem Zustand amalgamiert ist, wobei die gebildeten Mikrokapseln eine besondere Verteilung des PoIy-
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meren und der Kerne zeigen, mit einem spezifischen Konzentrationsgradienten, bedingt durch den Unterschied zwischen den Löslichkeiton dieser Verbindlangen im verwendeten Lösungsmittel und dem Licht-Lösungsmittel. Wenn beispielsweise das Polymer eine höhere Löslichkeit besitzt als die Kernsubstanz, dann wird die Kernsubstanz in einem Teil nahe am Zentrum der Mikrokapseln stärker konzentriert sein. Dieses Phänomen kann dem Transport des Polymeren zusammen mit dem Lösungsmittel an das Äußere zuzuschreiben sein, der offensichtlich zur gleichen Zeit auftritt, wenn das Lösungsmittel in dar Nicht-Lösungsmittel transferiert wird. Obgleich der Quere hnitt der Mikrokapseln mit einer solchen Struktur nicht genau? Grenzlinien zwischen den Schichten des Polymeren und der Kjrnsubstanz zeigt, können solche Mikrokapseln unter bestimmten Bedingungen aufgespalten werden. Mikrokapseln mit einer solchen Struktur schützen die Kernsubstanzen ausreichend. V/erden bei der Herstellung der Mikrokapseln wie oben erwähnt, Suspensionspulver verwendet, so erhält man Mikrokapseln mit einer Struktur, bei der die Suspensionspulver nahe an den Oberflächen der Mikrokapseln haften und die Schichten aus Kernverbindung, Polymer und Suspensionspulver können nicht genau voneinander an ihren Querschnitten unterschieden werden«, Diese Mikrokapseln zeigen jedoch eine ausreichende Funktion als Mikrokapseln. Beispielsweise werden diese Mikrokapseln in Wasser leicht zersetzt, wenn die Suspensionspulver gegenüber Wasser eine starke Benetzungsfähigkeit oder Affinität aufweisen, während die Zersetzung
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verzögert wird, wenn die physik·: Li sch en Eigenschaften der Suspensionspulver entgegengesetzt sind.
Wenn andererseits die ν jrwendete Kernsubstanz ein Feststoff ist, der in einem Lösungsmittel unlöslich ist,
scheint sich auf der Oberfläche eier darauf erhaltenen Mikrokapseln eine Filmwand zu bilden. Mach dem Querschnitt sind die Kernsubctanzen innerhalb der ganzen Matrix des Polymeren verteilt.
Wenn die verwendete Kernsubstanz eine Flüssigkeit oder eine Lösung ist, die mit dem verwendeten Lösungsmittel nicht mischbar ist und die gelösten Γ'-toffe, die in dom Lösungsmittel enthalten sind., in dem Lösungsmittel unlöslich sind, bleiben die Polymere, die ausgefällt werden und um die Kerne den Film bilden, in ihrem ursprünglichen Zustand und im Querschnitt erkennt man klar die Grenzlinien zv/isehen den Schichten der Kernsubstanz und dem Polymeren. Diese
Mikrokapseln sind ausgezeichnet geeignet, um Qualitätskernsubstanzen einzuschließen, und diese werde ι nicht aus den Kapseln auslaufen, bis sie unter bestimmte.ι Bedinjungen zersetzt v/erden.
Wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Wasser als Nicht-Lösungsmittel verwendet, können die Polymerfilme der erhaltenen Mikrokapseln im Gelzustand quellen, wobei man
Produkte erhält, die eine ausgezeichnete Semipermeabilität
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besitzen und die weite Anwendungen finden können.
Die folgenden Eeispiele erläutern die Erfindung, ohne 3ie zu beschränken.
Beispiel 1
5 g Celluloseacetat-phthalat (Produkt von Wako Junyaku Co0) v/erden in 60 ml Dirnethylsulfoxyd gelöst, wobei man eine Lösung erhält. In dieser Lösung werden 10 g Pancreatinpv.lver der Japanese Pharmacopeia (Produkt von Iwashiro Soiyaku Co.) dispergiert. Diese Dispersion wird unter Rühren mit einem Propeller in 300 ml flüssigem Paraffin der Japanese Pharmacopeia (19 cP, 25°C) in feinen Tröpfchen (200 bis 500/υ) emulgiert. Man rührt melr.'ere Minuten, bis der Emulsionszustand stabilisiert ist. Dann werden 10 ml eines Lösungsmi'.telgenisches aus v.rasser~Aceton (4:1) als Nicht-Lösungsmittel zu der Emulsion zugefügt, dabei werden Mikrokapseln gebildet. Die Mikrokapseln v/erden durch Filtration unter Verwendung eines Filtertuchs abgetrennt, gut mit η-Hexan gewaschen und getrocknet.
Man erhält in Darm lösliche Mikrokapseln, die bei der Verabreichung nicht im Magen, sondern im Darm zersetzt werden. Dieses 'erfahren ist somit geeignet, um Kernsubstanzen, die im Magensaft instabil sind, einzukapseln.
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Beispiel 2
Beispiel 1 wird wiederholt, man verwendete jedoch flüssiges Paraffin, das darin dispergiert 1,5 g Magnesiumstearat enthält. Die Mikrokapseln zeigten eine ausgezeichnete Desintegrationseigenschaft in Lebewesen.
Beispiel 3
2 g Vinylchlorid-Vinylacetatcopolymer (Produkt von Denki Kagaku Kogyo K0K0) werden in 20 ml Äthylenchlorid gelöst. Man erhält eine Lösung. Ii dieser Lösung v/erden einheitlich 4 g Alkaliphosphataser \lver (1 bis 5/U, Produkt von Seikagaku Kogyo Co0) disper :iert. Diese Dispersion wird tropfenweise zu 200 ml Äthyleng: ykol, das 0,5% eines ober- · flächenaktiven Mittels enthält, Lanex (Produkt von Croda Nippon Co.), zugefügt, wobei man eine Enulsion erhält, die 100 bis 150/U emulgierte Tröpfchen enthilt. Dann werden zu der Emulsion langsam 100 ml η-Hexan zurofügt, wobei Polymerfilme um die Kerne ausgefällt v/erden und wobei man Mikrokapseln, die Alkaliphosphatase enthalten, erhält. Nach dem Abfiltrieren werden die Mikrokapseln mit η-Hexan gewaschen und getrocknet.
Die Filme der erhaltenen Mikrokapseln, die p-Nitropheny!phosphat in einer wäßrigen p-Nitrophenylphosphat-Losung vom pH 9,0 hydrolysieren, sind semipermeable Membranen» Dieses Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln
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kann man daher verwenden, um insolubilisierte (= unlöslich gemachte) Enzyme herzustellen.
Beispiel 4
2 g Äthylcellulose (Produkt von Tokyo Kasei Coe) werden in 20 ml Äthylenchlorid gelöst und man erhält eine Lösung,, Diese Lösung und eine wäßrige Lösung, in der 2 g des Enzyms Lipase (Produkt von Meito Sr igyo Co.) in 4 ml 0,05m Pufferlösung von Phosphorsäure (pH 7,0) gelöst sind, v/erden r it einer Homogenisiervorrichtung emulgiert, wobei eine Emulsion der V,r/O-Art erhälto Diese Emulsion wird weiter in 150 ml Athylenglykol emulgiert, vrobei man eine Emulsion der (¥/0)/0-Art erhält. Zu dieser Emulsion fügt man langsam unter Rühren 100 ml η-Hexan, wobei Mikrokapseln (100 bis 150yu) gebildet werden, worin die wäßrige Lipaselösung in einem Polymerfilm eingeschlossen ist. Jie Filme der erhaltenen Mikrokügelchen sind semipermeable Membranen und die darin enthaltene Lipase hydrolysiert p-Nitrophenylacetat mit hoher Wirksamkeit, wenn sie in den Kapseln eingeschlossen ist.
Beispiel 5
2 g eines Polycarbonatharzes (Produkt von Teijin Kasei Co.) werden in 20 ml Äthylenchlorid, gelöst. Man erhält eine Lösung. Diese Lösung und 4 ml einer wäßrigen Lösung einer Gruppe von Glykolyseenzymen, extrahiert aus Kaninchenmuskeln, werden mit einer Homogenisiervorrichtung
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emulgiert, wobei man eine Emulsion der '.7/O-Art erhält. Diese Emulsion wird weiter mit 2CO ml Formamid emulgiert. Dann werden allmählich zu der Emulsion 70 ml η-Hexan zugefügt, wobei man M.krokügelchen erhält, worin die Enzymlösung voi Polymereilmen eingeschlossen ist. Werden diese Mikrokü>elchen in einer Phosphorsäure-Pufferlösung, die D-Glucose, ATP und NAD (0,05 M, pH 7,0) enthält, dispergiert und wird die Umsetzung während 2 Stunden bei 37 C durchgeführt, so wird das Glucosesubstrat, da;· in den Mikrokapseln eingeschlossen ist, in Milchsäure durch die Einwirkung der Glykolyseenzyme überführt unc aus den Kapseln freigesetzt.
Dieses Verfahren ist vorteilhaft, um eiα komplexes Enzymsystem durch Einkapselung in unlöslichen Zustand zu überführen.
Beis-piel 6
1 g Vinylchlorid-Vinylacetat wird in 20 ml Äthylenchlorid gelöst. Man erhält eine Losung« Diese Polymerlösung und 3 ml einer wäßrigen Lösung, die 100 mg des Enzyms Urease (Produkt von Sigma Co0) enthält, werden durch eine Homogenisiervorrichtung emulgiert, wobei man eine Emulsion der W/O-Art erhält. Diese Emulsion wird weiter unter Rühren in 150 ml 2%iger v/.'ißriger Gelatinelösung emulgiert, wobei eine (W/0)/0-Art-E:iulsion gebildet wird. Zu dieser Lösung fügt man eine Emulsion. die man getrennt her-,
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gestellt hatte, indem man 5C ml η-Hexan in 50 ml 2%iger wäßriger Gelatinelösuing disporgiert hatte. Man erhält Mikrokapseln (50 bis 100 /u), worii die wäßrigen Ureaselösungen von polymeren Wänden umschlossen sind.
Man nimmt an, daß diese Mikrokapseln bei künstlichen Nieren verwendbar sind.
Beispiel 7
4 g Polyacrylnitril (Produkt von Asahi Kasei Kogyo KoKo) werden in 20 ml Dimethyj.sulfoxyd gelöste Man erhält eine Lösung, in der 1 g Ureasepulver dispergiert werdeno Die Dispersion v.'ird vjiter Ruh:-en in 200 ml flüssigem Paraffin der Japanese Pharmacopeia emu .giert, wobei das Paraffin als oberflächenaktives Mittel 0,25% Span 85 (Produkt von Atlas Co.) enthält. Dabei werden emulgierte Tröpfchen mit Größen von 150 bis 200/U gebildeto Dann fügt man zu der Emulsion als Nicht-Lösungsmittel 50 ml Wasser tropfenweise in 30 Minuten und man erhält Mikrokapsel!., die Urease enthalten.
Die Polymerfilme der erhaltenen Mikrokapseln sind ausgezeichnete semipermeable Membranen, die Harnstoff mit hoher V/irksamkeit hydrolysieren, wobei HEU und CO0 freigesetzt v/erden.
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Beispiel 8
4 g Celluloseacetat werden in 40 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, wobei man eine Lösung erhält. In dieser Lösung werden einheitlich 4 g aktivierter Kohlenstoff (Warenzeichen: Shirosagi, Produkt von Nichiyaku Kogyo Co0' dispergiert. Die so hergestellte Dispersion wird dann inter Rühren zu 200 ml flüssigem Paraffin der Japanese Pharmacopeia gegeben, wobei das Paraffin 2 ml Span 85 (Produkt von Atlas Co.) enthält und wobei die Dispersion in feinen Tröpfchen emulgiert wird. Getrennt werden 100 ml Wasser unter Rühren mit 200 ml des gleichen flüssigen Paraffins wie oben erwähnt emulgiert, wobei man eine Emulsion der W/O-Art erhält. Diese Emulsion wird langsam in die Emulsion gegeben, die den aktivierten Kohlenstoff enthält und wie oben beschrieben hergestellt wurde0 Dabei v/erden Mikrokapseln gebildet,, Diese Mikrokapseln werden mit einem Filtertuch filtriert, mit η-Hexan gewaschen und v/eiter mit Aceton, das 50% V/asser enthält, gespült. Mai erhält so 38 g Mikrokapseln aus aktiviertem Kohlenstoff, gequollen mit Wasser, die eine ausgezeichnete Gemipermeabilität besitzen, ohne daß die Ab^orptionskapazität des aktivierten Kohlenstoffs verschlechtert wird und die ebenfalls eine selektive Absorptionskapazität aufweisen.
Beispiel 9
2 g Polyacrylnitril (Produkt von Asahi Kasei Kogyo K.Ko) v/erden ir 30 ml Dimethylsulioxyd gelöst, wobei eine
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Lösung hergestellt wird,= In dieser Lösung werden einheitlich trockene Mikroorganismen, Fusarium solani (FERM-P Nr. 217, hinterlegt "beim Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Japan) dispergiert. Diese Dispersion wird in feinen Tröpfchen in 150 ml Silikonö'l (15 cP, 250C) emulgiert. Zu dieser Emulsion fügt man 80 ml Lösungsmittelmischung aus Wasser-Aceton (70:30) als Nicht-Lösungsmittel innerhalb von 20 Minuten, wobei man 24 g Mikrokapseln erhält. Dieses Produkt ist eine Mikrokapsel, die mit Wasser gequollen ist und Fusarium solani, einen Cyan assimiliserenden Fungi, enthä?t. Die Mikrokapsel besitzt eine ausgezeichnete Yasserpermeabilität und man kann sie verwenden, um Abwasser, das Cyanverbindungen enthält, zu behandeln.
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Claims (1)

1 c Verfahren nur Herstellung von I-ükrokr.pseln durch Dispergieren oder Lösen einer Kernverbindung :.i. einer Lösung eines f umbildenden Polymers unter Herstellu \g einer Dispersion oder oir.crLü.jjung, Emulgieren dieser Dis ersion oder Lösung in feinen Tröpfchen in einem Vebiculv ;, das mit dem Lösungsmittel der Polymerlösung schlecht mirchbar ist, und Herstellung einer Emulsion, dadurch, gekennzeichnet, daß man zu der Emulsion ein Nicht-Lösungsmittel für das Polymer zufügt, wobei das lücht-Lösungsmittel mit dem Lösungsmittel mischbar, aber schlecht mischbar mit dem Vehiculum ist.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, Cr :h.irch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel und das Kicht-I/ :,ungsmittel hydroph.il sind und c.aß das Vchiculum lipophil i:
3. Vorfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Vehiculum flüssige Paraffine oder/und Siliko?-1-öle verwendete
A. Verfaliron gemäß Anspruch 2, dadurch, gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel V/a riser, angesäuertes Wasser, alkalisches V/asser, Aceton, Methanol!., Äthanol. Isopropanol, Dimethylformamid, /.noiso!i;'äu:io, Ercigr.aurc odor/und Di.üicthyl-."•ulfo::j'd ververd^-;, und daß man rl r> IJicht-Lö.su.ngsmiti el Acoton, I-'(jt}iano]., Älliano.l, l.sopropauol, n--ri'.tanol, Äthylen-
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glykol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder/und wäßrige Formal inlösung verv/endet.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ma.a als Lösungsmitte2. Aceton, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Ameisensäure, Essigsäure oder/und Jimethylsulfozyd verwendet und daß man als Nicht-Lösungsmittel V/asser oder eine wäßrige Lösung verwendet.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel und das Nicht-Lösungsmittel lipophil und dan Vehiculun hydrophil sind.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Vehiculum A'tlwlenglykol, Propylenglykol, Formamid oder eine wäßrige Gelatinelösung verwendet.
8. Verfahren gemg'ß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Äthylenchlorid, Chloroform, Methylacetat, Äthylacetat, Benzol, Toluol, Xylol oder/und Tetrachlorkohlenstoff lUicL ^3 Nicht-Lösungsmittel Hexan, Petroläther oder/und Toluol verwendet.
9. Verfahren ge:fi".ß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das filmbildende Polymer in einem Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,5 bis 2O^ Gew./Vol. gelöst wird.
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10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge ε.α Kernverbindung das 0,2- bis 20-fache der Menge an filmbildendem Polymer beträgt.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Vehiculum das 5- bis 30-fache der Menge
der filmbildenden Polymerlosung beträgt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeiclinet, daß die Menge an Nicht-Lösungsmittel mindestens der Menge an Lösungsmittel entspricht.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Vehiculum Suspensionspulver darin dispergiert enthält.
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