DE2218147C2

DE2218147C2 - Pharmazeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE2218147C2
Application number: DE2218147A
Authority: DE
Inventors: Toshiyuki Kawasaki Kanagawa Kobayashi; Takeshi Chigasaki Kanagawa Mayama; Akira Zushi Kanagawa Okada
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1971-04-15
Filing date: 1972-04-14
Publication date: 1983-08-18
Also published as: DE2218147A1; GB1322306A; FR2139825A1; US3962419A; FR2139825B1

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Bakterien verursacht sind, welche gegen Makrolid-Antibiotikum empfindlich sind.

Madrolid-Antibiotika wie Kitasamycin, Erythromycin, Sp-ramycin. .Iosamycin und Antibiotikum SF-837 (Japanische Patentanmeldung Nr. 8 588/69) weisen ein Wirkungsspektrum mittlerer Breite auf und sind brauchbare Antibiotika mit niedriger Toxizität. die oral, rektal oder vaginal verabreicht werden können. Jedoch weisen diese Antibiotika den Nachteil auf. daß sie in wäßrigen Lösungen instabil sind (vgl Ichimaro Ichino u. Mitarb. »Handbook of Antibiotics« veröffentlicht bei Sangyo Tosho KK. Seiten 59/60) So wird die Zersetzung der Antibiotika beschleunigt, wenn man sie in einer pharmazeutischen Zubereitung einsetzt, der eine organische Säure, beispielsweise Zitronensäure, beigegeben ist. beispielsweise einem Sirup /ur Geschmacksverbesserung. Die Antibiotika werden in ähnlicher Weise zerset/t. wenn in der diese enthaltene pharmazeutische Zubereitung andere saure Substanzen, wie beispielsweise Ascorbinsäure oder Acetylsalizylsäure eingearbeitet sind. Weiterhin neigen diese Antibiotika, selbst wenn sie in Pulverform vorliegen, im Laufe der Zeit dazu. Feuchtigkeit zu absorbieren. und dann zersetzen sie sich erst recht, wenn sie mit einer sauren Substanz zusammenkommen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Nachteile zu vermeiden und pharmazeutische Zubereitungen mit Makrolid-Antibiotika zu schaffen, die in sauren Medien und gegenüber sauren Substanzen stabil bleiben

(iegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung in Form von Sirup. Pulver. Granulat. Kapseln, Tabletten oder Zäpfchen, die ein in saurer , Lösung instabiles Makrolid-Antrbioiikum'.als Wirkstoff enthält, welcher in ein In saurer Lösung unlösliches lind pharmakologisch verträgliches Polymer eingearbeitet ist, wobei die Zubereitung dadurch gekennzeichnet ist, daß das Polymer ein Stoff aus der Gruppe Gelluloseacetat-Phthalat, Ilydröxypropyl-Methylcellulose-Phlhalat oder Methneryisaure-nieihacrylat Ist unü das Verhältnis von Mäkfölid'Antiblöllkii zu Polymer in Gew,-'« 50 bis 95 :5 bis 50, insbesondere 8Ö bis 90 : IO bis 20 betrügt.

65 Aus WA. Ritschel, »Die Tablette«. 1966, S. 42, 44, 369-371, ist es zwar bereits bekannt. Hochpolymere als Einbettmassen z. B. für Arzneiwirkstoffe enthaltende Film-Tabletten und magensaftresistente Tabletten oder Celluloseacetat-phthalat für darmlösliche Überzüge zu verwenden. Auch hier wird die in der Galenik ganz allgemein übliche Technik beschrieben. Wirkstoffe enthaltende Granulate mit Lacken bzw. Polymeren unterschiedlich dick zu überziehen, um unterschiedliche Löslichkeit oder gesteuerte Wirkstoffabgabe zu erreichen.

Es kann jedoch aus WA. Ritschel (Lc.) nicht hergeleitet werden, daß in saurer Lösung instabile Makrolid-Antibiotika, die sich generell in ihrem Verhalten gegen saure Medien von den meisten bzw. sonst üblichen pharmazeutischen Wirkstoffen unterscheiden, in derartigen Medien durch die Maßnahme der Erfindung d. h. durch die Einarbeitung eines ganz bestimmten Polymers in ganz bestimmten Mengenanteilen zum Antibiotika, stabilisiert bzw. in ihrer Stabilität erheblich verbessert werden können.

Die neue pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Makrolid-Antibiotika als Wirkstoff, zeigt somit auch in saurem Medium hohe Stabilität Sie weist damit die Nachteile der bisher bekannten Präparate mit Makrolid-Antibiotika nicht mehr auf, die sich, wenn sie mit einer sauren Lösung oder einer sauren Substanz zusammenkommen, sehr leicht zersetzen.

Zur Herstellung der neuen pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend ein in saurem Medium instabiles MakroIid-Antibintikum. wird das Antibiotikum zusammen mit einem Polymer, das in saurer Lösung unlöslich >sl. mit einer solchen Menge an Lösungsmittel für das Polymer zusammengebracht, daß das Polymer eben gelöst wird

Aus der resultierenden Lösung bzw. Suspension, die das Antibiotikum und das Polymer enthält, wird das Lösungsmittel ausgetrieben, so daß ein trockenes Produkt verbleibt. Dieses dient als stabilisierender Wirkstoff für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung.

Als antibiotisch wirksame Substanz, die in der pharmazeutischen Zubereitung in einer anteiligen Menge gegenüber dem Polymer von 50 bis 95 Gew.-λ. vorhanden ist können beispielsweise Kitasamycin. Erythromycin. Spiramycin. Josamycin und das Antibiotikum SF-837 verwendet werden Als in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen brauchbares in sauren lösungen unlösliches Polymer können beispielsweise ( ellulo seacetat-Phlhalal. Hydnuypropyl-Mt hylccllulose-Phthalat oder ein Melhacrvlsäure-Mclhylacrylat vorhanden se'τ Neben dem angegebenen Wirkstoff können in der erlindungsgen.jßcn pharmazeutischen Zubereitung Adiuvantien. Bindemittel und sonstige galenische Ililfsstolle vorhanden sein, wie sie in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlich sind Man kann die erfindungsgemälle pharnia/eutische Zubereitung in Form von Sirup. Pulver. Granulaten. Kapseln. Tabletten oder Zäpfchen verabreichen

I in zweckniäHigev nicht /um I ml,mg der I rlindi.ne gehörendes Verfahren zur Herstellung einer erfindungs* gemäßen pharmazeutischen ;Zubereitung besteht darin,$ daß man ein Makrolld-Ahtibioiikiim in einer Menge von* 50 bis 95 Gew.-¹.« und ein in sauren Lösungen unlösliches Polymer in der restlichen gewichtsprozcniigen Menge in eine zum Lösen des Polymers eben ausreichende Menge eines Lösungsmittels für das Polymer einbringt, aus der dabei gebildeten Lösung oder Suspension das Lösungsmittel abdampf und entfernt und das trockene Präparat, gegebenenfalls riiH gälcnischcri Hilfsstoffen In vorab'

reichbare Form verarbeitet. Als Lösungsmittel können beispielsweise Methanol. Äthanol. Isopropanoi. Aceton. Äthylacetat. Methylcellulose. Äth\ !cellulose. Benzol. Methyläthylketon. Tetrachlorkohlenstoff. Chloroform. Methylenchlorid. Trichloräthan. Dichloräthan sowie Mischungen dieser Stoffe verwendet werden Eis ist nicht erfindungswesentlich, in welcher Reihenfolge man das Makrolid-Antibiotikum, das Polymer und das Lösungsmittel zusammenbringt. Man kann diese drei Komponenten gleichzeitig oder in beliebiger Folge nacheinander zusammengehen. Auch die Temperatur der resultierenden Lösung oder Suspension hat keinen sonderlichen Einfluß für die Erfindung, jedoch empfiehlt es sich aus arbeitstechnischen Gründen, eine Temperatur einzuhalten, die unterhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels liegt.

Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und aus der Lösung oder Suspension, in der das Antibiotikum und das Polymer enthalten sind, entfernt, und es bleibt ein trockenes Produkt zurück. Für die Eiiiferiiuiig und die Verdampfung des Lösungsmittels kann man sich einer beliebigen bekannten und gebräuchlichen Methode bedienen. Dafür bevorzugte Methoden sind das Lufttrocknen, das Trocknen unter vermindertem Druck, das Sprühtrocknen oder das Trocknen 'm Vakuum. Das resultierende trockene Produkt wird pulverisiert, und dann kann man es mit Adjuvantien. Verbesserungsmitteln. Trägerstoffen und sonstigen galenischen Hilfssloffen. wie beispielsweise Excipientien. Geschmacksverbesserungsmittel. Gleiln: itel Bindemittel, zusammen verarbeiten und in die gewünschte V-rabreichungsform bringen, beispielsweise zu einem Sirup, zu Pulver, /u Granulat, zu Kapseln, zu Tabletten oder ü Zäpfchen.

Die durch die erfindungsgemälJe pharmazeutische Zubereitung erreichte stabilisierende Wirkung wird nachstehend für eine bestimmte Ausführungsform im einzelnen erläutert.

Als Beispiel für ein Makrolid-Antibioiikum wurde das Antibiotikum SF-837 verwendet und mit Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat. einem in sauren Lösungen unlöslichen Polymer, in einem solchen Mengenverhältnis vermischt, daß eine Mischung entstand, in der das MakroIid-Aniibiotikum zu 90 Gevv - und das Polymer zu 10 Gew.-'·. verhanden waren. Dann wurde der Mischung Chloroform zugegeben, und es wurde gerührt, bis sich das Antibiotikum und das Polymer in dem C hlorolorm gelöst hatten. Anschließend wurde in die Lösung heiße Luft eingeleitet, um das Chloroform daraus /u verdampfen Das resultierende Produkt wurde pulverisiert, und dann wurden die für die jeweilige gewünschte pharmazeutische Anwendungsform erforderlichen llilfsstofle eingearbeitet. Das gebildete trockene Produkt wies, nachdem es 4 Stunden lang bei 37 C in Wasser, das eine pH-Wert von 2.0 hatte, gehalten worden war. 85 seiner anfänglichen antlbiotlschen Aktivität .lul Im Gegensat/ dazu hatte sich die antibiotische Aktivitiit einer weiteren Antibiotikum Sf 837-Probe. die unter sonst gleichen Bedingungen gepiuli. ledoch nicht der erfindungsgem.i- <,ßen Behandlung, um dem Polymer unierzogen worden .■war, ιηιΓ 86Ύ. vermindert. .Die antibiotische Aktivit.il "wurde in einem Bioversuch unter Verwendung von Bazillus subtilis als Tesi-Bakterium bestimmt.
'■ Die vorstehenden Ausführungen lasseh deutlich erkennen, daß die erfindungsgemäße Zubereitung, bei ,eier Makrolid-Antibloükä gegen saure Medien stabilisiert werden, außerordentlich gut haltbar isuso daß die erfin^j ciungsgemiiße pharmazeutische Zubereitung., die das stabilisierte Mnkrölid-Ariiiblotikum enthtili, Infolge ihrer hohen Stabilität gegen saure Medien eine hervorragende Brauchbarkeit besitzt.

Beispiel 1

Zu einem Gemisch aus 900 g Antibiotikum SF-837 und 100 g Celluloseacetat-Phthalat wurden 1 200 ml Chloroform zugegeben. Nachdem sich das Gemisch vollständig gelöst hatte, wurde durch Einleiten von Heißluft (6O-8O^c C) in die Lösung luftgetrocknei. Das resultierende trockene Produkt wurde pulverisiert und in Wasser suspensiert. und es wurde ein Sirup zubereitet. Man ließ das so zubereitete stabilisierte Antibiotikum SF-837 4 Runden lang bei 37 C in Wasser, das einen pH-Wert von 2,0 aufwies, liegen: dabei behielt es 88"<> seiner ursprünglichen antibiotischen Aktivität. Als Vergleich wurde eine Probe des gleichen Antibiotikums SF-837 ebenfalls 4 Stunden lang bei 3T C in Wasser, das einen pH-Wert von 2,0 aufwies, liegengelassen. Dessen antibiotische Aktivität war danach auf 68% abgefallen. Die antibio'iiiche Aktivität wurde in einem Bioversuch mit Bazillus subtilis als Test-Bakterium ermittelt.

Beispiel 2

700 g des Antibiotikums SF-837, 300 g e;ne Methacrylsäure-Methylacrylats und 2 000 ml Äthanol wurden miteinander gut vermengt, und es wurde eine Lösung daraus gebildet. Später wurde das Äthanol in einer Vakuumtrommel aus der Lösung verdampft. Das resultierende trockene Festprodukl wurde pulverisiert und zu einer Pulver-Zubereitung verarbeitet. Diese Pulverzubereitung wurde in Wasser, das einen pH-Wert von 2,0 hatte, 4 Stunden lang bei 37'· C gehalten; dabei behielt es 9I'V seiner ursprünglichen antibiotischen Aktivität. Die antibiotische Aktivität wurde durch Bioversuch mit Bazillus 3ΐ subtilis als Test-Baklerium bestimmt.

Beispiel 3

9i) g Kitasamycin wurden raü 10 g C'lluloseacetat-Phlhalal gut vermischt Dazu wurden 150 ml Chloroform gegeben Nachdem das Gemisch vollständig gelöst war. wurde durch Einleiten von Heißluft (60 bis 80' C) in die Lösung das Chloroform aus der Lösung abgedampft Das trockene Produkt wurde pulverisiert und dann in Wasser oder dergleichen suspendiert, und es wurde ein Sirup zubereitet; dieser hatte noch 81 ■,. seiner ursprünglichen antibiotischen Aktivität, nachdem man ihn 4 Stunden lang bei 37 C in Wa.v.er mit einem pH-Wert von 2.0 gehalten hatte Im Gegensatz dazu zeigte eine andere Probe des Kitasamycins nach 4stündiger Lagerung bei 37 C in Wasser mit einem pH-Wert von 2.0 nur noch 53· uer ursprünglichen antibiotischen Aktivität Die antiniotische Aktivität wurde durch Bioversuch gemäß der in den Japanischen Stand.irdvorschrlftcn lür .lnlibiotisch wirksame Zubereitungen beschriebenen Methode

■" bestimmt _a

Beispiel 4

90 β .Iosamycin wurden mit IfIg ilydroxypropyl-

Metnykellulose-Phlhalal gut vermischt.- Dieses Gemisch

^b0 wurde in 200 ml Methylenchlorld gelöstilDurch Einleiten von Heißluft (60 bis 80 C) wurde das Meihylenchlorid

saus der Lösung verdampft und entfernt. Das resulticrende trockene Produkt wurde pulverisiert und iri Wasser

Joder dergleichen suspendiert* und es wurde ein Sirup % zubereitet. Die so gebildete Josamycin-Zubereitung !halte, nachdem sie- 4 Stunden lang bei 37° C in Wasser unit einem pH-Wert von 2,0 gehallen worden war, noch 83% Ihrer anfänglichen antibiotischen Aktivität. Im

Gegensatz dazu wies eine andere Josamycin-Probe. die unter den gleichen Bedingungen auf ihre antibiotische Aktivität geprüft worden war, nur 57*. der anfänglichen Aktivität auf. Die antibiotische Akti\ität wurde durch Bioversuch nach der in den Japanischen Standard-Vorschriften für antibiotibch wirksame Zubereitungen beschriebenen Methode bestimmt.

Beispiel 5

80 g Spiramycin wurden mit 20 g Hydroxypropyl-Methylcellulose-Phthalat gut vermischt, und das Gemisch wurde in 12OmI Methanol gelöst. Unter vermindertem Druck wurde das Methanol abgedampft und aus der Lösung entfernt. Das resultierende trockene Produkt wurde pulverisiert und dann in Wasser oder dergleichen suspendiert, und es wurde ein Sirup zubereitet.

Diese Zubereitung mit dem stabilisierten Spiramycin wies, nachdem man sie 4 Stunden lang bei 37° C in Wasser mit einem pH-Wert von 2,0 stehengelassen hatte, noch 86% der ursprünglichen antibiotiscron Aktivität auf. Im Gegensatz dazu zeigte eine andere Probe des Spiramycins, die nicht stabilisiert, aber sonst unter den gleichen Bedingungen behandelt worden war, nur noch 51% ihrer anfänglichen antibiotischen Aktivität. Die antibiotische Akivität wurde durch Bioversuch gemaU der in <len Japanischen Standardvorschrifien für antibiotisch wirksame Zubereitungen beschriebenen Methode bestimmt

Beispiel 6

70g Erythromycin wurden mit 30g Celluloseacetatphthalat gut vermischt, und das Gemisch wurde in 200 ml e\m\ Mischflüssigkeit aus gleichen Mengen Aceton und Methanol gelöst.

ίο Durch Einleiten \on Heißluft (50 bis 80 C) wurde die Mischflüssigkeit ausgedampft und aus der Lösung entfernt. Das resultierende trockene Produkt wurde pulverisiert und in Wasser oder dergleichen suspendiert, und es wurde ein Sirup zubereitet. Diese E^;r\thromycin-Zubereitung hatte, nachdem man sie 4 Stunden lang bei 37 C in Wasser mit einem pH-Wert \on 2.0 hatte stehenlassen, noch 91 '„ ihrer ursprünglichen antibiotischen Aktivität, wohingegen eine andere Probe dieses Erythromycins, die nicht stabilisiert worden war, urne: -,onst gleichen Bedingungen nur noch 50"., ihrer ursprünglichen antibiotischen Aktivität aufwies. Die anlibiotische Aktivität wurde durch Bioversuch nach der in den Japanischen Standardvorschriften für antibiotisch wirksame Zubereitungen angegebenen Methode bestimmt.

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Zubereitung in Form von Sirup, Pulver. Granulat. Kapsein. Tabletten oder Zapfchen. enthaltene! ein in saurer Lösung instabiles Makrolid-Antibiotikum als Wirkstoff, eingearbeitet in ein in saurer Lösung unlösliches uüd pharmakoligisch verträgliches Polymer, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ein Stoff aus der Gruppe CeIIu- to Sosacetat-Phthalat. Hydroxypropyl-methylcellulose-Phthalat oder Methacrylsäure-Methacrylat ist und das Verhältnis von Makrolid-Antibiotikum zu Polymer in Gew - '.· 50 bis 95 : 5 bis 50 beträgt

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Makrolid-Aniibiotikum zu Polymer in Gew.-".. 50 bis 90 : IO bis 20 beträgt.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Ansprüchen

i oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß das Makruiid-Antibiotikum ein solches aus der Gruppe Kitasamycin. Erythromycin. Spiramycin. Iosamycin oder Antibiotikum SF-837 ist.