DE2218147A1 - Pharmazeutische Zubereitung - Google Patents
Pharmazeutische ZubereitungInfo
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Description
Pharmazeutische Zubereitung
Die Erfindung bezieht sich auf einewirksame und wertvolle pharmazeutische Zubereitung, die sich anwenden läßt zum
Heilen von Krankheiten, die durch Bakterien verursacht sind die gegen Makrolid-Antibiotika empfindlich sind. Die Er- J ?v
findung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von /
pharmazeutischen Zubereitungen, die stabilisierte Makrolid-
Antibiotika enthalten. - Λ-γ
Makrolid-Antibiotika, wie beispielsweise Kitasamycin, Erythromycin,
Spiramycin, Josamycin und Antibiotikum SF-857 (Japanische Patentanmeldung Nr. 8588/69) weisen ein Wirkungsspektrum mittlerer
Breite auf und sind brauchbare Antibiotika mit niedriger Toxizität,
die oral, rektal oder vaginal verabreicht werden können. Jedoch weisen diese Antibiotika den Nachteil auf, daß sie in
wässrigen Lösungen instabil sind (vergl. Ichimaro Ichino u.
Mitarb. "Handbook of Antibiotics" veröffentlicht bei Sangyo Tosho K.K., Seiten 59-60). So wird die Zersetzung der Antibiotika
beschleunigt, wenn man sie in einer pharmazeutischen Zubereitung einsetzt, der eine organische Säure, beispielsweise
Zitronensäure, beigegeben ist, beispielsweise einem Sirup zur Geschmacksverbesserung. Die Antibiotika werden in ähnlicher
Weise zersetzt, wenn in der diese enthaltende pharmazeutische
Zubereitung andere saure Substanzen, wie beispielsweise. Ascorbinsäure oder Acetylsalizylsäure eingearbeitet sind. Weiterhin neigen
diese Antibiotika, selbst wenn sie in Pulverform vorliegen, im Laufe der Zeit dazu, Feuchtigkeit zu absorbieren, und dann zersetzen
sie sich erst recht, wenn sie mit einer sauren Substanz zusarnmenko.-.imen.
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*
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Nachteile zu vermeiden und pharmazeutische Zubereitungen mit Makrolid-Antibiotika
zu schaffen, die in sauren Medien und gegenüber sauren Substanzen stabil bleiben.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine solche pharmazeutische
Zubereitung^ die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie als Wirkstoff stabilisiertes antibiotisch wirksames
Makrolid enthält, das durch Einarbeiten des Ilakrolids mit
einem in saurer Lösung unlöslichen Polymer in eine zum Lösen des Polymers eben ausreichende Menge eines Lösungsmittels
für das Polymer und Abdampfen und Entfernen des Lösungsmittels aus der Lösung oder Suspension gewonnen worden ist,
wobei die Menge an Makrolid im: Verhältnis ai dem Polymer
wenigstens 5o Gew„-^ beträgt.
Es läßt sich also mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine
antibiotisch wirksame pharmazeutische Zubereitung schaffen, die trotz des darin vorhandenen Makrolid-Antibiotikums sehr
stabil ist gegen saure Lösungen und gegen saure Substanzen, und die Machteile der bisher bekannten Makrolid-Antibiotika
nicht mehr aufweist, d.h. sich, wenn sie mit einer sauren Lösung oder einer sauren Substanz zusammenkommt, nicht mehr
leicht zersetzt.
Wie gefunden wurde, läßt sich ein Makrolid-Antibiotikum in
einfacher Weise dadurch stabilisieren, daß man es zusammen mit einem Polymer, das in sauren Lösungen unlöslich ist, mit
einer solchen Menge an Lösungsmittel für das Polymer zusammen bringt, daß das Polymer gerade eben gelöst wird, und dann aus
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3 ■■■ - ;■- "22Ί8Η7.
,Blatt g·
der resultierenden Lösung bzw. Suspension., die das Antibiotikum
und das Polymer enthält 3 das Lösungsmittel austreibt, so daß \
ein trockenes Produkt verbleibt. Dieses dient als stabilisierter Wirkstoff für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung..
Als antibiotisch wirksame Substanz s die in der pharmazeutischen
Zubereitung in einer anteiligen Ilenge gegenüber dem
Polymer von mindestens 5o Ge\i.-% vorhanden ist, können beispielsweise
Kitasaniycin, Erythromycin, Spiramycin, «Iosamycin und das
Antibiotikum SF-837 verwendet werden. Als in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen brauchbares in sauren
Lösungen unlösliches Polymer können beispielsweise Celluloseacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und ein Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer vorhanden sein. Das
Polymer liegt in dem aus dem Makrolid-Antibiotikum und dem ,s
Polymer bestellenden trockenen Produkt vorteilhaft in einer Menge von Io bis 2o Gew.--& vor. Neben dem angegebenen Wirkstoff
können in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung
Adjuvantien, Bindemittel und sonstige galenische Hil.fsstoffe
vorhanden sein, wie sie in der pharmazeutischen Industrie
gebräuchlich sind. Man kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung in Form von Sirup, Pulver, Granulaten, Kapseln,
Tabletten, Zäpfchen und dergleichen verabreichen.
Ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen phamazeutischen Zubereitung ist dadurch gekennzeichnet,
daß man ein tfakrolid-Antibiotikum in einer Menge von
wenigstens 5o Gew.-■% und ein in sauren Lösungen unlösliches
Polymer in der restlichen gewichtsprozentigen Menge in eine
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zum Lösen des Polymers eben ausreichende Menge eines Lösungsmittels
für das Polymer einbringt, aus der dabei gebildeten Lösung oder Suspension das Lösungsmittel abdampft und entfernt
und das trockene Präparat, gegebenenfalls mit galenischen
Hilfsstoffen in verabreichbare Forn verarbeitet. Als Lösungsmittel
können beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton>
Äthylacetat·, Methylcellosolve, üthylcellosolve, Benzol, Methyläthylketon,
Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid,
Trichloräthan, Dichloräthan sowie Mischungen dieser Stoffe verwendet werden. Es ist nicht erfindungswesentlich, in welcher
Reihenfolge man das Makrolid-Antibiotikum., das Polymer und das Lösungsmittel zusammenbringt. Man kann diese drei Komponenten
gleichzeitig oder in beliebiger Folge nacheinander zusammen- · ■
geben. Auch die Temperatur der resultierenden Lösung oder Suspension hat keinen sonderlichen Einfluß für die Erfindung, jedoch
empfiehlt es sich aus arbeitstechnischen Gründen, eine Temperatur einzuhalten, die unterhalb des Siedepunktes des
Lösungsmittels liegt.
Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und aus der Lösung oder
Suspension, in der das Antibiotikum und das Polymer enthalten sind j entfernt, und es bleibt ein trockenes Produkt zurück.
Für die Entfernung und die Verdampfung des Lösungsmittels kann man sich einer beliebigen bekannten und gebräuchlichen Methode
bedienen. Dafür bevorzugte Methoden sind das Lufttrocknen, das Trocknen unter vermindertem Druck, das Sprühtrocknen oder das .
Trocknen im Vakuum. Das resultierende trockene Produkt wird pulverisiert, und dann kann man en mit Adjuvantien, Verbesserungsmitteln,
Trägerstoffen und sonstigen galenischen Hilfsstoffen, wie beispielsweise Excipientien, Geschmacksverbesserungsmittel,
Gleitmitteln, Bindemitteln, zusammen verarbeiten und in die gewünschte Verabreichungforii. bringen, beispielsweise
zu einen Sirup, zu Pulver, zu Uranulat, zu Kapseln, zu
Tabletten, zu Zäpfchen oJer dergleichen verarbeiten.
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üei der-i erfindungs^araäßen VarSa-nrßn :,-jird demzufolge eine '-lethode
aur "lewirmuri.g eines .stabilisierten antidiotischen. Wiricstof fes ' "-angewendet.
Dia, mittels des erfindungsisemäßen. Verfahrens, er--- ■"·.-reichte.
sta.bilisie.rende 'iirkung wird nac-hstehend für- eine; be-- .
AusfiihrurtgsforiiT L.i e,ipze,lnen -erlitutoarfc-..: '■■■; ; ■■" '■ -: :' · -
Als Beispiel für .ein: Malerolid-Anbi-biptikum. wurde das Antibiotikurrt
3Γ-337 verwendet.- und nit iiydroxypro.p.vlmethylcel.lulo.s.ephthalatj.:-· " ■
einera in sauren .Lösungen unlüGlichen Polyrer-j .in..eineiit solchen-:.:.-.' ■
Mengenverhältnis vermischt, daßeine i'lisc hung-entstand^- in derdas
-lakrolid"-Antibiotikum au 90. Gew.■-·% und das Polymer zu.
Io Gew..-% vorhanden; v;aren. Dann wurde der..Mischung Chloroform
zubegeben, und es .v;urde gerührt 3 - bis sich das Antibiotikum und' das
Polyper in dem Chloroform gelöst hatten. Anschließend wurde-·■·.
in die Lösung heiße Luft eingeleitet, und damit wurde das Chloroform daraus verdampft und entfernt. Das resultierende Produkt wurde
pulverisiert, und dann wurden die für die jeweilige gewünschte
pharmazeutische Anwendungsform- erforderlichen galenischen Hilfs.-.
stoffe eingearbeitet. Das gebildete trockerie Produkt wies,-nachdem es .4 Stunden lang bei 37° C in Wasser, das-einen pH-Wert von
2,o hatte, "gehalten .wa-r-den war3. 85 % . seiner anfänglichen, antibio-.:.
tischen Aktivität auf. Im .Gegensatz dazu hatte.-sich die ^antibio- '■:..;..·
tische Aktivität einer weiteren Antibiotikum .SP=-83? -v-'Ptfobe,-.die ■'
unter sonst gleichen Bedingungen .geprüft, jedoch-nicht·-dea? erw'; '-'- ■
findungsgemäßen Behandlung mit dem Polymer unterzogen worden -war, ·"
auf 68 %- vermindert. Die äntibiotische Aktivität' wurde. in: einem'-Bio
versuch unter Verwendung, von; Bazillus -subtilis als Test-Saktie- ■
rium bestimmt. , . ... .... .■· .· ■ ■■■■-.· = ν ■-..- ■ ■- ■. .·>,*.' =.v . ' ■'-·■" -" ■
Die vorstehenden Ausführungen lassen deutlich erkennen,--daß .
das erfindungsgemäße Verfahren,, bei dem Makrolid-Antibio.t'ika
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je
gegen· saure Medien stabilisiert v/erden, außerordentlich gut
ist, und es wird verständlich, daß die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die das stabilisierte Makrolid-Antibiotikum
enthalten, infolge ihrer hohen Stabilität gegen saure Medien eine hervorragende Brauchbarkeit besitzen..
Zu einem Gemisch aus 900 g Antibiotikum 3?-837 und loo g Cellu-,
loseacetatphthalat wurden l,2oo ml Chloroform zugegeben. Nachdem sich das Gemisch vollständig gelöst hatte, wurde durch Einleiten
von Heißluft (60 - 80° C) in die Lösung luftgetrocknet. Das resultierende
trockene Produkt wurde pulverisiert und in Wasser order dergleichen suspendiert, und es wurde ein Sirup zubereitet. Man
ließ.das so zubereitete stabilisierte Antibiotikum SF-837 \
Stunden lang bei 37° C in Wasser, das einen ph-V/ert von 2,0 aufwies,
liegeni dabei behielt es 88 % seiner ursprünglichen antibiotischen
Aktivität. Als Vergleich wurde eine Probe des gleichen Antibiotikums SB1-837 ebenfalls 4 Stunden lang bei 37° C in
Wasser, das einen ph-Wert von 2,ο aufwies, liegengelassen. Dessen antibiotische Aktivität war danach auf 63 % abgefallen.
Die antibiotische Aktivität wurde in einem Bioversuch mit Bazillus subtilis als Test-Bakterium ermittelt.
Beispiel 2 .:
800. g Antibiotikum SF-837 wurden mit 2oo g Ilydroxypropylmethylcellulosephthalat
gut vermischt, und es wurden 2,000 ml einer
Mischlüssigkeit aus gleichen Mengen Aceton und Methanol zugegeben.
Nachdem sich das Gemisch gelöst hatte, wurde die resultierende Lösung sprühgetrocknet. Das trockene Produkt wurde, je
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nach Bedarf, mit weiteren Hilfsstoffen- (beispielsvreise mit
Excipiencieria wie Stärke, oder Laktose, einem Gesclraacksverbesserungsmittel,
einem Zerfallbeschleunigungsmittel, einem ".Bindemittel
oder dergleichen) vermengt und dann in Kapseln gefüllt.
Es wurde in"Form von Kapseln verabreicht.
950 g des Antibiotikums SF-837 wurden zu 500 "ml. einer Lösung aus
50 g Ilydroxypropylmethylcellulosephthalat in Ilethylenehlorid gegebehj,
und es wurde gut durchgemischt , dabei bildete sich eine
Suspension. Unter vermindertem Druck wurde das Methylenchlorid
entfernt, und es wurde ein trockenes Produkt erhalten. Dieses trockene Produkt wurde pulverisiert und dann mit Kornstärke ·
und einer geringen .'•'ienge an llagnesiumstearat vermengt 'und zu
Tabletten ausgeformt. "
700 g des Antibiotikums 3^~^J,7, 300 g eines I-iethylacrylat-
:iethacryls;"ure--Copoly;iers und 2,000 ml Äthanol wurden miteinander
gut vermengt, und es wurde eine Lösung daraus gebildet.
Später wurde das Äthanol in einer Vakuumtrockentrommel aus der
Lösung verdampft. Das resultierende trockene Festprodukt wurde
pulverisiert und zu einer Pulver -Zubereitung verarbeitet. Diese
Pulverzubereitung wurde in Wässer, das einen ph-Wert von
2,0 hatte, 4 Stunden lang bei 37° C gehalten;· dabei behielt es
Ql 7o seiner ursprünglichen natibiotischen Aktivität. Die antib.iotische
Aktivität v.-jrde durch Bioversuch mit Bazillus subtilis
als Test-Bakteriura bestimmt.
90 _; "iitasa'iiycin vrarden.mit Io g Celluloseaeetatphthalat gut
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vermischt. Dazu wurden. 15o ml Chloroform gegeben. Nachdem das
Gemisch vollständig gelöst war, wurde durch Einleiten von Heißluft (6o-8o° C) in die Lösung das Chloroform aus der Lösung
abgedampft. Das trockene Produkt wurde pulverisiert und dann in Wasser oder dergleichen suspendiert, und es wurde ein Sirup
zubereitet; dieser hatte noch 81 % seiner ursprünglichen antibiotischen
Aktivität, nachdem man ihn 4 Stunden lang bei 37° C in Wasser mit einem pH-Wert von 2,o gehalten hatte. Im
Gegensatz dazu zeigte eine andere Probe des Kitasamycins nach 4~stündiger Lagerung bei 37° C in Wasser mit einem pH-Wert
von 2,o nur noch 53 % der ursprünglichen antibiotischen Aktivität.
Die antibiotische Aktivität wurde durch Bioversuch gemäß der in den Japanischen Standardvorschriften für antibiotisch
wirksame Zubereitungen beschriebenen Methode bestimmt.
90 g Josamycin wurden mit Io g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
gut vermischt. ,Dieses Gemisch wurde in 2oo ml Methylenchlorid
gelöst. Durch Einleiten von Heißluft (60 - 8o° C) wurde das Methylenchlorid aus der Lösung verdampft und entfernt. Das
resultierende trockene Produkt .wurde pulverisiert und in Wasser oder dergleichen suspendiert, und es wurde ein Sirup zubereitet.
Die so gebildete Josamycin-Zubereitung hatte, nachdem sie 4 Stunden lang bei 37° C in V/asser mit einem ph-Wert von
2,o gehalten worden war, noch 83 % ihrer anfänglichen antibiotischen
Aktivität. Im Gegensatz dazu wies eine andere Josamycin-Probe,
die unter den gleichen Bedingungen auf ihre anti-.
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Blatt » - - : '■■...'
biotische. Aktivität geprüft worden war, nur 57 ■ 1 der' aniäng- ·
liehen Aktivität auf. Die antibiotische Aktivität· wurde durch '
Bioversuoh nach der in den Japanischen Standard-Vorschriften'
für antibiotisch wirksame'Zubereitungeh besjhriebenen Methode ^
bestimmt..: ,- .■ .--.■■.- :/- ...- - "■■■:■:.■_-["■ '^- ■-' ■' ' '·
80 g Spiramycin wurden mit ■ 2o g- Hydroxypropylmet;hylcel-lulosephthalat-gut
vermischt,: und· das Gemisch wurde in 12o ml. Methanol
gelöst·. -Unter vermindertem Druck wurde das Methanol abgedämpft
und aus der Lösung entfernt. Das resultiererfde'trockene Produkt
wurde pulverisier.t Und dann in Wasser oder dergleiohen suspendiert, und es wurde ein Sirup zubereitet, ■ '■■■- ' -Z'-" ■' ; ■
Diese Zubereitung mit dem stabilisierten Spiramycin wies, nachdem man sie 4 Stunden lang bei 37° C in Wasser mit "einem pH-^ert
von 2,o stehengelassen hatte^ noch 86 % der ursprünglichen
antibioti:sch;en Aktivität auf., Im Gegensatz dazu · zeigte;-'eine
andere Probe.des Spiramycins> die.nicht stabilisiert/.aber sonst
unter den gleichen-Bedingungen -behandelt worden war, nur noch
51 % ihrer anfänglichen: antibiotischen Aktivität.. Die anti—
bio.t.ische Aktivität, wurd.e^ durch Bioversuch gemäß· der in^deff. : ■·■;··■
Japanischen- Standardvorschr.iften für antibiö tisch'Wirksame·
Zubereitungen beschriebenen; Methode bestimmt. ·' ''-'■/ ' :; "*-" ■ -''■'■'
7o g- Erythromycin wurden mit 30 g CellulOäeace-TJätphthalät :gu-T;: '-'-'
vermischt j und das Gemisch wurde in 2oo ml einer Mischflüssigkeit aus gleichen Mengen Aceton und Methanol gelöst. Durch
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Einleiten von Heißluft (50-800 C) .wurde die Mischflüssigkeit
ausgedampft und aus der Lösung entfernt. Das resultierende trockene. Produkt wurde pulverisiert und in V/asser oder dergleichen
suspendiert, und es wurde ein Sirup zubereitet. Diese Erythromycin-Zubereitung hatte, nachdem, man sie 4 Stunden lang
bei 37° C in Wasser, mit einem pH-Wert von 2-r0 hatte stehenlassen,
noch 91 %. ihrer ursprünglichen, antibiot-ischen. Aktivität,_ wohingegen
,eine andere Probe dieses Erythromycins, die nicht stabilisiert worden war, unter sonst gleichen Bedingungen nur noch 50 %
ihrer ursprünglichen antibiotischen Aktivität aufwies. Die antibiotische Aktivität wurde durch Bioversuch nach der in den Japanischen
Standardvorschriften für antibiotisch wirksame Zubereitungen angegebenen Methode bestimmt.
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Claims (14)
1. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff stabilisiertes antibiotisch wirksames
Makrolid enthält, das durch Einarbeiten des Makrolids und einem in sauren Lösungen unlöslichen Polymer in eine
zum Lösen des Polymer eben ausreichende Menge eines Lösungsmittels für das Polymer und Abdampfen und Entfernen des
Lösungsmittels aus der Lösung oder Suspension gewonnen
worden ist, wobei die Menge an Makrolid im Verhältnis zu dem Polymer wenigstens 5o Gew.-- % beträgt.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,,
daß der Gehalt an dem Polymer Io bis 2o Gew.- % beträgt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet ,-daß als Makrolid-Antibiotikum darin Kitasamycin,
Erythromycin, Spiramycin, Josamycin oder Antibiotikum SF-837
vorhanden ist.
l\. Zubereitung nach Anspruch 1 bis .3, dadurch gekennzeichnet,
daß als in sauren Lösungen unlösliches Polymer darin Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
oder Methylacrylat -Methacrylsäure--Copolymer vorhanden
ist.
5. Zubereitung nach Anspruch 1 bis. 4 , dadurch gekennzeichnet,
daß das zum Lösen des Polymers benutzte Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Acetont, Äthylacetat,
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Methylcellusolve, A'thylcellosolve, Benzol, Methyläthylketon,
Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthan oder Dichloräthan ist.
6. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß darin noch übliche galenische Hilfsstoffe, wie Adjuvantien, Trägerstoffe, Excipientien, Geschmacksverbesserungsmittel,
Zerfallbeschleunigungsmittel, Gleitmittel und/oder Bindemittel vorhanden sind.
7. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Sirups, Pulvers, als
Granulat, Kapseln, Tabletten oder Zäpfchen vorliegt.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 1 bis 1J3 dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Makrolid-Antibiotikum in einer Menge von wenigstens 5o Gew.~-% und ein in sauren Lösungen unlösliches
Polymer in der restlichen gewichtsprozentigen Menge in eine zum Lösen des Polymers eben ausreichende Menge eines
Lösungsmittels für das Polymer einbringt, aus der dabei gebildeten Lösung oder.Suspension das Lösungsmittel abdampft
und entfernt, und das trockene Präparat, gegebenenfalls zusammen mit üblichen galenischen Hilfsstoffen, in verabreichbare
Form verarbeitet.
9. Verfahren nach Anspruch 8., dadurch gekennzeichnet,
daß das Antibiotikum und das in sauren Lösungen unlösliche Polymer in solchen Mengen in das Lösungsmittel eingearbeitet
werden, daß der Gehalt an Polymer im Bereich von Io bis 2o %,
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bezogen auf die Gesamtmenge an Antibiotikum und Polymer, liegt
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß als Makrolid-Antibiotikum Kitasamycin, Erythromycin, Spiramycin, Josamycin oder Antibiotikum SF-837
verwendet werden.
11. Verfahren nach Anspruch 8 bis Io, dadurch gekennzeichnet,
daß als in sauren Lösungen unlösliches Polymer Celluloseacetatphthalat, HydroxyprOpylmethylcellulosephthalat
und Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer verwendet werden.
12. Verfahren nach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Aceton, Äthylacetat, Methylcellosolve, Äthylcellosolve, Benzol, Methyläthylketon, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform,
Methylenchlorid-, Trichloräthan und/oder Dichloräthan verwendet
wird.
13. Verfahren nach Anspruch 8 bis 12 3 dadurch gekennzeichnet,
daß das Verdampfen und Entfernen des Lösungsmittels durch Lufttrocknen, durch Trocknen unter vermindertem
Druck, durch Sprühtrocknen oder durch Vakuumtrocknen
vorgenommen wird.
14. Verfahren nach Anspruch 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das nach dem Abdampfen und Entfernen des Lösungsmittels
verbleibende trockene Produkt, gegebenenfalls zusammen mit gebräuchlichen -galenischen Hilfsstoffen, zu
einem Sirup, Pulver, zu Granulat, in Kapseln, zu Tabletten
oder zu Zäpfchen verarbeitet wird.
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