DE2163538C3 - Verfahren zur Herstellung wäßriger Suspensionen von Chloramphenicol-palmitat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung wäßriger Suspensionen von Chloramphenicol-palmitat

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DE2163538C3 DE2163538A DE2163538A DE2163538C3 DE 2163538 C3 DE2163538 C3 DE 2163538C3 DE 2163538 A DE2163538 A DE 2163538A DE 2163538 A DE2163538 A DE 2163538A DE 2163538 C3 DE2163538 C3 DE 2163538C3
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fatty acid
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Tomoaki Ibaraki Kiyotaki
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Toshio Ibaraki Nakamura
Yoshio Toyonaka Sakamoto
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Description

oraler Anwendung verliert, haften die dispergierten Chloramphenicol-palmitat-Teilchen leicht aneinander und senken so die Bioaktivität. Darüber hinaus kann auch in diesem Falle die hergestellte Suspension bitter werden.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung einer nicht bitteren wäßrigen Suspension gefunden, die extrem feine und gleichförmige ChloramphenicolpaJmitat-Kristalle des α-Typs mit hoher Bioaktivität
enthält
umgekehrt die wäßrige, die Dispersionsmittel enthaltende Phase der ölphase zugesetzt werden.
In diesem Falle kann ein Gaulin- oder Ultraschalihomogenisator wirksam eingesetzt werden, um die dispergierten öligen Teilchen feiner und gleichförmig zu machen.
Die Ergebnisse der Bestimmung der enzymatischen Hydrolyserate in vitro und der Serumkonzentrationen an Chloramphenicol nach der Anwendung der wäß-
ithälL ίο rigen Suspension (Beispiel 1), die feine Chlorampheni-
Das eifindungsgemäße Verfahren zur Herstellung col-palmitat-Kristalle des »-Typs, wie sie erfindungseiner wäßrigen Suspension von Chloramphenicol- gemäß erhalten werden, enthielt, bei Ratten, zeigen palmitat zeichnet sich dadurch aus, daß 1 bis 20 Teile die F i g. 1 und 2. Die Figuren zeigen auch Daten, Chloramphenicol-palmitat bei 90 bis 95°C geschmol- die zu Vergleichszwecken unter Verwendung einer zen, die Schmelze mit einer durch Lösen von 0,05 bis 15 Suspension der gleichen Rezeptur erhalten wurden, 10 Teilen eines oder mehrerer Dispersionsmittel in außer daß ziemlich große Palmitat-Kristalle des 70 bis 99Teilen Wasser von 90 bis 95°C erhaltenen α-Typs suspendiert waren. In den Fig. 1 und.? Lösung vermischt, die erhaltene Dispersion auf Not- bedeutet ® das Ergebnis feiner, erfindungsgemäß mal- bzw. Raumtemperatur gekühl; und dann die erhaltener Kristalle, während O das Ergebnis mit gekühlte Dispersion auf 40 bis 6O0C erwärmt wird, ao ziemlich großen Kristallen, wie sie nach dem bekannten Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verfahren erhalten werden, darstellt. Daraus ergibt extrem feine und gleichmäßige Kristalle vom *-Typ sich, daß bei der enzymatischen Hydrolyserate in erhalten, die nach irgendeinem gewöhnlichen mecha- vitro die feinen, erfindungsgemäßen Kristalle des nischen Mahlverfahren oder herkömmlichen Verfahren «-Typs 1,5- bis 2mal höher liegen als die ziemlich nicht erhalten werden könnten, und daher wird nicht 15 großen, nach dem bekannten Verfahren erhaltenen nur die Biowirksamkeit der Kristalle des «-Typs des Kristalle des «-Typs. Weiter liegen bei der maximalen Palmitats viel höher, sondern es kann auch eine Serumkonzentration von Ratten die feinen «-Kristalle Dispersion mit hoher Stabilität erhalten werden. 2- bis 3mal so hoch wie die ziemlich großen «-Kri-Weiterhin kann im Vergleich mit dem bekannten stalle und liegen offensichtlich auch hinsichtlich der Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Suspension, 30 gesamten, im gastro-intestinalen Trakt absorbierten nach Erhalt einer Emulsion von Chloramphenicol- Menge höher. Diese Tatsachen bedeuten eine höhere palmitat, das mit einem oberflächenaktiven Mittel
in heißem Wasser zusammengeschmolzen wurde,
erfindungsgemäß eine wäßrige Suspension hergestellt
werden, die keinen bitteren Geschmack aufweist und 35
für orale Anwendung sehr günstig ist.
Ferner wurde gefunden, daß die Größe der Kristalle
des «-Typs des Chloramphenicol-palmitats entsprechend den gesteuerten Erwärmung bedingungen auf ^. οι,ψ«.™.., ».- — — ■■"■--" . Ue„
iede beliebige Größe eingestellt werden kann. Bei An- 40 1 Mikron) von Chloramphenicol-palmitat, eniaiten Wendung der erfindungsgemäßen Bedingungen werden durch Lösen von Chloramphenicol-palmitat in Alkohol, extrem feine und gleichmäßige Kristalle des «-Typs
erhalten.
Es wurde weiter gefunden, daß es in manchen
Fällen vorzuziehen ist, das Erwärmen auf 40 bis 6O0C
nach dem Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln
durchzuführen, um die Umwandlung von Chlor-
amphenicol-palmitat-Teilchen zu extrem feinen und
gleichmäßigen Kristallen des α-Typs wirksamer zu
beschleunigen.
Die Temperatur der Umwandlung in Kristalle
des α-Typs beträgt erfindungsgemäß 40 bis 6O0C.
Um extrem feine und gleichförmige Kristalle zu erhalten, beträgt die Temperatur der Dispersion bei dem
erneuten Erwärmen vorzugsweise 40 bis 50cC. Erfindungsgemäß sind die Kristalle vom α-Typ
extrem fein und gleichförmig, und der Teilchendurch-
messer kann entsprechend den Bedingungen des
Erwärmens bei der Überführung der Chloramphenicol-
palmitat-Teilchen in Kristalle des α-Typs variiert
werden. So ist es möglich, sehr feine Kristalle mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser
01 Mik h
antibiotische Wirksamkeit der feinen «-Kristalle im menschlichen Körper.
1. Proben
1. Suspension, die Kristalle des «-Typs (kleiner als 0,1 Mikron) von Chloramphenicol-palmitat, erhalten nach Beispiel 1, enthält.
2. Suspension, die Kristalle des «-Typs (größer als
Chlhilalmitat erhalten
uurch Lösen von Chloramphenicolpalmitat in Alko, Eingießen der Lösung in Wasser, Isolieren der Kristalle und erneutes Suspendieren in einem Träger der gleichen Zusammensetzung wie im Beispiel 1, enthält.
2. Experimentelle Verfahren
1. Bestimmung der enzymatischen Hydrolyserate in vitro. Eine wäßrige Suspension mit Chlorampheni-
col-palmitat (entsprechend etwa 30 mg Chloramphenicol) wird 150 ml künstlicher Intestinalflüssigkeit gemäß Japan Pharmacopeia VlI (mit Zusatz von 0,5% getrocknetem Ochsengallenextrakt) zugesetzt, das Gemisch wird konstant in einem thermostatischen
Behälter bei 37° C geschüttelt, dann wird freies Chloramphenicol in der Flüssigkeit zu verschiedenen Zeiten nach Schütteln quantitativ durch das UV-Absorptionsverfahren bestimmt und die Hydrolyserate berechnet.
2. Bestimmung der Serumkonzentration bei Ratten.
Eine wäßrige Suspension von Chloramphenicol-pal-
W..V... mitat (entsprechend 300 mg Chloramphenicol/kg
beispielsweise weniger als 0,1 Mikron zu erhalten. Rattenkörpergewicht) wird oral bei männlichen Ratten Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen der Wister-Reihe (3 Ratten in einer Gruppe) mit einem Verfahrens kann entweder die geschmolzene Ölphase, 65 Körpergewicht von etwa 200 g angewandt, und freies die die Chloramphenicol-palmitat-Schmelze darstellt, Chloramphenicol im Blut wird zu verschiedenen Zeiten in die wäßrige Phase gegeben werden, die eine wäßrige, nach Anwendung der Droge quantitativ durch die Dispersionsmittel enthaltende Lösung ist, oder biologische Untersuchung bestimmt.
von
Die Erfindung wird weiter mit Hilfe der folgenden Beispiele erläutert. In diesen Beispielen sind alle Teile als Gewichtsteile angegeben.
Beispiel 1
11 Teile Chloramphenicol-palmitat werden zunächst allein bei 90 bis 950C geschmolzen, die Schmelze wird einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von 4 Teilen Polyvinylalkohol in 75 Teile Wasser bei der obengenannten Temperatur hergestellt worden war. Das Gemisch wird grob mit einem TK-Homogenmischer (TK-Homomixer der Tokushu Kika Kogyo K. K.) gemischt, und die erhaltene Dispersion wird weiter unter einem Druck von 210 bis 245 kg/cm8 unter Verwendung eines Gaulin-Homogenisators behandelt, um eine Dispersion herzustellen, die sehr feine und gleichförmige ChloramphenicoI-palmitat-Teilchen enthält. Diese Dispersion wird sofort mit kaltem Wasser auf Normaltemperatur abgekühlt. Dann wird eine durch Auflösen von einem Teil Polyoxyäthylen-Sorbitan-monooleat in 9 Teilen Wasser hergestellte Lösung der Dispersion zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden bei 40 bis 45° C gerührt und auf Normaltemperatur gekühlt, um eine nicht bittere wäßrige Suspension von Chloramphenicol-palmitat-Kristallen des «-Typs (unter 0,1 Mikron) herzustellen. Andererseits wird eine Lösung durch Auflösen von 60 Teilen Saccharose, 50 Teilen einer n-Sorbit-Lösung, 0,5 Teilen Natriumcarboxymethylcellulose und jeweils einer geeigneten Menge an Antiseptikum, Antischaummittel und Duftstoff in 20 Teilen Wasser hergestellt und dann mit der obigen wäßrigen Suspension des Palmitats gleichmäßig gemischt, um einen Sirup ohne bitteren Geschmack herzustellen.
Beispiel 2
11 Teile Chloramphenicol-palmitat werden zuerst allein bei 90 bis 95c C geschmolzen, und die Schmelze wird einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von 5 Teilen Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat in 74 Teilen Wasser bei der gleichen Temperatur hergestellt wurde. Das Gemisch wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 bis zu einer Dispersion behandelt, und die erhaltene Dispersion wird rasch auf 10cC abgekühlt. Diese Dispersion wird auf 45 bis 50° C erwärmt, 1 Stunde gerührt und dann auf Normaltemperatur gekühlt, um eine nicht bittere wäßrige Suspension von Chloramphenicol-palmitat-Kristallen des «-Typs (unter 0,1 Mikron) herzustellen.
Beispiel 3
11 Teile Chloramphenicol-palmitat werden zuvor allein bei 90 bis 95 0C geschmolzen, und die Schmelze wird einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von einem Teil Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat und 0,5 Teilen Saccharose-Fettsäure-Ester (HLB 15,0) in 77,5 Teilen Wasser bei der gleichen Temperatur hergestellt wurde. Das Gemisch wird unter Verwendung eines UltraschaHhomogenisators in eine gleichförmige Dispersion übergeführt, und die erhaltene Dispersion wird rasch auf Normal temperatur abgekühlt. Die gekühlte Dispersion wird dann auf 40 bis 45° C erwärmt, 2 Stunden gerührt und dann auf Normaltemperatur abgekühlt, um eine wäßrige Suspension von Chloramphenicol-palmitat-Kristallen des \-Typs (unter 0,1 Mikron) ohne bitteren Geschmack herzustellen.
Beispiel 4
11 Teile Chloramphenicol-palmitat werden zuerst allein bei 90 bis 95°C geschmolzen, und die Schmelze wird einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von 2 Teilen Polyvinylalkohol und 2 Teilen Polyvinylpyrrolidon in 75 Teilen Wasser bei der gleichen Temperatur hergestellt wurde. Das Gemisch wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 dispergiert, und die erhaltene Dispersion wird sofort auf Raumtemperatur abgekühlt. Diese Dispersion wird bei 40 bis 450C für 2 Stunden unter Rühren erwärmt, um eine nicht bittere wäßrige Suspension von Chloramphenicol-palmitat-Kristallen (unter 0,1 Mikron) des jc-Typs herzustellen.
Beispiel 5
5,5 Teile Chloramphenicol-palmitat werden zunächst allein bei 90 bis 95 0C geschmolzen, und eine Lösung, die durch Lösen von 2 Teilen Polyoxyäthylen-monostearat und 5 Teilen Polyäthylenglykol 400 in 87.5 Teilen Wasser der gleichen Temperatur hergestellt wurde, wird der Schmelze zugesetzt. Das Gemisch wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 dispergiert und die erhaltene Dispersion rasch auf Normaltemperatur abgekühlt. Diese Dispersion wird erwärmt und 2 Stunden bei 40 bis 45°C gerührt, um eine nicht bittere wäßrige Suspension von Chloramphenicol-palmitat-Kristallen (unter 0,1 Mikron) des «-Typs herzustellen.
Beispiel 6
11 Teile Chloramphenicol-palmitat werden zunächst allein bei 90 bis 950C geschmolzen, und die Schmelze wird einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von 2 Teilen Polyvinylalkohol in 75 Teilen Wasser bei der gleichen Temperatur hergestellt wurde. Das Gemisch wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 dispergiert, und die erhaltene Dispersion wird sofort auf Normaltemperatur abgekühlt. Eine durch Lösen von einem Teil Polyoxyäthylen-sobitan-monooleat in 9 Teilen Wasser hergestellte Lösung wird der Dispersion zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren erwärmt, um eine nicht bittere wäßrige Suspension von Chloramphenicol-palmitat-Kristallen des α-Typs verschiedener Größe, wie nachfolgend gemäß der Erwärmungstemperatur und -zeit angegeben, herzustellen:
50
Temperatur Zeit Durchschnittlicher
Teilchendurchmesser
(=C) (Stunden) (Mikron)
40 bis 45 1
2
3		 0,06
0,07
0,08
45 bis 50 1
2
3		 0,07
0,08
0,09
50 bis 55 : 1
2
3		 0,11
0,12
0,13
55 bis 60 1
2
3		 0,16
0,18
0.19
Beispiel 7
Il Teile Chloramphenicol-palmitat werden zunächst
allein bei 90 bis 95°C geschmolzen, und die Schmelze
wird einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von
Teilen Hydroxypropylcellulose in 75 Teilen Wasser
bei der gleichen Temperatur hergestellt wurde. Das
Gemisch wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1
dispergiert, und die erhaltene Dispersion sofort auf
Normaltemperatur gekühlt.1 Eine -durch Lösen von einem Teil Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat und 0,5 Teilen Saccharose-Fettsäure-Ester (HLS 15,0) in 8,5^Te:len Wasser bei der gleichen Temperatur hergestellte Lösung wird der Dispersion zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden bei 40 bis 45°C gerührt und dann auf Normaltemperatur abgekühlt, um eine nicht bittere wäßrige Suspension von Chloramphenicolpalmitat-Kristallen (unter 0,1 Mikron) des «-Typs ίο herzustellen.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
409638/1

Claims (2)

viskose Suspension hergestellt werden, die sehr Patentansprüche: bequem zu verwenden ist. Es ist bekannt, daß Chloramphenicol-palmitat
1. Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen praktisch unlöslich ist und keinen bitteren Geschmack Suspension von Chloramphenicol-palmitat, da- 5 hat. Wird jedoch eine wäßrige Zubereitung daraus
^ durch gekennzeichnet, daß 1 bis erhalten, wird auf Grund der oberflächenakviven
20 Teile Chloramphenicol-palmitat bei 90 bis 950C Mittel, die das Palmitat teilweise in Lösung bringen,
geschmolzen, die Schmelze mit einer durch Lösen Bitterkeit hervorgerufen. Daher ist es wünschenswert,
von 0,05 bis 10 Teilen eines oder mehrerer Disper- eine Suspension herzustellen, die keinen bitteren sionsmittel in 70 bis 99 Teilen Wasser von 90 bis io Geschmack hat, ohne jegliche Löslichkeit von Chlor-
95°C erhaltenen Lösung vermischt, die erhaltene amphenicol-palmitat durch oberflächenaktive Mittel
Dispersion auf Normal- bzw. Raumtemperatur zu verursachen.
gekühlt und dann die gekühlte Dispersion auf Weiterhin müssen, um eine wäßrige Zubereitung
40 bis 600C erwärmt wird. von Chloramphenicol-palmitat in industriellem Maß-
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurrh gekenn- 15 stab herzustellen, nicht nur die obigen Punkte berückzeichnet, daß die Dispersion vor dem abschließen- sichtigt werden, sondern es muß auch ein Verfahren den Erwärmen mit 0,05 bis 10 Teilen eines oder entwickelt werden, daß keine komplizierten Betriebsmehrerer oberflächenaktiver Mittel, in Wasser weisen erfordert.
gelöst, um 1 bis 10 Teile insgesamt zu ergeben, Für ein Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen
versetzt wird. 20 Suspension von Chloramphenicol-palmitat wurden
bereits mehrere Methoden vorgeschlagen, die in den
veröffentlichten japanischen Patentanmeldungen 57 98/
1960, 33 676/'97O, in der Patentschrift des Amtes für
Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin 54 685
25 (1966) und der deutschen Patentschrift 1 936 176 (1970)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung offenbart sind.
einer nicht bitteren wäßrigen Suspension, die extrem Die veröffentlichte japanische Patentanmeldung feine und gleichförmige Chloramphenicol-palmitat- 57 98/1960 offenbart ein Verfahren, bei dem amorphe Kristalle vom Λ-Typ mit hoher Biowirksamkeit Kristalle von Chloramphenicol-palmitat durch Aufenthält, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung 30 lösen derselben unter Erhitzen in einem hydrophilen einer nicht bitteren wäßrigen Suspension, die extrem Lösungsmittel und Abschrecken der Lösung erhalten feine und gleichförmige Chloramphenicol-palmitat- werden. Dices Verfahren erfordert jedoch kompli-Kristalle vom %-Typ enthält. zierte Vorgänge der Isolierung der Chloramphenicol-
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Disper- palmitat-Kristalle und ihr erneutes Suspendieren in
sionsmittei können irgendwelche aus der Gruppe der 35 Wasser. Weiterhin sind die Kristalle nicht so fein,
pharmazeutisch verwendbaren Mittel sein, wie bei- so daß eine große Menge an Zusatzmitteln erforderlich
spielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, ist, um die suspendierten Teilchen für lange Zeit zu
Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carbaxymethyl- dispergieren. Die Anwendung einer solchen großen
cellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Gummi- Menge an Zusatzstoffen führt aber zu hoher Viskosität
arabicum, Carboxyvinyl-polymerisat, Polyäthylen- 40 der Suspension, die zur Verwendung ungeeignet ist.
glykole, Propylenglykol, Sorbitanfettsäureester, Gemäß dem in der veröffentlichten japanischen
Polyoxyäthylen-Sorbitanfettsäureester, Poilyoxyäthy- Patentanmeldung 33 676/1970 offenbarten Verfahren
len-castoröl-Derivate, Glyceryl-Fettsäureester, Sac- wird Chloramphenicol-palmitat zusammen mit einem
charose-Fettsäureester, Alkylsulfate, Dialkylsulfo- oberflächenaktiven Mittel gemischt und geschmolzen
succinate und Fettsäuresarcosinate usw. 45 und dann in Wasser dispergiert, um feine Kristalle
Die hier einzusetzenden oberflächenaktiven Mittel zu erhalten. Wird jedoch Chloramphenicol-palmitat
können solche für pharmazeutische Zweck«; sein, wie mit einem oberflächenaktiven Mittel gemischt und
beispielsweise Sorbitanfettsäureester, Polyoxyäthylen- geschmolzen, wird es teilweise löslich gemacht, und
Sorbitanfettsäureester, Polyoxyäthylen-Fettsäureester, folglich ist die Suspension zuweilen bitter.
Polyoxyäthylen-castorölderivate, Glycerylfettsäure- 50 Die Patentschrift des Amtes für Erfindungs- und
ester, Saccharose-Fettsäureester, Alkylsulfate, Di- Patentwesen in Ost-Berlin 54 685 (1966) ist auf ein
alkylsulfosuccinate und Fettsäuresarcosinate. Verfahren gelichtet, bei dem Chloramphenicol-pal-
Die Verabreichungsform eines antibiotischen Er- mitat in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst und
Zeugnisses für die orale Anwendung soll eine solche dann in Wasser gegossen wird. Auch in diesem Falle
Zusammenstellung sein, daß sie zur Absorption im 55 ist das Vorgehen kompliziert im Hinblick darauf, daß
gastro-intestinalen Trakt günstig ist und rasch eine die Chloramphenicol-palmitat-Kristalle isoliert und
erwartete Serumkonzentration erreicht. Um ein hier- dann wieder in Wasser suspendiert werden müssen,
für geeignetes Chloramphenicol-palmitat-Piräparat zu In der deutschen Patentschrift 1 936 176 (1970)
erhalten, ist es sehr wichtig, ein Präparat zu haben, ist ein Verfahren beschrieben, bei dem Chlorampheni-
in dem das Palmitat in Form extrem feiner und gleich- 60 col-palmitat-Kiistalle, ein ionisches oberflächenaktives
förmiger «-Kristalle mit hoher Bioaktivität enthalten Mittel und Wasser zum Emulgieren erhitzt werden,
ist. und dann wird ein anorganisches Salz zugesetzt, um
In der Chloramphenicol-palmitat in Farm feiner feine Palmitat-Kristalle zu erhalten. Bei diesen Ver- und gleichförmiger Kristalle vom α-Typus enthalten- fahren jedoch muß eine große Menge an ionischem den Suspension sind alle Kristalle so fein, daß die 65 oberflächenaktivem Mittel verwendet werden, was hin-Menge an Zusatz, die zum Dispergieren der suspen- sichtlich der Toxizität problematisch ist. Da weiterhin dierten Teilchen für eine lange Zeitspanne benötigt das anionische oberflächenaktive Mittel seine Oberwird, sehr klein sein kann. Daher kann eine nicht- flächenaktivität auf Grund der Magensäure nach
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