DE2163538B2

DE2163538B2 - Verfahren zur Herstellung wäßriger Suspensionen von Chloramphenicol-palmitat

Info

Publication number: DE2163538B2
Application number: DE2163538A
Authority: DE
Inventors: Mitsuo Settsu Iwade; Yasuo Kobe Katsuhara; Tomoaki Ibaraki Kiyotaki; Tadao Minoo Maeda; Toshio Ibaraki Nakamura; Yoshio Toyonaka Sakamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-12-22
Filing date: 1971-12-21
Publication date: 1974-02-21
Also published as: BE777130A; US3881020A; DE2163538C3; FR2118987A1; NL7117571A; JPS4932056B1; FR2118987B1; CA958333A; DE2163538A1; GB1333126A

Description

oraler Anwendung verliert, haften die dispergieren umgekehrt die wäßrige, die Dispersionsmittel ent-

Chloramphenicol-palmitat-Teilchen leicht aneinander haltende Phase der Ülphase zugesetzt werden,

und senken so die Bioaktivität. Darüber hinaus kann In diesem Falle kann tin Gaulin- oder Ultraschall-

aurh in diesem Falle die hergestellte Suspension bitter homogenisator wirksam eingesetzt werden, um die

wer·'en. 5 dispergieren öligen Teilchen feiner und gleichförmig

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung einer zu machen.

nicht bitteren wäßrigen Suspension gefunden, die Die Ergebnisse der Bestimmung der enzymatischen

extrem feine und gleichförmige Chloramphenicol- Hydrolyserate in vitro und der Serumkonzentrationen

palmitat-Kristalle des \-Typs mit hoher Bioaktivität an Chloramphenicol nach der Anwendung der wäß-

enthält. io rigen Suspension (Beispiel 1), die feine Chlorampheni-

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung col-palmitat-Kristalle des Λ-Typs, wie sie erfindungsei ii-'Γ wäßrigen Suspension von Chloramphenicol- gemäß erhalten werden, enthielt, bei Ratten, zeigen palmitat zeichnet sich dadurch aus, daß 1 bis 20 Teile die Fig. 1 und 2. Die Figuren zeigen auch Daten, Chloramphenicol-palmitat bei 90 bis 95 C geschmol- die zu Vergleichszwecken unter Verwendung einer zen, die Schmelze mit einer durch Lösen von 0,05 bis 15 Suspension der gleichen Rezeptur erhalten wurden, 10 Teilen eines oder mehrerer Dispersionsmittel in außer daß ziemlich große Palmitat-Kristalle des 70 bis 99 Teilen Wasser von 90 bis 95°C erhaltenen x-Typs suspendiert waren. In den F i g. 1 und 2 Lösung vermischt, die erhaltene Dispersion auf N01- bedeutet © das Ergebnis feiner, erfindungsgemäß mal- bzw. Raumtemperatur gekühlt und dann die erhaltener Kristalle, während O das Ergebnis mit gekühlte Dispersion auf 40 bis 6O⁰C erwärmt wird, ao ziemlich großen Kristallen, wie sie nach dem bekannten Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verfahren erhalten werden, darstellt. Daraus ergibt extrem feine und gleichmäßige Kristalle vom *-Typ sich, daß bei der enzymatischen Hydrolyserate in erhalten, die nach irgendeinem gewöhnlichen mecha- vitro die feinen, erfindungsgemäßen Kristalle des nischen Mahlverfahren oder herkömmlichen Verfahren. Λ-Typs 1,5- bis 2mal höher liegen als die ziemlich nicht erhalten werden könnten, und daher wird nicht 25 großen, nach dem bekannten Verfahren erhaltenen nur die Biowirksamkeit der Kristalle des Λ-Typs des Kristalle des Λ-Typs. Weiter liegen bei der maximalen Palmitats viel höher, sondern es kann auch eine Serumkonzentration von Ratten die feinen Λ-Kristalle Dispersion mit hoher Stabilität erhalten werden. 2- bis 3mal so hoch wie die ziemlich großen a-Kri-Weiterhin kann im Vergleich mit dem bekannten stalle und liegen offensichtlich auch hinsichtlich der Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Suspension, 30 gesamten, im gastro-intestinalen Trakt absorbierten nach Erhalt einer Emulsion von Chloramphenicol- Menge höher. Diese Tatsachen bedeuten eine höhere palmitat, das mit einem oberflächenaktiven Mittel antibiotische Wirksamkeit der feinen Λ-Kristalle im in heißem Wasser zusammengeschmolzen wurde, menschlichen Körper,
erfindungsgemäß eine wäßrige Suspension hergestellt

werden, die keinen bitteren Geschmack aufweist und 35 ^{1- Prolien}

für orale Anwendung sehr günstig ist. 1. Suspension, die Kristalle des Λ-Typs (kleiner

Ferner wurde gefunden, daß die Größe der Kristalle als 0.1 Mikron) von Chloramphenicol-palmitat, erhal-

des Λ-Typs des Chloramphenicol-palmitats entspre- ten nach Beispiel 1, enthält.

chend den gesteuerten Erwärmung bedingungen auf 2. Suspension, die Kristalle des Λ-Typs (größer als

jede beliebige Größe eingestellt werden kann. Bei An- 40 1 Mikron) von Chloramphenicol-palmitat, erhalten

wendung der erfindungsgemäßen Bedingungen werden durch Lösen von Chloramphenicol-palmitat in Alkohol,

extrem feine und gleichmäßige Kristalle des α-Typs Eingießen der Lösung in Wasser, Isolieren der Kri-

erhalten. stalle und erneutes Suspendieren in einem Träger der

Es wurde weiter gefunden, daß es in manchen gleichen Zusammensetzung wie im Beispiel 1, enthält.

Fällen vorzuziehen ist, das Erwärmen auf 40 bis 6O⁰C 45

nach dem Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln 2 Experimentelle Verfahren
durchzuführen, um die Umwandlung von Chlor-

amphenicol-palmitat-Teilchen zu extrem feinen und 1. Bestimmung der enzymatischen Hydrolyserate

gleichmäßigen Kristallen des Λ-Typs wirksamer zu in vitro. Eine wäßrige Suspension mit Chlorampheni-

beschleunigen. ₅o col-palmitat (entsprechend etwa 30 mg Chlorampheni-

Die Temperatur der Umwandlung in Kristalle col) wird 150 ml künstliche Intestinalfiüssigkeit ge-

des \-Typs beträgt erfindungsgemäß 40 bis 6O⁰C. maß Japan Pharmacopeia VlI (mit Zusatz von 0,5%

Um extrem feine und gleichförmige Kristalle zu er- getrocknetem Ochsengallenextrakt) zugesetzt, das

halten, beträgt die Temperatur der Dispersion bei dem Gemisch wird konstant in einem thermostatischen

erneuten Frwärmen vorzugsweise 40 bis 50⁰C. 55 Behälter bei 37 C geschüttelt, dann wird freies Chlor-

Erfindungsgemäß sind die Kristalle vom \-Typ amphenicol in der Flüssigkeit zu verschiedenen

extrem fein und gleichförmig, und der Teilchendurch- Zeiten n;ich Schütteln quantitativ durch das UV-

messer kann entsprechend den Bedingungen des Absorptionsverfahren bestimmt und die Hydrolyserate

Erwärmens bei der Überführung der Chloramphenicol- berechnet.

palmitat-Teilchen in Kristalle des Λ-Typs variiert 60 2. Bestimmung der Serumkonzentration bei Ratten,

werden. Su ist es möglich, sehr feine Kristalle m:^f Fine wäßrige Suspension von Chloramphenicol-pal-

einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von mitat (entsprechend 300 mg Chloramphenicol/kg

beispielsweise weniger als 0,1 Mikron zu erhalten. Rattenkörpergewicht) wird oral bei männlichen Ratten

Bei der Durchführung des erlindungsgemäßen der Wister-Reihe (3 Ratten in einer Gruppe) mit einem

Verfahrens kann eiHweder die geschmolzene Ö!phase, 65 Körpergewicht von etwa 200 g angewandt, und freies

die die Chloramphenicol-palmitat-Schmelze darstellt, Chloramphenicol im Blut wird zu verschiedenen Zeiten

in die wäßrige Phase gegeben werden, die eine wäßrige, nach Anwendung der Droge quantitativ durch mikro-

die Dispersionsmittel enthaltende Lösung ist, oder biologische Untersuchung bestimmt.

Die Erfindung wird weiter mit Hilfe der folgenden Beispiele erläutert. In diesen Beispielen sind alle Teile als Gewichtsteile angegeben.

Beispiel 1

11 Teile Chloramphenieol-palmilal werden zunächst allein bei 90 bis 95 C geschmolzen, die Schmelze wild einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von 4 Teilen Polyvinylalkohol in 75 Teile Wasser bei der obengenannten Temperatur hergestellt worden war. Das Gemisch wird grob mit einem TK-Homogenmisehcr (TK-Homomixer der Tokushu Kika Kogyo K. K.) gemischt, und die erhaltene Dispersion wird weiter unter einem Druck von 210 bis 245 kg/cm² unier Verwendung eines Gaulin-Homogenisutors behandelt, um eine Dispersion herzustellen, die sehr feine und gleichförmige Chloramphenicol-palmitat-Teilchen enihäll. Diese Dispersion wird sofort mit kaltem Wasser auf Normaltemperatur abgekühlt. Dann wird eine durch Auflösen von einem Teil Polyoxyäthylen-Sorbitan-monooleat in 9 Teilen Wasser hergestellte Lösung der Dispersion zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden bei 40 bis 45 C gerührt und auf Normaltemperatur gekühlt, um eine nicht bittere wäßrige Suspension von Chloramphenieol-palmilal-Kristallen des Λ-Typs (unter 0,1 Mikron) herzustellen. Andererseits wird eine Lösung durch Auflösen von 60 Teilen Saccharose, 50 Teilen einer n-Sorbil-Lösung, 0,5 Feilen Natriumcarboxymethylcellulose und jeweils einer geeigneten Menge an Antiseplikum, Antischaummittel und Duflstoff in 20 Teilen Wasser hergestellt und dann mit der obigen wäßrigen Suspension des Palmitats gleichmäßig gemischt, um einen Sirup ohne bitteren Geschmack herzustellen

Beispiel 2

i 1 Teile Chloramphenicol-palmitat werden zuerst allein bei 90 bis 95 C geschmolzen, und die Schmelze wird einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen \on 5 Teilen Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat in 74 Teilen Wasser bei der gleichen Temperatur hergestellt wurde. Das Gemisch wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 bis zu einer Dispersion behandelt, und die erhaltene Dispersion wird rasch auf 10 C abgekühlt. Diese Dispersion wird auf 45 bis 50 C erwärmt, 1 Stunde gerührt und dann auf Normaitemperaiur gekühlt, um eine nicht bittere wäürige Suspension von Chloramphenicol-palmitat-Krislallen des Λ-Typs (unter 0,1 Mikron) herzustellen. ;;o

Beispiel 3

11 Teile Chloramphenicol-palmitat werden zuvor allein bei 90 bis 95 C geschmolzen, und die Schmelze wird einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von einem Teil Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleal und 0,5 Teilen Saccharose-Fetlsäure-Ester (HLB 15,0) in 77,5 Teilen Wasser bei der gleichen Temperatur hergestellt wurde. Das Gemisch wird unter Verwendung eines IJltrasch dlhomogenisators in eine gleichförmige Dispersion übergeführt, und die erhaltene Dispersion wird rasch auf Normaltemperatur abgekühlt. Die cekühlte Dispersion wird dann auf 40 bis 45'"C erwärmt. 2 Stunden gerührt und dann auf Normaltemperatur abgekühlt, um eine wäßrige Suspension von Chloramphenicol-palmitat-Kristallen des \-Typs (unter 0,1 Mikron) ohne billeren Geschmack herzustellen.

Beispiel 4

11 Teile Chloramphenicol-palmitat werden zuerst allein bei 90 bis 95 C geschmolzen, und die Schmelze wird einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von 2 Teilen Polyvinylalkohol und 2 Teilen Polyvinylpyrrolidon in 75 Teilen Wasser bei der gleichen Temperatur hergestellt wurde. Das Gemisch wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 dispergiert, und die erhaltene Dispersion wird sofort auf Raumtemperatur abgekühlt. Diese Dispersion wird bei 40 bis 45 C für 2 Stunden unter Rühren erwärmt, um eine nicht bittere wäßrige Suspension von Chloramphenicol-palmilal-Krisiallen (unter 0,1 Mikron) des Λ-Typs herzustellen.

Beispiel 5

5,5 Teile Chloramphenicol-palmitat werden zunächst allein bei 90 bis 95 C geschmolzen, und eine Lösung, die durch Lösen von 2 Teilen Polyoxyälhylen-monostearal und 5 Teilen Polyälhylenglykol 400 in 87,5 Teilen Wasser der gleichen Temperatur hergestellt wurde, wird der Schmelze zugesetzt. Das Gemisch wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 dispergiert und die erhaltene Dispersion rasch auf Normaltemperalur abgekühlt. Diese Dispersion wird erwärmt und 2 Stunden bei 40 bis 45 C gerührt, um eine nicht bittere wäßrige Suspension von Chloramphenicol-palmital-Kristallen (unter 0,1 Mikron) des Λ-Typs herzustellen.

Beispiel 6

11 Teile Chloramphenicol-palmitat werden zunächst allein bei 90 bis 95 C geschmolzen, und die Schmelze wird einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von 2 Teilen Polyvinylalkohol in 75 Teilen Wasser bei der gleichen Temperatur hergestellt wurde. Das Gemisch wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 dispergiert, und die erhaltene Dispersion wird sofort auf Normaltemperatur abgekühlt. Eine durch Lösen von einem Teil Polyoxyälhylen-sobilan-monooleal in 9 Teilen Wasser hergestellte Lösung wird der Dispersion zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren erwärmt, um eine nicht bittere wäßrige Suspension von Chloramphenicol-palmital-Krislallen des \-Typs verschiedener Größe, wie nachfolgend gemäß der Erwärmungstemperatur und -zeit angegeben, herzustellen:

Temperatur	Zeit	Durchschnittlicher Teilchendurchmesse
CO	(Stunden)	(Mikron)
	1	0,06
40 bis 45	2	0,07
	3	0,08
	1	0,07
45 bis 50	2	0,08
	3	0,09
	1	0,11
50 bis 55	2	0,12
	3	0,13
	1	0,16
55 bis 60	2	0,18
	3	0,19

Beispiel 7

11 Teile (hloramphcnieolpalmitat werden, zunächst allein bei ')() bis ^l)5 C geschmolzen, und die Schmelze wird einer Lösung zugesetzt, die durch lösen von 4 Teilen Hydroxypropyleclliilose in 75 Teilen Wasser bei der gleichen Temperatur hergestellt wurde. Das (jcniiscli wird in der gleichen Weise wie im Beispiel I dispcrgierl. und die erhaltene Dispersion sofort auf

Normaltcmperatur gekühlt.' Fine durch Lösen von einem Teil l'olyoxyiithylen-sorbitan-monooleat und 0,5 Teilen Saceharosc-Feitsäure-l.stcr (HLS 15,0) in S₁S₁TCiIeH Wasser bei der gleichen Temperatur hergestellte Lösung wird der Dispersion zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden bei 40 bis 45 C gerührt und dann auf Normaltcmperalur abgekühlt, um eine nicht bittere wiiürige Suspension von Chloramphenicol· palmitat-Kiisiallen (unter 0,1 Mikron) des \-Typs herzustellen.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

viskose Suspension hergestellt werden, die sehr

Patentansprüche: bequem zu verwenden ist.

Es ist bekannt, daß Chloramphenicol-palmitat

1. Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen praktisch unlöslich ist und keinen bitteren Geschmack Suspension von Chloramphenicol-palmitat, d a- 5 hat. Wird jedoch eine wäßrige Zubereitung daraus durch gekennzeichnet, daß 1 bis erhalten, wird auf Grund der oberflächenaktiven 20 Teile Chloramphenicol-palmitat bei 90 bis 95⁰C Mittel, die das Palmitat teilweise in Lösung bringen, geschmolzen, die Schmelze mit einer durch Lösen Bitterkeit hervorgerufen. Daher ist es wünschenswert, von 0,05 bis 10 Teilen eines oder mehrerer Disper- eine Suspension herzustellen, die keinen bitteren sionsmittel in 70 bis 99 Teilen Wasser von 90 bis io Geschmack hat, ohne jegliche Löslichkeit von Chlor-95⁰C erhaltenen Lösung vermischt, die erhaltene amphenicol-palmitat durch oberflächenaktive Mittel Dispersion auf Normal- bzw. Raumtemperatur zu verursachen.

gekühlt und dann die gekühlte Dispersion auf Weiterhin müssen, um eine wäßrige Zubereitung

40 bis 60⁼C erwärmt wird. von Chloramphenicol-palmitat in industriellem Maß-

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 15 stab herzustellen, nicht nur die obigen Punkte berückzeichnet, daß die Dispersion vor dem abschließen- sichtigt werden, sondern es muß auch ein Verfahren den Erwärmen mit 0,05 bis 10 Teilen eines oder entwickelt werden, daß keine komplizierten Betriebsmehrerer oberflächenaktiver Mittel, in Wasser weisen erfordert.

gelöst, um 1 bis 10 Teile insgesamt zu ergeben, Für ein Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen

versetzt wird. 20 Suspension von Chloramphenicol-palmitat wurden

bereits mehrere Methoden vorgeschlagen, die in den

veröffentlichten japanischen Patentanmeldungen 57 98

1960. 33 676/1970, in der Patentschrift des Amtes für

Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin 54 68?

25 (1966) und der deutschen Patentschrift 1 936 176 (1970)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung offenbart sind.

einer nicht bitteren wäßrigen Suspension, die extrem Die veröffentlichte japanische Patentanmeldung

feine und gleichförmige Chloramphenicol-palmitat- 57 98/1960 offenbart ein Verfahren, bei dem amorphe

Kristalle vom «-Typ mit hoher Biowirksamkeit Kristalle von Chloramphenicol-palmitat durch Auf-

enthält, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung 30 lösen derselben unter Erhitzen in einem hydrophilen

einer nicht bitteren wäßrigen Suspension, die extrem Lösungsmittel und Abschrecken der Lösung erhalten

feine und gleichförmige Chloramphenicol-palmitat- werden. Dieses Verfahren erfordert jedoch kompli-

Kristalle vom «-Typ enthält. zierte Vorgänge der Isolierung der Chloramphenicoi-

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Disper- palmitat-Kristalle und ihr erneutes Suspendieren in

sionsmittel können irgendwelche aus der Gruppe der 35 Wasser. Weiterhin sind die Kristalle nicht so fein,

pharmazeutisch verwendbaren Mittel sein, wie bei- so daß eine große Menge an Zusatzmitteln erforderlich

spielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, ist, um die suspendierten Teilchen für lange Zeit zu

Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethyl- dispergieren. Die Anwendung einer solchen großen

cellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Gummi- Menge an Zusatzstoffen führt aber zu hoher Viskosität

arabicum, Carboxyvinyl-polymerisat, Polyäthylen- 40 der Suspension, die zur Verwendung ungeeignet ist.

glykole, Propylenglykol, Sorbitanfettsäureester, Gemäß dem in der veröffentlichten japanischen

Polyoxyäthylen-Sorbitanfettsäureester, Polyoxyäthy- Patentanmeldung 33 676/1970 offenbarten Verfahren

len-castoröl-Derivate, Glyceryl-Fettsäureester, Sac- wird Chloramphenicol-palmitat zusammen mit einem

charose-Fettsäureester, Alkylsulfate, Dialkylsulfo- oberflächenaktiven Mittel gemischt und geschmolzen

succinate und Fettsäuresarcosinate usw. 45 und dann in Wasser dispergiert, um feine Kristalle

Die hier einzusetzenden oberflächenaktiven Mittel zu erhalten. Wird jedoch Chloramphenicol-palmitat

können solche für pharmazeutische Zwecke sein, wie mit einem oberflächenaktiven Mittel gemischt und

beispielsweise Sorbitanfettsäureester, Polyoxyäthylen- geschmolzen, wird es teilweise löslich gemacht, und

Sorbitanfettsäureester, Polyoxyäthylen-Fettsäureester, folglich ist die Suspension zuweilen bitter.

Polyoxyäthylen-castorölderivate, Glycerylfettsäure- 50 Die Patentschrift des Amtes für Erfindungs- und

ester, Saccharose-Fettsäureester, Alkylsulfate, Di- Patentwesen in Ost-Berlin 54 685 (1966) ist auf ein

alkylsulfosuccinate und Fettsäuresarcosinate. Verfahren gerichtet, bei dem Chloramphenicol-pal-

Die Verabreichungsform eines antibiotischen Er- mitat in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst und

Zeugnisses für die orale Anwendung soll eine solche dann in Wasser gegossen wird. Auch in diesem Falle

Zusammenstellung sein, daß sie zur Absorption im 55 ist das Vorgehen kompliziert im Hinblick darauf, daß

gastro-intestinalen Trakt günstig ist und rasch eine die Chloramphenicol-palmitat-Kristalle isoliert und

erwartete Serumkonzentration erreicht. Um ein hier- dann wieder in Wasser suspendiert werden müssen,

für geeignetes Chloramphenicol-palmitat-Präparat zu In der deutschen Patentschrift 1 936 176 (1070)

erhalten, ist es sehr wichtig, ein Präparat zu haben, ist ein Verfahren beschrieben, bei dem Chlorampheni-

in dem das Palmitat in Form extrem feiner und gleich- 60 col-palmitat-Ktistalle, ein ionisches oberflächenaktives

förmiger v-Kristalle mit hoher Bioaktivität enthalten Mittel und Wasser zum Emulgieren erhitzt weiden,

ist. und dann wird ein anorganisches Salz zugesetzt, um

In der Chloramphenicol-palmitat in Form feiner feine Palmitat-Kristalle zu erhallen. Bei diesen Ver- und gleichförmiger Kristalle vom Λ-Typus enthalten- fahren jedoch muß eine große Menge an ionischem den Suspension sind alle Kristalle so fein, daß die 65 oberflächenaktivem Mittel verwendet werden, was hin-Menge an Zusatz, die zum Dispergieren der suspen- sichtlich der Toxizität problematisch ist. Da weiterhin dierten Teilchen für eine lange Zeitspanne benötigt das anionische oberflächenaktive Mittel seine Oberwird, sehr klein sein kann. Daher kann eine nicht- flächenaklivität auf Grund der Magensäure nach