DE2041224B2 - Verfahren und Vorrichtung zur Vorbereitung einer flüssigen Probe für die automatische Analyse - Google Patents
Verfahren und Vorrichtung zur Vorbereitung einer flüssigen Probe für die automatische AnalyseInfo
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Description
Beschreibung
Die photometrische Analyse flüssiger Proben ist ein bekanntes und wichtiges Hilfsmittel bei der chemischen
Analyse, insbesondere auf dem klinischen Anwendungsgebiet, wo die Notwendigkeit der raschen Untersuchung
von Körperflüssigkeiten zur Entwicklung einer Vielzahl automatischer Instrumente geführt hat, die zur
raschen und genauen Durchführung einer Reihe von analytischen Tests bestimmt sind. Die meisten dieser
Instrumente benutzen gut bekannte biochemische Tests auf die Anwesenheit oder Abwesenheit eines speziellen
Bestandteiles in einer flüssigen Probe, wobei ein Reagens, das eine Reaktion in der flüssigen Probe
verursacht, wenn der spezielle Bestandteil anwesend ist, zur flüssigen Probe gegeben wird. Die verursachte
Reaktion beeinflußt die photometrische Dichte der flüssigen Probe und die Veränderung wird von einem
Photometer angezeigt. Tests zur Bestimmung der Anwesenheit oder der Konzentration des Harnstoff-Stickstoffs
oder der Blutglucose, wie sie in den Beispielen der US-Patentschrift 34 76 515 beschrieben
sind, stellen übliche Beispiele dieses Analysentyps dar.
In einigen Fällen jedoch verlieren diese Tests ihre Wirksamkeit, da die zur Erzeugung der gewünschten
Reaktion verwendeten Reagentien mit den in der flüssigen Probe vorhandenen Makromolekülen reagieren.
Diese Reaktionen stören die Analyse gewöhnlich dadurch, daß sie einen Niederschlag erzeugen, der die
flüssige Probe so trübe macht, daß die photometrische Analyse unzuverlässig wird. Das Problem ist besonders
gravierend, wenn die flüssige Probe eine Körperflüssigkeit ist, wobei in diesem Falle das störende Makromolekül
gewöhnlich ein Proteinmolekül ist. Infolgedessen ist es bei vielen analytischen Routinetests nötig, vor der
Analyse die Makromoleküle auf chemischem Wege aus
der flüssigen Probe zu entfernen. Wenn die Analyse mit
der Hand durchgeführt wird, kann die Entfernung der Makromoleküle durch Ausfällen und Zentrifugieren
erreicht werden. Bei der Anwendung automatischer Instrumente ist jedoch ein derartiges Vorgehen
unpraktisch. Die Notwendigkeit im Rahmen eines automatischen Verfahrens Makromoleküle aus Probeflüssigkeiten
vor der Analyse zu entfernen, wurde bei der Entwicklung automatischer Analyseninstrumente
früh erkannt L. T. Skeggs nahm das Problem in Angriff
(vergl. US-Patentschrift 27 97 149), indem er eine Dialysevorri'.-htung in sein Instrument einbaute, die dazu
diente, das, was er als »kristalloide« Bestandteile bezeichnete, aus einer Lösung zu entfernen, die aus
»kristalloiden« und »nicht-kristalloiden« (oder kolloidalen)
Bestandteilen, im Verhältnis zum Anteil der kristalloiden Substanz in der Flüssigkeit, bestand. Diese
Technik ist von einem mehr oder weniger kontinuierlichen Fließen der Probenflüssigkeit abhängig und daher
zur Anwendung bei der diskontinuierlichen Analyse unpraktisch. Außerdem hat diese Techm* mehrere
eindeutige Nachteile. Da eine Dialyse von der Diffusion der kristalloiden Bestandteile durch eine semipermeable
Membran abhängig ist, handelt es sich um einen langsamen Prozeß, bei dem mehr flüssige Probe als für
die Analyse erforderlich ist, in das Instrument eingebracht werden muß, damit eine ausreichende
Menge der flüssigen Probe, die in einer vernünftigen Zeitdauer analysiert werden soll, durch die Mt nibran
geht.
Auch bei der Anwendung des in der DE-OS 14 98 959 beschriebenen automatischen Analysierger äts werden
störende Komponenten aus der zu analysierenden Probe durch Ausfällen mit einem Fällungsreagens und
Abfiltrieren des Niederschlags entfernt. Dabei treten 3; zwangsläufig die obigen Nachteile auf.
Auch die Verwendung bestimmter Ionenaustauscherharze zur Adsorption von Makromolekülen, insbesondere
von Proteinmolekülen, ist bekannt. Dieser Vorgang stellt die Grundlage der Proteinchromatographie dar,
wobei Proteinmoleküle zuerst durch eine lonenaustauscherkolonne aus der Trägerflüssigkeit entfernt werden,
dann in der Kolonne getrennt und schließlich selektiv aus der Kolonne eluiert werden. In einem Artikel im
Technicon Symposium über »Automation in Analytic Chemistry« (1966), veröffentlicht von Mediad, beschreibt
D. L. Bettner eine ähnliche Anwendung von lonenaustauscherharzen bei der Bestimmung von
Serumthyroxin. Die Methode besteht darin, daß Aminosäuren, einschließlich Thyroxin und Thyronin, auf
dem Harz adsorbiert werden, dann die Proteinmoleküle und andere Verunreinigungen unter Verwendung einer
Reihe von Acetatlösungen aus dem Harz eluiert werden und schließlich das Thyroxin und Thyronin unter
Anwendung einer Essigsäurewäsche aus dom Harz eluiert werden. Das Schlußeluat, welches das zu
analysierende Material enthält, wird aufgefangen und automatisch auf Jodgehalt analysiert.
Diese bekannte Methode ist daher durch die Tatsache gekennzeichnet, daß das zu analysierende Material
zuerst vollständig aus einer Trägerflüssigkeit durch Adsorotion auf dem Harz entfernt wird und dann durch
Eluieren aus dem Harz gewonnen wird. Die Trägerflüssigkeit wird verworfen und wenn das zu analysierende
Material schließlich zur Analyse gebracht wird, befindet b5
es sich in einer Flüssigkeit, die vom ursprünglichen Medium verschieden ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Vorbereitung einer
störende makromolekulare Bestandteile enthaltenden flüssigen Probe für die automatische Analyse auf einen
besonderen Bestandteil zu schaffen, wobei eine möglichst geringe Menge an flüssiger Probe benötigt
wird und die unerwünschten geladenen Makromoleküle selektiv ausgefiltert werden können, ohne daß Probeflüssigkeit
oder eine wesentliche Menge des erwünschten Makromolekülgehalts entfernt wird.
Die Erfindung wird durch die Patentansprüche wiedergegeben.
Erfindungsgemäß werden mit Hilfe des selektiven lonenaustauschermediums praktisch alle störenden
Makromoleküle entfernt, während praktisch nichts von dem besonderen Bestandteil verlorengeht.
Erfindungsgemäß können je nach den Analysenerfordernissen verschiedene geladene Makromoleküle entfernt
werden, indem man das lonenaustauscherharz so wählt, daß es selektiv (gewöhnlich aufgrund der Ladung)
das gewünschte Makromolekül entfernt und den Rest der flüssigen Probe unbeeinflußt läßt. Bei einer
bevorzugten Ausführungsform, die brauchbar ist, wenn
das Makromolekül ein Proteinmolekül oder ein anderes Zwitterion ist, dessen Ladung vom pH-Wert des
Mediums abhängt, in welchem es vorliegt, wird der pH-Wert der flüssigen Probe so eingestellt, daß das
Makromolekül für die selektive Entfernung aus der flüssigen Probe die richtige Ladung besitzt.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfaßt eine lonenaustauscheinrichtung, die ein selektives lonenauslauschermedium
enthält, das so beschaffen ist, daß es im wesentlichen alle geladenen Makromoleküle wenigstens
eines Typs aus der flüssigen Probe entfernt und eine Probeentnahmeeinrichtung, die so beschaffen ist,
daß sie die flüssige Probe aus einem Probenbehälter entnimmt und praktisch vollständig durch das lonenaustauschermedium
in eine Reaktionskammer drückt. Das lonenaustauschermedium kann positiv und/oder negativ
geladene Ionenaustauscherharze enthalten, so daß positiv und/oder negativ geladene Makromoleküle
entfernt werden können. Verschiedene Typen von lonenaustauscherharzen, wie Celluioseionenanstauscherharzc
oder Dextranionenaustauscherharze. sind geeignet. Bei einer Ausführungsform wird das lonenaustauschermedium
mit einer ersten Menge Verdünnungsmittel gesättigt und die flüssige Probe wird durch das
lonenaustauschermedium gedrückt, indem man eine zweite Menge von entweder dem gleichen oder einem
anderen Verdünnungsmittel hinter der flüssigen Probe in das lonenaustauschermedium einführt, so daß es im
wesentlichen die gesamte flüssige Probe verdrängt und eine der zweiten Verdünnungsmittelmenge entsprechende
Menge Verdünnungsmittel in das Reaktionsgefäß gelangt. Da im wesentlichen die gesamte flüssige
Probe durch das lonenaustauschermedium in das Analysiergerät gelangt, kann eine kleinere Ausgangsmenge
an flüssiger Probe verwendet werden. Da ferner als lonenaustauscheinrichtung eine kleine billige Patrone
verwendbar ist, kann die flüssige Probe durch eine austauschbare Patrone in das automatische Analysiergerät
eingeführt werden, wodurch das Problem der Verunreinigung umgangen wird.
Die vorliegende Methode besitzt einen Vorteil gegenüber der bekannten Methode von Bettner,
insbesondere, wenn sie in Verbindung mit einem automatischen Analysiergerät angewendet werden soll,
weil keine intermediären Beseitigungs- und Gewinnungsstufen erforderlich sind. Die flüssige Probe wird
direkt durch das lonenaustauschermedium, welches die unerwünschten Makromoleküle entfernt, in die Reaktionskammer
geschickt. Trotz dieses Vorteiles muß jedes Verfahren, das ein lonenaustauschermedium zur
Entfernung geladener Makromoleküle aus einer flüssigen Probe benutzt, das in ein automatisches Instrument
integriert werden soll, wenigstens zwei Probleme lösen, die es nicht gibt, wenn die Entfernung vor der
Einführung der flüssigen Probe in das Instrument vorgenommen wird. Vor allem muß die Methode im
wesentlichen alle unerwünschten Makromoleküle beseitigen, und sie muß es in den von dem Instrument
gesetzten Grenzen von Zeit und Raum erledigen. Das Medium, durch welches die flüssige Probe geht, kann
nur einige Zentimeter lang sein, wenn es ein integrierter Bestandteil des Instrumentes sein soll, und die Zeit,
welche die flüssige Probe benötigt, um durch das Medium zu gehen, kann einige Minuten nicht übersteigen,
ohne die Leistungsfähigkeit des Instrumentes signifikant zu beeinträchtigen. Das zweite Problem, das
die vorliegende Erfindung bewältigen muß, ist das Problem, wie man die flüssige Probe in einer Form zur
Reaktionskammer bringt, die für die Analyse nach einem automatisierten Verfahren geeignet ist, das
aufgrund seines Charakters mit genauen vorbestimmten Volumina und Konzentrationen der zu analysierenden
Probe und der bei der Analyse verwendeten Reagentien fertig werden muß. Normalerweise wird die Probenflüssigkeit
mit einem Verdünnungsmittel vermischt, bevor man die Reagentien zugibt. Wenn das zur Entfernung
der störenden Makromoleküle verwendete Hilfsmittel die Konzentration der flüssigen Probe in der Mischung
in einer nicht vorhersagbaren Weise ändert, kann die Analyse nicht mit Genauigkeit automatisch durchgeführt
werden. Bisher waren die Fachleute der Ansicht, daß eine weitgehende Beseitigung von Makromolekülen,
wie Proteinmolekülen, aus einer flüssigen Probe nicht unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen in
den durch die Automation gezogenen zeitlichen und räumlichen Grenzen durchgeführt werden kann, ohne
die Eigenschaften oder die Konzentration der flüssigen Probe wesentlich zu verändern.
Durch die vorliegende Erfindung wird eine wesentliche Entfernung der störenden Makromoleküle durch die
Verwendung eines lonenaustauschermediums erreicht, das so angepaßt ist, daß es nur auf die gewünschten
Makromoleküle einwirkt, so daß die verbleibende flüssige Probe unangegriffen durch das Ionenaustauschermedium
geschickt werden kann. Eine kurze Kolonne des richtigen lonenaustauschermediums beseitigt
wirkungsvoll im wesentlichen das gesamte makromolekulare Material und man fand, daß die flüssige
Probe in weniger als 2 Minuten vollständig durch die Kolonne geschickt werden kann, wenn man die flüssige
Probe unter Druck durch die kurze lonenaustauscherkolonne preßt Die flüssige Probe wird gewöhnlich
durch die Kolonne gepreßt, indem man unter Druck hinter der Probe ein Verdünnungsmittel verwendet und
in einer Ausführungsform wird die Kolonne zuerst mit dem gleichen oder einem anderen Verdünnungsmittel
als demjenigen, das zum Durchdrücken der flüssigen Probe durch die Kolonne verwendet wird, gesättigt
Wenn die richtige Menge Verdünnungsmittel verwendet wird, geht die ganze flüssige Probe und eine
bekannte Menge Verdünnungsmittel in die Reaktionskammer, so daß keine Unsicherheit über die Konzentration oder die Eigenschaften der Mischung in der
Reaktionskammer besteht
Andere Vorteile und die Arbeitsweise der vorliegenden Erfindung werden anhand der Figuren dargelegt:
Fig. 1 ist eine schematische Darstellung einer einfachen Ausführungsform eines automatischen Analysiergeräts,
das eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Probenvorbereitung umfaßt;
Fig.2 ist ein Querschnitt durch eine lonenaustauscherkolonne,
die als lonenaustauscheinrichtung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung im Rahmen eines
ίο automatischen Analysiergeräts, wie es in Fig. 1
dargestellt ist, verwendet werden kann; und
Fig. 3 ist eine Darstellung einer analytischen Testpackung für die Verwendung in einem automatischen
Analysiergerät, das eine erfindungsgemäß ausgebildete Ionenaustauscherkolonne, eine Reaktionskammer
und Analysenreagentien umfaßt.
Es folgt eine Beschreibung der Zeichnungen.
In Fig. 1 ist die zu analysierende Flüssigkeit anfangs in dem Probenbehälter 11 enthalten. Ein Teil der flüssigen Probe wird mit Hilfe der Pumpe 13 aus diesem Behälter in die Sonde 12 hochgezogen und unter so viel Druck in die lonenaustauscherkolonne 14 entleert, daß sie ganz durch das in der Kolonne enthaltene lonenaustauschermedium 21 geht und in kurzer Zeit in die Reaktionskammer 15 austritt. Ein Weg, der gewährleistet, daß die gesamte flüssige Probe durch die Kolonne geht, ist der, daß die Pumpe genügend Verdünnungsmittel einsaugt, bevor die flüssige Probe eingesaugt wird, so daß die flüssige Probe durch den Druck des hinter ihr eintretenden Verdünnungsmittels durch die Kolonne gedrückt wird. Wenn das in der Kolonne enthaltene lonenaustauschermedium trocken ist, kann es etwas schwierig sein, sicherzustellen, daß die gesamte flüssige Probe durch die Kolonne geht, da etwas von der Probe in einer Weise durch das Medium absorbiert werden kann, die eine Verdrängung erschwert. Vermutlich wird, falls genügend Verdünnungsmittel verwendet wird, im wesentlichen die gesamte flüssige Probe aus der Kolonne gewonnen; es gibt jedoch einen einfacheren Weg zur Erreichung des gleichen Ergebnisses, wobei man nur eine geringe Menge Verdünnungsmittel benutzt. Die Kolonne wird zuerst mit einer ersten Menge Verdünnungsmittel gesättigt. Die Pumpe 13 zieht eine zweite Menge des gleichen oder eines anderen Verdünnungsmittels in die Sonde hinein und zieht dann die gewünschte Menge flüssige Probe hinter dem Verdünnungsmittel in die Sonde. Sobald der Inhalt der Sonde in die Ionenaustauscherkolonne injiziert wird, tritt zuerst die flüssige Probe in die Kolonne aus und danach das Verdünnungsmittel. Sowie die Flüssigkeit in der Sonde in die Kolonne eingeführt wird, verdrängt sie die bereits in der Kolonne vorhandene Flüssigkeit Wenn die zweite Menge an in die Sonde gezogenem Verdünnungsmittel größer als die erste Verdünnungsmittelmenge ist die ursprünglich in der Kolonne enthalten war, wird mit dem Eintreten des Sondeninhalts in die Kolonne die erste Verdünnungsmittelmenge zuerst aus der Kolonne verdrängt, dann wird die flüssige Probe verdrängt und es folgt der Teil der zweiten Verdünnungsmittelmenge, der die Sättigungskapazität der Kolonne übersteigt Am Ende der Pumpwirkung ist praktisch die gesamte flüssige Probe und eine Verdünnungsmittelmenge, die der zweiten Verdünnungsmittelmenge entspricht in die Reaktions kammer ausgelaufen, so daß die genaue in die Reaktionskammer eingebrachte Flüssigkeitsmenge und die Konzentration der Probe in der Flüssigkeit in dei Reaktionskammer gesteuert werden können. Dann
Es folgt eine Beschreibung der Zeichnungen.
In Fig. 1 ist die zu analysierende Flüssigkeit anfangs in dem Probenbehälter 11 enthalten. Ein Teil der flüssigen Probe wird mit Hilfe der Pumpe 13 aus diesem Behälter in die Sonde 12 hochgezogen und unter so viel Druck in die lonenaustauscherkolonne 14 entleert, daß sie ganz durch das in der Kolonne enthaltene lonenaustauschermedium 21 geht und in kurzer Zeit in die Reaktionskammer 15 austritt. Ein Weg, der gewährleistet, daß die gesamte flüssige Probe durch die Kolonne geht, ist der, daß die Pumpe genügend Verdünnungsmittel einsaugt, bevor die flüssige Probe eingesaugt wird, so daß die flüssige Probe durch den Druck des hinter ihr eintretenden Verdünnungsmittels durch die Kolonne gedrückt wird. Wenn das in der Kolonne enthaltene lonenaustauschermedium trocken ist, kann es etwas schwierig sein, sicherzustellen, daß die gesamte flüssige Probe durch die Kolonne geht, da etwas von der Probe in einer Weise durch das Medium absorbiert werden kann, die eine Verdrängung erschwert. Vermutlich wird, falls genügend Verdünnungsmittel verwendet wird, im wesentlichen die gesamte flüssige Probe aus der Kolonne gewonnen; es gibt jedoch einen einfacheren Weg zur Erreichung des gleichen Ergebnisses, wobei man nur eine geringe Menge Verdünnungsmittel benutzt. Die Kolonne wird zuerst mit einer ersten Menge Verdünnungsmittel gesättigt. Die Pumpe 13 zieht eine zweite Menge des gleichen oder eines anderen Verdünnungsmittels in die Sonde hinein und zieht dann die gewünschte Menge flüssige Probe hinter dem Verdünnungsmittel in die Sonde. Sobald der Inhalt der Sonde in die Ionenaustauscherkolonne injiziert wird, tritt zuerst die flüssige Probe in die Kolonne aus und danach das Verdünnungsmittel. Sowie die Flüssigkeit in der Sonde in die Kolonne eingeführt wird, verdrängt sie die bereits in der Kolonne vorhandene Flüssigkeit Wenn die zweite Menge an in die Sonde gezogenem Verdünnungsmittel größer als die erste Verdünnungsmittelmenge ist die ursprünglich in der Kolonne enthalten war, wird mit dem Eintreten des Sondeninhalts in die Kolonne die erste Verdünnungsmittelmenge zuerst aus der Kolonne verdrängt, dann wird die flüssige Probe verdrängt und es folgt der Teil der zweiten Verdünnungsmittelmenge, der die Sättigungskapazität der Kolonne übersteigt Am Ende der Pumpwirkung ist praktisch die gesamte flüssige Probe und eine Verdünnungsmittelmenge, die der zweiten Verdünnungsmittelmenge entspricht in die Reaktions kammer ausgelaufen, so daß die genaue in die Reaktionskammer eingebrachte Flüssigkeitsmenge und die Konzentration der Probe in der Flüssigkeit in dei Reaktionskammer gesteuert werden können. Dann
werden verschiedene Reagentien aus den Reagentienkammern
16, 17 und 18 in die Reaktionskatnmer eingeführt, um eine Reaktion zu verursachen, und nach
einer bestimmten Zeit wird die Lichtdurchlässigkeit der Flüssigkeit in der Reaktionskammer oder die Änderung
der Lichldurchlässigkeit über einen bestimmten Zeilraum photometrisch gemessen, indem man die Flüssigkeit
mit der Lichtquelle 20 bestrahlt und die Intensität des durchgetretenen Lichtes mit dem Photometer 19
mißt. Anstelle der photometrischen Analyse können zur Bestimmung der Konzentration des besonderen Bestandteils
auch andere analytische Verfahren, wie die kolorimetrische Analyse, herangezogen werden.
Ein Analysiergerät, das besonders gut an das erfindungsgemäße Verfahren angepaßt ist, ist in der is
DE-OS 19 41 506 beschrieben. Eine spezielle Probenübertragungsvorrichtung, die sich ebenfalls besonders
gut für die Zwecke der Erfindung eignet, ist in der DE-OS 19 41 481 beschrieben.
Da die Ionenaustauscheinrichtung in einem automatisehen
Instrument verwendet werden soll, muß das Instrument so konzipiert sein, daß in einem Zeitraum,
der genügend kurz ist, daß er mit den anderen Arbeitsschritten des Instrumentes im Einklang steht, die
flüssige Probe durch das Ionenaustauschermedium geht und praktisch alle gewünschten Makromoleküle entfernt
werden. Da die meisten analytischen Instrumente dazu bestimmt sind, ihre Analysen in einer Zeit im
Bereich von 10 bis 20 Minuten durchzuführen, muß die vorliegende Erfindung so geplant sein, daß die flüssige
Probe nicht mehr als einige Minuten und vorzugsweise weniger als 1 Minute im lonenaustauschermedium
verbringt. Eine Ausdehnung dieses Zeitraumes wird die zeitsparenden Merkmale des automatisierten Instrumentes
wesentlich beeinträchtigen. In der lonenaustau-Scherchromatographie
dauert es gewöhnlich mehr als 2 Stunden, bis die Flüssigkeit durch die Kolonne gegangen
ist. Um diesen Zeitraum zu verkürzen, wurde die in der vorliegenden Erfindung verwendete Kolonne erheblich
gekürzt und die flüssige Probe wird unter Druck, vorzugsweise im Bereich von 0,07 bis 7 kg/cm2, durch
die Kolonne gedrückt. Dies bedeutet, daß eine Pumpe verwendet werden muß, um die Flüssigkeit direkt in die
lonenaustauscherkolonne zu drücken und die Ionenaustauscherkolonne
muß so gebaut sein, daß der Weg von der Pumpe zur Ausflußstelle und in die Reaktionskammer
praktisch dicht ist, so daß die von der Pumpe entwickelte Druckkraft dazu verwendet wird, die
Flüssigkeit durch die Kolonne zu drücken und nicht durch Löcher im System verloren geht. Wie in F i g. 1
dargestellt ist, ist die lonenaustauscherkolonne ein Rohr mit einer Eintrittssteile 22, die so gebaut ist, daß sie sich
dicht mit der Sonde 12 verbindet. Weiter unten ist ein bevorzugter Weg beschrieben, wie man dies erreicht.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Ionenaustauscheinrichtung kann in jeder Form vorliegen,
die bei spezieller Instrumentenausführung für den Gebrauch geeignet ist Wie in den Figuren dargestellt,
ist es eine lonenaustauscherkolonne 14, die mit einem lonenaustauschermedium 21 gefüllt ist Das Ionenaustauschermedium
kann irgendein Ionenaustauscherharz sein, das die Fähigkeit besitzt, die gewünschten
geladenen Makromoleküle zu entfernen. Dieses ist im allgemeinen sin lonenaustauscherharz mit einer Ladung,
welche derjenigen des zu entfernenden Makromoleküles entgegengerichtet ist Unter gewissen Umständen
jedoch besitzt das Makromolekül eine Ladung, welche die gleiche ist wie diejenige eines Probebestandteiles,
der nicht entfernt werden kann. In diesem Falle ist das Verfahren nicht langer geeignet. Aus diesem
Grunde ist das Verfahren besonders brauchbar in einer Situation, wo das zu entfernende Makromolekül ein
dipolares Ion oder Zwitterion ist, dessen Ladung vom pH des Mediums, in dem es vorliegt, abhängt. In diesem
Falle kann der pH der flüssigen Probe oder der Mischung aus flüssiger Probe und Verdünnungsmittel
bis zu dem Punkt verändert werden, wo die effektive Ladung des dipolaren Ions von derjenigen der
gewünschten Bestandteile verschieden ist, so daß ein lonenaustauschermedium gefunden werden kann, das
die Makromoleküle entfernt, ohne die gewünschten Bestandteile zu entfernen. Das Körperflüssigkeiten im
allgemeinen Proteinmoleküle enthalten, die eine Art dipolares lon sind, findet das Verfahren seine brauchbarste
Nutzanwendung in der Entfernung von Proteinmolekülen aus der flüssigen Probe vor der Analyse.
Dann wählt man das lonenaustauscherharz nach seiner Fähigkeit aus, Proteinmoleküle aus der Flüssigkeit zu
entfernen. Nicht alle Ionenaustauscherharze tun dies oder sie tun es wenigstens in einem Umfang, der sie
leistungsfähig genug macht, um in dem automatisierten Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet zu
werden. Um das Problem der Wechselwirkung der Proteinmoleküle mit den in der Analyse verwendeten
Reagentien auszuschalten, müssen im wesentlichen alle störenden Proteinmoleküle aus der flüssigen Probe
entfernt werden. In einigen Fällen genügt es, wenn 80% der Proteinmoleküle entfernt v/erden, in anderen
müssen alle störenden Proteinmoleküle beseitigt werden.
Die folgenden Ionenaustauscherharze haben sich als die leistungsfähigsten für die Entfernung von positiv
geladenen Proteinmolekülen erwiesen:
1. Carboxymethylcellulose;
2. Carboxymethyldextran;
3. Sulfoäthylcellulose und Sulfatcellulose; und
4. Styroi-divinyibenzoisuifonsäure.
Die folgenden Ionenaustauscherharze haben sich als die leistungsfähigsten für die Beseitigung von negativ
geladenen Proteinmolekülen erwiesen;
1. Diethylaminoethylcellulose; und
2. Diäthylaminoäthyldextran.
Die folgenden Ionenaustauscherharze sind nicht getestet worden, es wird jedoch angenommen, daß sie
für die Entfernung von Proteinmolekülen geeignet sind:
1. Cellulosephosphat;
2. Ecteolacellulose; und
3. Sulfoäthyldextran.
Es sei darauf hingewiesen, daß diese Austauscher nur Beispiele für die Ionenaustauscherharztypen sind, die
Proteinmoleküle wirkungsvoll beseitigen und im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht die einzigen
wirkungsvollen Materialien darstellen sollen. Die meisten der obigen Ionenaustauscherharze können
ganz allgemein als Cellulose-Ionenaustauscherharze oder Dextran-Ionenaustauscherharze beschrieben werden.
Es ist zu erwarten, daß alle derartigen Harze in gewissem Umfang Proteinmoleküle entfernen, daß aber
einige, unter denen die getesteten sind, leistungsfähiger
sind als andere.
In einigen Fällen müssen sowohl positive als auch negative Proteinmoleküle aus der flüssigen Probe
entfernt werden. In diesem Falle kann eine Zweikom-
ponentenkolonne verwendet werden, wobei sie an einem Ende positive Ionenaustauscherharze und am
anderen Ende negative Ionenaustauscherharze enthält. Die folgende Kombination hat sich als leistungsfähig
erwiesen:
2Ii Sulfoäthylcellulose und
'AStyrol-divinylbenzolsulfonsaure.
'AStyrol-divinylbenzolsulfonsaure.
Es ist auch denkbar, daß auch integrale Gemische der beiden Harztypen eher als separate Regionen wirksam
sein würden.
Fig.2 veranschaulicht eine einfache lonenaustauscherkolonne,
die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. In Fig. 2A enthält
die Ionenaustauscherkolonne 14 ein einziges lonenaustauscherharz 21. In Fig.2B enthält die lonenaustauscherkolonne
14 ein positives Ionenaustauscherhan1: 21 und ein negatives lonenaustauscherharz 27. In beiden
Fällen wird das Rohr 14 durch zwei Kautschukkappen 24 und 25 abgeschlossen, von denen eine eine
Austrittsstelle 26 besitzt. Die Sonde 12, wie sie in dieser Anordnung dargestellt ist, ist eine Injektionsnadel,
welche durch die Kautschukwand 24 unter Bildung einer dichten Verbindung zwischen der Sonde und der
Kolonne eingeführt werden kann. Durch die Sonde gedrückte Flüssigkeit wird direkt durch die Kolonne
und aus dem Ausgang 26 heraus in die Reaktionskammer gedrückt.
F i g. 3 veranschaulicht eine analytische Testpackung, wobei eine lonenaustauscherkolonne, eine Reaktionskammer und die in die Reaktionskanimer einzuführenden
Reagentien allesamt in der gleichen Packung enthalten sind. Die Packung ist in der US-Patentschrift
24 76 515 beschrieben. Sie besteht aus einem festen Oberteil 30, an dem eine Tasche aus transparentem
Kunststoffmaterial befestigt ist. Das Oberteil enthält eine lonenaustauscherkolonne 32 mit einer Eintrittsstelle
33 am einen Ende und einem Ausgang 35 am anderen Ende. Die lonenaustauscherkolonne ist durch Kautschukkappen
5! und 52 verschlossen, so daß cine
Injektionsnadel in den Eingang 33 eingeführt werden kann, und die Kolonne wird so betrieben, wie es in
Verbindung mit Fig.2 beschrieben worden ist. In diesem Falle jedoch geht die Ausgangsöffnung 35 in
eine Reaktionskammer 36, die im transparenten Plastikbeutel durch einen Verschluß 53, der sich entlang
der Peripherie des Beutels erstreckt, gebildet wird, wie es in der Zeichnung dargestellt ist. Die Reagentien in
Form von Festsubstanzen oder Flüssigkeiten befinden sich in den Beuteln, die in der Reaktionskammer von
zerbrechbaren Verschlüssen 37 und 42 gebildet werden. Die Reaktion wird eingeleitet, indem man die
Reaktionskammer 36 bis zu dem Punkt zusammendrückt, wo die in ihr enthaltene flüssige Probe gegen die
zerbrechlichen Verschlüsse gepreßt wird, wobei deren Zerbrechen verursacht wird und sich ihr Inhalt in die
Reaktionskammer entleert Indem man einerseits bestimmte zerbrechliche Verschlüsse schützt und
andere austauscht, können die richtigen Reagentien zur
richtigen Zeit in die Reaktionskammer eingeführt werden. Wenn die Reaktion erst einmal ausgelöst
worden ist, kann der Inhalt der Reaktionskammer nach dem in der DE-OS 19 41 572 beschriebenen Verfahren
analysiert werden.
Das in F i g. 3 veranschaulichte System ist ein in vieler
Hinsicht bevorzugtes System, da eine separate lonenaustauscherkolonne mit jeder Testprobe verbunden ist
und das ganze System, einschließlich der lonenaustauscherkolonne, nach beendeter Analyse beseitigt werden
kann.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Es betrifft eine analytische Bestimmung, die ohne Beseitigung
bestimmter makromolekularer Bestandteile, insbesondere von Proteinmolekülen, undurchführbar wäre.
Bestimmung von Serumphosphat
Ein 6,35 mm χ 7,62 cm-Rohr wurde zu 1Ai mit
Sulfoäthylcellulose gefüllt, die zuerst mit Wasser äquilibriert worden war und von der die Feinstbestandteile
abdekantiert worden waren. Das restliche Viertel des Rohres wurde dann mit Styrol-divinylbenzolsulfonsäure
gefüllt, die ebenfalls mit Wasser äquilibriert, von der die Feinstbestandteile entfernt und die mit 10%iger
H2SO4 gewaschen worden war. Die saure Wäsche überführt die Styrol-divinylbenzolsulfonsäure aus der
Natriuiiisalzform in die Wasserstoffionenform, so daß
dieser Teil des Rohres sehr sauer ist und einen pH-Wert von 0,55 besitzt.
Eine 5A-Probe eines handelsüblichen Bezugsseruins,
welches eine bekannte Phosphatkonzentration enthielt, wurde durch die Kolonne titriert, wobei man 2,0 ml H2O
als Eluiermittel verwendete. Es wurde ein Druck von etwa 1,76 kg/cm2 angewendet und man schickte 2,0 ml
Probeflüssigkeit in 0,7 Minuten durch die Kolonne. Die Testreaktion ist eine gut bekannte Analyse, bei der
0,8 ml der Probeflüssigkeit anschließend mit den folgenden Reagentien kombiniert wurden:
0,8 ml 25%ige Trichloressigsäurelösung,
200 λ Ascorbinsäure,
0,5 ml Ammoniummolybdat und
1,0 ml Arsenitcitrat.
Dann wurde die Absorption der Probeflüssigkeit bei 600 Ä gemessen. Wird die Absorption einer Blindprobe
(H2O), die durch eine gleiche Kolonne geschickt worden ist, von dem Wert der Probenflüssigkeit subtrahiert, so
liegt das Ergebnis dicht bei dem Absorptionswert, der für eine Vergleichsprobe aufgezeichnet wird, die die
gleiche Menge an Phosphat enthält, wie es unten gezeigt wird. Die Absorption ist nicht in absolute Konzentrationen
umgerechnet worden.
pH
Absorption bei 600 Ä
Vergleich
Probe
Blindprobe
638
1,26
UO
1,26
UO
0,10
0,113
0,017
Ohne die Proteinentfernung konnte der Test nicht durchgeführt werden.
Claims (10)
1. Verfahren zur Vorbereitung einer flüssigen Probe für die automatische Analyse auf einen
besonderen Bestandteil, wobei die flüssige Probe geladene Makromoleküle enthält, welche die Analyse
stören würden, durch Entfernen im wesentlichen aller geladenen Makromoleküle wenigstens einer
Art aus der flüssigen Probe, wobei im wesentlichen nichts von dem besonderen Bestandteil entfernt
wird, und Überführen der den besonderen Bestandteil enthaltenden Flüssigkeit in eine Reaktionskammer,
dadurch gekennzeichnet, daß man die flüssige Probe zur Entfernung der störenden Makromoleküle so durch ein Ionenaustauschermedium
drückt, daß im wesentlichen die gesamte den besonderen Bestandteil enthaltende Flüssigkeit
durch das Ionenaustauschermedium in die Reaktionskammer gelangt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das geladene Makromolekül ein
dipolares Ion ist, dessen effektive Ladung vom pH-Wert des Mediums abhängig ist, und daß man
den pH-Wert der flüssigen Probe anfangs auf einen Wert einstellt, bei dem die effektive Ladung des
dipolaren Ions einen solchen Wert annimmt, daß das lonenaustauschermedium selektiv im wesentlichen
alle dipolaren Zwitterionen entfernt, ohne daß von dem besonderen Bestandteil praktisch etwas entfernt
wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das lonenaustauschermedium
vor dem Hindurchdrücken der flüssigen Probe mit einer ersten Menge Verdünnungsmittel sättigt,
dann die flüssige Probe in das lonenaustauschermedium einführt und schließlich eine zweite Menge
Verdünnungsmittel hinter der flüssigen Probe durch das lonenaustauschermedium drückt, so daß die
zweite Verdünnungsmittelmer.ge zumindest vollständig die erste Verdünnungsmittelmenge und die
flüssige Probe im lonenaustauschermedium verdrängt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die flüssige Probe bei einem
Druck von 0,06895 bis 6,895 bar durch das lonenaustauschermedium drückt, wodurch im wesentlichen
die gesamte den besonderen Bestandteil enthaltende Flüssigkeit in weniger als 2 Minuten
durch das lonenaustauschermedium in die Reaktionskammer übergeführt wird.
5. Vorrichtung zur Vorbereitung einer flüssigen Probe für die automatische Analyse auf einen
besonderen Bestandteil, wobei die flüssige Probe die Analyse störende, geladene Makromoleküle enthält,
mit einer Einrichtung zur Entfernung im wesentlichen aller geladenen Makromoleküle wenigstens
einer Art aus der flüssigen Probe, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zur Entfernung
der störenden Makromoleküle eine lonenaustauschereinrichtung (14) ist, welche ein lonenaustauschermedium
(21) enthält, das so angeordnet ist, daß es im wesentlichen alle geladenen Makromoleküle
einer Art aus der flüssigen Probe entfernt, und daß Einrichtungen (12,13) zu,· Entnahme einer bestimmten
Menge der flüssigen Probe aus einem Probenbehälter (!1) und zum Drücken von im wesentlichen
der gesamten den besonderen Bestandteil enthaltenden Flüssigkeit durch die Ionenaustauscheinrichtung
(14) in eine Reaktionskammer vorgesehen sind.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß sie außerdem Einrichtungen zum Einstellen des pH-Werts der flüssigen Probe vor
dem Hindurchdrücken der Probe durch die Ionenaustauscheinrichtung (14) aufweist
7. Vorrichtung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet daß die Einrichtung zur Probenentnähme
eine Pumpe (13) einschließt
8. Vorrichtung nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet daß das lonenaustauschermedium
(21) ein positiv geladenes lonenaustauschermedium ist das so angepaßt ist daß es praktisch alle negativ
geladenen Makromoleküle aus der flüssigen Probe entfernt
9. Vorrichtung nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet daß das Ionenaustauschermedium
(21) ein negativ geladenes lonenaustauschermedium ist, das so angepaßt ist, daß es praktisch alle positiv
geladenen Makromoleküle aus der flüssigen Probe entfernt
10. Vorrichtung nach Anspruch 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Ionenaustauscheinrichtung
(14) eine lonenaustauschkolonne ist, die sowohl
positive als auch negative lonenaustauschermedien (21) enthält, und die lonenaustauschermedien so
angepaßt sind, daß sie praktisch alle Makromoleküle aus der flüssigen Probe entfernen.
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