DE2037257A1 - Poly-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivs prepn - intermediates for drug and polymer prodn - Google Patents
Poly-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivs prepn - intermediates for drug and polymer prodnInfo
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Abstract
Description
Verfahren zur Herstellung von Aminen Es ist bekannt, 5-Amino-1,3,4-thiadiazole der Formel darzustellen 1) aus Thiosemicarbaziden durch Acylieren und Cyclisieren der N-Acyl-thiosemicarbazide mit Acetylchlorid, konzentrierter Schwefelsäure oder anderen wasserabspaltenden Mitteln, 2) aus Thiosemicarbaziden durch Kondensieren mit einem Aldehyd und Oxydieren der Aldehyd-thiosemicarbazone, 3) aus Thiosemicarbaziden und einem Imidsäureestersalz unter.Abspaltung von Ammoniumsalz und Alkohol.Process for the preparation of amines It is known 5-amino-1,3,4-thiadiazoles of the formula 1) from thiosemicarbazides by acylating and cyclizing the N-acyl-thiosemicarbazides with acetyl chloride, concentrated sulfuric acid or other dehydrating agents, 2) from thiosemicarbazides by condensing with an aldehyde and oxidizing the aldehyde thiosemicarbazones, 3) from a thiosemicarbazide ester salt. Elimination of ammonium salt and alcohol.
Durch die beiden Reaktionen 1) und 2) lassen sich praktisch nur 5-Amino-1,3,4-thidiazole mit einem aromatischen Rest R gewinnen.Practically only 5-amino-1,3,4-thidiazoles can be produced by the two reactions 1) and 2) with an aromatic residue R.
Reaktion 3) verläuft auch mit bifunktionellen Xmidsäureester-Salzen unter Beldung von Verbindungen der Formel die gegebenenfalls in der tautomeren Form vorliegen können. Der Weg über die Imidsäureester, die wiederum über die Nitrile hergestellt werden, ist umständlich und teuer.Reaction 3) also takes place with bifunctional xmidic acid ester salts with compounds of the formula optionally in the tautomeric form may exist. The route via the imidic acid esters, which in turn are produced via the nitriles, is laborious and expensive.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden zur Herstellung von Aminen der Formel in der n eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorztlgsweise 0 und R einen bi- oder poly-funktionellen, vorzugsweise bifunktionellen, aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff-Rest mit 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 3 bis 6 C-Atomen,oder ein- oder zweikernigen aromatischen oder heterocyclischen gohlenwasserstoff-Rest mit 6 bis 20 C-Abmen, oder für n = 0 auch eine einfache chemische Bindung bedeuten, aus den Di- bzw. Poly-ydraziden der (+2)-basischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel R -4COOH)n+2, in der n und R die obige Bedeutung haben, und mindestens n+2 Äquivalenten eines Acylisothiocyanats der Formel R1CONCS, worin R1 einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff-Rest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Acylisothiocyanat an das Di- bzw. Poly-hydrazid in an sich bekannter Weise in Lösung oder Suspension bei Temperaturen- zwischen -500C und +1000C, vorzugsweise zwischen n +20°C und +70°C, addiert.A process has now been found for the preparation of amines of the formula in which n is an integer from 0 to 4, preferably 0 and R is a bifunctional or polyfunctional, preferably bifunctional, aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 1 to 20, preferably 1 to 8, in particular 3 to 6 carbon atoms, or mono- or binuclear aromatic or heterocyclic hydrocarbon radical with 6 to 20 carbon denotes, or for n = 0 also mean a simple chemical bond, from the di- or poly-ydrazides of the (+2) -basic carboxylic acids of the general Formula R -4COOH) n + 2, in which n and R have the above meaning, and at least n + 2 equivalents of an acyl isothiocyanate of the formula R1CONCS, in which R1 is an aliphatic or aromatic hydrocarbon radical which is characterized in that the acyl isothiocyanate on the di- or polyhydrazide in a known manner in solution or suspension at temperatures between -500C and + 1000C, preferably between n + 20 ° C and + 70 ° C, added.
wird, das Additionsprodukt in Gegenwart dekydratisierender Agentien bei Temperaturen zwischen OOC und +20°C, vorzugsweise .zwischen +500C und +1500C,während 0.25 bis 5 Stunden cyclisiert wird und das entstandene Bis- bzw. Poly-(5-acylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-derivat unter der Einwirkung wäßriger Säuren bei Temperaturen zwischen +50°C und +1800C, vorzugsweise zwischen +100°C und +150°C während 1 bis 24 Stunden zum entsprechenden Bis- bzw. Poly(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-derivat verseift wird.becomes, the addition product in the presence of decydrating agents at temperatures between OOC and + 20 ° C, preferably .between + 500C and + 1500C, while Is cyclized 0.25 to 5 hours and the resulting bis- or poly (5-acylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivative under the action of aqueous acids at temperatures between + 50 ° C and + 1800C, preferably between + 100 ° C and + 150 ° C for 1 to 24 hours to the corresponding Bis- or poly (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivative is saponified.
Der Gang des Verfahrens wird durch die folgenden Reaktionsgleichungen beispielhaft für Bis-(5-amino-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-Verbindungen veranschaulicht: Zu Reaktionsgleichung (2): Die Addition von Isothiocyanaten an Hydrazide ist für den monofunktionellen Bereich bekannt.The course of the process is illustrated by the following reaction equations for bis (5-amino-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) compounds: Regarding reaction equation (2): The addition of isothiocyanates to hydrazides is known for the monofunctional area.
Die Addition des Acylisothiocyanats an das bifunktionelle bzw.The addition of the acyl isothiocyanate to the bifunctional or
allgemein polyfunktionelle Säurehydrazid vollzieht sich in Lösung oder Suspension in der Regel bei -500C bis +1000C, vorzugsweis +200C bis +700C.general polyfunctional acid hydrazide occurs in solution or suspension usually at -500C to + 1000C, preferably + 200C to + 700C.
Die Reaktion verläuft mit hohen Ausbeuten, häufig quantitativ.The reaction proceeds with high yields, often quantitative.
Die nach Gleichung (2) resultierenden N1, N11-Acyl-bis-P4-acylthiosemicarbazide 7 lassen sich gut durch Umkristallisieren reinigen, wenn dabei nicht zu hohe Temperaturen angewendet werden. Bei Temperaturen unterhalb +1000C tritt im allgemeinen keine Veränderung ein; verwendet man aber z.B. siedendes N,N-Dimethylformamid, so kann man nur noch kleine Mengen.bei schneller Arbeitsweise umlösen, bei längerer Temperatureinwirkung tritt dann schon zum Teil Cyclisierung ein.The N1, N11-acyl-bis-P4-acylthiosemicarbazides resulting from equation (2) 7 can be easily cleaned by recrystallization, if the temperatures are not too high be applied. In general, none occurs at temperatures below + 1000C Change one; but if, for example, boiling N, N-dimethylformamide is used, then you only need to dissolve small amounts, if you work quickly, if the temperature is prolonged then partial cyclization occurs.
Als Lösung oder Verdünnungsmittel können alle Lösungssnittel verwendet werden, soweit sie bei der Reaktionstemperatur nicht selbst mit dem Isothiocyanat oder dem Hydrazid reagieren, z.B. Methylenchlorid, Benzol, Chlorbenzol, Äther, Dioxan1 Aceton, Cyclohexanon, Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-butylester, N-Methylpywolidon, N, N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid u. a.All solvents can be used as a solution or diluent if they do not even with the isothiocyanate at the reaction temperature or react with the hydrazide, e.g. methylene chloride, benzene, chlorobenzene, ether, dioxane 1 Acetone, cyclohexanone, ethyl acetate, n-butyl acetate, N-methylpywolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and others.
Die Acylisothiocyanate der Formel R1CONCS müssen nicht in reiner Form eingesetzt werden, es können auch Reaktionslösungen aus z.B.The acyl isothiocyanates of the formula R1CONCS do not have to be in pure form can also be used, reaction solutions from e.g.
Ammoniumthiocyanat und einem Säurechlorid, wie es in Methoden der organ. Chemie (Houben-Weyl) Band IX., 1955, Seite 879 beschrieben ist, verwendet werden.Ammonium thiocyanate and an acid chloride, as used in methods of organ. Chemie (Houben-Weyl) Volume IX., 1955, page 879 is used will.
R ist der Rest einer bi-oder polyfunktionellen, gegebenenfalls halogenierten oder Äther- oder Sulfongruppen enthaltenden aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure. Im besonderen Falle der Oxalsaure ist kein Rest R vorhanden.R is the radical of a bifunctional or polyfunctional, optionally halogenated or aliphatic, cycloaliphatic, aromatic containing ether or sulfonic groups or heterocyclic carboxylic acid. In the special case of oxalic acid there is no residue R present.
R steht z.B. für die Reste folgender Säuren: Bernsteinsäure, Adipinsäure, Sebacinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Acetylendicarbonsäure, Tetrafluorbernsteinsäure, Hexafluorglutarsäure, Octafluoradipinsäure, Decafluorpimelinsäure, Dodecafluorkorksäure, Tetradecafluorazela.insäure, Hexadecafluorsebacinsäure, 1,3-Cyclopentandicarbonsäure, Hexahydroterephthalsäure, 1, 4-Phenylen-diessigsäure, Isqhthalsäure, Terephthalsäure, 4,4'-Diphenyldicarbonsäure, 4,4t-Diphenylätherdicarbonsäure, 4,4 1-Diphenylsulfondicarbonsäure, 4,4'-Diphenylmethandicarbonsäure, 2,2-Bis-(4-carboxyphenyl)-propan, 2,2-Bis- (4-carboxyphenyl)-hexafluorpropan, 1,3-Bis-(4-carboxypllenyl)-hexafluorpropan, 1,4-Bis- (4-carboxyphenyl ) -oc-tafluorbutan, 1,6-Bis-(4-carboxyphenyl)-dodecafluorhexan, 1,8-Bis-(4-carboxyphenyl)-hexadecafluoroctan, 1,4-Naphthalindicarbonsäure, 2,6-Naphthalindicarbonsäure, 2, 5-Thiophendicarbonsäure, 2,6-Pyridindicarbonsure, 2,6-Dimethylpyridin-3, 5-dicarbonsäure, 2, 5-Thiazoldicarbonsäure, 1, 3, 4-Oxadiazol-2, 5-dicarbonsäure, 1, 3, 4-Thiadiazol-2, 5-dicarbonsäure u.a.R stands, for example, for the residues of the following acids: succinic acid, adipic acid, Sebacic acid, maleic acid, fumaric acid, acetylenedicarboxylic acid, tetrafluorosuccinic acid, Hexafluoroglutaric acid, octafluoroadipic acid, decafluoropimelic acid, dodecafluororkic acid, Tetradecafluorazelaic acid, hexadecafluorosebacic acid, 1,3-cyclopentanedicarboxylic acid, Hexahydroterephthalic acid, 1,4-phenylenediacetic acid, isqhthalic acid, terephthalic acid, 4,4'-diphenyldicarboxylic acid, 4,4t-diphenylether dicarboxylic acid, 4,4'-diphenylsulfondicarboxylic acid, 4,4'-diphenylmethanedicarboxylic acid, 2,2-bis- (4-carboxyphenyl) -propane, 2,2-bis- (4-carboxyphenyl) -hexafluoropropane, 1,3-bis- (4-carboxyphenyl) -hexafluoropropane, 1,4-bis- (4-carboxyphenyl) -oc-tafluorobutane, 1,6-bis- (4-carboxyphenyl) -dodecafluorohexane, 1,8-bis- (4-carboxyphenyl) -hexadecafluorooctane, 1,4-naphthalenedicarboxylic acid, 2,6-naphthalenedicarboxylic acid, 2,5-thiophenedicarboxylic acid, 2,6-pyridinedicarboxylic acid, 2,6-dimethylpyridine-3, 5-dicarboxylic acid, 2,5-thiazole dicarboxylic acid, 1, 3, 4-oxadiazole-2, 5-dicarboxylic acid, 1, 3, 4-thiadiazole-2, 5-dicarboxylic acid and others
Die Reaktion ist nicht auf bifunk1ionelle- Säurehydrazide beschränkt; sie kann ohne Schwierigkeiten auf polyfunictionelle Säurehydrazide, wie z.B. die Ilydrazide der Trimellithsaure, Trimesinsäure, Mellithsäure u.a., übertragen werden.The reaction is not limited to bifunctional acid hydrazides; she can react without difficulty to polyfunctional acid hydrazides, how e.g. the Ilydrazides of trimellitic acid, trimesic acid, mellitic acid and others will.
R1 ist ein aliphatischer oder aromatischer Rest, z.B. der Methyl-, Xthyl- oder Phenyl-Rest.R1 is an aliphatic or aromatic radical, e.g. the methyl, Xthyl or phenyl radical.
Zu Reaktionsgeichung (3): Die Cyclisierung unter Wasserabspaltung wird thermisch oder unter der Wirkung bekannter dehydratisierender Agentien bei Temperaturen zwischen etwa OOC und +200°C, vorzugsweise +500C bis 71500C durchgeführt und erfordert etwa 0.25 bis 5 Stunden Die dehydratisierenden Agentien sind im allgemeinen Säuren oder Säurederivate und dienen gleichzeitig als Lösung oder Verdünnungsmittel, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Phosphoroxichlorid, Gemische von Phosphoroxichlorid und Phosphortrichlorid, Essigsäureanhydrid, Acetyleliorid u.a., vorzugsweise Polyphosphorsäure und konz. H2S04, gegebenenfalls im Gemisch mit inerten Verdünnungsmitteln, wie z.B. Toluol, Nitrobenzol, o-Dichlorbenzol.On reaction equation (3): The cyclization with elimination of water is used thermally or under the action of known dehydrating agents Temperatures between about OOC and + 200 ° C, preferably + 500C to 71500C carried out and requires about 0.25 to 5 hours. The dehydrating agents are generally Acids or acid derivatives and at the same time serve as a solution or diluent, e.g. sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, polyphosphoric acid ester, phosphorus oxychloride, Mixtures of phosphorus oxychloride and phosphorus trichloride, acetic anhydride, acetyl chloride i.a., preferably polyphosphoric acid and conc. H2S04, possibly in a mixture with inert diluents such as toluene, nitrobenzene, o-dichlorobenzene.
Zu Reaktionsgleichung (4): Die Verseifung der nach Reaktion (3) entstandenen Bis-(5-acylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-Verbindungen kann im sauren oder im alkalischen Medium vorgenommen werden. Bevorzugt wird ein wäßriges, stark saures Medium, welches die entstehenden Diamine löst, z.B.Regarding reaction equation (4): The saponification of the resulting after reaction (3) Bis- (5-acylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) compounds can be acidic or alkaline Medium. An aqueous, strongly acidic medium is preferred, which dissolves the resulting diamines, e.g.
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Äthansulfonsäure von mittlerer bis hoher Konzentration. Man wählt die Konzentration vorzugsweise so, daß das entstehende Diamin in der heißen Säure gerade noch in Lösung geht; gut geeignet ist z.B. 40 bis 80 %ige Schwefelsäure Je nach Konstitution der Bis-(5-acylamino-1> 3,4-thiadiazol-2-yl)-Verbindung benötigt die Verseifung etwa 1 bis 24 Stunden bei Temperaturen von +50 bis 1800C, vorzugsweise + 100 bis +1500C. Nach der Verseifung kristallisiert das Diamin aus, oder es wird durch Zugabe von Wasser.oder Alkali ausgefällt. Injelem Falle ist es vorteilhaft> die bei der Verseifung entstandene organische Säure vom Diamin durch eine Behandlung mit einer alkalischen Lösung (NaOII, NaHC03, Na2C03 etc.) abzutrennen. Die Diamine, die im allgemeinen schwach basisch sand, können z.B. aus wäßrigen Säuren, in einigen Fällen auch aus organischen Lösungsmitteln, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon u.a., umkristallisiert werden.Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Ethanesulfonic acid of medium to high concentration. You choose the concentration preferably so that the diamine that is formed is still just in solution in the hot acid goes; e.g. 40 to 80% sulfuric acid is well suited, depending on the constitution of the Bis- (5-acylamino-1> 3,4-thiadiazol-2-yl) compound requires saponification for example 1 to 24 hours at temperatures of +50 to 1800C, preferably + 100 to + 1500C. After the saponification, the diamine crystallizes out, or it becomes by adding Water. Or alkali precipitated. In each case it is advantageous> Organic acid formed from the diamine saponification by treatment with a alkaline solution (NaOII, NaHC03, Na2C03 etc.). the Diamines, which are generally weakly basic, can be obtained, for example, from aqueous acids, in some cases also from organic solvents, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc., can be recrystallized.
Sehr rationell kann man arbeiten, wenn man Cyclisierung und Verseifung (Reaktionen (3) und (4)) zusammenfaßt, d.h. auf die Isolierung der Diacylamino-Verbindung verzichtet; so kann man z.B.One can work very rationally if one uses cyclization and saponification (Reactions (3) and (4)) summarized, i.e. on the isolation of the diacylamino compound waived; so you can e.g.
in konz. Schwefelsäure cyclisieren, dann durch Wasserzusatz die Säurekonzentration herabsetzen und anschließend verseifen.in conc. Cyclic sulfuric acid, then the acid concentration by adding water reduce and then saponify.
Bei Einsatz polyfunktioneller Säurehydrazide in der ersten Stufe (Reaktion (2)) entstehen Verbindungen, die drei, vier o.der mehr 5-Amino-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl-Reste enthalten.When using polyfunctional acid hydrazides in the first stage (reaction (2)) compounds are formed that have three, four or more 5-amino-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl radicals contain.
Bei Einsatz von Alkyl- oder Arylisothiocyanaten der allgemeinen Formel R1NCS anstelle von Acylisothiocyanaten der Formel R1CONCS in der ersten Stufe (Reaktion (2 a)) erhält man nach Reaktion (3 a) beispielsweise für den Fall der bifunktionellen Säurehydrazide N-alkyl- bzw. N-arylsubstituierte Bis-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-Derivate: R1 hat die obige Bedeutung. Der aliphatische bzw. aromatische Rest ist hier gegebenenfalls substituiert. Beispielsweise kann R1 ein Chlorphenyl-, 2-, 3-.oder 4-Nitrophenyl-, Toluyl- oder Benzyl-Rest sein.If alkyl or aryl isothiocyanates of the general formula R1NCS are used instead of acyl isothiocyanates of the formula R1CONCS in the first stage (reaction (2a)), after reaction (3a), for example in the case of the bifunctional acid hydrazides, N-alkyl or N are obtained -aryl-substituted bis (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivatives: R1 has the above meaning. The aliphatic or aromatic radical is optionally substituted here. For example, R1 can be a chlorophenyl, 2-, 3- or 4-nitrophenyl, toluyl or benzyl radical.
Die nach den Reaktionen (3), (3 a) und (4) entstehenden Produkte sind Zwischenprodukte für Pharmaka und dienen zur Herstellung von Polymeren Beispiel 1: 5,9 g Oxalsäuredihydrazid werden in 50 ml trockenem Aceton suspendiert. 16,4 g Benzoylisothiocyanat werden in weiteren 50 ml trockenem Aceton gelöst und in 10 Minuten bei 200C zugegeben.The products formed after reactions (3), (3 a) and (4) are Intermediate products for pharmaceuticals and are used to manufacture polymers example 1: 5.9 g of oxalic acid dihydrazide are suspended in 50 ml of dry acetone. 16.4 g of benzoyl isothiocyanate are dissolved in a further 50 ml of dry acetone and in 10 Added minutes at 200C.
Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, erhitzt dann den Ansatz 1 Stunde am Rückfluß. Man kühlt die Mischung ab und erhält durch Absaugen 20,9 g N,N'-Oxalyl-bis-(4-benzoyithiosemicarbazid), welches für die Weiterverarbeitung rein genug ist. Eine Probe, schnell aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, zeigt einen Fp. Von 233°C.The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, then batch 1 is heated Hour at reflux. The mixture is cooled and 20.9 g of N, N'-oxalyl-bis (4-benzoyithiosemicarbazide), which is pure enough for further processing. A sample made quickly from N, N-dimethylformamide recrystallized, has a melting point of 233 ° C.
4,44 g N,N'-Oxalyl-bis- (4-benzoylthiosemicarbazid) werden mit 30 g Polyphosphorsäure (84 % P205) 1 Stunde auf 12500 erhitzt. Dabei tritt in untergeordnetem Maße bereits Verseifung ein, was man daran erkennt, daß geringe Mengen Benzoesaure sublimieren. Nach dem Abkühlen wird der Kolbeninhalt mit 60 ml Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt und mehrfach mit heißem Wasser gewaschen oder mit Sodalösung digeriert und neutral gewaschen. Man erhält 3,9 g 5,5'-Dibenzoylaminodi-1,3,4-thiadiazolyl-(2,2') 3,4 g 5,5 -Dibenzoylaminodi-1, 3,4-thiadiazolyl-(2,21) werden mit 10 ml 80 %iger Schwefelsäure 10 Stunden auf 1450C erhitzt. Nach dem Erkalten stellt man mit Natronlauge alkalisch, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser neutral. Man erhält 1,5 g 5,5'-Diaminodi-1, 3, 4-thiadiazolyl-(2,2'), welches zur Reinigung aus 33 %iger Schwefelsäure umkristallisiert und mit Bicatpnatlösung und Wasser neutral gewaschen wird. Die Substanz besitzt keinen Schmelzpunkt, sie zersetzt sich oberhalb 3650C.4.44 g of N, N'-oxalyl-bis- (4-benzoylthiosemicarbazide) are added with 30 g of polyphosphoric acid (84% P205) heated to 12500 for 1 hour. It occurs in subordinate Measure already saponification, which can be seen from the fact that small amounts of benzoic acid sublimate. After cooling down, add 60 ml of water to the contents of the flask, the precipitate is suctioned off and washed several times with hot water or with soda solution digested and washed neutral. 3.9 g of 5,5'-dibenzoylaminodi-1,3,4-thiadiazolyl- (2,2 ') 3.4 g of 5,5-dibenzoylaminodi-1, 3,4-thiadiazolyl- (2.21) are mixed with 10 ml of 80% strength Sulfuric acid heated to 1450C for 10 hours. After cooling, it is made with caustic soda alkaline, sucks off the precipitate and washes neutral with water. 1.5 is obtained g of 5,5'-diaminodi-1, 3, 4-thiadiazolyl- (2.2 '), which for purification from 33% Recrystallized sulfuric acid and washed neutral with bicarbonate solution and water will. The substance has no melting point, it decomposes above 3650C.
Beispiel 2: 20,4 g Hexafluorglutarsäuredihydrazid vom Fp. 1640C werden in 115 ml wasserfreiem Essigsäure-n-butylester vorgelegt. 25,0 g Benzoylisothiocyanat werden in weiteren 115 ml Butylacetat gelöst und diese Lösung während 10 Minuten bei 20°C zugegeben. Die Lösung erwärmt sich dabei auf 4500 und wird klar. Anschließend erwärmt man 1 Stunde auf 600C. Nach 15 bis 20 Minuten tritt der erste Niederschlag des Reaktionsproduktes auf. Die Mischung wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und bei 500C unter Vakuum gegetrocknet. Man erhält 32,6 g N,N'lhexafluorglutaryl-bis-(4-benzoylthiosemicarbazid), welches nach dem Umkristallisieren aus n-Butanol einen Fp. von 196°C besitzt. Durch Eindampfen der ursprünglichen Lösung und Umkristalleren des Rückstandes können weitere 8,6 g mit einem Fpe von 191°C isoliert werden.Example 2: 20.4 g of hexafluoroglutaric acid dihydrazide, melting point 1640C presented in 115 ml of anhydrous n-butyl acetate. 25.0 grams of benzoyl isothiocyanate are dissolved in a further 115 ml of butyl acetate and this solution for 10 minutes added at 20 ° C. The solution warms up to 4500 and becomes clear. Afterward it is heated to 60 ° C. for 1 hour. The first precipitate appears after 15 to 20 minutes of the reaction product. The mixture is cooled and the precipitate is filtered off with suction and dried at 500C under vacuum. 32.6 g of N, N'lhexafluorglutaryl-bis (4-benzoylthiosemicarbazide) are obtained, which has a melting point of 196 ° C. after recrystallization from n-butanol. By Evaporation of the original solution and recrystallization of the residue can be further 8.6 g with an mp of 191 ° C. can be isolated.
32,6 g N,N'-hexafluorglutaryl-bis-(4-benzotlthiosemicarbazid) werden mit 315 g Polyphosphorsäure (84 % P205) 75 Minuten auf 125 C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Man erhält 28,5 ; g 1,3-Bis-(5-benzoylamino-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-hexa fluorpropan mit einem Fp. von 337°C.32.6 g of N, N'-hexafluoroglutaryl-bis- (4-benzotlthiosemicarbazide) heated to 125 ° C. for 75 minutes with 315 g of polyphosphoric acid (84% P205). The work-up takes place as in Example 1. This gives 28.5; g 1,3-bis- (5-benzoylamino-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -hexa fluoropropane with a melting point of 337 ° C.
26,0 g Dibenzoylverbindung werden mit 78 ml 80 %iger Schwefelsäure 12 Stunden auf l450C1erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die Reinigung erfolgt duch Umkristallisieren aus 50 bis 70 zeiger Schwefelsäure und Waschen mit Bicarbonatlösung und Wasser oder durch USçristallisieren aus Glykolmonomethyläther.26.0 g of dibenzoyl compound are mixed with 78 ml of 80% strength sulfuric acid Heated at 1450C for 12 hours. The work-up is carried out as in Example 1. The purification takes place by recrystallization from 50 to 70 point sulfuric acid and washing with Bicarbonate solution and water or by US crystallization from glycol monomethyl ether.
Ausbeute nach einmaligem Umkristallisieren 12,6 g 1,3-Bis-(5-amino-1,3;4-thiadiazol-2-yl)-hexaflu69"propan Beispiel 3: 12,5 g Isophthalsäuredihydrazid, suspendiert in 50 ml trockenem Aceton, werden während 15Minuten bei 25 C mit einer Lösung von 22,0 g Benzoylisothiocyanat in 50 ml Aceton versetzt. Nach dem Zutropfen rührt man 30 Minuten bei 25°C nach und erhitzt schließlich 1 Stunde am Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man ab, wäscht mit-wenig trockenem Aceton und trocknet. Man erhält 28,5 g N,N'-Isophthaloyl-bis-(4-benzoylthiosemicarbazid), das nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äthanol einen Fp. von 2230C unter Zersetzung aufweist.Yield after recrystallization once 12.6 g of 1,3-bis (5-amino-1,3; 4-thiadiazol-2-yl) -hexaflu69 "propane Example 3: 12.5 g of isophthalic acid dihydrazide, suspended in 50 ml of dry acetone, are treated for 15 minutes at 25 C with a solution of 22.0 g of benzoyl isothiocyanate added in 50 ml of acetone. After the dropwise addition, the mixture is stirred at 25 ° C. for 30 minutes and finally refluxed for 1 hour. After cooling, it is filtered off with suction and washed with-little dry acetone and dries. 28.5 g of N, N'-isophthaloyl-bis- (4-benzoylthiosemicarbazide) are obtained, that after recrystallization from dimethylformamide / ethanol had a melting point of 2230C Has decomposition.
20,8 g N, N'-Isophthaloyl-bis-(4-benzoylthiosemicarbazid) werden mit 128 g Polyphosphorsäure (84 % P205) 60 Minuten auf 14500 erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz mit Eiswasseersetzt, der Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit Wasser ausgekocht.20.8 g of N, N'-isophthaloyl-bis (4-benzoylthiosemicarbazide) are with 128 g of polyphosphoric acid (84% P205) heated to 14500 for 60 minutes. After cooling down the batch is replaced with ice water, the precipitate is suctioned off and repeated several times Boiled water.
Man erhält 16,1 g 1,3-Bis-(5-benzoylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) benzol.16.1 g of 1,3-bis (5-benzoylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) benzene are obtained.
15,4 g Dibenzoylverbindung werden mit 66 inl 80 %iger Schwefelsäure 12 Stunden1 auf 1450C erhitzt. Nach dem Kühlen stellt man mit konz. Lauge alkaiisch., saugt ab und wäscht das Produkt mit Wasser neutral. Man erhält 7,4 g 1, 3-Bis-(5-amino-1, 3,4-thiadiazol-2-yl)-benzol, welches zur Reinigung aus 33 %iger Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Tierkohle, umkristallisiert und'.15.4 g of dibenzoyl compound are mixed with 66 inl of 80% sulfuric acid Heated to 1450C for 12 hours1. After cooling, one sets with conc. Alkali lye., sucks off and washes the product neutral with water. 7.4 g of 1,3-bis- (5-amino-1, 3,4-thiadiazol-2-yl) benzene, which for purification from 33% sulfuric acid, if necessary with the addition of some animal charcoal, recrystallized and '.
mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen wird.is washed with bicarbonate solution and water.
Beispiel 4: Zu 8,9 g N,N'-Oxalyl-bis-(4-benzoylthiosemicarbazid), dargestellt wie in Beispiel 1, werden 80 g konz. Schwefelsäure unter Rühren zugetropft. Man rührt 1 Stunde bei fallender Temperatur nach, dabei gehen auch die letzten Reste Feststoff in Lösung. Anschließend gibt man tropfenweise 20 ml Wasser hinzu und erhitzt den Ansatz 6 Stunden auf 14500. Man verdünnt die Lösung mit Eiswasser, stellt durch Zugabe von Lauge alkalisch und saugt den Niederschlag ab.Example 4: To 8.9 g of N, N'-oxalyl-bis- (4-benzoylthiosemicarbazide), shown as in Example 1, 80 g of conc. Sulfuric acid was added dropwise with stirring. The mixture is stirred for 1 hour at a falling temperature, the last residues also go Solid in solution. Then 20 ml of water are added dropwise and the mixture is heated the batch 6 hours to 14500. The solution is diluted with ice water, put through Adding alkali alkaline and sucks off the precipitate.
Das Rohprodukt wird gut ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 3,7 g 5,5'-Diamino-di-1,3,4-thiadiazolyl-(2,2'), welches zur Reinigung wie in Beispiel 1 aus 33 %iger Schwefelsäure oder aus 1, 2-Propylenglykol umkristallisiert wird.The crude product is washed well and dried. 3.7 is obtained g 5,5'-diamino-di-1,3,4-thiadiazolyl- (2,2 '), which for purification as in Example 1 is recrystallized from 33% sulfuric acid or from 1,2-propylene glycol.
Beispiel 5: 11,16 g 2, 6-Dimethyl-pyridin-3, 5-dicarbonsäuredihydrazid mit einem Fp. von 236°C werden in 90 ml n-Butylacetat von Raumtemperatur suspendiert. 16,6 g Benzoylisothiocyanat werden in 30 ml n-Butylacetat gelöst und während 15 Minuten zugetropft; die Temperatur steigt bis auf etwa 30etc. Man rührt nun 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60°C nach. Das Addiffbnsprodukt wird kalt abgesaugt, mit n-Butylacetat gewaschen und getrocknet. Es kann in dieser Form weiterverarbeitet werden.Example 5: 11.16 g of 2,6-dimethyl-pyridine-3, 5-dicarboxylic acid dihydrazide with a melting point of 236 ° C. are suspended in 90 ml of n-butyl acetate at room temperature. 16.6 g of benzoyl isothiocyanate are dissolved in 30 ml of n-butyl acetate and during 15 Added dropwise minutes; the temperature rises to about 30etc. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature and 1 hour at 60 ° C. The Addiffbnsprodukt is sucked cold, washed with n-butyl acetate and dried. It can be further processed in this form will.
10 g des Additionsproduktes werden unter Rühren portionsweise in 80 g konz. Schwefelsäure von Raumtemperatur eingetragen; die Temperatur steigt dabei auf etwa 400C, Man rührt 1 Stunde bei fallender Temperatur nach. Zur Verseifung setzt man nun 20 ml Wasser zu und erhitzt den Ansatz 3 Stunden auf 145 0C. Man gießt die erkaltete Lösung auf wenig Eis und stellt den pH-Wert mit konz. Natronlauge schwach alkalisch. Das rohe 3,5 Bis-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,6-dimethyl-pyridin wird abgesaugt und zur Reinigung aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert. Fp. unter Zersetzung: 339°C.10 g of the addition product are poured into 80 g conc. Sulfuric acid entered at room temperature; the temperature rises to about 40 ° C., stirring is continued for 1 hour as the temperature falls. For saponification 20 ml of water are now added and the batch is heated to 145 ° C. for 3 hours. One pours the cooled solution on a little ice and adjust the pH with conc. Caustic soda weak alkaline. The crude 3,5 bis (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2,6-dimethyl-pyridine is filtered off with suction and recrystallized from N, N-dimethylformamide for purification. Fp. with decomposition: 339 ° C.
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