DE2030501A1

DE2030501A1 - Retarded release medicaments - with active ingredient embedded in a silicic acid matrix

Info

Publication number: DE2030501A1
Application number: DE19702030501
Authority: DE
Inventors: Kwee 2000 Hamburg. P Hok-Gwan
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1970-06-20
Filing date: 1970-06-20
Publication date: 1971-12-30

Abstract

Retarded release oral medicament, having its active ingredient(s) embedded in an insoluble matrix, comprises 20-60 wt.%, pref. 20-30 wt.% active ingredient(s); 20-50 wt.%, pref. 30-40 wt.% amorphous, porous silicic acid with a bulk density of 150-190 g/l., a compressed volume of 360-370 ml/100 g. and a surface are of 120-150 m2/g.; 15-30 wt. %, pref. 20-30 wt.% of a lacquer-type water-insol. coating material; and 5-15 wt. % pref. 5-10 wt. % mould release agent.

Description

Oral anzuwendende Arzneimittel zubereitungen mit gleichmäßiger, verzögerter Abgabe des Wirkstoffs und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft oral anzuwendende Arzneimittelzubereitungen mit gleichmäßiger, verzögerter Abgabe des Wirkstoffs und das Verfahren zu ihrer Herstellung durch Einbetten der therapeutisch wirksamen Substanz oder eines Substanzgemisches in einer unlöslichen Matrix. Oral drug preparations with even, delayed Delivery of the Active Ingredient and Process for Their Production The invention relates to Oral drug preparations with even, delayed release of the active ingredient and the process for its preparation by embedding the therapeutic active substance or a mixture of substances in an insoluble matrix.

Die perorale Arzneiform mit verzögerter langanhaltender Wirkung hat die Aufgabe, die therapeutische Wirkung nach einmaliger Verabreichung über lange Zeit aufrechtzuerhalten sowie unerwünschte Konzentrationsschwankungen des Pharmakons im Organismus zu verhindern. The peroral dosage form has a delayed, long-lasting effect the task of maintaining the therapeutic effect after a single administration over a long period of time Time to maintain as well as undesirable fluctuations in the concentration of the drug to prevent in the organism.

Bei der Konzipierung einer derartigen Retard-Arzneiform muß berücksichtigt werden, daß die therapeutische Wirkung sobald wie moglich nach der Verabreichung einsetzen soll, aus welchem Grunde eine hinreichende Menge des Wirkstoffs für die unmittelbare Resorption zur Verfügung stehen muß (Inltial-pgsis). When designing such a sustained-release dosage form, this must be taken into account that the therapeutic effect as soon as possible after administration should use, for which reason a sufficient amount of the active ingredient for the immediate resorption must be available (Inltial-pgsis).

Außerdem muß die Menge Wirkstoff bestimmt werden, die den gewünschten therapeutischen Effekt aufrechterhält, ohne daß toxische Reaktionen und andere unerwünschte Nebenwirkungen infolge zu hoher Dosierung eintreten. Dafür sind die genauen Grenzen der therapeutischen Breite des Wirkstoffs und die biologische Halbwertzeit zu bestimmen. Aus diesen gefundenen Daten kann sowohl die Ausscheidungskonstante (Inaktivierungskonstante) als auch Jene Gesamtwirkstoffmenge, die zur Erhaltung eines gewünschten therapeutischen Spiegels während einer bestimmten Zeit erforderlich ist, berechnet werden.In addition, the amount of active ingredient must be determined that the desired therapeutic Effect sustains without causing toxic reactions and other undesirable side effects occur as a result of too high a dosage. For this, the exact limits of the therapeutic Determine the breadth of the active ingredient and the biological half-life. From these found data can be both the elimination constant (inactivation constant) as well as the total amount of active ingredient required to maintain a desired therapeutic Mirror is required during a certain period of time.

Es sind bereits zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Tabletten bzw. Dragees mit verzögerter Wirkstoff-Breigabe beschrieben worden, die auf verschiedenen Prinzipien beruhen. There are already numerous methods of making tablets or coated tablets with delayed drug delivery have been described, which are based on various Principles are based.

Eine der Methoden ist das Überziehen des in Pulver-oder Granulatform vorliegenden Wirkstoffs mit Schutzstoffen wie Fetten, Wachsen oder Lacken, und ihn dann in Kapseln zu füllen oder zu Tabletten zu verpressen. Die Überzugsmittel sollen sich dabei langsam in dem Maße auflösen oder zersetzen, wie die Tabletten oder Kapseln den Magen und Darm passieren. One of the methods is coating the in powder or granule form present active ingredient with protective substances such as fats, waxes or paints, and him then to be filled into capsules or compressed into tablets. The coating agents should slowly dissolve or disintegrate as the tablets or capsules do pass through the stomach and intestines.

Um sofort nach der Einnahme des Medikaments eine genügend große Initial-Dosis zur Verfügung zu haben, kann ein Teil der Wirkstoffteilchen unbehandelt bleiben.To get a sufficiently large initial dose immediately after taking the drug available, some of the active ingredient particles can remain untreated.

Die Überzüge verzögern zwar die Freigabe des Pharma zeutik'ms bis zu einem gewissen Grade, aber aufgrund individ'ieller Unterschiede der Zusammensetzung der gastro-intestinalen Flüssigkeiten schwankt die zeitabhängige Zersetzung der Cberzüge und damit die freigegebene Wirkstoffmenge von Person zu Person srheTal.lch. Es wird deshalb keine gleichbleibend verläßliche Wirkstoffabgabe erzielt. The coatings delay the release of the pharmaceutical zeutik'ms up to to a certain extent, but due to individual composition differences of gastrointestinal fluids, the time-dependent decomposition of the Covers and thus the amount of active ingredient released from person to person srheTal.lch. A consistently reliable release of active ingredient is therefore not achieved.

Weiterhin ist es bekannt , den Wirkstoff mit Ionen-AustallscErv harzen umzusetzen und zu Tabletten zu- verarbeiten Der wesentliche Nachteil dieses Verfahrens liegt Jedoch darin daß es nur auf ionogene Wirkstoffe anwendbar ist, und daß die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe im wesentlichen vom pH-Wert der Magen- und Darmsäfte abhängt, der im Magen und im Dünndarm vor allem bei kranken Menschen bedeutenden Schwankungen unterworfen ist. Außerdem können sehr wichtige Kationen, wie z.B.It is also known to resin the active ingredient with ion exchange screens to convert and process into tablets The main disadvantage of this process However, is that it does only applicable to ionogenic substances and that the rate of drug delivery depends essentially on the pH the gastric and intestinal juices, that in the stomach and small intestine, especially in sick people People is subject to significant fluctuations. Also can be very important Cations, e.g.

Kaliumionen, dem Körper entzogen werden.Potassium ions are withdrawn from the body.

Auch die Bindung von Wirkstoffen an Adsorbentien wie Tannine oder Proteine hat sich in vielen Fällen nicht als zweckmäßig erwiesen, da diese Substanzen den Wirkstoff oft zu fest halten oder auch andere körpereigene Verbindungen adsorbieren und dadurch in biologische Gleichgewichte eingreifen. Also the binding of active ingredients to adsorbents such as tannins or In many cases, proteins have not proven to be useful as these substances Often hold the active ingredient too firmly or adsorb other endogenous compounds and thereby intervene in biological equilibrium.

Schließlich ist das Einbetten von Wirkstoffen in einer unlöslichen Matrix (Gerüst) bekannt, aus der ihre Freigabe langsam erfolgen soll. Die Freigabegeschwindigkeit wird dabei vor allem durch die Erosion des Gerüstes und die Diffusion des Wirkstoffs bestimmt. After all, embedding active ingredients in an insoluble one Matrix (scaffolding) known from which their release should take place slowly. The release speed is mainly caused by the erosion of the framework and the diffusion of the active ingredient certainly.

Nach einem dieser Verfahren, das sich Jedoch nur für in Wasser schwer lösliche Wirkstoffe eignet, wird der Wirkstoff mit einem leicht und einem schwer löslichen Trägerstoff vermischt, mit der Lösung eines Überzugsstoffes durchfeuchtet, die feuchte Masse granuliert, getrocknet und tablettiert. Als leicht lösliche Hilfsstoffe werden Zucker, Zuckeralkohole, Harnstoff oder anorganische Salze vorgeschlagen, als schwer lösliche Hilfsstoffe nicht adsorbierende Kieselsäure, Talkum oder Kaolin und als tlberzugsstoffe synthetische, halbsynthetische oder natürliche Harze oder Wachse. Die auf diese Weise hergestellten Tabletten sollen im Laufe von 10 Stunden in Granula zerfallen. After one of these procedures, however, it is only difficult for in water Suitable for soluble active ingredients, the active ingredient is one easy and one difficult soluble carrier mixed, moistened with the solution of a coating material, the moist mass is granulated, dried and tabletted. As easily soluble auxiliaries sugars, sugar alcohols, urea or inorganic salts are suggested, as sparingly soluble auxiliaries, non-adsorbing silica, talc or kaolin and synthetic, semi-synthetic or natural resins or as oil coating materials Waxes. The tablets produced in this way should be used within 10 hours disintegrate into granules.

Nach einem anderen Verfahren wird der Wirkstoff mit in Wasser und im Verdauungssaft praktisch unlöslichen und unquellbaren Kunstharzen vermischt und direkt oder nach vorheriger Granulierung zu Tabletten verpreßt. Another method is to use the active ingredient in water and synthetic resins which are practically insoluble and non-swellable and mixed in the digestive juice compressed into tablets directly or after prior granulation.

Ein weiteres Verfahren beschreibt das Einbetten der pharmazeutisch aktiven Bestandteile in ein Gerüst, das aus einem Lipoid oder einer Mischung von Lipoiden sowie kolloidaler Kieselsäure vorzugsweise im Mischungsverhältnis 3 : 1 bis 8 : 1 bestehen soll.Another method describes embedding the pharmaceutical active ingredients in a scaffold made up of a lipoid or a mixture of Lipoids and colloidal silica, preferably in a mixing ratio of 3: 1 up to 8: 1.

Das Einbetten einer therapeutisch wirksamen Verbindung in einer Matrix-Masse aus CaSO4 . 1/2 H20 oder wasserfreiem CaHP04, einer hydDphoben Substanz, einem Bindemittel und einem Quellungsmittel wurde ebenfalls schon vorgeschlagen. The embedding of a therapeutically active compound in a matrix mass from CaSO4. 1/2 H20 or anhydrous CaHP04, a hydrophobic substance, a binder and a swelling agent has also been proposed.

Die nach diesen bekannten Verfahren hergestellten Retard-Tabletten bzw. -Dragees entsprechen aber in der Praxis noch nicht allen Anforderungen, die an sie gestellt werden. Versuche haben ergeben, daß vor allem die Beschaffenheit des unlöslichen Trägerstoffs für die Gleichmäßigkeit der Wirkstoffabgabe eine wesentliche Bedeutung hat. The sustained-release tablets produced by these known processes In practice, however, or -Dragees do not yet meet all the requirements that to be put to them. Tests have shown that above all the texture of the insoluble carrier is essential for the uniformity of the drug delivery Has meaning.

Bei Verwendung der schon vorgeschlagenen unlöslichen Trägerstoffe wie Talkum, Kaolin oder Gips treten vornehmlich bei der Protrahierung sehr leicht wasserlöslicher Wirkstoffe Schwierigkeiten auf. Setzt man die Lacküberzugsstoffe nur in den üblichen, zur Granulierung notwendigen Mengen ein, so zerbröckelt das Gerüst vorzeitig und die Wirkstoffabgabe erfolgt zu rasch. Ein Erhöhen der Überzugsstoffmenge hat ein starkes Verkleben bei der Granulierung zur Folge und die Freigabe des Wirkstoffs aus Tabletten, die aus dieser Masse gepreßt wurden, erfolgt zu langsam und nicht gleichmäßig genug. When using the insoluble carriers already proposed such as talc, kaolin or gypsum occur very easily, especially when protruding water-soluble active ingredients have difficulties. If you put the paint coating materials only in the usual amounts necessary for granulation, then it crumbles Scaffold prematurely and the active substance is released too quickly. An increase in the amount of coating material results in strong sticking during granulation and the release of the active ingredient from tablets, which have been pressed from this mass, takes place too slowly and not evenly enough.

Auch die Verwendung der üblichen und als Zusätze bei der Einbettungsmethode bekannten Kieselsäuresorten hat sich nicht bewährt. Diese sehr feinkörnigen Kieselsäure-Sorten sind äußerst voluminös und lassen sich deshalb bei der großtechnischen Tablettenherstellung nur in beschränkten Mengen einsetzen. In Mengen, die für eine Retardierung von sehr leicht wasserlöslichen Wirkstoffen nicht ausreichend sind.Also the use of the usual and as additives in the embedding method known types of silica has not proven successful. These very fine-grained types of silica are extremely voluminous and can therefore be used in large-scale tablet production use only in limited quantities. In amounts suitable for a retardation of very much Easily water-soluble active ingredients are not sufficient.

Aufgabe der Erfindung war es daher, eine Tablette mit verzögerter Wirkstoffabgabe und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu entwickeln, die diese aufgezeigten Nachteile nicht besitzen und aus der die Freigabe des Wirkstoffs unabhängig von seinen physikalischen und chemischen Eigenschaften und unabhängig vom Einfluß des Magen-Darm-Saftes gleichmäßig über einen Zeitraum von 8 - 10 Stunden erfolgt. Gleichzeitig soll das Verfahren im großtechnischen Betrieb ohne Schwierigkeiten durchführbar sein und sich durch Wirtschaftlichkeit auszeichnen. The object of the invention was therefore to provide a tablet with a delayed To develop drug delivery and a process for their production that this do not have the disadvantages indicated and from which the release of the active ingredient is independent of its physical and chemical properties and regardless of the influence of the gastrointestinal juice is carried out evenly over a period of 8-10 hours. At the same time, the process should be easy to use in large-scale operations be feasible and be characterized by economic efficiency.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird durch eine Tablette mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die aus 20-60 Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 20-50 Gew.-% amorpher poröser Kieselsäure mit einem Schüttgewicht von 150-190 g/l, einem Stampfvolumen von 360-370 mol/100 g und einer Oberfläche von etwa 120-150 m2/g, 15-30 Gew.-% eines lackartigen wasserunlöslichen Vberzugsstoffes sowie 5-15 Gew.-% (Gewichtsprozente immer bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette) eines Gleitmittels besteht. It has now been found that this object is achieved by a tablet with delayed release of active ingredient, consisting of 20-60% by weight of active ingredient or mixture of active ingredients, 20-50% by weight of amorphous porous silica with a bulk density of 150-190 g / l, a tamped volume of 360-370 mol / 100 g and a surface area of about 120-150 m2 / g, 15-30% by weight of a lacquer-like, water-insoluble coating material and 5-15 % By weight (percentages by weight always based on the total weight of the tablet) of a Lubricant.

Von entscheidender Bedeutung ist es dabei, die erfindungsgemäß vorgeschlagene amorphe, poröse Kieselsäure mit den angegebenen physikalischen Eigenschaften zu verwenden. Diese Kieselsäure zeichnet sich durch ein relativ hohes Schüttgewicht von 150-190 g/l aus, das es ermöglicht, sie in Mengen bis zu 50 * des Gesamtgewichts der Tablettenmischung einzusetzen. engen, die nötig sind, um auch bei sehr leicht wasserlöslichen Wirkstoffen eine gute Retardierung zu erreichen. Gleichzeitig können bei Einsetzen dieser Kieselsäure aufgrund ihrer Porösität und Innenoberfläche im Gegensatz zur Verwendung von Talkum, Kaolin oder Gips vergleichsweise hohe Anteile von Lacküberzugsstoffen, d.h. bis zu etwa 30 % Gew.-%, der Mischung zugesetzt werden, ohne daß beim Granulieren Schwierigkeiten auftreten durch ein Verkleben der Teilchen. It is of crucial importance that the proposed according to the invention amorphous, porous silica with the specified physical properties use. This silica is characterized by a relatively high bulk density from 150-190 g / l, which makes it possible to use them in quantities up to 50 * of the total weight to use the tablet mixture. tight that are needed to even with very light water-soluble active ingredients to achieve a good retardation. At the same time you can when using this silica due to its porosity and inner surface in the In contrast to the use of talc, kaolin or gypsum, comparatively high proportions of paint coating materials, i.e. up to about 30% by weight, are added to the mixture, without difficulties occurring during granulation due to the particles sticking together.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Tablette ist dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Wirkstoffe in Nennen von 20-60 Gew.-% mit 20-50 Gew.-% der amorphen, porösen Kieselsäure, 15-30 Gew.- eines wasserunlöslichen Überzugsstoffes und 5-15 Gew.-% (Gewichtsprozente Jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette) eines Gleitmittels homogen vermischt, mit einem Lösungsmittel durchfeuchtet, zu einer einheitlichen Masse verarbeitet, granuliert und zu Tabletten verpreßt werden Bei der praktischen Ausführung der Erfindung muß das günstigste Mengenverhältnis der einzelnen Bestandteile jeweils abgestimmt werden auf den Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch mit seinen spezifischen chemischen, physikalischen und pharmakologischen Eigenschaften sowie die Tablettenform und -größe. The process for producing the new tablet is characterized by that the active ingredient (s) in nominal terms of 20-60% by weight with 20-50% by weight of the amorphous, porous silica, 15-30% by weight of a water-insoluble coating substance and 5-15 % By weight (percentages by weight in each case based on the total weight of the tablet) of one Lubricant mixed homogeneously, moistened with a solvent, into one processed into a uniform mass, granulated and compressed into tablets The practical implementation of the invention must be the most favorable ratio of the individual components are matched to the active ingredient or the active ingredient mixture with its specific chemical, physical and pharmacological properties as well as the tablet shape and size.

Es bewegt sich in den angegebenen Grenzen, in den meisten Fällen werden Jedoch die besten Ergebnisse erreicht, wenn die Tablette aus 20-30 Ges.^% Wirkstoff, 30-40 Gew.-% Kieselsäure (Schüttgewicht 150-190 g/l, Stampfvolumen 360-370 ml/100 g, Oberfläche 120-150 m2/g), 20-30 Gew.-% Überzugsstoff und 5-10 Gew.-% % Gleitmittel besteht.It moves within the specified limits, in most cases it will be However, the best results are achieved when the tablet consists of 20-30 total% active ingredient, 30-40% by weight silica (bulk density 150-190 g / l, tamped volume 360-370 ml / 100 g, surface area 120-150 m2 / g), 20-30% by weight of coating material and 5-10% by weight of lubricant consists.

Die Bestandteile werden homogen vermischt, mit einem Lösungsmittel durchfeuchtet und zu einer einheitlichen Masse geknetet. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise leicht flüchtige verwendet, die beim Trocknen der Masse ohne Schwierigkeiten wieder entfernt werden können, z.B Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Aceton oder ein Gemisch letzterer. Anschließend wird auf die gewünschte Korngröße granuliert, bei vorzugsweise Zimmertemperatur getrocknet und aus dem Granulat Tabletten mit einer Härte (Bruchfestigkeit) von 12-16 kg gepreßt. Beim Pressen verschmelzen die Lackfilme der Granulatpartikel an den 3erührungsstellen miteinander und es bildet sich dadurch unter Einbeziehen der Kieselssurepartikelden ein poröses aber stabiles Gerüst, in dessen Poren und Zwischenkanälen der Wirkstoff festgehalten wird, bis er durch Einwirkung des Magen-Darm-Saftes langsam herausgelöst wird bzw. herausdiffundiert. The ingredients are mixed homogeneously with a solvent moistened and kneaded into a uniform mass. Be used as a solvent preferably volatile used, which dry the mass without difficulty can be removed again, e.g. methylene chloride, chloroform, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, acetone or a mixture of the latter. Then on granulated the desired grain size, preferably dried at room temperature and tablets with a hardness (breaking strength) of 12-16 kg are pressed from the granules. During the pressing process, the lacquer films of the granulate particles melt together at the 3 contact points with each other and it is thereby formed with the inclusion of the diatomite particles a porous but stable framework, in its pores and intermediate channels the Active ingredient is held until it slows down by the action of the gastrointestinal juice is released or diffused out.

Als Uberzugsstoffe, die diesen Lackfilm auf den Granulatpartikeln in gewünschter Weise ergeben, eignen sich Polymersubstanzen, die von den Magen-Darm-Flüssigkeiten nicht angegriffen werden und physiologisch unbedenklich sind. Die Polymeren können gummiartiger Natur sein, vorzugsweise lassen sich Jedoch harte Polymere, d.h. solche, die bei Raumtemperatur in glasigem oder kristallinem Zustand vorliegen, verwenden. As coating materials that apply this lacquer film to the granulate particles result in the desired manner, polymer substances are suitable, those of the gastrointestinal fluids are not attacked and are physiologically harmless. The polymers can be rubbery in nature, but preferably hard polymers, i.e. those, that are in a glassy or crystalline state at room temperature.

Substanzen, die diese Anforderungen erfüllen, sind beispielsweise Celluloseester wie Celluloseacetat und Cellu-loseacetobutyrat oder der Celluloseäther Athylcellulose, Polyvinylacetat mittel- bis hochviskos und Methacrylsäureesterpolymerisate wie z.B. Eudragit retard s (R) (ein Handelsprodukt der Firma Röhm & Haas Pharma GmbH).Substances that meet these requirements are, for example Cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose acetate butyrate or the cellulose ether Ethyl cellulose, polyvinyl acetate of medium to high viscosity and methacrylic acid ester polymers such as Eudragit retard s (R) (a commercial product from Röhm & Haas Pharma GmbH).

Als Gleitmittel zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten haben sich MaKnesium-, Calcium- und A3uminiumstearat oder Talkum bewährt.Have as a lubricant for the production of the tablets according to the invention Magnesium, calcium and aluminum stearate or talc have proven themselves.

Maßgebend für die gleichmäßige und langandauernde Abgabe des Wirkstoffs in der gewünschten Menge ist außer dem richtigen Mengenverhältnis der einzelnen Hilfsstoffe untereinander und zum Wirkstoff, die Wahl des Uberzugsstoffes und der Preßvorgang1 der zum Verschmelzen der Filmüberzugsstoffe führt und eine Tabletten härte von 12-16 kg ergibt. Decisive for the even and long-lasting release of the active ingredient in the desired amount is in addition to the correct proportion of each Auxiliaries with one another and with respect to the active ingredient, the choice of the coating material and the Pressing process 1 which leads to the fusing of the film coating materials and a tablet hardness of 12-16 kg results.

Sind die porenartigen Zwischenkanäle des Gerüsts z.B. für schwerlösliche Wirkstoffe zu wenig durchlässig, können zur Verbesserung der Wirkstoffabgabe geringe Mengen wasserlösliche anorganische Salze oder andere ltasserlösliche pharmakologisc inerte Verbindungen wie Milchzucker, Harnstoff oder Glucose der Mischung zugesetzt werden. Are the pore-like intermediate channels of the framework e.g. for poorly soluble Active ingredients not permeable enough, can be used to improve the release of active ingredients Quantities of water-soluble inorganic salts or other water-soluble pharmacological inert compounds such as lactose, urea or glucose are added to the mixture will.

Ist die Initial-Dosis aufgrund des spezifischen Wirkunsmechanismus des Pharmakons einer Tablette zu gering, so kann diese durch einen nichtretsadierten Wirkstoffteil z.B. in Form einer zweiten Schicht oder als Mantel auf den retardierten Teil aufgebracht werden. Is the initial dose due to the specific mechanism of action of the drug in a tablet is too low, it can be replaced by a non-erased one Active ingredient part e.g. in the form of a second layer or as a coat on the retarded one Part to be applied.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es nach einigem, jedem Fachmann geläufigen Austesten des geeigneten Lacküberzugsstoffes sowie des jeweiligen genauen Mengenverhältnisses der einzelnen Komponenten - abgestellt auf den einzusetzenden Wirkstoff -, Tabletten herzustellen, die die Freigabe des Wirkstoffs während 8-10 Stunden annähernd auch einer Reaktion 1. Ordnung gewährleisten, d.h. die Wirkstoffabgabe erfolgt gleichmäßig verzögert. Das Gerüst der Tablette ist stabil und doch ausreichend porös. The method according to the invention makes it possible to some, everyone A person skilled in the art is familiar with testing the suitable paint coating material and the respective one exact proportions of the individual components - based on the one to be used Active ingredient - to manufacture tablets that release the active ingredient during 8-10 Hours approximately also ensure a first-order reaction, i.e. the release of the active substance occurs evenly with a delay. The framework of the tablet is stable and yet sufficient porous.

Ein zweiter Vorteil des Verfahrens liegt darin, daß es ohne Schwierigkeiten großtechnisch durchführbar ist, trotz des vergleichsweise hohen Anteils an amorpher Kieselsäure. Die erfindungsgemäß verwendete Kieselsäure vereinigte hohe Porosität mit guten Verarbeitungseigenschaften. Außerdem ist das Verfahren wirtschaftlich und läßt sich mit den gebräuchlichen Tablettierungsmaschinen ausführen. A second advantage of the method is that it can be done without difficulty can be carried out on an industrial scale, despite the comparatively high proportion of amorphous Silica. The silica used according to the invention combined high porosity with good processing properties. In addition, the process is economical and can be carried out with the usual tableting machines.

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der Erfindung veranschaulichen. Die Wirkstoffabgabe aus den auf diese Weise hergestellten Tabletten wurde in vitro nach der Halfchange-Methode (K. Münzel, Arch. Pharmaz. 293, 766 (1960) ) während 8 Stunden getestet und ist in den Abbildungen 1-3 wiedergegeben. The following examples are intended to illustrate the method according to the invention illustrate. The active ingredient release from the tablets produced in this way was in vitro according to the half-change method (K. Münzel, Arch. Pharmaz. 293, 766 (1960) ) has been tested for 8 hours and is shown in Figures 1-3.

Bei der Durchführung der Half-change-Methode wird eine genügende Anzahl Tabletten in die sechs Körbe eines Testers verteilt, der sich in einem Gefäß mit künstlichem Magensaft auf- und abbewegt.When performing the half-change method, a sufficient number Tablets distributed in the six baskets of a tester, which is in a jar with artificial gastric juice moving up and down.

Nach einer Stunde wird die Hälfte des Magensaftes entfernt, zur Wertbestimmung verwendet und durch das gleiche Volumen künstlichen Darmsaftes ersetzt. Nach einer weiteren Stunde wird wieder die Hälfte der Flüssigkeit entfernt, zur Wertbestimmung gebraudt, durch Darmsaft ersetzt usw., so daß der pH-Wert des künstlichen Verdauungssaftes während 8 Stunden von 1,3 auf 7,3 steigt.After an hour, half of the gastric juice is removed, for Valuation used and replaced by the same volume of artificial intestinal juice. After a Another hour, half of the liquid is removed again to determine the value brewed, replaced by intestinal juice, etc., so that the pH of the artificial digestive juice increases from 1.3 to 7.3 over 8 hours.

Beispiel 1 Es wird eine Zweischicht-Tablette, die aus einem retardierten und einem nichtretardierten Teil besteht, hergestellt. Example 1 It is a two-layer tablet, which consists of a retarded and a non-retarded part is made.

Nicht retardierter Teil: Codeinphosphat . 1/2 H20 (nach USP XVII)- 92,2 g Milchzucker ' 524,8 g Maisstärke 127,0 g Talkum 24,0 g Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisåt 32,0 g (Luviskol VA 64 (R) der BASF) Luviskol VA 64 wird in 200 g Isopropanol gelöst und zum Granulieren der Pulvermischung aus Codeinphosphat, Milchzucker, Maisstärke und Talkum verwendet. Die Masse wird durch ein 1,6 mm und ein 0,75 mm Sieb granuliert und getrocknet.Non-retarded part: codeine phosphate. 1/2 H20 (according to USP XVII) - 92.2 g lactose 524.8 g corn starch 127.0 g talc 24.0 g vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 32.0 g (Luviskol VA 64 (R) from BASF) Luviskol VA 64 is dissolved in 200 g isopropanol and for granulating the powder mixture of codeine phosphate, lactose, corn starch and talc used. The mass is granulated through a 1.6 mm and a 0.75 mm sieve and dried.

Retardierter Teil: Codeinphosphat . 1/2 H20 (nach USP XVII) 470,0 g Methacrylatpolrmerisat 560,0 g (Eudragit retard s (R) der Firma Röhm & Haas Pharma GmbH) amorphe Kieselsäure 870,0 g Magnesiumstearat 100,0 g Die vier Bestandteile werden durch ein 0,25 mm Sieb gesiebt und in einem Mischer gründlich vermischt. Anschließend wird die Mischung in eine Misch- und Knetmaschine gegeben und auf einmal 1350 ml Aceton/Isopropanol (3:2) zugefügt. Nach 30 - 40 Minuten entsteht eine Teigmasse, die noch weitere 30 Minuten lang geknetet wird. Die Masse wird dann durch ein 10 mm Sieb gegeben und so weit getrocknet, bis sie die'Konsistenz hat, daß sie durch ein 3 mm und ein 1 mm Sieb granuliert werden kann. Die fertigen Granulate der beiden Teile werden bei Rallmtemperatur getrocknet und zu schwach gewölbten Zweischicht-Tabletten 9 9 mm) gepreßt. Eine Tablette besteht aus einem nicht retardierten Teil von 100 mg und einem retardierten Teil von 250 mg.Retarded part: codeine phosphate. 1/2 H20 (according to USP XVII) 470.0 g of methacrylate polymer 560.0 g (Eudragit retard s (R) from Röhm & Haas Pharma GmbH) amorphous silica 870.0 g Magnesium stearate 100.0 g The four ingredients are sifted through a 0.25 mm sieve and mixed thoroughly in a blender. Then the mixture is placed in a mixer and kneading machine and all at once 1350 ml acetone / isopropanol (3: 2) were added. After 30 - 40 minutes arises a dough that is kneaded for another 30 minutes. The mass will then passed through a 10 mm sieve and dried until it has the consistency, that it can be granulated through a 3 mm and a 1 mm sieve. The finished granules the two parts are dried at room temperature and arched too weakly Two-layer tablets 9 9 mm) pressed. A tablet consists of a non-delayed release Part of 100 mg and a retarded part of 250 mg.

Tablettenhärte 12-16 kg.Tablet hardness 12-16 kg.

Beispiel 2 Oxyäthyltheophyllin feinpulvrig 58,9 g Methacrylatpolymerisat 71,5 g (Eudragit retard s (R) der Firma Röhm & Haas Pharma GmbH) amorphe Kieselsäure 107,1 g Magnesiumstearat 12,5 g Die Verarbeitung dieser Mischung wird wie dieJenige des retardierten Tei)s in Beispiel 1 vorgenommen, jedoch werden 250 ml Aceton/Isopropanol-Lösung (3:2) für das Kneten verwendet. Das fertige Granulat wird zu Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm verpreßt. Die Tabletten gemäß dieses Beispiels retardieren die Wirkstoffabgabe stärker wie die Tabletten nach Beispiel 1. Example 2 Oxyethyltheophylline, finely powdered, 58.9 g of methacrylate polymer 71.5 g (Eudragit retard s (R) from Röhm & Haas Pharma GmbH) amorphous silica 107.1 g magnesium stearate 12.5 g The processing of this mixture is like that of the retarded part in Example 1, but 250 ml of acetone / isopropanol solution (3: 2) used for kneading. The finished granules become tablets with a Pressed with a diameter of 10 mm. Retard the tablets according to this example the active ingredient release is stronger than the tablets according to example 1.

Beispiel 3 Codeinphosphat- . 1/2 H20 (nach USP XVII) 47,0 g Äthylcellulose 46,2 g (Ethocel (R) 20cp der Firma Dow Chemical Company) amorphe Kieselsäure 85,8 g Magnesiumstearat 10,0 g Die Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 flir den retardierten Teil Teil beschrieben, Ethocel - 20 cp wird Jedoch nicht sofort dei' Mischung zugegeben, sondern erst in 300 ml Lösungsmittel gelöst und dann der Pulvermischung zugegeben. Tablettendurchmesser 10 mm. Example 3 Codeine Phosphate-. 1/2 H20 (according to USP XVII) 47.0 g ethyl cellulose 46.2 g (Ethocel (R) 20cp from Dow Chemical Company) amorphous silica 85.8 g Magnesium stearate 10.0 g Processing is carried out as in Example 1 for the retarded Part Part described, Ethocel - 20 cp However, it is not immediately dei ' mixture added, but first dissolved in 300 ml of solvent and then the powder mixture admitted. Tablet diameter 10 mm.

Claims

1. Oral pharmaceutical preparations with delayed release of active ingredients, their therapeutically active substances or substance mixtures in an insoluble one Matrix are embedded, characterized in that they consist of 20-60 wt .-% active ingredient or active ingredient mixture, 20-50% by weight of amorphous, porous silica with a bulk weight of 150-190 g / l, a tamped volume of 360-370 ml / 100 g and a surface area of about 120-150 m2 / g, 15-30% by weight of a lacquer-like, water-insoluble coating material and 5-15% by weight (percentages by weight always based on the total weight of the tablet) consist of a lubricant.

2. Process for the production of pharmaceutical preparations for oral use with delayed release of active ingredient according to claim 1, characterized in that the or the active ingredients in amounts of 20-60% by weight with 20-50% by weight of amorphous, porous Silica with a bulk density of 150-190 g / l, a tamped volume of 360-370 mm / 100 g and a surface area of about 120-150 m2 / g, with 15-50% by weight of a lacquer-like water-insoluble coating material and 5-15% by weight of a lubricant, each based on to the total weight, mixed homogeneously, moistened with a solvent, processed into a uniform mass, granulated, dried and made into tablets be pressed.

3. The method according to claim 2, characterized in that the or these active ingredients preferably in amounts of 20-7a0 wt .-%, the amorphous silica in amounts of 30-40% by weight a lacquer-like, water-insoluble coating material in amounts before 20-30 wt .-% and a lubricant. in amounts of 5-10% by weight, in each case based on aul 'das GessmtgewiclLtJ, can be set; zt.

4. The method according to claim 2 or 3, characterized in that cellulose esters as water-insoluble, gastrointestinal juice-resistant coating substances such as cellulose acetate and cellulose acetobutyrate, cellulose ethers such as ethyl cellulose, Medium to high viscosity polyvinyl acetate or methacrylic acid ester polymers such as z., B. Eudragit retard s (R) (commercial product from Röhm & Haas Pharma GmbH) be used.