DE2021446A1 - Pharmazeutische Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung - Google Patents

Description

2021 «6

WAtTHR BE,!' 2S.April

DR. JLR. L-; : -C.icM H.-J. WOLFF
DR, JUR. HAHS CHR. SEiL

623FRANKFURTAMMAIN-HüCHST

ADELONSTRASSc 5β

Unsere Nr. ' 10 272

Gruppo Lepetit S.p.A-Mailand/Italien

PJaarmazeutisclie Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung

Die vorliegende jiri'indung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die sich zur parenteralenVerabreichung eignen, insbesondere stabile wässrige Lösungen von ^i-ilydroxysteroid-^'l-phGsphatesfcern. ' \

Die 21-tⁱriosphate von 21-jiydroxysteroidexi werden gewöhnlich zur ,ierotel- 1\ιω.£ ,vassriger Lösungen zur parenteralen Verabreichung verwenuet, da sie wesentlich löslicher sind als die ii-aydro.xysteroide selbst und deren 2T-.ister mit Garbonskuren. Die 21-i-'hüsphatester werden jedoch leic-ht durch .Vasser hydrolysiert_r und aus wässrigen Lösungen fallen im allge- · meinen die 21-aydroxysteruide innerhalb kurzer iieit aus. Die wässrige Lösung muii daher direkt vor der Verabreichung zubereitet werden, oder der Lösung muß ein ,itabilisiarungsraittel zugegeben werden.

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202HA6

jJs wurde nun gefunden, daß ein besonders geeignetes und vorteilhaftes otabilisiermittel zur verstellung, beständiger wässriger Lösungen von 2 1-iiydroxysteruid-21-phosphaten in den Verbindungen Thiuglycerin und ^glycolsäure der folgenden ü'öj

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vorliegt. Die pharmazeutischen Zubereitungen., zu denen die oben genannten Stabiliermittel unter Erzielung ausgezeichneter ^r^ebnisse zugesetzt werden können, sind parenterale Losungen, die 21-irhosphatester beliebiger pharmazeutisch brauchbarer 21-_i£ydroxysT;erüide wie CoriAson, rlydrucortison, Prednison, prednisolon, -^cC -jj'luor^rednisün, ^ov.-i-'luorprednisolon, Dexamethason, Farametnason, friamcinolon, 1op> riethylprednison und dgl. enthalten, öelbstverständlich liegen die 21-Hiospxiatester in den parenteraleh ijosungen in i'L.rui löslicher Salze, beispielsweise der Aliiuliuietallsalze oder oalze mit aliphatischen oder araliphatischen Aminen, vor. .

Die wässrigen parenteralen Lösungen werden im allgemeinen hergestellt, indem man das 21-Hiosphatestersalz in .,asser löst oder den 21-rhospnatester in ,,'eisser suspendiert und anschließend ein ^l-ialimetallhydruxyd oder -carbonat oder ein iimin zusetzt unter irzieluna einer Losung mit einem pH-/ert von etwa 6-ö, vorzugsweise von 6, i>-7,5 , dann wird das otabilisiermittel zugegeben. Die parenterale Losung enthalt weiterhin die üblichen Antioxydationsmittel wie Alkalimetallsulfite and -citrate, iiatriumfurmaldehyd-sulfoxylat und dgl. Gegebenenfalls Können übliche ijjnservierungsmittel wie t-:ethyl- und propyl-^t-hydruxybenzoate, ^enzylalicuhol, Chelatbildner wie z.ö. ^thylendiarninutetraessigskure und deren Derivate und dgl., Puffer wie ilono- und Dinatriumphosphat, Natriumacetat, 'Matriuincitrat und dgl. zugesetzt werden.. Ferner können gegebenenfalls andere therapeutisch wirksame Zusätze gemacht werden, vorausgesetzt, daß die entsprechenden Verbindungen mit dem Steroidphosphat und den anderen Bestandteilen dar jfor muli β rung verträglich sind.

009847/1932 bad o_RIGIN_At,

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung lxegt das 21-,-iydroxysteroid-21-phosphat in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 5oo mg pro ml Lösung vor, je nach der physiologischen t/irKung. des "betreffenden Steroids. Das Stabilisierungsmittel ist in Mengen von etwa l,1o bis Io mg pro ml jjösung vorhanden. Die anderen .bestandteile, d.h. Antioxidantien und Puffermittel, werden in den an sich üblicnen Konzentrationen vervjendet. - .

Zur verstellung von 1ooo Ampullen von 2 ml Inhalt wurden folgende Komponenten verwendet:

■ ..-- Prednisoloxi-21~pixu6phat · -

Dinatriumsalz ?o g "

.""'." vvasserf r. IJatriumcitrat 2o g

Propylenglycol >3o g

rhioglycerin 1g ·

Zitronensäure zur Erzielung des pH-Werts ?,l, _; Destilliertes Jasser zum Auffüllen auf 2 1

Zu einem Gemisch aus 1 1 Nasser und dem Fropylenglycol werden Hatriumcitrat und prednisolon-21-phosphat zugesetzt, dann erfol-gt der Zusatz von x'hioglycerin und Zitronensäure, bis ein pH-./ert von 7,ο erreicht ist. Dann wird mit ./asser auf 2 1 aufgefüllt, das Gemisch wird aseptisch filtriert und in die Ampullen eingefüllt.

Leispiel 2

Unter Verwendung von Thit^glycolsäure anstelle von i'hii;glycerin wird" untur ,/iederholung von Beispiel 1, bei Anwendung gleicher Dosen, ein entsprechendes stabilisiertes Präparat hergestellt«

Isejspiel ~p

Zar rlerstel Lung von 1quu Ampullen von l> ml lnha.lt wurden folgende Be-

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BADORiGSNAL

, . - * - . 2 O 2 1 A 4

standteile verwendet:

Hydrucortison-21-phosphat,

Dinatriumsalz 1Ί90 g

Natriunicitrat 5° g

Propylenglycol . o3o g

ihioglycerin ' 5 g

Zitronensäure zum Einstellen eines pil-.n'erts von 7, ο Destilliertes Nasser zum Auffüllen auf 5 1·

Beispiel ^ -

Zur Herstellung von 1ooo Ampullen von 2 ml Inhalt wurden folgende Komponenten verwendet:

Dexamethason-21-phosphat,

.Dinatriumsalz 137 g

Natriumeitrat 2o g

Fropylenglycol 33o g

•.t'hio glycerin 0,5 g·

Zitronensäure zum einstellen eines pil-j/erts von 7»o Destilliertes Viasser zum Auffüllen auf 2 1

, .■'■:

Analoge Formulierungen werden hergestellt unter Verwendung von 1_f2,5

bzw. 1o g Thioglycerin.
Beispiel g

Unter Verwendung von iDß-i«;ethylprednison-21-iJhosphat anstelle von Dexai.ietnason-21-phosphat werden den lraparaten von oieispiel H analuge jTor.tmlierungen hergestellt.

0 9 8 4 7/193?

BAD ORIGINAL

-5 - 202U46

oämtLiehe nach den Beispielen 1 - 5 erhaltenen Präparate zeigten iceinen sichtbaren niederschlag oder Trübung nach mehrmonatiger Lagerang bei , oder naen 3o bis H^ l'agea bei 5o G.

ium /ergleich wurden analoge Präparate hergestellt, die anstelle des erfindungsgeiiiäßen Stabilisators 2o mg Cystein pro Ampulle "enthielten* i,"acu 6 Tagen bei i<aumtemperatur oder nach 3 Tagen bei ;o U wurde bereits ein beträchtlicher' kristalliner Niederschlag beobachtet.

In Abwesenheit von Stabilisierungsmitteln wurden die gleichen Lösungen bereits nach wenigen- Stunden trüb.

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BAD ORIGINAL

Claims (2)

1. 2021A46

   Fat entanspr üche

   1· 21 -Hydroxysteroid-21-phosphat und einen Stabilisator enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur parenteralen Verabreichung, dadurch ge.tennzeic.anet, daß sie als ,Stabilisator I'hiuglycerin oder xhiugl^culsäure enthält.
2. 2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Patentanspruch Ί in jj'orm einer wässrigen Lösung, dadurch ge&ennzeicnnet, da^i sie bis etwa 1o mg pru ml des ,Stabilisators enthält.

   3« Phamrazeutische Zubereitung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als 21-Hydruxysteroid-21-phosphat Dexauiethason-21-phosphat enthält.

   ^L\. i.--hariuazeutische Zubereitung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als 21-Jydroxysteroid-21-phosphat rrednisolun-21-phosphat enthält.

   5· Pharmazeutische Zubereitung nach Patentantsprach 1 oder 2, dadurcn gekennzeichnet, daß sie als 21.-iiydrtjxysteroid-21-piii-sphat nydrocortison-21-phosphat enthält.

   υ. Pharmazeutische Zubereitung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch getcennzeicLndt, da^ sie als 21-iiydroxysteroid-21-phosphat louprednisül-21-phosphat enthält.

   "iir Gruppo Lepetit ο.μ..ι. Italien

   !Rechtsanwalt

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