DE202004021824U1

DE202004021824U1 - Mikroprozessoren und Vorrichtungen zur Überwachung von physiologischen Analyten

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Publication number: DE202004021824U1
Application number: DE202004021824U
Authority: DE
Original assignee: Animas Technologies LLC
Current assignee: Animas Technologies LLC
Priority date: 2003-08-15
Filing date: 2004-07-30
Publication date: 2011-04-28
Anticipated expiration: 2014-07-31
Also published as: KR20110041579A; US20050069925A1; EP1653848A1; KR20060082852A; JP2007533346A; WO2005018443A1

Abstract

Einer oder mehrere Mikroprozessoren, mit Programmierung zur Steuerung von:
Bereitstellen eines ersten Signals in Bezug auf eine Analytmenge oder -konzentration in einem Probanden aus einer einen Analyten aufweisenden ersten Probe, worin die erste Probe durch Anwendung eines Mittels erhalten wird, das den Transport des Analyten durch eine Haut- oder Mucosaoberfläche des Probanden verbessert;
Bereitstellen eines zweiten Signals in Bezug auf eine Analytmenge oder -konzentration von einer den Analyten aufweisenden zweiten Probe, worin die zweite Probe im Wesentlichen ohne Anwendung eines Mittels erhalten wird, das den Transport des Analyten durch die Haut- oder Mucosaoberfläche des Probanden verbessert, wobei das erste Signal und das zweite Signal über im Wesentlichen die gleiche Zeitperiode erhalten werden; und
Qualifizieren des ersten Signals durch ein Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (i) Screenen des ersten Signals basierend auf dem zweiten Signal; (ii) Anwenden eines Korrektur-Algorithmus auf das erste Signal, worin...

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft allgemein Mikroprozessoren und Vorrichtungen zum Überwachen von physiologischen Analyten und Erfassen von Mengen oder Konzentrationen solcher Analyten. In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine verbesserte Selektivität von Datenscreens. In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Kompensation von Fluktuation (zum Beispiel Schweiß und/oder Temperatur), die die Messung des Analyten beeinträchtigen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die transdermale Migration von verschiedenen biologischen Substanzen wird bekanntermaßen durch Schwitzen beeinträchtigt. Zum Beispiel wurde bei der Untersuchung von transkutanen chemischen Sammelvorrichtungen und des Phänomens einer auswärtigen transkutanen chemischen Migration beobachtet, dass das Schwitzen einen großen Beitrag (40%) zu einer transdermalen Sammlung in einer frühen Sammelperiode (5,5 Std.) bei einer Abnahme der Differenz (14%) bei längeren Sammelzeiten (10 Std.) hatte (Conner, D. P., et al., J. Invest. Dermatol. 96(2): 186–90, 1991). Einige interessierende Substanzen können in Schweißproben detektiert werden, zum Beispiel Kokain und Kodein (Huestis, M. A., et al., J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 15; 733(1–2): 247–64, 1999), Koffein, Paraxanthin und Theobromin (Delahunty, T., et al., J. Anal. Toxicol. 22(7): 596–600, 1998), Chlorid (zum Beispiel bei der Diagnose von zystischer Fibrose, Kabra, S. K., et al., Indian Pediatr. 39(11): 1039–43, 2002), Kalium (Lande, G., Int. J. Cardiol. 77(2–3): 323–4, 2001), Aminosäuren (Cynober, L. A., Nutrition 18(9): 761–6, 2002), Chrom (Davies, S., et al., Metabolism 46(5): 469–73, 1997), Elektrolye, Glukose (Tamada, J. A., et al., JAMA 282(19): 1839, 1999) und Urea (al-Tamer, Y. Y., et al. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 32(2): 71–7, 1994).
Analytpegel, die durch die Verwendung von transdermalen Analytüberwachungsvorrichtungen und/oder die Funktion der Überwachungsvorrichtungen bestimmt werden, können auch durch Schwitzen beeinträchtigt werden. Zum Beispiel kann der sich auf die Glukosekonzentration bezogene integrierte Strom, wie von GlucoWatch^® (Cygnus, Inc., Redwood City, CA) Biographer Systeme gemessen, durch Schweiß beeinflusst werden (siehe z. B. GlucoWatch G2^® (Cygnus, Inc., Redwood City, CA) Automated Glucose Biographer product insert sheet). Um die Genauigkeit des gemessenen Glukosewerts einzuhalten, befassen sich die GlucoWatch Biographer Systeme mit den Effekten von Schweiß durch die Verwendung von Schweißproben, die Änderungen in der Hautleitfähigkeit messen. Wenn die Hautleitfähigkeit einen vorbestimmten Schwellenwert überschreitet, dann werden die zugeordneten Auslesungen von den GlucoWatch Biographer Systemen übersprungen (siehe z. B. GlucoWatch G2 Automated Glucose Biographer User's Guide). Auch können rasche Temperaturänderungen bewirken, dass die GlucoWatch Biographer Systeme eine Auslesung überspringen.
Allgemein müssen transdermale Analytüberwachungssysteme Probleme berücksichtigen, die mit Schweiß- und Temperaturänderungen einhergehen. Minimalinvasive Analyt-(z. B. Glukose)-Überwachungsmethoden, wie zum Beispiel jene, die Mikronadeln, Mikroporation (z. B. durch Laser oder thermische Ablation), Sonophorese, Saugen, Hautpermeabilisierung, verwenden, werden alle durch via Perspiration gesammelten Analyt gegenüber durch eine Samplingmethode gesammelten Analyt beeinflusst. Eine HF-Impedanzvorrichtung, die die Glukose unter der Haut misst, ist beschrieben worden (Caduff, A., et al., American Diabetes Association 62nd Scientific Sessions, San Francisco, June 14–18, 2002, Diabetes 51: (Supp.2), A119), 2002). Perspiration kann eine Wechselwirkung mit einer solchen Vorrichtung erzeugen, die über HF-Impedanz Glukose unter der Haut misst. Dementsprechend können auch transdermale spektroskopische Methoden durch Extraglukose im Schweiß auf der Hautoberfläche beeinträchtigt werden.
Gegenwärtige Methoden der Schweiß- und Temperaturdetektion sind typischerweise nur lose mit Änderungen von amperometrischen oder Ladungssignalen korreliert. Daher werden gewöhnlich enge Schwellenwerte im Bezug auf die Schweiß- und Temperaturänderung gesetzt, um eine verschlechterte Genauigkeit der resultierenden Glukoseauslesungen zu vermeiden.
Die Mikroprozessoren und Systeme der Erfindung ergeben eine verbesserte Temperatur- und Schweißdetektion, die enger mit Änderungen in den amperometrischen oder Ladungssignalen korreliert sind. Ferner sorgt die Erfindung für die Aufstellung genauerer Schwellenwerte und genauere Kompensation der Effekte von Schweiß- und/oder rascher Temperaturänderung, die beide in einer verbesserten Genauigkeit von Analytüberwachungsvorrichtungen resultieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Mikroprozessoren und Vorrichtungen zur Überwachung von physiologischen Analyten und Detektion von Mengen oder Konzentrationen solcher Analyten.
In einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen oder mehrere Mikroprozessoren, die zur Steuerung der Leistungsfähigkeit der folgenden Schritte programmiert sind. Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren erzeugen ein erstes Signal in Bezug auf eine Analytmenge oder -konzentration in einem Probanden aus einer einen Analyten aufweisenden ersten Probe, worin die erste Probe durch Anwendung einer Methode erhalten wird, die den Transport des Analyten durch eine Haut- oder Mucosaoberfläche des Probanden verbessert. Ferner erzeugen der eine oder die mehreren Mikroprozessoren ein zweites Signal in Bezug auf eine Analytmenge oder -konzentration von einer den Analyt aufweisenden zweiten Probe, worin die zweite Probe im Wesentlichen ohne Anwendung einer Methode erhalten wird, die den Transport des Analyten durch die Haut- oder Mucosaoberfläche des Probanden verbessert, wobei das erste Signal und das zweite Signal über im Wesentlichen die gleiche Zeitdauer erhalten werden. Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren qualifizieren dann das erste Signal zum Beispiel durch eine Methode, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (i) Screenen des ersten Signals basierend auf dem zweiten Signal; (ii) Anwenden eines Korrektur-Algorithmus auf das erste Signal, worin das erste Signal durch die Verwendung des zweiten Signals korrigiert wird; und (iii) Kombinationen davon.
In einer Ausführung umfasst das Qualifizieren das Screenen des ersten Signals basierend auf dem zweiten Signal. Zum Beispiel umfasst das Screenen (a) Vergleichen des zweiten Signals mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Schwellenwert, (b) Überspringen eines Analytmesswerts in Zuordnung zu dem ersten Signal, wenn das zweite Signal oberhalb des hohen Schwellenwerts oder unterhalb des unteren Schwellenwerts liegt, und (c) Akzeptieren des ersten Signals zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts, wenn das zweite Signal zwischen dem hohen Schwellenwert und dem niedrigen Schwellenwert liegt. Alternativ oder zusätzlich kann das Screenen einen Signaltrend mit einem vorbestimmten Satz von Signaltrends vergleichen, und das Überspringen oder Akzeptieren kann basierend auf Passungen zwischen dem Signaltrend oder dem einen oder mehreren vorbestimmten Satz von Signaltrends basieren.
In einer anderen Ausführung umfasst das Qualifizieren ferner das Erhalten eines Hautleitfähigkeitswerts für im Wesentlichen die gleiche Zeitperiode wie die ersten und zweiten Signale, Vergleichen des Hautleitfähigkeitswerts mit einem vorbestimmten Hautleitfähigkeits-Schwellenwert, und wenn der Hautleitfähigkeitswert gleich dem Hautleitfähigkeits-Schwellenwert ist oder diesen überschreitet, dann wird das erste Signal basierend auf dem zweiten Signal gescreent. Eine beispielhafte Screening-Methode umfasst: (a) Vergleichen des zweiten Signals mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Schwellenwert, (b) Überspringen eines Analytmesswerts in Zuordnung zu dem ersten Signal, wenn das zweite Signal oberhalb des hohen Schwellenwerts oder unterhalb des niedrigen Schwellenwerts liegt, und (c) Akzeptieren des ersten Signals zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts, wenn das zweite Signal zwischen dem hohen Schwellenwert und dem niedrigen Schwellenwert liegt. Alternativ oder zusätzlich kann ein Trend von Hautkonduktanzwerten mit einem Satz von vorbestimmten Trends von Hautkonduktanzwerten verglichen werden, und eine Entscheidung, das Signal weiter abzutasten, kann auf Passungen zwischen dem Hautkonduktanztrend und einem oder mehreren vorbestimmten Sätzen von Hautkonduktanztrends beruhen. Ferner kann das abschließende Screenen einen Signaltrend mit einem vorbestimmten Satz von Signaltrends vergleichen, und das Überspringen oder Akzeptieren kann auf Passungen zwischen dem Signaltrend und einem mehreren vorbestimmten Sätzen von Signaltrends beruhen.
In einer noch anderen Ausführung umfasst das Qualifizieren ferner das Erhalten eines Temperaturwerts für im Wesentlichen die gleiche Zeitperiode wie die ersten und zweiten Signale, Vergleichen des Temperaturwerts mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Temperaturschwellenwert, und wenn der Temperaturwert oberhalb des hohen Temperaturschwellenwerts oder unterhalb des niedrigen Temperaturschwellenwerts liegt, dann wird das erste Signal basierend auf dem zweiten Signal gescreent. Eine beispielhafte Screening-Methode umfasst: (a) Vergleichen des zweiten Signals mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Schwellenwert, (b) Überspringen eines Analytmesswerts in Zuordnung zu dem ersten Signal, wenn das zweite Signal oberhalb des hohen Schwellenwerts oder unterhalb des niedrigen Schwellenwerts liegt, und (c) Akzeptieren des ersten Signals zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts, wenn das zweite Signal zwischen dem hohen Schwellenwert und dem niedrigen Schwellenwert liegt. Alternativ oder zusätzlich kann ein Trend von Temperaturwerten mit einem Satz von vorbestimmten Trends von Temperaturwerten verglichen werden, und eine Entscheidung, das Signal weiter zu screenen, kann auf Passungen zwischen dem Temperaturtrend und einem oder mehreren vorbestimmten Sätzen von Temperaturtrends beruhen. Ferner kann das anschließende Screenen einen Signaltrend mit einem vorbestimmten Satz von Signaltrends vergleichen, und das Überspringen oder Akzeptieren kann auf Passungen zwischen dem Signaltrend und einem oder mehreren vorbestimmten Sätzen von Signaltrends beruhen.
In zusätzlichen Ausführungen umfasst das Qualifizieren die Verwendung von beiden der oben beschriebenen Analyten für Hauttemperaturwerte (oder Trends) und Temperaturwerte (oder Trends) vor dem Anwenden weiterer Screens.
In einer weiteren Ausführung wird, nachdem das erste Signal zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts akzeptiert worden ist, ein Korrektur-Algorithmus auf das erste Signal angewendet, indem zum Beispiel das erste Signal durch Anwendung des zweiten Signals justiert wird. In einer beispielhaften Justierung umfasst der Korrektur-Algorithmus die Korrektur des ersten Signals durch Subtrahieren von zumindest einem Anteil des zweiten Signals. Wenn zum Beispiel das erste und zweite Signal amperometrisch oder coulometrisch sind, umfasst der Korrektur-Algorithmus Q = Q_a – kQ_p, worin Q ein Eingangssignal zur Bestimmung eines Analytmesswerts ist, Q_a das erste Signal ist, k ein Proportionalitätsfaktor ist, der ein Wert zwischen 0 und 1 ist (und die Werte von 0 oder 1 enthalten kann), und Q_p das zweite Signal ist. Als weiteres Beispiel umfasst ein Korrektur-Algorithmus das Korrigieren des ersten Signals durch Subtrahieren von zumindest einem Anteil des zweiten Signals, wobei ferner, zu einem Kalibrierzeitpunkt, das zweite Signal berücksichtigt wird. Ein solcher Korrektur-Algorithmus umfasst Q = Q_a – k(Q_p – Q_pcal), wobei Q ein Eingangssignal zur Bestimmung eines Analytmesswerts ist, Q_a das erste Signal ist, k ein Proportionalitätsfaktor ist, der ein Wert zwischen 0 und 1 ist (und die Werte von 0 oder 1 enthalten kann), Q_p das zweite Signal ist und Q_pcal das zweite Signal zum Kalibrierzeitpunkt ist.
Beispielhafte Methoden zur Transportverbesserung des Analyten durch eine Haut oder Schleimhautoberfläche des Probanden enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, Iontophorese, Sonophorese, Saugen, Elektroporation, thermische Poration, Laserporation, Verwendung von Mikroporation, Verwendung von Mikronadeln, Verwendung von mikrofeinen Lanzetten, Hautpermeabilisierung, chemische Durchlässigkeitsverbesserer, Verwendung von Laservorrichtungen, und Kombinationen davon. In bevorzugten Ausführungen werden Iontophorese, Sonophorese oder Laserporation verwendet.
Beispielhafte Signale, die in der Praxis der Erfindung angewendet werden können, enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, elektrische und chemische Signale. In einer Ausführung ist das Signal ein elektrochemisches Signal, das die Umwandlung eines Analyten zu einer detektierbaren Spezies (wie etwa Wasserstoffperoxid) und die elektrische Detektion von detektierbaren Spezies (z. B. durch Reaktion von Wasserstoffperoxid an einer Reaktionsoberfläche einer Sensorelektrode) kombiniert. Ein solches elektrochemisches Signal kann zum Beispiel ein amperometrisches oder coulometrisches Signal sein. In einer Ausführung ist der Analyt Glukose, und das elektrochemische Signal erhält man durch Kontaktieren der Glukose mit Glukoseoxidase und einer Sensorelektrode.
Analyten, die mittels der Mikroprozessoren und Vorrichtungen der Erfindung gemessen werden können, enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, Aminosäuren, Enzymsubstrate oder Produkte, die einen Erkrankungszustand oder eine Erkrankungskondition indizieren, andere Marker von Erkrankungszuständen oder -konditionen, Drogenmissbrauch (zum Beispiel Ethanol, Kokain), therapeutische und/oder pharmakologische Wirkstoffe (z. B. Theophyllin, Anti-HIV-Medikamente, Lithium, Anti-epileptische Medikamente, Zyklosporin, Chemotherapeutika), Elektrolyte, interessierende physiologische Analyte (z. B. Urat/Harnsäure, Karbonat, Kalzium, Kalium, Natrium, Chlorid, Bikarbonat (CO₂), Glukose, Urea (Blutharnstickstoff), Laktat und/oder Milchsäure, Hydroxybutyrat, Cholesterin, Triglyzeride, Kreatin, Kreatinin, Insulin, Hematokrit und Hämoglobin), Blutgase (Kohlendioxid, Sauerstoff, pH), Lipide, Schwermetalle (z. B. Blei, Kupfer), und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführung ist der Analyt Glukose.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren der Erfindung umfassen in einigen Ausführungen ferner die Programmierung zur Steuerung des Betriebs einer ersten Sensorvorrichtung, die das erste Signal liefert, und den Betrieb einer zweiten Sensorvorrichtung, die das zweite Signal liefert. Ferner umfassen in einigen Ausführungen der eine oder die mehreren Mikroprozessoren der Erfindung die Programmierung zur Steuerung des Betriebs einer ersten Samplingvorrichtung (z. B. unter Verwendung einer Iontophorese-Methode), die die erste Probe liefert.
Die Erfindung kann auch Analytüberwachungsvorrichtungen enthalten, die den einen oder die mehreren Mikroprozessoren aufweisen, die hierin beschrieben sind. Solche Analytüberwachungsvorrichtungen können zum Beispiel einen oder mehrere Mikroprozessoren und erste und zweite elektrochemische Sensorvorrichtungen aufweisen. Ferner können diese Analytüberwachungsvorrichtungen zum Beispiel einen oder mehrere Mikroprozessoren, erste und zweite elektrochemische Sensorvorrichtungen sowie eine Samplingvorrichtung aufweisen (wo z. B. die Samplingvorrichtung Iontophorese, Sonophorese oder Mikroporation, z. B. mittels eines Lasers, anwendet).
In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine Analytüberwachungsvorrichtung, umfassend (A) ein oder mehrere Sammelreservoirs, ausgelegt zum Kontakt mit einer Haut- oder Mucosaoberfläche eines Probanden, worin (i) die Bewegung des Analyten in die Sammelreservoirs durch eine transdermale oder transmucosale Samplingmethode oder -mittel verbessert wird, und (ii) während der Verwendung der Vorrichtung zumindest eine Sammelvorrichtung in betriebsmäßigen Kontakt mit einer Analytsensorvorichtung angeordnet wird; und (B) ein oder mehrere Sammelreservoirs, ausgelegt zum Kontakt mit einer Haut- oder Mucosaoberfläche eines Probanden, worin (i) die Bewegung des Analyten in die Sammelreservoirs nicht durch das transdermale oder transmucosale Samplingmethode oder -mittel verbessert wird, und (ii) während der Verwendung der Vorrichtung zumindest eine Sammelvorrichtung in betriebsmäßigen Kontakt mit einer Analytsensorvorrichtung angeordnet wird. In einer Ausführung steht, während der Verwendung der Vorrichtung zumindest ein Sammelreservoir von (B) mit einem Thermistor in Kontakt.
In einer bevorzugten Ausführung sind die physikalischen Charakteristiken von zumindest einem Sammelreservoir von (A) im Wesentlichen gleich den physikalischen Charakteristiken von zumindest einem Sammelreservoir von (B). Ein beispielhaftes Sammelreservoir ist ein Hydrogel.
Die Analytüberwachungsvorrichtung umfasst in einigen Ausführungen eine Analytsensorvorrichtung, die den Analyten elektrochemisch detektiert. Eine solche Vorrichtung umfasst typischerweise eine Sensorelektrode. In einer bevorzugten Ausführung haben die physikalischen Charakteristiken der Sensorelektrode in Kontakt mit zumindest einem Sammelreservoir von (A) im Wesentlichen die gleichen physikalischen Charakteristiken der Sensorelektrode in Kontakt mit zumindest einem Sammelreservoir von (B). Ferner enthält in einigen Ausführungen die Analytsensorvorrichtung ein Enzym, um die elektrochemische Detektion des Analyten zu erleichtern (z. B. wenn der Analyt Glukose ist und das Enzym Glukoseoxidase aufweist).
In einer Ausführung umfasst die Analytüberwachungsvorrichtung ferner iontophoretische Elektroden in Kontakt mit dem einen oder den mehreren Sammelreservoirs von (A). Die Vorrichtung kann auch iontophoretische Elektroden in Kontakt mit dem einen oder den mehreren der Sammelreservoirs von (B) aufweisen, wobei aber in diesem Fall die Iontophorese-Elektroden typischerweise nicht mit der iontophoretischen Schaltung verbindbar sind, d. h., dass die Iontophorese-Elektroden für die Extraktion nicht aktivierbar sind.
In einer noch anderen Ausführung umfasst ein Sammelreservoir von (B) der Analytüberwachungsvorrichtung erste und zweite Oberflächen, wobei die erste Oberfläche mit einer Sensorvorrichtung in Kontakt steht und die zweite Oberfläche mit einer Membran in Kontakt steht, die für den Analyten im Wesentlichen undurchlässig ist, und die Membran für den Kontakt mit der Haut- oder Mucosaoberfläche ausgelegt ist.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren der Erfindung umfassen in einigen Ausführungen ferner die Programmierung zur Steuerung des Betriebs einer ersten Sensorvorrichtung, die das erste Signal liefert, und des Betriebs einer zweiten Sensorvorrichtung, die das zweite Signal liefert. Ferner umfassen in einigen Ausführungen der eine oder die mehreren Mikroprozessoren der Erfindung die Programmierung zur Steuerung des Betriebs einer ersten Sampling-/Abtastvorrichtung (z. B. wo die Sampling-/Abtastvorrichtung Iontophorese verwendet), die die erste Probe liefert.
Diese und andere Ausführungen der Erfindung werden dem Fachkundigen im Hinblick auf die Offenbarung hierin leicht ersichtlich.
KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 zeigt ein Schema einer Explosionsansicht von beispielhaften Komponenten, die eine Ausführung einer Standard-AutoSensor-Anordnung zur Verwendung in Cygnus' GlucoWatch Biographer Systeme aufweist, die zwei aktive Sammelreservoirs haben (d. h. Sammelreservoirs, durch die Iontophoresestrom hindurchtritt) zur Verwendung in einer Analytüberwachungsvorrichtung. Die AutoSensorkomponenten enthalten zwei Biosensor-/Iontophorese-Elektrodenanordnungen 104 und 106, die jeweils eine ringförmige Iontophorese-Elektrode haben, jeweils mit 108 und 110 bezeichnet, welche eine Biosensorelektrode 112 und 114 umgibt. Die Elektrodenanordnungen 104 und 106 sind auf ein Polymersubstrat 116 gedruckt, das innerhalb eines Sensorträgers 118 gehalten wird. Eine Sammelreservoir-Anordnung 120 ist über den Elektrodenanordnungen angeordnet, wobei die Sammelreservoir-Anordnung zwei Hydrogeleinlagen 122 und 124 aufweist, die von einer Gelhalteschicht 126 und einer Maskenschicht 128 gehalten werden. Zusätzlich können in der Anordnung Ablöseschichten enthalten sein, z. B. eine Patientenschicht 130 und eine Pflugfalzschicht 132. In einer Ausführung umfassen die Elektrodenanordnungen bimodale Elektroden.
2 bis 11 zeigen eine Serie von schematischen Diagrammen von zwei beispielhaften AutoSensor-Anordnungen, die jeweils ein drittes passives Sammelreservoir aufweisen, worin in jeder Figur unterschiedliche Schichten dargestellt sind.
2 zeigt ein schematisches Diagramm von siebgedruckten Sensorfarbstoffen auf einem Sensorsubstrat. In der Figur ist Platin-(Pt)-Farbstoff in Hellgrau gezeigt, Silber-(Ag)-Farbstoff ist in Schwarz gezeigt, und Silberchlorid-(AgCl)-Farbstoff ist dunkelgrau gezeigt. Die Umrissgeometrie des Sensorsubstrats ist gezeigt.
3 zeigt ein schematisches Diagramm einer dielektrischen Schicht, die oben auf den gedruckten Sensor hinzugefügt ist.
4 zeigt ein hautseitiges schematisches Diagramm, das die Sensoren nach dem Wickeln um den Träger und Anheften oder anderweitiges Ankleben des Sensors an dem Träger zeigt.
5 zeigt ein schematisches Diagramm der von der Haut weg weisenden Seite entsprechend 4.
6 zeigt ein schematisches Diagramm der Gelhalteschicht (GRL) oder der Einfassung, angebracht an dem Sensor.
7 zeigt ein schematisches Diagramm der Hydrogelscheiben (Sammelreservoirs), die in Position angeordnet sind.
8 zeigt ein schematisches Diagramm einer Maskenschicht, die in Position über dem Sensor angeordnet ist.
9 zeigt ein schematisches Diagramm einer ablösbaren Pflugfalzschicht, die das Hydrogel von den Silber/Silberchlorid-Elektroden während der Aufbewahrung trennt.
10 zeigt ein schematisches Diagramm einer ablösbaren Patientenschicht, die den Klebstoff auf der Maske und dem Hydrogel abdeckt.
11 zeigt ein schematisches Diagramm aller Schichten gleichzeitig, die eine gesamte AutoSensor-Anordnung aufweisen.
12 zeigt einen Plot, der Daten von allen sechs Probanden für aktiv gegen passiv justierte nanoCoulomb-(nC)-Signale für Schweiß- und Nicht-Schweiß-Ereignisse enthält. In der Figur wird ΔnC von Zustand 1 (mit Iontophorese, ΔnC Aktiv = Qat + Qas) auf der y-Achse dargestellt, ΔnC von Zustand 2 (keine Iontophorese, ΔnC Passiv = Qpt + Qps) auf der x-Achse dargestellt, X repräsentiert Sensor-A-Schweißwerte, + repräsentiert Sensor-B-Schweißwerte, O repräsentiert Sensor-A-Nicht-Schweißwerte und Δ repräsentiert Sensor-B-Nicht-Schweißwerte. Der Plot ist die aktive gegen passive Änderung im nC-Signal für Schweiß- und Nicht-Schweiß-Ereignisse. Die die lineare Regression repräsentierende Gleichung ist wie folgt: y = 0,9995x + 179,16, wobei R² = 0,5822.
13 zeigt einen Plot, der Daten von allen sechs Probanden für aktiv gegen passiv justierte Kalibierungs-(CAL)-nC-Signale für Schweiß- und Nicht-Schweiß-Ereignisse enthält. In der Figur ist ΔnC von Zustand 1 (mit Iontophorese, ΔnC Aktiv = Qat + Qas) auf der y-Achse dargestellt, ΔnC von Zustand 2 (keine Iontophorese, ΔnC passiv justiert aus CAL = Qp – Qpcal) auf der x-Achse dargestellt, X repräsentiert Sensor-A-Schweißwerte, + repräsentiert Sensor-B-Schweißwerte, o repräsentiert Sensor-A-Nicht-Schweißwerte und Δ repräsentiert Sensor-B-Nicht-Schweißwerte. Der Plot ist die aktive gegen passive Änderung im nC-Signal für Schweiß- und Nicht-Schweiß-Ereignisse. Die die lineare Regression repräsentierende Gleichung ist wie folgt: y = 0,8951x + 229,99, wobei R² = 0,524.
14 zeigt eine Balkengrafik, die den mittleren absoluten Relativfehler (MARE) von Biographer-Glukoseauslesungen im Vergleich zu Blut-Glukosemessungen bei unterschiedlichen Hautleitfähigkeitswerten zeigt.
15 zeigt einen illustrativen Plot eines nC-Signals an der Kathode (Qa) für eine aktive Sammelreservoir/Sensorelektrode (d. h. es wurde eine Extraktion mit Iontophorese durchgeführt) auf der y-Achse, und die abgelaufene Zeit auf der x-Achse. Die Punkte repräsentieren einzelne nC-Signale, und die Linie repräsentiert eine bestpassende lineare Regression der nC-Datenpunkte. Die „x”e repräsentieren nC-Signale zu Zeitpunkten, die Perspiration-Ereignissen zugeordnet sind.
16 zeigt einen illustrativen Plot eines nC-Signals an der Kathode (Qp) für eine passive Sammelreservoir/Sensorelektrode (d. h. es wurde keine Extraktion mit Iontophorese durchgeführt) auf der y-Achse, und die abgelaufene Zeit auf der X-Achse. Die Punkte repräsentieren einzelne nC-Signale, und die Linie repräsentiert eine bestpassende lineare Regression von nC-Datenpunkten. Die „x”e repräsentieren nC-Signale zu Zeitpunkten, die Perspirations-Ereignissen zugeordnet sind.
17 zeigt einen illustrativen Plot eines nC-Signals an der Kathode (Qp) für eine passive Sammelreservoir/Sensorelektrode (d. h. es wurde keine Extraktion mit Iontophorese durchgeführt) auf der y-Achse, und die abgelaufene Zeit auf der X-Achse. Die Linie repräsentiert das nC-Signal bei Kalibrierung (Qpcal). Die „x”e repräsentieren nC-Signale zu Zeitpunkten, die Perspirations-Ereignissen zugeordnet sind.
18 zeigt ein Beispiel von Qpthresh (Schwellenwert für das passive Signal, oberhalb dessen die Vorhersage des Blut-Glukosewerts übersprungen wird), der durch die vertikal gepunktete Linie gezeigt ist. Die Daten in dieser Figur entsprechen den in 13 gezeigten Daten.
19 zeigt ein Beispiel eines Referenzsammelreservoirs („Referenzgel” in der Figur).
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Praxis der vorliegenden Erfindung wird, solange nicht anderweitig angegeben, herkömmliche Diagnostikmethoden, Chemie, Biochemie, Elektrochemie, Statistik und Pharmakologie verwenden, innerhalb der Fachkenntnisse im Hinblick auf Lehren der vorliegenden Beschreibung. Solche herkömmlichen Methoden sind in der Literatur vollständig erläutert.
1.0.0 Definitionen
Es versteht sich, dass die hierin benutzte Terminologie nur zum Zwecke der Beschreibung bestimmter Ausführungen dient und nicht einschränkend sein soll. Wie in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, beinhalten die Singularformen „ein”, „eine” und „der”, „die”, „das” Pluralbezüge, solange dies im Kontext nicht anderweitig klar vorgegeben ist. Somit beinhaltet zum Beispiel der Bezug auf „ein Reservoir” eine Kombination von zwei oder mehr solcher Reservoirs, der Bezug auf „einen Analyten” beinhaltetet einen oder mehrere Analyten, Gemische von Analyten und dergleichen.
Solange nicht anderweitig definiert, haben alle hierin benutzten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie einem Kundigen in der Technik, zu der die Erfindung gehört, allgemein verständlich ist. Obwohl andere Methoden und Materialien, die zu den hierin beschriebenen ähnlich oder äquivalent sind, in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden hierin bevorzugte Materialien und Methoden beschrieben.
Bei der Beschreibung und Beanspruchung der Erfindung wird die folgende Terminologie entsprechend den nachfolgend angegebenen Definitionen benutzt.
Der Begriff „Mikroprozessor” bezieht sich auf einen Computerprozessor, der auf einem integrierten Schaltungschip enthalten ist, wobei ein solcher Prozessor auch einen Speicher und zugeordnete Schaltkreise enthalten kann. Ein Mikroprozessor kann auch programmierte Anweisungen enthalten, um ausgewählte Funktionen, Rechenmethoden, Schaltvorgänge etc. auszuführen oder zu steuern. Mikroprozessoren und zugeordnete Vorrichtungen sind aus zahlreichen Quellen im Handel erhältlich, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Cypress Semiconductor Corporation, San Jose, CA; IBM Corporation, White Plains, New York; Applied Microsystems Corporation, Redmond, WA; Intel Corporation, Santa Clara, CA; und National Semiconductor, Santa Clara, CA.
Die Begriffe „Analyt” und „Zielanalyt” werden dazu benutzt, um jeden interessierenden physiologischen Analyten zu bezeichnen, der eine spezifische Substanz oder Komponente ist, die in einer chemikalischen, physikalischen, enzymatischen oder optischen Analyse detektiert und/oder gemessen wird. Ein detektierbares Signal (z. B. ein chemisches Signal oder ein elektrochemisches Signal) kann entweder direkt oder indirekt von einem solchen Analyten oder Derivaten davon erhalten werden. Ferner werden die Begriffe „Analyt” und „Substanz” hier austauschbar verwendet und sollen die gleiche Bedeutung haben, und umfassen somit jede interessierende Substanz. In bevorzugten Ausführungen ist der Analyt ein interessierender physiologischer Analyt, z. B. Glukose oder eine Chemikalie, die eine physiologische Wirkung hat, z. B. ein Medikament oder ein pharmazeutischer Wirkstoff.
Eine „Samplingvorrichtung”, ein „Samplingmechanismus” oder „Samplingsystem” bezieht sich auf jede Vorrichtung und/oder auf jede zugeordnete Methode zum Erhalt einer Probe von einem biologischen System zu dem Zweck, die Menge oder Konzentration eines interessierenden Analyten in dem biologischen System zu bestimmen. Solche „biologischen Systeme” beinhalten jedes biologische System, von dem der interessierende Analyt extrahiert werden kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Blut, Interstitialflüssigkeit, Perspiration und Tränen. Ferner enthält ein „biologisches System” sowohl lebende als auch künstlich gehaltene Systeme. Der Begriff „Sampling”-Methode bezieht sich auf die Extraktion einer Substanz von dem biologischen System, allgemein durch eine Membran, wie etwa das Stratum Corneum oder Mucosamembrane, wobei das Sampling invasiv, minimalinvasiv, semiinvasiv oder nicht-invasiv ist. Die Membran kann natürlich oder künstlich sein, und kann pflanzlicher oder tierischer Art sein, wie etwa natürliche oder künstliche Haut, Blutgefäßgewebe, Intestinalgewebe und dergleichen. Ein Samplingmechanismus kann in betriebsmäßigen Kontakt mit einem „Reservoir” oder einem „Sammelreservoir” sein, worin der Samplingmechanismus dazu benutzt wird, den Analyt aus dem biologischen System in das Reservoir zu extrahieren, um den Analyten in dem Reservoir zu erhalten. Alternativ kann eine Samplingvorrichtung oder eine Samplingmethode dazu benutzt werden, die Haut- oder Mucosaoberfläche zu behandeln, die Samplingvorrichtung zu entfernen und eine Probe in einem Sammelreservoir zu sammeln, das typischerweise mit einer Sensorvorrichtung in betriebsmäßigem Kontakt steht. Nicht einschränkende Beispiele von Samplingmethoden beinhalten Iontophorese (einschließlich reverse Iontophorese und Elektroosmose), Sonophorese, Mikrodialyse, Saugen, Elektroporation, thermische Poration, Verwendung von Mikroporation (z. B. durch Laser oder thermische Ablation), Biolistik (z. B. die Verwendung von auf hohe Geschwindigkeit beschleunigten Partikeln), die Verwendung von Mikronadeln, die Verwendung von mikrofeinen Lanzetten, mikrofeine Kanülen, Hautpermeabilisierung, chemische Durchlässigkeitsverbesserer, Verwendung von Laservorrichtungen, und Kombinationen davon. Diese Samplingmethoden sind in der Technik gut bekannt, z. B. Iontophorese (siehe z. B. Internationale PCT-Veröffentlichungen Nr. WO 97/24059 , WO 96/00110 und WO 97/10499 , Europäische Patentanmeldung Nr. EP 0942278 ; US-Patente Nr. 5,771,890 , 5,989,409 , 5,735,273 , 5,827,183 , 5,954,685 , 6,023,629 , 6,298,254 , 6,687,522 , 5,362,307 , 5,279,543 , 5,730,714 , 6,542,765 und 6,714,815 ), Sonophorese (siehe z. B. Chuang H, et al, Diabetes Technology and Therapeutics, 6(1): 21–30, 2004; US-Patente Nr. 6,620,123 , 6,491,657 , 6,234,990 , 5,636,632 und 6,190,315 ; Internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 91/12772 ; und Merino, G, et al, J Pharm Sci. 2003 Jun; 92(6): 1125–37), Saugen (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,161,532 ), Elektroporation (siehe z. B. US-Patente Nr. 6,512,950 und 6,022,316 ), thermische Poration (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,885,211 ), Verwendung von Mikroporation (siehe z. B. US-Patente Nr. 6,730,028 , 6,508,758 und 6,142,939 ), Verwendung von Mikronadeln (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,743,211 ), Verwendung von mikrofeinen Lanzetten (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,712,776 ), Hautpermeabilisierung (siehe z. B. Ving Sun, Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., 1997, Seiten 327–355), chemische Durchlässigkeitsverbesserer (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,673,363 ) und die Verwendung von Laservorrichtungen (siehe z. B. Gebhard S, et al, Diabetes Technology and Therapeutics, 5(2), 159–166, 2003; Jacques et al. (1978) J. Invest. Dermatology 88: 88–93; Internationale PCT Veröffentlichungen Nr. WO 99/44507 , WO 99/44638 und WO 99/40848 ).
Der Begriff „physiologische Flüssigkeit” bezieht sich auf jede gewünschte gesammelte Flüssigkeit und enthält, ist aber nicht beschränkt auf, Blut, Cerebrospinalflüssigkeit, Interstitialflüssigkeit, Sperma, Schweiß, Speichel, Urin und dergleichen.
Der Begriff „künstliche Membran” oder „künstliche Oberfläche” bezieht sich zum Beispiel auf eine Polymermembran oder eine Aggregation von Zellen von einschichtiger Dicke oder größer, die in vivo oder in vitro gewachsen oder kultiviert wurden, worin die Membran oder Oberfläche als Gewebe eines Organismus fungiert, aber nicht von einer zuvor existierenden Quelle oder einem Spender tatsächlich hergeleitet oder entnommen worden ist.
Ein „Überwachungssystem”, „Analytüberwachungssystem” oder „Analytüberwachungsvorrichtung” bezieht sich auf ein System, das zum Erhalt von häufigen Messungen eines physiologischen Analyten nützlich ist, der sich in einem biologischen System befindet (z. B. Analytmenge oder Konzentration in Blut oder Interstitialflüssigkeit). Ein solches System umfasst typischerweise, ist aber nicht beschränkt auf, eine Sensorvorrichtung und einen oder mehrere Mikroprozessoren in betriebsmäßiger Kombination mit der Sensorvorrichtung, oder eine Samplingvorrichtung, eine Sensorvorrichtung und einen oder mehrere Mikroprozessoren in betriebsmäßiger Kombination mit der Samplingvorrichtung und/oder der Sensorvorrichtung.
Ein „Messzyklus” umfasst typischerweise das Sensieren eines Analyten in einer Probe, z. B. unter Verwendung einer Sensorvorrichtung, um ein Messsignal zu erzeugen, z. B. eine Messsignal-Antwort-Kurve. Typischerweise ergibt eine Serie von Messzyklen eine Serie von Messsignalen. In einigen Ausführungen umfasst der Messzyklus ferner die Extraktion eines Analyten von einem Probanden, die Verwendung, beispielsweise einer Samplingvorrichtung. Dementsprechend umfasst in einigen Ausführungen ein Messzyklus einen oder mehrere Extraktions- und Sensiersätze.
Der Begriff „häufige Messung” bezieht sich auf eine Serie von zwei oder mehr Messungen, die von einem bestimmten biologischen System erhalten werden, welche Messungen unter Verwendung einer einzigen Vorrichtung erhalten werden, die in betriebsmäßigen Kontakt mit dem biologischen System über eine Zeitdauer gehalten wird, in der eine Serie von Messungen (z. B. Sekunden-, Minuten- oder Stunden-Intervalle) erhalten wird. Der Begriff beinhaltet somit kontinuierliche und Dauermessungen.
Der Begriff „Proband” umfasst jedes warmblütige Tier, das insbesondere ein Mitglied der Klasse Mammalia enthält, wie etwa, ohne Einschränkung, Menschen und nicht-humane Primaten, wie etwa Schimpansen und andere Affen und Affenarten; Nutztiere wie etwa Rinder, Schafe, Schweine, Ziegen und Pferde; Haustiere wie etwa Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nagetieren wie etwa Mäusen, Ratten und Meerschweinchen und dergleichen. Der Begriff bezeichnet kein besonderes Alter oder Geschlecht und beinhaltet adulte und neugeborene Probanden, ob männlich oder weiblich.
Der Begriff „transdermal” enthält sowohl transdermale als auch transmucosale Techniken, d. h. die Extraktion eines Zielanalyten durch die Haut, z. B. Stratum Corneum oder Mucosagewebe. Aspekte der Erfindung, die hierin im Kontext von „transdermal” beschrieben werden, bedeuten, solange nicht anderweitig angegeben, die Anwendung auf sowohl transdermale als auch transmucosale Techniken.
Der Begriff „transdermale Extraktion” oder „transdermal extrahiert” bezieht sich auf jede Samplingmethode, die das Extrahieren und/oder Transportieren eines Analyten durch die Haut oder das Mucosagewebe umfasst. Der Begriff beinhaltet somit die Extraktion eines Analyten unter Verwendung von Methoden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Iontophorese (einschließlich reverse Iontophorese und Elektroosmose), Sonophorese, Mikrodialyse, Saugen, Elektroporation, thermische Poration, Verwendung von Mikroporation (z. B. durch Laser oder thermische Ablation), die Verwendung von Mikronadeln, Verwendung von mikrofeinen Lanzetten, mikrofeinen Kanülen, Hautpermeabilisierung, chemische Permeationsverbesserer, die Verwendung von Laservorrichtungen, Verwendung von Biolistik und Kombinationen davon. Die transdermalen Extraktionsmethoden verbessern typischerweise den Transport des Analyten durch die Haut (z. B. Stratum Corneum) oder die Mucosa- bzw. Schleimhautoberfläche, wobei sich die Verbesserung auf den Analyttransport bei Abwesenheit einer angewendeten transdermalen Extraktionsmethode bezieht.
Der Begriff „Iontophorese” bezieht sich auf eine Methode zum Transportieren von Substanzen durch Gewebe durch Anwenden von elektrischer Energie auf das Gewebe. Bei herkömmlicher Iontophorese ist ein Reservoir an der Gewebeoberfläche vorgesehen, das als Behälter des zu transportierenden Materials dient (oder um eine Aufnahme dafür bereitzustellen). Die Iontophorese kann mit Standardmethoden durchgeführt werden, die dem Fachkundigen bekannt sind, z. B. durch Anlegen eines elektrischen Potentials unter Verwendung von Gleichstrom (DC) zwischen fester Anode und Kathode „Iontophorese-Elektroden”, Wechseln eines Gleichstroms zwischen anodischen und kathodischen Iontophorese-Elektroden, oder unter Verwendung eines komplexeren Wellenverlaufs, wie etwa das Anlegen eines Stroms mit abwechselnder Polarität (AP) zwischen den Iontophorese-Elektroden (so dass jede Elektrode abwechselnd eine Anode oder eine Kathode ist). Siehe z. B. US-Patente Nr. 5,771,890 , 6,023,629 , 6,298,254 , 6,687,522 und Internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 96/00109 .
Der Begriff „reverse Iontophorese” bezieht sich auf die Bewegung einer Substanz aus einer biologischen Flüssigkeit durch eine Membran mit Hilfe eines angelegten elektrischen Potentials oder Stroms. Bei der reversen Iontophorese wird ein Reservoir an der Gewebeoberfläche vorgesehen, um das extrahierte Material aufzunehmen, wie etwa bei GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen.
„Elektroosmose” bezieht sich auf Bewegungen einer Substanz durch eine Membran mit Hilfe eines mit elektrischem Feld induzierten Konvektionsflusses. Die Begriffe Iontophorese, reverse Iontophorese und Elektroosmose werden hier austauschbar verwendet, in Bezug auf die Bewegung jeder ionisch geladenen oder ungeladenen Substanz durch eine Membran (z. B. Epithelialmembran) beim Anlegen eines elektrischen Potentials an die Membran durch das ionisch leitfähige Medium.
Der Begriff „Sensorvorrichtung” oder „Sensormechanismus” umfasst jede Vorrichtung, die zum Messen der Konzentration oder Menge eines interessierenden Analyten oder eines Derivats davon verwendet werden kann. Bevorzugte Sensorvorrichtungen zum Detektieren von Analyten (z. B. im Blut oder in der Interstitialflüssigkeit) beinhalten allgemein elektrochemische Vorrichtungen, optische und chemische Vorrichtungen und Kombinationen davon. Beispiele von elektrochemischen Vorrichtungen enthalten das Clark-Elektrodensystem (siehe z. B. Updike, et al. (1967) Nature 214: 986–988), und andere amperometrische, coulometrische oder potentiometrische elektrochemische Vorrichtungen, sowie auch optische Methoden, z. B. UV-Detektion oder Infrarot-Detektion (z. B. US-Patent Nr. 5,747,806 ). Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 5,267,152 eine nicht-invasive Technik zum Messen der Blut-Glukose-Konzentration unter Verwendung von Nah-Infrarotstrahlung-Diffusionsreflektions-Laserspektroskopie. Nah-IR-spektrometrische Vorrichtungen sind auch in US-Patenten Nr. 5,086,229 , 5,747,806 und 4,975,581 beschrieben. Zusätzliche Beispiele enthalten elektrochemische Analytsensoren, wie z. B. in den US-Patenten Nr. 6,134,461 , 6,175,752 , 6,587,705 und 6,736,777 beschrieben. Eine Sensorvorrichtung erzeugt typischerweise ein detektierbares „Signal” in Bezug auf eine Analytmenge oder Konzentration, z. B. in einem Probanden oder einer vom Probanden erhaltenen Probe. Typische Signale enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, elektrische Signale (z. B. amperometrische oder coulometrische Signale), optische Signale (z. B. Detektion von spezifischen emittierten Wellenlängen oder Absorptionsmustern oder Fluoreszenz) und chemische Signale (z. B. colorimetrische Signale). Solche Signale können direkt verwendet werden oder weiter verarbeitet werden, um einen verwandten Analytmesswert zu erhalten, z. B. unter Verwendung der hierin beschriebenen Methoden.
Ein „Biosensor” oder eine „Biosensorvorrichtung” enthält, ist aber nicht beschränkt auf, ein „Sensorelement”, das enthält, aber nicht beschränkt ist auf, eine „Biosensorelektrode” oder „Sensorelektrode” oder „Arbeitselektrode”, die sich auf die Elektrode bezieht, die überwacht wird, um die Höhe eines elektrischen Signals zu einem Zeitpunkt zu bestimmen, oder über eine gegebene Zeitdauer, wobei das Signal dann mit der Konzentration einer chemischen Verbindung korreliert wird. Die Sensorelektrode hat eine Reaktionsoberfläche, die den Analyten oder einen Derivaten davon in ein elektrisches Signal umwandelt. Die Reaktionsoberfläche kann aus jedem elektrischen leitfähigen Material gebildet sein, wie etwa, aber nicht beschränkt auf, Metalle der Platingruppe (einschließlich Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium, Osmium und Iridium), Nickel, Kupfer und Silber, sowie Oxide und Dioxide davon, und Kombinationen oder Legierungen der Vorstehenden, die auch Kohlenstoff enthalten können. Einige Biosensorelektroden-Ausführungen sind beschrieben in EP 0 942 278 , GB 2 335 278 , US-Patente Nr. 6,042,751 , 6,587,705 , 6,736,777 , veröffentlichte US-Patentanmeldung Nr. 20030155557 und Internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 03/054070 . Einige katalytische Materialien, Membranen und Herstellungstechnologien, die für die Konstruktion von amperometrischen Biosensoren geeignet sind, sind auch beschrieben in Newman, J. D., et al. (1995) Analytical Chemistry 67: 4594–4599. In einigen Ausführungen umfasst der Biosensor ein Sensorelement (z. B. eine Sensorelektrode auf Platinbasis) und ein oder mehrere Enzyme, um die Detektion des Analyten zu erleichtern. Wenn zum Beispiel der Analyt Glukose ist, kann Glukoseoxidase verwendet werden. Es können auch zusätzliche Enzyme verwendet werden, z. B. Glukoseoxidase und ein Mutarotaseenzym.
Das „Sensorelement” kann zusätzlich zur Sensorelektrode Komponenten enthalten, es kann z. B. eine „Referenzelektrode” und eine „Gegenelektrode” enthalten. Der Begriff „Referenzelektrode” wird hier so verwendet, dass er eine Elektrode bedeutet, die ein Referenzpotential erzeugt, z. B. ein Potential, das zwischen einer Referenzelektrode und einer Arbeitselektrode erzeugt werden kann. Der Begriff „Gegenelektrode” wird hier so benutzt, dass er eine Elektrode in einem elektrochemischen Schaltkreis bedeutet, der als Stromquelle oder Verbraucher wirkt, um die elektrochemische Schaltung zu vervollständigen. Obwohl es nicht wesentlich ist, dass eine Gegenelektrode dort verwendet wird, wo eine Referenzelektrode in dem Schaltkreis enthalten ist, und die Elektrode in der Lage ist, die Funktion einer Gegenelektrode zu übernehmen, ist es bevorzugt, separate Gegen- und Referenzelektroden zu haben, weil das Referenzpotential, das durch die Referenzelektrode erzeugt wird, am stabilsten ist, wenn es im Gleichgewicht steht. Wenn es erforderlich ist, dass die Referenzelektrode ferner als Gegenelektrode wirkt, kann der durch die Referenzelektrode hindurch fließende Strom dieses Gleichgewicht stören. Demzufolge sind separate Elektroden bevorzugt, die als Gegen- und Referenzelektroden fungieren.
In einer Ausführung umfasst die „Gegenelektrode” des „Sensorelements” eine „bimodale Elektrode”. Der Begriff „bimodale Elektrode” bezieht sich typischerweise auf eine Elektrode, die in der Lage ist, nicht gleichzeitig als, zum Beispiel, sowohl die Gegenelektrode (des „Sensorelements”) als auch die Iontophorese-Elektrode (des „Samplingmechanismus”) zu fungieren, wie z. B. in US-Patent Nr. 5,954,685 beschrieben.
Die Begriffe „Reaktionsoberfläche” und „Reaktionsfläche” werden hier austauschbar verwendet, und bezeichnen die katalytische Oberfläche der Sensorelektrode. In einigen Ausführungen ist die Reaktionsoberfläche so ausgeführt, dass sie (1) in Kontakt steht mit der Oberfläche eines ionenleitfähigen Materials, das einen Analyten enthält oder durch das ein Analyt oder ein Derivat davon von einer Quelle davon fließt; (2) ein katalytisches Material (z. B. ein Metall der Platingruppe, Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium oder Nickel und/oder Oxide, Dioxide und Kombinationen oder Legierungen davon) umfasst oder ein Material, das Orte für die elektrochemische Reaktion vorsieht; (3) ein chemisches Signal (z. B. Wasserstoffperoxid) in ein elektrisches Signal (z. B. einen elektrischen Strom) umwandelt; und (4) den Elektrodenoberflächenbereich definiert, der, wenn er aus Reaktionsmaterial aufgebaut ist, ausreicht, um die elektrochemische Reaktion mit einer Rate zu betreiben, die ausreicht, um ein detektierbares, reproduzierbar messbares elektrisches Signal zu erzeugen, wenn eine geeignete elektrische Vorspannung angelegt wird, die mit der Menge eines Analyten korrelierbar ist, der sich in dem Elektrolyt befindet. Ferner kann zum Beispiel eine Polymermembran verwendet werden, z. B. an der Elektrodenoberfläche, um den Zutritt einer interferierenden Spezies zu der Reaktionsoberfläche der Elektrode hin zu blockieren oder zu behindern.
Ein „ionenleitfähiges Material” bezieht sich auf jedes Material, das ionenleitfähig ist, und durch das eine elektrochemisch aktive Spezies diffundieren kann. Das ionenleitfähige Material kann zum Beispiel ein festes, flüssiges oder halbfestes (z. B. in der Form eines Gels) Material sein, das einen Elektrolyten enthält, das hauptsächlich aus Wasser und Ionen (z. B. Natriumchlorid) zusammengesetzt ist, und allgemein 50 Gewicht% oder mehr Wasser enthält. Das Material kann in der Form eines Hydrogels vorliegen, eines Schwammes oder Pads (z. B. mit elektrolytischer Lösung vollgesogen) oder jedes andere Material, das einen Elektrolyten enthalten kann und den Durchtritt einer elektrochemisch aktiven Spezies erlaubt, insbesondere des interessierenden Analyten. Einige beispielhafte Hydrogelformulierungen sind in den internationalen PCT-Anmeldungen Nr. WO 97/02811 und WO 00/64533 , sowie EP 0 840 597 B1 , US-Patent Nr. 6,615,078 und veröffentlichte US-Patentanmeldung Nr. 20040062759 beschrieben. In einigen Ausführungen umfasst das ionenleitfähige Material ein Biozid. Zum Beispiel können während der Herstellung einer AutoSensor-Anordnung ein oder mehrere Biozide in das ionenleitfähige Material eingebaut werden. Interessierende Biozide enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, Verbindungen wie etwa chlorinierte Kohlenwasserstoffe; Organo-Metalle; Metallsalze, organische Schwefelverbindungen; phenolische Verbindungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine Vielzahl von flüssigen Konservierungsflüssigkeiten von Nipa Hardwicke Inc., registriert unter den Handelsnamen Nipastat^®, Nipaguard^®, Phenosept^®, Phenonip^®, Phenoxetol^® und Nipacide^®); quartäre Ammoniumverbindungen; oberflächenaktive Mittel und andere Membran-aufbrechende Wirkstoffe (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Undezylensäure und deren Salze), Kombinationen davon und dergleichen.
„Hydrophile Verbindungen” bezieht sich auf ein Monomer, das Wasser anzieht, sich darin löst oder dieses absorbiert. Die hydrophilen Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung sind eines oder mehrere der folgenden: Carboxivinylmonomer, Vinylestermonomer, ein Ester eines Carbylvinylmonomers, ein Vinylamidmonomer, ein Hydroxivinylmonomer, ein kationisches Vinylmonomer, das ein Amin oder eine quartäre Ammoniumgruppe enthält. Die Monomere können dazu benutzt werden, Polymere oder Copolymere herzustellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Polyethylenoxid (PEO), Polyvinylalkohol, Polyakrylsäure und Polyvinylpyrrolidon (PVP).
Der Begriff „Puffer” bezieht sich auf eine oder mehrere Komponenten, die zu einer Zusammensetzung hinzugefügt werden, um den pH der Zusammensetzung einzustellen oder zu halten.
Der Begriff „Elektrolyt” bezieht sich auf eine Komponente eines ionenleitfähigen Mediums, das erlaubt, dass ein Ionenstrom in dem Medium fließt. Diese Komponente des ionenleitfähigen Mediums kann ein oder mehrere Salze oder Pufferkomponenten enthalten, ist aber nicht auf diese Materialien beschränkt.
Der Begriff „Sammelreservoir” wird benutzt, um jede geeignete Aufnahmemethode oder -vorrichtung zu beschreiben, um eine von einem biologischen System extrahierte Probe aufzunehmen. Zum Beispiel kann das Sammelreservoir ein Behälter sein, der ein Material aufnimmt, das ionenleitfähig ist (z. B. Wasser mit Ionen darin), oder alternativ kann es ein Material sein, wie etwa ein schwammartiges Material oder ein hydrophiles Polymer, welches dazu benutzt wird, das Wasser am Platz zu halten. Solche Sammelreservoirs können in der Form eines Schwamms, eines porösen Materials oder Hydrogels vorliegen (z. B. in der Form einer Scheibe oder eines Pads). Hydrogele werden typischerweise als „Sammeleinsätze” bezeichnet. Andere geeignete Sammelreservoirs enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, Tuben, Gläschen, Streifen, Kapillarsammelvorrichtungen, Kanülen und miniaturisiert geätzte, abladierte oder geformte Strömungswege.
Eine „Sammeleinlageschicht” ist eine Schicht aus einer Anordnung oder einem Laminat, das ein oder mehr Sammelreservoire (oder Sammeleinlagen) umfasst, die z. B. zwischen einer Maskenschicht und einer Halteschicht angeordnet sind.
Ein „Laminat” bezieht sich auf Strukturen, die aus zumindest zwei verbundenen Schichten bestehen. Die Schichten können durch Schweißen oder durch Verwendung von Klebstoffen verbunden sein. Beispiele des Schweißens enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, folgendes: Ultraschallschweißen, Heißverkleben und induktiv gekoppelte lokalisierte Erhitzung, gefolgt durch lokalisierten Fluss. Beispiele üblicher Klebstoffe enthalten, sind aber nicht beschränkt auf: chemische Verbindungen wie etwa Cyanacrylat-Klebstoffe, und Epoxide sowie Klebstoffe, die physikalische Eigenschaften haben, sind aber nicht beschränkt auf folgende: druckempfindliche Klebstoffe, wärmehärtende Klebstoffe, Kontaktklebstoffe und wärmesensitive Klebstoffe.
Eine „Sammelanordnung” bezieht sich auf Strukturen, die aus mehreren Schichten bestehen, wobei die Anordnung zumindest eine Sammeleinlageschicht enthält, z. B. ein Hydrogel. Ein Beispiel einer Sammelanordnung wie im Bezug auf die vorliegende Erfindung ist eine Maskenschicht, eine Sammeleinlageschicht und eine Halteschicht, wo die Schichten in geeigneter funktioneller Beziehung zueinander gehalten werden, aber nicht notwendigerweise ein Laminat sind (d. h. die Schichten brauchen nicht miteinander verbunden zu sein. Die Schichten können z. B. durch gegenseitig eingreifende Geometrie oder Reibung zusammengehalten werden).
Der Begriff „Maskenschicht” bezieht sich auf eine Komponente einer Sammelanordnung, die im Wesentlichen eben ist und typischerweise sowohl das biologische System als auch die Sammeleinlageschicht kontaktiert. Siehe z. B. US-Patente Nr. 5,827,183 , 5,735,273 , 6,141,573 , 6,201,979 , 6,370,410 und 6,529,755 .
Der Begriff „Gelhalteschicht” oder „Gelhalter” bezieht sich auf eine Komponente einer Sammelanordnung, die im Wesentlichen eben ist und typischerweise sowohl die Sammeleinlageschicht als auch die Elektrodenanordnung kontaktiert. Siehe z. B. US-Patente Nr. 6,393,318 , 6,341,232 und 6,438,414 .
Der Begriff „Halteträger” bezieht sich typischerweise auf eine starre, im Wesentlichen ebene Plattform und wird dazu benutzt, die Elektrodenanordnung und die Sammelanordnung zu unterstützen und/oder auszurichten. Der Halteträger bietet einen Weg, die Elektrodenanordnung und die Sammelanordnung in dem Samplingsystem zu platzieren.
Eine „AutoSensor-Anordnung” bezieht sich auf eine Struktur, die allgemein eine Maskenschicht, eine Sammeleinlageschicht, eine Gelhalteschicht, eine Elektrodenanordnung und einen Halteträger umfasst. Die AutoSensor-Anordnung kann auch Einlagen enthalten, wo die Schichten in benachbarter funktioneller Beziehung zueinander gehalten werden. Beispielhafte Sammelanordnungen und AutoSensor-Strukturen sind beschrieben z. B. in den US-Patenten Nr. 5,827,183 , 5,735,273 , 6,141,573 , 6,201,979 , 6,370,410 , 6,393,318 , 6,341,232 , 6,438,414 und 6,529,755 . Eine solche AutoSensor-Anordnung ist bei Cygnus, Inc., Redwood City, CA, erhältlich. Diese beispielhaften Sammelanordnungen und AutoSensoren können durch Verwendung der ionenleitfähigen Materialen (z. B. Hydrogels) der vorliegenden Erfindung modifiziert werden. Die Masken und Halteschichten sind bevorzugt aus Materialien zusammengesetzt, die für den zu detektierenden Analyten (chemisches Signal) im Wesentlichen undurchlässig sind; jedoch kann das Material für andere Substanzen durchlässig sein. Mit „im Wesentlichen undurchlässig” ist gemeint, dass das Material den chemischen Signaltransport (z. B. durch Diffusion) reduziert oder eliminiert. Das Material kann ein geringes Niveau des chemischen Signaltransports erlauben, unter der Voraussetzung, dass das Material durchlaufende chemische Signal keine signifikanten Randeffekte an der Sensorelektrode verursacht.
Die Begriffe „etwa” oder „angenähert” beziehen sich, bei Zuordnung zu einem numerischen Wert, zu diesem numerischen Wert, plus oder minus 10 Maßeinheiten (d. h. Prozent, Gramm, Grad oder Volt), bevorzugt plus oder minus 5 Maßeinheiten, besonders bevorzugt plus oder minus 2 Maßeinheiten, am meisten bevorzugt plus oder minus 1 Maßeinheit.
Der Begriff „gedruckt” bedeutet eine im Wesentlichen gleichmäßige Ablagerung eines leitfähigen Polymerkompositfilms (z. B. eine Elektrodenfarbstoffformulierung) auf eine Oberfläche eines Substrats (d. h. den Basisträger). Es versteht sich für den Fachkundigen, dass eine Vielzahl von Techniken dazu benutzt werden können, eine im Wesentlichen gleichmäßige Ablagerung eines Materials auf einem Substrat zu bewirken, z. B. Gravurdruck, Extrusionsbeschichtung, Siebbeschichtung, Sprühen, Lackieren, Elektroplattieren, Laminieren oder dergleichen.
Der Begriff „physiologischer Effekt” umschließt im Probanden hervorgerufene Effekte, die den beabsichtigten Zweck einer Therapie bewirken. In bevorzugten Ausführungen bedeutet ein physiologischer Effekt, dass die Symptome des behandelten Probanden verhindert oder gelindert werden. Beispielsweise wäre ein physiologischer Effekt ein solcher, der in der Lebensverlängerung eines Patienten resultiert.
„Parameter” bezieht sich auf eine beliebige Konstante oder Variable, die in einem mathematischen Ausdruck erscheint, dessen Änderung dem repräsentierten Phänomen verschiedene Fälle gibt (McGraw-Rill Dictionary of Scientific and Technical Terms, S. P. Parker, ed., Fifth Edition, McGraw-Hill Inc., 1994). Im Kontext der GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen ist ein Parameter eine Variable, die den Wert des Blut-Glukose-Pegels beeinflusst, wie er nach einem Algorithmus berechnet wird.
„Abschwächung” bezieht sich auf eine graduelle Abnahme der Größe einer Quantität, z. B. eines Stroms, die mittels einer Sensorelektrode detektiert wird, wobei der Strom mit der Konzentration eines bestimmten Analyten korreliert ist, und wo der detektierte Strom allmählich abnimmt, aber die Konzentration des Analyten nicht abnimmt.
„Screens” oder „Screening” bezieht sich auf das Anwenden von einem oder mehreren vorbestimmten Kriterien auf Daten, z. B. ein Signal, um zu bestimmen, ob die Daten zu den Kriterien passen. „Überspring-” oder „übersprungene” Signale beziehen sich auf Daten, die vorbestimmten Kriterien nicht genügen (z. B. Fehler-assoziierte Kriterien, wie im US-Patent Nr. 6,233,471 und 6,595,919 beschrieben). Eine übersprungene Lesung, ein Signal oder ein Messwert wird typischerweise verworfen (d. h. es wird ein „Übersprungfehler” erzeugt), da es nicht zuverlässig ist oder nicht gültig ist, weil es nicht mit den Datenintegritätsprüfungen übereinstimmt, z. B. wo ein Signal einem oder mehreren Datenscreens unterworfen wird, die inkorrekte Signale ungültig machen, basierend auf einem oder mehreren detektierten Parametern, die ein schlechtes oder inkorrektes Signal anzeigen. Als hierin beschriebene weitere beispielhafte Screens kann z. B. ein Schwellenwert gesetzt werden (z. B. Qpthresh), worin ein aktives Signal, das für im Wesentlichen die gleiche Zeitdauer als passives Signal erhalten wird, wobei das passive Signal oberhalb eines gewissen Werts liegt, übersprungen oder korrigiert wird.
Ein „künftiger Zeitpunkt” bezieht sich auf den Zeitpunkt in der Zukunft, wo die Konzentration des interessierenden Analyten oder ein anderer Parameterwert vorhergesagt wird. In bevorzugten Ausführungen bezieht sich dieser Begriff auf einen Zeitpunkt, der ein Zeitintervall vorausliegt, wobei ein Zeitintervall die Zeitdauer zwischen dem Sampeln (Probenehmen) und Sensieren von Ereignissen ist.
„Aktive” Sammelreservoir/Sensorvorrichtungen (z. B. aktives Sammelreservoir/Sensorelektrode) beziehen sich auf die Anwendung einer beliebigen transdermalen Samplingmethode an einem Probanden, um eine Probe zu bekommen, die einen Analyten aufweist, worin die Methode den transdermalen Transport (Hautfluss) des Analyten in die Sammelreservoir/Sensorvorrichtung verbessert, um einen Analytmesswert zu erhalten. Beispielhafte transdermale Samplingmethoden mit verbessertem transdermalen Transport werden hierin beschrieben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Iontophorese, Sonophorese, Saugen, Elektroporation, thermische Poration, Verwendung von Mikroporation (z. B. durch Laser oder thermische Ablation), Verwendung von Mikronadeln, Verwendung von mikrofeinen Lanzetten, Hautpermeabilisierung, chemische Durchlässigkeitsverbesserer und die Verwendung von Laservorrichtungen. Im Gegensatz hierzu beziehen sich „passive” Sammelreservoir/Sensorvorrichtungen (z. B. passive Sammelreservoir/Sensorelektrode) auf den Erhalt einer Probe, die einen Analyten enthalten kann, wobei jedoch keine Methode angewendet wird, um den transdermalen Transport des Analyten in die Sammelreservoir/Sensorvorrichtung zu verbessern, um einen Analytenmesswert zu erhalten. Eine passive Sammelreservoir/Sensorvorrichtung kann z. B. eine Probe, die als Ergebnis transdermaler passiver Diffusion erhalten wird, in die Sammelreservoir/Sensorvorrichtung geben, und eine einhergehende Ansammlung von Schweiß. Eine passive Sammelreservoir/Sensorvorrichtung kann z. B. auch Information zu einem Signal liefern, das mittels der Sensorvorrichtung erhalten wird und sich auf Temperaturfluktuationen bezieht.
1.1.0 GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen
Die Begriffe „GlucoWatch Biographer” und „GlucoWatch G2 Biographer” beziehen sich auf zwei beispielhafte Vorrichtungen einer Reihe von GlucoWatch^® (Cygnus, Inc., Redwood City, CA) Biographer-Überwachungsvorrichtungen, die von Cygnus, Inc., Redwood City, CA entwickelt und hergestellt werden.
GlucoWatch Biographer-Analytüberwachungsvorrichtungen ermöglichen automatische, häufige und nicht-invasive Glukosemessungen. Die Vorrichtung der ersten Generation, der GlucoWatch Biographer, lieferte bis zu drei Auslesungen pro Stunde etwa 12 Stunden lang, nach einer dreistündigen Aufwärmperiode und einer einzigen Blut-Glukose-(BG)-Messung zur Kalibrierung. Die Vorrichtung der zweiten Generation, der GlucoWatch G2 Biographer, liefert bis zu sechs Auslesungen pro Stunde etwa 13 Stunden lang nach einer einzigen BG-Messung zur Kalibrierung. Diese Vorrichtungen nutzen reverse Iontophorese, um Glukose durch die Haut zu extrahieren. Die Glukose wird dann von einem amperometrischen Biosensor in dem Autosensor detektiert. Die GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen sind kleine Vorrichtungen, die typischerweise am Unterarm getragen werden, und eine Sampling- und Detektionsschaltung und ein digitales Display enthalten. Klinische Versuche an Probanden mit Diabetes Typ 1 und Typ 2 zeigten eine exzellente Korrelation zwischen den GlucoWatch Biographer-Auslesungen und seriellen Fingernadel-BG-Messungen (siehe z. B. Garg, S. K., et al., Diabetes Care 22, 1708 (1999); Tamada, J. A., et al., JAMA 282, 1839 (1999)). Jedoch war die Messdauer des GlucoWatch Biographers der ersten Generation auf bis zu 12 Stunden beschränkt, aufgrund der Abschwächung des Biosensorsignals während des Gebrauchs. Die Vorrichtung der zweiten Generation verlängert die Messdauer bis zu 13 Stunden.
GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen haben verschiedene Vorteile. Natürlich begünstigt ihre nicht-invasive und nicht-störende Natur mehrere Glukosetests unter Menschen mit Diabetes. Von größerer klinischer Relevanz ist die Häufigkeit der gelieferten Information. GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen liefern die von Ärzten gewünschte, automatische nicht-invasive und benutzerfreundliche häufigere Überwachung. Die automatische Natur der Systeme erlaubt auch eine Fortsetzung der Überwachung, auch wenn der Patient schläft oder anderweitig nicht testfähig ist. Der GlucoWatch Biographer und der GlucoWatch G2 Biographer sind die einzigen häufigen, automatischen und nicht-invasiven Glukoseüberwachungsvorrichtungen, die von der US-Fond and Drug Administration erlaubt und im Handel verfügbar sind.
1.1.1 Beschreibung der Vorrichtung von GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen
GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen enthalten elektronische Komponenten, die iontophoretischen Strom führen und Stromausgabe und die Betriebszeit steuern. Sie steuern auch die Biosensorelektronik und empfangen, verarbeiten, anzeigen und speichern Daten. Daten können auch von GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen zu einem Personal Computer, einem Computernetzwerk, einer persönlichen digitalen Assistenzvorrichtung etc. hochgeladen werden. Sie haben auch Bänder, die dabei helfen, sie örtlich auf dem Unterarm zu befestigen.
Der AutoSensor ist ein Verbrauchsteil der Vorrichtungen, das bis zu 13 Stunden kontinuierlicher Glukosemessung (in der Vorrichtung der zweiten Generation) ermöglicht. Der AutoSensor wird nach jeder Trageperiode verworfen. Er wird in die Rückseite einer GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtung eingesetzt und enthält Elektroden zum Liefern von Iontophorese-Strom, Sensorelektroden zum Sensieren des Glukosesignals, und Glukoseoxidase-haltige Hydrogelpads zum Glukosesammeln und Umwandeln in Wasserstoffperoxid. Es gibt zwei Gel-/Elektrodensätze an jedem AutoSensor, mit A und B bezeichnet.
Iontophorese verwendet den Durchtritt eines konstanten niedrigen elektrischen Stroms zwischen zwei Elektroden, die auf der Hautoberfläche aufliegen. Diese Technik kann z. B. dazu benutzt werden, um ionische (geladene) Medikamente transdermal zu verabreichen (Sinh J., et al., Electrical properties of skin, in „Elektronically controlled drug delivery", Berner B, and Dinh SM, Herausgeber, Boca Raton, LA: CRC Press (1998), Seiten 47–62). Andererseits können Elektrolyt-Ionen im Körper auch als Ladungsträger wirken und können zur Extraktion von Substanzen aus dem Körper auswärts durch die Haut führen. Dieser Prozess ist als „reverse Iontophorese” oder iontophoretische Extraktion bekannt (Rao, G., et al, Pharm. Res. 10, 1751 (2000)). Weil die Haut bei physiologischem pH eine negative Nettoladung hat, sind positiv geladene Natriumionen die Hauptstromträger durch die Haut. Die Wanderung von Natriumionen zu der Iontophorese-Kathode erzeugt einen elektroosmotischen Fluss, der neutrale Moleküle durch Konvektion trägt. Jedoch passieren nur Verbindungen mit kleinem Molekulargewicht durch die Haut, so dass z. B. keine Proteine extrahiert werden. Darüber hinaus werden an der Anode hauptsächlich störende Spezies (z. B. Ascorbat und Urat) gesammelt. Als Ergebnis dieser eindeutigen Ladung und Größe, die Eigenschaften der reversen Iontophorese ausschließt, wird an der Kathode bevorzugt Glukose extrahiert, und die erhaltene Probe ist sehr sauber. Dies steht im Gegensatz zu implantierbaren Glukoseüberwachungsvorrichtungen (Gross, T. M., Diabetes Technology and Therapeutics 2, 49 (2000); Meyerhoff, C., et al., Diabetologia, 35, 1087 (1992); Bolinder, J., et al., Diabetes Care 20, 64 (1997)), für die Ascorbat und Urat (sowie auch einige Proteine) bekanntermaßen ein Störsignal erzeugen.
Die Eignung der iontophoretischen Glukoseextraktion für die Glukoseüberwachung wurde im menschlichen Probanden demonstriert (Tamada, J. A., et al., Nat. Med. 1, 1198 (1995)). In Eignungsstudien mit menschlichen Probanden korrelierte der Glukosetransport mit Blut-Glukose (BG) linear gut. Jedoch veränderte sich die Empfindlichkeit (d. h. die Menge der extrahierten Glukose) zwischen Individuen und Hautstellen (Tamada, J. A., et al., Nat. Med. 1, 1198 (1995)). Es stellte sich heraus, dass eine Einzelpunktkalibrierung diese Variabilität kompensiert. Reverse Iontophorese ergab mikromolare Konzentrationen von Glukose in der Empfängerlösung, was etwa drei Größenordnungen weniger war als jene, die man im Blut findet.
Um diese kleine Glukosemenge genau zu messen, verwenden GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen einen amperometrischen Biosensor (Tierney, M. J., et al., Clin. Chem. 45, 1681 (1999)). Das Glukoseoxidase-(GOx)-Enzym in Hydrogelscheiben (wo die Glukose über reverse Iontophorese gesammelt wird) katalysiert die Reaktion von Glukose mit Sauerstoff, um Glukonsäure und Wasserstoffperoxid zu erzeugen, GOx Glukose + O₂ → Gluconsäure + H₂O₂.
Glukose existiert in zwei Formen: α- und β-Glukose, die sich nur in der Position einer Hydroxylgruppe unterscheiden. Im Gleichgewicht (auch im Blut und in Interstitialflüssigkeit), liegen die zwei Formen in einer Proportion von etwa 37% α und etwa 63% β vor. Wenn Glukose in das Hydrogel eintritt, diffundiert sie hindurch, und nur die β-Form der Glukose reagiert mit dem Glukoseoxidaseenzym. Wenn die β-Form versiegt, wandelt sich die α-Form in die β-Form um (mutarotiert). Die Produkte der Glukoseoxidasereaktion (Wasserstoffperoxid und Gluconsäure) diffundieren auch durch das Gel. Schließlich wird Wasserstoffperoxid (H₂O₂) an einer platinhaltigen Arbeitselektrode in dem Sensor über die elektrokatalytische Oxidationsreaktion detektiert, H₂O₂ → O₂ + 2H⁺ + 2e^– was einen messbaren elektrischen Strom erzeugt, und O₂ regeneriert. Somit werden im Idealfall für jedes extrahierte Glukosemolekül zwei Elektronen zur Messschaltung überführt. Die zeitliche Integration des resultierenden elektrischen Stroms führt zu der an der Elektrode freigesetztem Gesamtladung, und die letztere korreliert mit der durch die Haut gesammelten Glukosemenge.
Die Struktur der handelsüblichen Vorrichtung der zweiten Generation ist sehr ähnlich zu der Vorrichtung der ersten Generation. Die Extraktion und Detektion erreicht man unter Verwendung zweier Hydrogelpads (A und B), die auf die Haut aufgelegt werden. Die von der Haut wegweisende Seite jedes Pads steht mit einer Elektrodenanordnung in Kontakt, die zwei Sätze von Iontophorese und Sensorelementen enthält. Die zwei Elektrodensätze schließen den Iontophorese-Kreis. Während des Betriebs ist eine Iontophorese-Elektrode kathodisch und die andere anodisch, was den Durchtritt des Stroms durch die Haut gestattet. Infolgedessen werden Glukose und andere Substanzen in den Hydrogelpads während der iontophoretischen Extraktions-Periode gesammelt. Das Iontophorese-Zeitintervall wird so eingestellt, dass eine Hautirritierung und Leistungsanforderungen minimiert werden, und dennoch ausreichend Glukose zur nachfolgenden Detektion extrahiert wird. Es hat sich herausgestellt, dass eine nützliche Zeit zur Glukoseextraktion etwa 3 Minuten ist.
Auf der Seite jedes Hydrogelpads, von der Haut wegweisend und benachbart der ringförmigen Iontophorese-Elektrode, befinden sich Sensorelektroden. Es sind zwei Sensorelektroden vorhanden, als Sensor A und B bezeichnet. Diese kreisförmigen Sensorelektroden sind aus einem Platinkomposit aufgebaut und werden aktiviert, indem ein Potential von 0,3 bis 0,8 V angelegt wird (relativ zu einer Ag/AgCl-Referenzelektrode). Bei diesen angelegten Potentialen wird dann aus der Reaktion von H₂O₂ (entstanden aus extrahierter Glukose), das zur Platin-Sensorelektrode diffundiert ist, ein Strom erzeugt.
1.1.2 Betrieb der Vorrichtung von GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen
Jeder 20-Minuten-Glukose-Messzyklus besteht aus drei Minuten Extraktion und sieben Minuten Biosensoraktivierung, gefolgt von drei Minuten Extraktion bei der entgegengesetzten Iontophorese-Strompolarität, und sieben zusätzlichen Minuten an Biosensoraktivierung.
In dem ersten Halbzyklus wird Glukose in dem Hydrogel an der Iontophorese-Kathode (Sensor B) gesammelt. Wenn die Glukose gesammelt ist, reagiert sie mit der Glukoseoxidase in dem Hydrogel, um Wasserstoffperoxid zu erzeugen. Am Ende der Drei-Minuten-Sammelperiode wird der Iontophorese-Strom gestoppt, und die Biosensoren werden für sieben Minuten aktiviert, um das akkumulierte H₂O₂ zu messen. Diese Periode wird so ausgewählt, dass der überwiegende Hauptteil der extrahierten Glukose in H₂O₂ umgewandelt wird, und dass der überwiegende Hauptteil dieses Peroxids zur Platinelektrode diffundiert und anschließend oxidiert, um einen Strom zu erzeugen. Weil die darunterliegenden physikalischen und chemischen Prozesse (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Diffusion, Glukosemutarotation und elektrokatalytische Oxidationsreaktion an den Sensorelektroden) ziemlich langsam sind, wird nicht die gesamte extrahierte Glukose und das H₂O₂ während des sieben-minütigen Messzyklus verbraucht. Jedoch ist das integrierte Strom-(oder Ladungs-)-Signal über dieses sieben-minütige Intervall ausreichend groß und bleibt proportional zur Gesamtmenge von Glukose, die während des Iontophorese-Intervalls in das Hydrogelpad eingetreten ist. In dem Detektionsprozess wird der Großteil des H₂O₂ verbraucht. Dieses reinigt das Hydrogel, so dass es für die nächste Sammelperiode bereit ist. Darüber hinaus muss, bevor der Sensor B wieder Glukose sammelt und misst, er zuerst als Iontophorese-Anode wirken. Die Extraktionssensorzyklen sind so gestaltet worden, dass nach dieser Periode kein Peroxid in dem Hydrogel verbleibt. Während der anfänglichen Drei-Minuten-Periode gibt es auch eine Extraktion an der Anode (Sensor A) hauptsächlich von anionischen Spezies, wie etwa Urat und Ascorbat. Diese elektrochemisch aktiven Spezies werden während der sieben-minütigen Biosensor-Periode auch aus dem Anodenreservoir gespült.
In dem zweiten Halbzyklus des Messzyklus wird die iontophoretische Polarität umgekehrt, so dass das Sammeln der Glukose an der Kathode in dem zweiten Reservoir (Sensor A) stattfindet, und die anionischen Spezies in dem ersten Reservoir (Sensor B) gesammelt werden. Der Biosensor wird erneut aktiviert, um Glukose an der Kathode (nun Sensor A) zu messen, und elektrochemisch aktive Spezies für die Anode (Sensor B) zu spülen. Der kombinierte 20-Minuten-Prozess wird wiederholt, um jede nachfolgende Glukoseauslesung zu erhalten.
Die Rohdaten für jeden Halbzyklus werden für beide A- und B-Sensoren als 13 diskrete Stromwerte gesammelt, gemessen als zeitliche Funktion über die sieben Minuten (die eine Messsignal-Reaktionskurve ergibt). Wenn die Sensorschaltungen in dem kathodischen Zyklus aktiviert werden, reagiert H₂O₂ (umgewandelt aus Glukose) mit der Platin-Elektrode zur Erzeugung eines Stroms, der über den siebenminütigen Erfassungszyklus zeitlich monoton abnimmt. Ein Stromsignal ähnlicher Form wird auch in dem anodischen Zyklus erzeugt (Kurve mit Datenpunkten, mit Rauten dargestellt). Dieses Signal beruht großenteils auf Ascorbin- und Harnsäuren. In beiden Fällen kommen die Stromübergänge hinunter zu einem Hintergrund von angenähert 180 nA anstatt auf Null. Der Hintergrundstrom, Grundlinienhintergrund genannt, ändert sich über die Zeit nicht stark, was anzeigt, dass er wahrscheinlich das Ergebnis der Summe einer Anzahl von niedrig-konzentrierten Spezies ist. Um nur das Glukose-bezogene Signal zu extrahieren, wird der Hintergrund von dem Gesamtstromsignal subtrahiert. Obwohl der Hintergrund, sobald subtrahiert, keine signifikante Vorspannung in die Glukosemessung einbringt, senkt der signifikant das Signalrausch-Verhältnis der Messung im hypoglykämischen Bereich. Dieses erhöhte Rauschen erhöht den Potentialfehler in der Glukosemessung im hypoglykämischen Bereich. Es ist daher wichtig, den Hintergrundstrom so genau wie möglich zu bestimmen. In einigen Fällen ist im siebenminütigen kathodischen Zyklus nicht genug Zeit, um H₂O₂ komplett zu verbrauchen, und der Strom am Ende dieses Zyklus nimmt noch immer ab. Daher könnte diese Messung nicht immer die beste Schätzung des Hintergrunds ergeben. Andererseits hat sich herausgestellt, dass sich in anodischen Zyklen der Strom früher und konsistenter stabilisiert. Daher wird der Grundlinienhintergrund typischerweise als Mittelwert der letzten zwei Stromauslesungen des vorangehenden anodischen Zyklus bestimmt.
Nach der Hintergrundsubtraktion wird das kathodische Stromsignal integriert, um die an der Kathode freigesetzte elektrische Ladung (in der Größenordnung von μC) zu berechnen, welche proportional zur gesamten Glukosemenge ist, die durch die Haut extrahiert wird. Die Integration hat den addierten Wert, der Schwankungen in der Geldicke und Temperatur kompensiert, da diese Variablen nur die Rate, aber nicht das Ausmaß der Reaktion beeinflussen. Die integrierten Signale an dem kathodischen Sensor werden für jeden Halbzyklus aufgemittelt als (C_A + C_B)/2, ein Prozess, der das Signalrausch-Verhältnis des Systems verbessert.
Schließlich wird das aufgemittelte Ladungssignal basierend auf einem Patientenfingernadel-Kalibrierwert (eingegeben zu Beginn der Überwachungsperiode) in eine Glukosemessung umgewandelt. Aus der Kalibrierung wird eine Beziehung zwischen dem vom Sensor erfassten Ladungssignal und der Blut-Glukose bestimmt. Diese Beziehung wird dann dazu benutzt, Glukosewerte basierend auf Biosensorsignalmessungen zu bestimmen. Letztere wird unter Verwendung eines Signalverarbeitungs-Algorithmus erreicht, genannt Mixture of Experts (MOE) (Kurnik, R. T., Sensors and Actuators B 60, 1 (1999); US-Patente Nr. 6,180,416 , 6,326,160 und 6,653,091 ). Der MOE-Algorithmus enthält: integriertes Ladungssignal, Kalibrierglukosewert, Ladungssignal bei Kalibrierung und Zeit seit der Kalibrierung (d. h. abgelaufene Zeit). Er berechnet jede Gukoseauslesung als gewichteten Mittelwert von Vorhersagen, erhalten aus drei unabhängigen linearen Modellen (Experts genannt), die von den vier Eingaben mit einem Satz von 30 optimierten Parametern abhängig sind. Gleichungen zur Durchführung dieser Datenumwandlung sind aus einem großen Datensatz, der aus GlukoWatch Biographer- und Referenz-BG-Auslesungen aus klinischen Versuchen an Diabetes-Probanden besteht, entwickelt, optimiert und geprüft wurden. Dieser Datenumwandlungs-Algorithmus wird in einen gesonderten Mikroprozessor im GlucoWatch Biographer programmiert.
Der GlucoWatch G2 Biographer reduziert die Aufwärmzeit (von drei auf zwei Stunden), erhöht die Anzahl der Auslesungen pro Stunde (bis zu sechs gegen bis zu drei), verlängert die AutoSensor-Dauer (Verwendung für 12 bis 13 Stunden) und liefert prädiktive Alarme mit niedrigem Schwellenwert. Die Zunahme der Anzahl von Auslesungen, die von dem GlucoWatch G2 Biographer vorgesehen werden, ist das Ergebnis eines modifizierten Datenverarbeitungs-Algorithmus, der eine Serie von gleitenden Mittelwerten erzeugt, basierend auf den Glukose-bezogenen Signalen von den Sensoren A und B. Der GlucoWatch G2 Biographer verwendet den gleichen AutoSensor wie der GlucoWatch Biographer der ersten Generation.
Die Glukoseauslesungen, die von den GlucoWatch Biographern vorgesehen werden, verzögern die aktuelle Blut-Glukose um etwa 15 bis 20 Minuten. Diese Verzögerung beruht nicht nur aus der inhärenten Messverzögerung infolge der zeitlichen Aufmittlung von Glukosesignalen, die von den GlucoWatch Biographern durchgeführt wird, sondern auch von physiologischen Unterschieden zwischen der Glukosekonzentration in der Interstitialflüssigkeit (die von den GlucoWatch Biographern gemessen wird) und der momentanen Glukose-Konzentration im Blut (wie typischerweise mit einer Fingernadel gemessen). Diese Messverzögerung beträgt 13,5 Minuten. Eine GlucoWatch Biographer-Glukoseauslesung entspricht der durchschnittlichen Glukosekonzentration in der Interstitialflüssigkeit während der zwei vorangehenden dreiminütigen Extraktionsperioden (getrennt durch die erste siebenminütige Sensorperiode), und wird dem Benutzer nach der zweiten siebenminütigen Sensorperiode angegeben, was in der 13,5-minütigen Messverzögerung resultiert. Die zusätzliche physiologische Verzögerung wird auf etwa 5 Minuten geschätzt.
Die GlucoWatch Biographer führen eine Serie von Datenintegritätsprüfungen durch (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,233,471 und 6,595,919 ), bevor jeder Glukosewert berechnet wird. Die Prüfungen, Screens genannt, verhindern selektiv, dass dem Benutzer bestimmte Glukosewerte gemeldet werden, basierend auf gewissen Umgebungs-, physiologischen oder technischen Bedingungen. Diese Screens beruhen auf vier Messungen, die im Verlauf des Tragens genommen werden: Strom (elektrochemisches Signal), Iontophorese-Spannung, Temperatur und Hautoberflächenleitfähigkeit. Beseitigte Punkte werden Übersprünge genannt. Wenn z. B. durch eine erhöhte Hautoberflächenleitfähigkeit Schweiß detektiert wird, wird die Glukoseauslesung übersprungen, weil der Schweiß Glukose enthalten könnte, die sich während der Iontophorese-Periode mit der aus der Haut extrahierten Glukose stören könnte. Andere Übersprünge beruhen auf im Signal detektierten Rauschen.
2.0.0 Modi zur Ausführung der Erfindung
Bevor die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben wird, versteht es sich, dass diese Erfindung nicht auf bestimmte Samplingmethoden, Sensorsysteme oder Prozessparameter beschränkt ist, da sich diese natürlich verändern können. Es versteht sich auch, dass die hierin benutzte Terminologie nur zum Zwecke der Beschreibung bestimmter Ausführungen der Erfindung dient, und diese nicht einschränken soll.
Obwohl in der Praxis der vorliegenden Erfindung eine Anzahl von Methoden und Materialien angewendet werden können, die den hierin beschriebenen ähnlich oder äquivalent sind, werden hierin die bevorzugten Materialien und Methoden beschrieben.
2.1.0 Allgemeiner Überblick der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Mikroprozessoren und Vorrichtungen zum Überwachen von physiologischen Analyten und Detektieren von Mengen oder Konzentrationen solcher Analyten. In einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine verbesserte Selektivität von Datenscreens. In einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Kompensation von Fluktuationen (z. B. Schweiß und/oder Temperatur), die die Analytmessung beeinflussen. Die vorliegende Erfindung sorgt für die Schweiß- und/oder Temperaturdetektion, die mit Änderungen auf die Analytmenge oder Konzentration bezogener Signale enger korrelieren (z. B. amperometrischen oder Ladungs-Signalen). Die vorliegende Erfindung sorgt für die Feststellung von genaueren Schweiß- und/oder Temperaturschwellenwerten und neuen Kompensationsmethoden, wie etwa zur Korrektur der Effekte von Schweiß und sich rasch ändernder Temperatur. Wenn ein Proband schwitzt oder wenn sich die Temperatur rasch ändert, reduziert die vorliegende Erfindung (i) die Anzahl von übersprungenen oder nicht nutzbaren Auslesungen, die am Probanden durchgeführt werden, und/oder verbessert (ii) Empfindlichkeit und/oder Spezifizität der Übersprünge; ferner werden Methoden zur Verbesserung der Genauigkeit von gemeldeten Auslesungen einer Analytmenge oder -konzentration offenbart. In einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine oder mehrere passive Sammelreservoirs/Sensorvorrichtungen, vorhanden in Verbindung mit einer oder mehreren aktiven Sammelreservoirs/Sensorvorrichtungen, worin die eine oder die mehreren passiven Sammelreservoirs/Sensorvorrichtungen dazu benutzt werden, Information in Bezug auf Schweiß-bezogene Analyt- und/oder Temperaturänderungen zu liefern (z. B. in dem zu überwachenden Probanden). In einer Ausführung gibt die vorliegende Erfindung Sammelreservoir-Anordnungen, Sammelreservoir/Elektrodenanordnungen und AutoSensor-Anordnungen an, die eine oder mehrere passive Sammelreservoir/Elektrodenanordnungen sowie eine oder mehrere aktive Sammelreservoir/Elektrodenanordnungen aufweisen. Diese Anordnungen sind typischerweise Verbrauchskomponenten einer Analytüberwachungsvorrichtung, die dazu benutzt wird, häufige Messungen der Konzentration oder Menge von einem oder mehreren Zielanalyten vorzusehen, die sich in einem biologischen System befinden.
Die vorliegende Erfindung ist auch in einer Vielzahl von Analytüberwachungsvorrichtungen nutzbar, die Samplingmethoden verwenden, die auf Methoden beruhen, die den transdermalen Analytfluss erhöhen oder verbessern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Iontophorese (einschließlich reverser Iontophorese und Elektroosmose), Sonophorese, Mikrodialyse, Saugen, Elektroporation, thermische Poration, Verwendung von Mikroporation (z. B. durch Laser oder thermische Ablation), Verwendung von Mikronadeln, Verwendung von mikrofeinen Lanzen, mikrofeine Kanülen, Hautpermeabilisierung, chemische Durchlässigkeitsverbesserer, Verwendung von Laservorrichtungen, und Kombinationen davon. Diese Samplingmethoden sind in der Technik gut bekannt, z. B. Iontophorese (siehe z. B. internationale PCT-Veröffentlichungen Nr. WO 97/24059 , WO 96/00110 und WO 97/10499 ; europäische Patentanmeldung Nr. EP 0 942 278 ; US-Patente Nr. 5,771,890 , 5,989,409 , 5,735,273 , 5,827,183 , 5,954,685 , 6,023,629 , 6,298,254 , 6,687,522 , 5,362,307 , 5,279,543 , 5,730,714 , 6,542,765 und 6,714,815 ), Sonophorese (siehe z. B. Chuang H, et al., Diabetes Technology and Therapeutics, 6(1): 21–30, 2004; US-Patente Nr. 6,620,123 , 6,491,657 , 6,234,990 , 5,636,632 und 6,190,315 ; internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 91/12772 ; und Merino, G, et al, J Pharm Sci. 2003 Jun; 92(6): 1125–37), Saugen (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,161,532 ), Elektroporation (siehe z. B. US-Patente Nr. 6,512,950 und 6,022,316 ), thermische Poration (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,885,211 ), Verwendung von Mikroporation (siehe z. B. US-Patente Nr. 6,730,028 , 6,508,758 und 6,142,939 ), Verwendung von Mikronadeln (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,743,211 ), Verwendung von mikrofeinen Lanzen (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,712,776 ), Hautpermeabilisierung (siehe z. B. Ving Sun, Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., 1997, Seiten 327–355), chemische Durchlässigkeitsverbesserer (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,673,363 ) und die Verwendung von Laservorrichtungen (siehe z. B. Gebhard S, et al., Diabetes Technology and Therapeutics, 5(2), 159–166, 2003; Jacques et al. (1978) J. Invest. Dermatology 88: 88–93; Internationale PCT-Veröffentlichungen Nr. WO 99/44507 , WO 99/44638 und WO 99/40848 ).
Diese Methoden können durch über Perspiration gesammelte Analyten gegen durch die Samplingmethode gesammelte Analyten beeinflusst werden. In einem Aspekt wendet die Erfindung Information an, die von einem Datenstrom erhalten wird, z. B. häufig erhaltene Analytwerte (z. B. Glukose-bezogene Werte), Hautleitfähigkeit, Rohanalyt-bezogene Signale (z. B. ein Signal von einem elektrochemischen Biosensor) und/oder Temperaturauslesungen, erzeugt von einer Analytüberwachungsvorrichtung (z. B. einem GlucoWatch Biographer-System), um Analytmesswerte mit verbesserter Genauigkeit zu bekommen. Die hierin beschriebenen Methoden und Vorrichtungen können auch auf einzelne Messwerte angewendet werden.
Ferner kann Perspiration mit Messungen Wechselwirken, die mit einer Analytüberwachungsvorrichtung durchgeführt werden, die Glukose unter der Haut mittels HF-Impedanz misst. Es können auch transdermale nicht-invasive spektroskopische Methoden durch Extraglukose auf der Hautoberfläche im Schweiß beeinflusst werden. Diese Methoden unterliegen Schwankungen in Analytmessungen als Ergebnis von Temperaturfluktuationen. Die Vorrichtungen der Erfindung können auch in Verbindung mit dieser Technik verwendet werden. Dementsprechend sind in einer Ausführung der Erfindung eine oder mehrere passive Sammelreservoirs/Sensorvorrichtungen in Verbindung mit der spektroskopischen Sensorvorrichtung vorhanden.
Die Erfindung wird hierin in Bezug auf GlucoWatch Biographer als beispielhaftes Analytüberwachungssystem beschrieben, das in der Lage ist, häufige Auslesungen einer Analyt-(z. B. Glukose)-Menge oder -Konzentration für einen Probanden zu liefern. Das GlucoWatch Biographer-System ist oben beschrieben worden.
Jedoch können die Mikroprozessoren der Erfindung sowie auch die hierin beschriebenen eine oder mehrere passive Sammelreservoirs/Sensorvorrichtungen in zahlreichen Analytüberwachungsvorrichtungen verwendet werden, um die vorliegende Erfindung in die Praxis umzusetzen. Typischerweise wird die Analytüberwachungsvorrichtung dazu benutzt, den Pegel eines Analysen (z. B. Glukose) in einem Zielsystem zu überwachen. Eine solche Analytüberwachungsvorrichtung umfasst typischerweise eine Sensorvorrichtung, die die Menge oder Konzentration eines Analyten (oder ein einer Analytmenge oder -konzentration zugeordnetes Signal) in zur Sampling-Methode verwendeten Proben erfasst, und einen oder mehrere Mikroprozessoren, die dazu programmiert sind, den Betrieb der Sensorvorrichtung zu steuern, sowie auch die Ausführung einer Vielzahl von Analysen, Algorithmen und/oder Methoden zu steuern, einschließlich der Methoden der vorliegenden Erfindung. In einer weiteren Ausführung umfasst eine Analytüberwachungsvorrichtung eine Samplingvorrichtung, die eine oder mehrere der den Analyt aufweisenden Proben nimmt, eine Sensorvorrichtung, die die Menge oder Konzentration des Analysen (oder ein der Analytmenge oder -konzentration zugeordnetes Signal) in Proben detektiert, und einen oder mehrere Mikroprozessoren, die dazu programmiert sind, den Betrieb der Sampling- und/oder Sensorvorrichtungen zu steuern.
2.2.0 Kompensation von Schweiß- und Temperaturänderungseffekten und Verbesserung der Selektivität von Schweiß- und Temperatur-Screens
In einem Aspekt ermöglicht die Erfindung präzisere Methoden und Vorrichtungen zum Überwachen der Selektivität von Datenscreens in Bezug auf Schweiß- und Temperaturänderung im Bezug auf herkömmliche Methoden und Vorrichtungen. Ein Hauptnachteil der Standard-Schweißproben- und Thermistormethoden zur Schweiß- und Temperaturübergangs-Kompensation ist, dass sich die Signalpegel-Kinetik solcher Standard-Methoden von den aktiven Systemen unterscheidet, aufgrund unterschiedlicher physikalischer Eigenschaften, die bei der Schweißakkumulation und -verdunstung bei einer Standard-Schweißprobe auftreten (die z. B. die Hautleitfähigkeit misst), und unterschiedlichen Zeitkonstanten bei der thermischen Leitung an einem Thermistor. Diese Methoden der Schweiß- und Temperaturdetektion korrelieren nur lose mit Signaländerungen. Daher müssen enge Schwellenwerte gesetzt werden, oder man bekommt eine verschlechterte Genauigkeit in den Glukoseauslesungen. Die Erfindung verkörpert Vorrichtungen zur Temperatur- und Schweißdetektion, die enger mit Signaländerungen korrelieren. Sie ermöglicht das Setzen von genaueren Schwellenwerten und das Anwenden von neuen Screening- und/oder Kompensationsmethoden, einschließlich der Korrektur der Effekte von Schweiß und sich rasch ändernder Temperatur. Wenn ein Proband schwitzt oder wenn sich die Temperatur rasch ändert, reduziert die Erfindung die Anzahl der übersprungenen Auslesungen, denen der Proband unterliegt, und sie kann auch die Genauigkeit für gemeldete Analytmesswerte verbessern.
2.2.1 Methoden zur Kompensation in Bezug auf den Analyten im Schweiß
Schweiß enthält bekanntermaßen eine große Anzahl von interessierenden Analyten, z. B. Glukose. Perspiration kann die Funktion von transdermalen Analytüberwachungsvorrichtungen und/oder die Genauigkeit von Analyt-bezogenen Messwerten beeinflussen, die mittels transdermalen Analytüberwachungsvorrichtungen erhalten werden. Zum Beispiel wird während der Perspiration (bei Verwendung des GlucoWatch Biographer als beispielhafte Analytüberwachungsvorrichtung) Extraglukose, d. h. Glukose, die durch das Analytüberwachungssystem nicht aktiv extrahiert worden ist, mittels der Hydrogelpads von der darunter liegenden Haut gesammelt, und dies reicht aus, um einen signifikanten Fehler in den Glukosemessungen zu verursachen, die während Perspirationsperioden erhalten werden. Der einzige physiologische Zustand, von dem aufgezeigt wurde, dass er die Kalibrierung von GlucoWatch Biographern unterbricht, ist Perspiration. Im GlucoWatch Biographer G2 wird das Vorhandensein von Perspiration durch Hautleitfähigkeits-Sonden detektiert, die an der Unterseite der Vorrichtung angebracht sind. Wenn die Perspiration einen bestimmten Schwellenwert erreicht, überspringt der GlucoWatch Biographer die Glukoseauslesung im Bezug auf das Perspirationsereignis, d. h. die Auslesung wird dem Benutzer nicht angezeigt. Der Schwellenwert (d. h. der Grad der Perspiration) wurde während klinischer Entwicklungsversuche bestimmt, durch Untersuchung des durchschnittlichen Fehlers, der bei GlucoWatch Biographer-Auslesungen bei unterschiedlichen Hautleitfähigkeitsauslesungen auftritt. Der Schwellenwert wurde auf einen Wert gesetzt, der Punkte mit unakzeptabel hohen Durchschnittsfehlern ausschließt.
Bevor eine GlucoWatch G2 Biographer-Auslesung dem Benutzer angezeigt wird, werden eine Anzahl von Parametern der Biosensor-Signale und der Betrieb des GlucoWatch G2 Biographers gegenüber vorbestimmten Kriterien geprüft, um die Datenintegrität zu gewährleisten (siehe z. B. US-Patente Nr. 6,233,471 und 6,595,919 ). Diese Parameter beinhalten niedrige oder sich rasch ändernde Temperatur, das Vorhandensein von starker Perspiration, starkes Rauschen in dem Rohsignal oder Sensoranschlussfehler. Wenn einer dieser Parameter detektiert wird, wird die Glukoseauslesung übersprungen, um die Genauigkeit der Glukosemessungen zu gewährleisten. Wenn die Daten diese Prüfungen überstehen, werden die Biosensorsignale sowie ein Kalibrierfaktor, der aus einer Fingernadel-Blut-Glukose-Messung zwei Stunden nach dem Beginn bestimmt wird, in einen Algorithmus eingegeben, um eine Glukose-Auslesung zu berechnen. Anschließende Auslesungen werden dem Benutzer bis zu alle 10 Minuten für bis zu 13 Stunden angezeigt.
Wie oben beschrieben, ist eine der Bedingungen, die bewirkt, dass der GlucoWatch G2 Biographer die Auslesungen überspringt, Perspiration. Es wäre günstig, den Benutzer in die Lage zu versetzen, Glukoseauslesungen zu erkennen, die gegenwärtig übersprungen werden. Es gibt eine Anzahl von Fällen, wo die Fähigkeit, Glukose während der Perspiration zu detektieren, für den Diabetiker besonders nützlich wäre. Erstens, und besonders wichtig, ist Perspiration häufig ein Symptom der Hypoglykämie. Obwohl der Benutzer gewarnt wird, dass eine potentielle Glukoseauslesung wegen Perspiration übersprungen wird, und er vorangehende Biographer-Auslesungen für die Evidenz von abnehmenden Glukose-Pegeln rückschauend betrachten kann, würde der Erhalt von aktuellen Glukoseauslesungen während dieser Zeit die Nutzbarkeit der Vorrichtung für den Benutzer verbessern und die Empfindlichkeit des Hypoglykämie-Warnmerkmals erhöhen. Zweitens ist die Überwachung von Glukose-Pegeln während Sport für Diabetiker wichtig, um Sport-induzierte Hypoglykämie zu verhindern. Zusätzlich wird die Verwendung des Biographers von Personen, die in heißen, feuchten Klimata leben oder von übergewichtigen, stark schwitzenden Personen durch den Effekt von Perspiration bei Glukosemessungen behindert.
Obwohl dies in Bezug auf GlucoWatch Biographer-Analytüberwachungsvorrichtungen diskutiert wird, ist der Effekt von Perspiration nicht auf die im GlucoWatch Biogapher verwendete Extraktionsmethode der reversen Iontophorese beschränkt. Auch andere transdermale Extraktionsmethoden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Sonophorese (Ultraschall-induzierte Hautpermeabilisierung (Kost, J., et al., Nat. Med. 6: 347–350, 2000)), Mikronadeln (Smart, W. H., et al., Diab. Tech. Ther. 2(4): 549–559, 2000), Laserporation (Gebhart, S., et al., Diab. Tech. Ther. 5: 159–168, 2003)) werden durch das Vorhandensein von durch Perspiration abgegebener Glukose beeinflusst, anstatt durch Glukose, die durch die spezifische Extraktionsmethode freigesetzt wird. Diese Techniken, die zur transdermalen Glukose-Überwachung verwendet werden, erfordern eine Kalibrierung in einer analogen Weise, wie sie im GlucoWatch Biographer verwendet werden; diese Kalibrierung wird durch Extraglukose beeinflusst, die durch Schweiß abgegeben wird. Die verwendeten Kalibriermethoden können Einzel- oder Mehrpunktkalibrierungen sein. Kalibriermethoden können zuvor bestimmte Kalibrierwerte berücksichtigen. Perspiration kann auch einen „nicht-invasiven” Glukosemonitor beeinflussen (in Entwicklung, Caduff A., et al., American Diabetes Association 62nd Scientific Sessions, San Francisco, 14.–18. Juni 2002, Diabetes 51: (Supp. 2), A119, 2002) unter Verwendung einer HF-Impedanz-Methode. Es besteht die Möglichkeit, dass auf spektroskopische Methoden, wie etwa Nah-Infrarot-Methoden, durch das Vorhandensein von Extraglukose im Schweiß auf der Hautoberfläche beeinflusst werden, wobei insbesondere diese Nah-Infrarot-Systeme für die kontinuierliche Überwachung entwickelt wurden. Somit können die hierin beschriebenen Methoden und Vorrichtungen zur Korrektur von Schweiß-induzierten Fehlern auf viele tansdermale und nicht-invasive Glukose-Überwachungen verallgemeinert werden.
Im GlucoWatch G2 Biographer werden angenähert 2–3% aller Auslesungen wegen Perspiration übersprungen. Jedoch sind diese übersprungenen Auslesungen nicht zufällig verteilt und treten tendenziell in Clustern auf, d. h. mehrere Auslesungen werden während einer Perspirationsperiode sequentiell übersprungen.
Die Auslesungen von dem Hautleitfähigkeitssensor der GlucoWatch Biographer indizieren das Vorhandensein von Perspiration sowie auch den Grad von Perspiration. Hautleitfähigkeitsauslesungen reichen von 0 bis 10 μS. Auslesungen oberhalb 1,0 μS, im GlucoWatch Biographer und GlucoWatch Biographer G2, resultieren gegenwärtig in übersprungenen Auslesungen. Daten, die während der Optimierung dieses Schwellenwerts erhalten wurden, zeigten auf, dass die Anzahl von Glukosemessungen, die in unerwünschte C-, D- und E-Bereiche des Clark-Error-Grid fallen, doppelt so hoch für Auslesungen war, die übersprungen wurden, als die Auslesungen, die dem Benutzer angezeigt wurden.
14 zeigt Daten, die den mittleren absoluten Relativfehler (MARE) von Glucowatch Biographer-Glukoseauslesungen zeigen, der berechnet wird, wenn der Glucowatch Biographer veränderliche Schweißmengen detektiert. MARE wurde in Bezug auf über die Fingernadel-Methode gemessene Blut-Glukosemessung an verschiedenen Hautleitfähigkeitswerten berechnet. Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, dass eine Glukosemessung während Perspiration (höherer Hautleitfähigkeit) tendenziell relativ zu Messungen, die während Nicht-Perspirations-Perioden genommen wurden (geringere Hautleitfähigkeit), zunimmt. MARE betrug für die nicht-übersprungenen Punkte (Hautleitfähigkeitauslesung O bis 1) 24,4%; MARE für alle Schweißauslesungen oberhalb davon hatte höhere Fehler; obwohl ein linearer Trend nicht ersichtlich ist. Diese einfache Analyse berücksichtigt allein die Hautleitfähigkeit.
In einem Aspekt ermöglicht die vorliegende Erfindung Methoden zur Korrektur der Glukoseauslesungen während Perspiration, anstatt die Auslesungen lediglich zu überspringen. Die Korrektur von Glucowatch Biographer Auslesungen während Perspirations-Perioden, anstatt diese Auslesungen lediglich zu überspringen, ergibt eine verbesserte Nutzbarkeit für Personen mit Diabetes mittels des Glucowatch Biographers, was ein besseres Management ihrer glykämischen Pegel gestattet.
In einer ersten Methode werden Auslesungen von dem Hautleitfähigkeitsdetektor sowie die Charakteristiken von Biosensorsignalen selbst dazu benutzt, Perspirations-Perioden zu detektieren und das Glukose-Biosensor-Signal für die Glukose zu korrigieren, die durch Perspiration gesammelt wird, anstatt der Glukose, die durch Iontophorese extrahiert wird. Dies lässt sich in dem GlucoWatch Biographer über Firmware- und Softwareänderungen einbauen (z. B. kann ein oder können mehrere Mikroprozessoren des GlucoWatch Biographers programmiert werden, um den Betrieb des GlucoWatch Biographers zu steuern und die der Methode zugeordneten Algorithmen auszuführen).
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung kann der Analytpegel als Eingabe zu einem Schweißkorrektur-Algorithmus verwendet werden, der in einer Vielzahl von Analytüberwachungsvorrichtungen angewendet werden kann. Auch können andere gemessene Parameter zu dem Korrektur-Algorithmus hinzugefügt werden. In einer Ausführung wird eine Biosensorauslesung während Schweiß-Perioden mittels einer Anzahl von Parametern korrigiert, die von einer Analytüberwachungsvorrichtung gesammelt werden (z. B. Hautleitfähigkeit, Temperatur, Biosensor-Integral, Biosensor-Grundlinienhintergrund und anodisches Biosensor-Integral und Hintergrund). Im Idealfall wird eine oder werden mehrere dieser Auslesungen direkt auf die Menge von Extraanalyt bezogen, die durch Schweiß an den Biosensor ausgegeben wird. Zum Beispiel kann eine Schweißprobenauslesung, die ein Maß der Hautleitfähigkeit ist, als Korrekturfaktor benutzt werden, um den Analytmesswert aus einer extrahierten Probe zu korrigieren. Wenn eine direkte Beziehung zwischen der Hautleitfähigkeitsauslesung und dem Perspirationsgrad vorliegt, dann kann die an den Biosensor eingehend mit der extrahierten Probe abgegebene Analytmenge proportional zum Perspirationsgrad sein. Somit wird eine Proportionalitätskonstante zwischen der Hautleitfähigkeitsauslesung und dem Fehlerbetrag etabliert, der durch den Analyten in der Perspiration verursacht wird. Der Fehlergrad ist auch proportional zur Analytmenge oder -konzentration in den derzeit überwachten Probanden, da Schweiß eine höhere Analytkonzentration bei höheren Analyt-Pegeln im Probanden hat. Zusätzlich zu Proportionalitätskonstanten können auch andere lineare oder nicht-lineare Funktionen verwendet werden, die die Hautleitfähigkeit in Bezug auf Fehlerbetrag setzen, der durch den Analyt in der Perspiration verursacht wird. Die exakte Funktion, die für die Korrektur benutzt wird, kann eine Anzahl von Formen einnehmen, die, den Lehren der vorliegenden Offenbarung folgend, empirisch bestimmt werden. Das obige Schema nimmt an, dass das Biosensorsignal (entweder roh oder integriert) korrigiert wird; aber eine andere Möglichkeit ist es, einen letztendlichen Analytmesswert vor der Anzeige zu korrigieren.
Dieser Aspekt der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend in Bezug auf den GlucoWatch G2 Biographer und die elektrochemische Analytdetektion des Analyten (in diesem Fall Glukose) exemplifiziert. Es ist bereits bekannt, dass eine Anzahl von Parametern, die mit dem GlucoWatch G2 Biographer gesammelt werden, durch das Vorhandensein von Schweiß beeinflusst werden (z. B. Hautleitfähigkeit, Temperatur, Biosensorintegral, Biosensorgrundlinienhintergrund und anodisches Biosensorintegral und -hintergrund). Im Idealfall ist eine oder sind mehrere dieser Auslesungen direkt proportional zur Menge von Extraglukose, die durch Schweiß an das Biosensorhydrogel abgegeben wird. Zum Beispiel kann eine Schweißprobenauslesung, die ein Maß der Hautleitfähigkeit ist, als Korrekturfaktor dazu benutzt werden, die kathodische Glukosebiosensorauslesung zu korrigieren. Wenn es eine direkte Beziehung zwischen der Hautleitfähigkeitsauslesung und dem Perspirationsgrad gibt, dann kann die an das Biosensorhydrogel abgegebene Glukosemenge proportional zum Perspirationsgrad sein. Somit wird eine Proportionalitätskonstante zwischen der Hautleitfähigkeitsauslesung und dem Fehlerbetrag etabliert, der durch die Glukose bei der Transpiration verursacht wird. Der Fehlergrad ist hierbei auch proportional zur Blut-Glukose, zu der Zeit, wenn Schweiß eine höhere Glukosekonzentration bei höheren Blut-Glukose-Pegeln hat, was z. B. zu der folgenden Korrekturgleichung führt:
Biosensor (korrigiert) = Biosensor (gemessen)·SC·K·BG, wobei Biosensor (gemessen) die Biosensormessung ist, die korrigiert werden muss, SC die Hautleitfähigkeitsauslesung ist, K eine Proportionalitätskonstante ist und BG die Blut-Glukose ist (die durch die durch Schweiß nicht beeinflusste letzte GlucoWatch Biographer-Auslesung angenähert werden könnte).
In einer alternativen Ausführung, worin Linearität nicht angenommen wird:
Biosensor (korrigiert) = f(Biosensor (gemessen), SC, BG)
Die exakte Funktion, die für die Korrektur verwendet wird, könnte eine Anzahl von Formen einnehmen, die, den Lehren der vorliegenden Offenbarung folgend, empirisch bestimmt werden. Das obige Schema nimmt an, dass das Biosensorsignal (entweder roh oder integriert) korrigiert wird; aber eine andere Möglichkeit ist es, die letztendliche Glukoseauslesung vor der Anzeige zu korrigieren. In einer noch anderen Ausführung kann die Schweißprobenauslesung als Eingangsparameter MOE oder einem anderen optimierten Algorithmus enthalten sein. Hierzu wird der Algorithmus mittels eines Datensatzes optimiert, der Auslesungen enthält, die während des Schwitzens auftreten.
Die GlucoWatch G2 Biographer-Glukosemessung wird von dem Biosensor genommen, der an der Iontophorese-Kathode ist, da Glukose hauptsächlich in dieses Hydrogelpad hinein gesammelt wird. Das andere Pad an der Iontophorese-Elektrode sammelt normalerweise hauptsächlich anodische wechselwirkende Spezies, wie etwa Ascorbinsäure und Harnsäure. Der Biosensor an diesem anodischen Pad wird während der Biosensier-Periode aktiviert, aber das Signal von dieser Elektrode wird bei der Glukosemessung nicht verwendet. Während Nicht-Schweiß-Perioden enthält das anodische Biosensorsignal Komponenten, hauptsächlich von anionischen wechselwirkenden Spezies (z. B. Ascorbinsäure und Harnsäure), und nur eine geringe Glukosemenge. Das anodische Signal ändert sich von Zyklus zu Zyklus nicht stark. Jedoch wird während Schwitz-Perioden Glukose durch den Schweiß in das iontophoretische Anodenhydrogel abgegeben, was in einem Signal von dieser Glukose resultiert, sowie das Hydrogel an der Iontophorese-Kathode. Parameter des anodischen Biosensorsignals können dazu benutzt werden, um das Signal von der über den Schweiß abgegebenen Glukose von dem Glukose-Biosensorsignal zu subtrahieren. Wenn z. B. ein Signal von einem anodischen Zyklus, bevor das Schwitzen stattfindet, von einem Signal von dem anodischen Zyklus während des Schwitzens subtrahiert wird, ist die Differenz das Signal der Glukose, die über den Schweiß abgegeben wird. Diese Differenz kann dann von dem kathodischen Biosensorsignal subtrahiert werden, um das Signal nach der zusätzlichen Glukose zu „korrigieren”. Eine Proportionalitätskonstante, die die relativen Durchschnittssignale von den zwei Sensoren berücksichtigt (ähnlich A/B und B/A-Verhältnissen, die bei Extrapolation und Interpolation verwendet werden, siehe z. B. internationale PCT-Anmeldung Nr. WO/03/000127 ), können in diesem Fall ebenfalls verwendet werden, um die unterschiedlichen Biosensoraktivitäten, Hautstellen etc. während des Subtraktionsprozesses zu berücksichtigen. Die Subtraktion kann entweder Punkt für Punkt oder als Integrale erfolgen. Das korrigierte Biosensorsignal kann dann ein Eingangsparameter für den MOE-Algorithmus sein, wie üblich.
2.2.2 Methoden und Vorrichtungen zur Kompensation in Bezug auf Temperatur
In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Referenzsammelreservoir, das dazu benutzt wird, Information über Temperaturfluktuationen in dem mittels einer Analytüberwachungsvorrichtung überwachten Probanden zu erhalten. Das Referenzsammelreservoir ist typischerweise von den aktiven Sammelreservoirs isoliert (z. B. ist das Referenzsammelreservoir von aktiven Sammelreservoirs elektrisch isoliert), und es besteht kein direkter Kontakt zwischen diesem Sammelreservoir und der Hautoberfläche des überwachten Probanden. In einigen Ausführungen der vorliegenden Erfindung entspricht das Referenzsammelreservoir einer passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtungsanordnung, worin eine Maskenschicht eine Bewegung des Analyten in das Sammelreservoir von der Hautoberfläche, mit der das Reservoir in betriebsmäßigen Kontakt steht, verhindert. In einigen Ausführungen der vorliegenden Erfindung kann ein Thermistor in betriebsmäßigem Kontakt mit der Referenzsammelreservoir/Sensorvorrichtung stehen. Alternativ kann ein Thermistor in enger Nachbarschaft zu der Sensorvorrichtung sein, die mit dem Referenzsammelreservoir in betriebsmäßigen Kontakt steht, oder kann im thermischen Gleichgewicht mit der Sensorvorrichtung stehen, wobei z. B. ein Thermistor in enger Nachbarschaft zu einer Elektrodenanordnung sein kann, die eine Sensorelektrode aufweist, die mit einem Hydrogel in Kontakt steht.
In einer Ausführung umfasst die vorliegende Erfindung eine Referenzsammelreservoir/Sensorvorrichtung, -Schaltung und -Software zum Erhalt von Information über Hauttemperaturveränderungen/-fluktuationen und Übergangs-Hintergrundsignalen. In Ausführungen, wo die Sensorvorrichtung eine oder mehrere Sensorelektroden aufweist, ist das Referenzsammelreservoir von aktiven Sammelreservoirs, denen Sensorelektroden zugeordnet sind, elektrisch isoliert. Typischerweise besteht kein direkter Kontakt zwischen dem Referenzsammelreservoir und der Haut. Eine Isolierung von Haut wird typischerweise dadurch bewirkt, dass das Referenzsammelreservoir hinter einer Maskenschicht angeordnet wird. Das Sammelreservoir kann von der Sensorvorrichtung der Analytüberwachungsvorrichtung in der gleichen Weise wie aktive Sammelreservoirs abgefragt werden (z. B. eine dritte elektrochemische Elektrodenzelle, bevorzugt unter Verwendung der gleichen Gegen- und Arbeitselektroden-Materialien; aber es können unterschiedliche Geometrien benutzt werden, wenn das Referenzsammelreservoir z. B. kleiner ist als aktive Sammelreservoirs).
Zum Zwecke der Veranschaulichung folgt eine Beschreibung in Bezug auf den GlucoWatch G2 Biographer als beispielhafte Analytüberwachungsvorrichtung. Eine Temperaturkorrektur wird in dem GlucoWatch G2 Biographer bereits ausgeführt; aber dies geschieht mit einem Thermistor im Inneren der Vorrichtung. Der Thermistor kann einige Millimeter von der Hautoberfläche entfernt sein. Der Ort des Thermistors beeinflusst die Temperaturdynamik und dementsprechend könnten die an dem Thermistor genommenen Auslesungen nicht immer akkurat das widerspiegeln, was auf der Hautoberfläche passiert. Im Gegensatz hierzu ist das Referenzsammelreservoir der vorliegenden Erfindung z. B. nur durch ein dünnes Maskenmaterial von der Hautoberfläche getrennt.
Unter Verwendung der Information, die mit der Referenzsammelreservoir/Sensorvorrichtung erfasst wird, kann ein blankes Übergangssignal (d. h. ein in Abwesenheit des Analyten erhaltenes Signal) z. B. für die Grundliniensubtraktion des integrierten Signals benutzt werden. Dieses blanke Übergangssignal ist z. B. eine Funktion von Eigenschaften der Sensorvorrichtung in Kontakt mit dem Referenzsammelreservoir (z. B. Elektrodenkomponenten, die mit dem Referenzsammelreservoir in Kontakt stehen, Elektroden/Gelkapazität und andere elektrochemische Phänomene). Die Korrekturkompensation nach einem solchen blanken Übergangssignal kann dazu benutzt werden, die Leistungsfähigkeit von Analytüberwachungsvorrichtungen zu verbessern, z. B. von GlucoWatch Biographern.
19 zeigt ein Beispiel eines Referenzsammelreservoirs („Referenzgel” in der Figur) der vorliegenden Erfindung. In der Figur kann das Referenzgel die Hautoberfläche nicht berühren, weil die Maskenschicht dazwischen liegt. Die Maskenschicht definiert Öffnungen, die erlauben, dass der Analyt in die aktiven Sammelreservoirs gelangt („Sammelgels” in der Figur). Die aktiven Sammelreservoirs können in betriebsmäßigen Kontakt mit den Iontophorese-/Biosensorelektroden angeordnet werden. Das Referenzsammelreservoir kann in betriebsmäßigen Kontakt mit den zugeordneten Elektroden angeordnet werden („Referenzsensor” in dieser Figur).
Die Referenzsammelreservoir/Sensorvorrichtung kann mit einer geeigneten Schaltung zum Erhalt eines Signals und Algorithmen zur Analyse des Signals gekoppelt werden (z. B. „Referenzschaltung” in der Figur). Das Signal oder analysierte Signal kann dann als Eingabe in weitere Algorithmen verwendet werden.
Obwohl die Erfindung in Bezug auf den GlucoWatch Biographer exemplifiziert wird, kann die Erfindung auch auf andere Analytüberwachungsvorrichtungen angewendet werden, wie es dem Fachkundigen im Hinblick auf die Lehren der vorliegenden Beschreibung ersichtlich wird.
2.2.3 Weitere Methoden von und Vorrichtungen für Schweiß- und Temperaturscreening und Kompensation sowie mögliche Betriebsprinzipien
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Vorrichtungen zum Verbessern der Selektivität von Datenscreens in Bezug auf Schweiß und Temperaturänderungen in Bezug auf früher verwendete Methoden und Vorrichtungen. Die vorliegende Erfindung enthält auch Mikroprozessoren, die Programme zur Steuerung solcher Methoden aufweisen, die Komponenten von Analytüberwachungsvorrichtungen sein können. Ferner ermöglicht die vorliegende Erfindung allgemein Methoden der Kompensation von Fluktuationen (z. B. Schweiß und/oder Temperatur), die Analytmessungen beeinträchtigen. Solche Methoden und erfindungsgemäße Vorrichtungen können in einer Vielzahl von Analytüberwachungsvorrichtungen verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Analytüberwachungsvorrichtungen, die Methoden zum Verbessern des transdermalen oder transmucosalen Transports eines Analyten verwenden, wie etwa Iontophorese (einschließlich reverse Iontophorese und Elektroosmose), Sonophorese, Mikrodialyse, Saugen, Elektroporation, thermische Poration, Verwendung von Mikroporation (z. B. durch Laser oder thermische Ablation), Verwendung von Mikronadeln, Verwendung von mikrofeinen Lanzetten, mikrofeine Kanülen, Hautpermeabilisierung, chemische Durchlässigkeitsverbesserer, Verwendung von Laservorrichtungen, und Kombinationen davon. Diese Samplingmethoden sind in der Technik an sich bekannt, z. B. Iontophorese (siehe z. B. internationale PCT-Veröffentlichungen Nr. WO 97/24059 , WO 96/00110 und WO 97/10499 ; europäische Patentanmeldung Nr. EP 0 942 278 ; US-Patente Nr. 5,771,890 , 5,989,409 , 5,735,273 , 5,827,183 , 5,954,685 , 6,023,629 , 6,298,254 , 6,687,522 , 5,362,307 , 5,279,543 , 5,730,714 , 6,542,765 und 6,714,815 ), Sonophorese (siehe z. B. Chuang H, et al., Diabetes Technology and Therapeutics, 6(1): 21–30, 2004; US-Patente Nr. 6,620,123 , 6,491,657 , 6,234,990 , 5,636,632 und 6,190,315 ; internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 91/12772 ; und Merino, G, et al, J Pharm Sci. 2003 Jun; 92(6): 1125–37), Saugen (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,161,532 ), Elektroporation (siehe z. B. US-Patente Nr. 6,512,950 und 6,022,316 ), thermische Poration (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,885,211 ), Verwendung von Mikroporation (siehe z. B. US-Patente Nr. 6,730,028 , 6,508,758 und 6,142,939 ), Verwendung von Mikronadeln (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,743,211 ), Verwendung von mikrofeinen Lanzetten (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,712,776 ), Hautpermeabilisierung (siehe z. B. Ying Sun, Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., 1997, Seiten 327–355), chemische Durchlässigkeitsverbesserer (siehe z. B. US-Patent Nr. 6,673,363 ) und Verwendung von Laservorrichtungen (siehe z. B. Gebhard S, et al., Diabetes Technology and Therapeutics, 5(2), 159–166, 2003; Jacques et al. (1978) J. Invest. Dermatology 88: 88–93; internationale PCT-Veröffentlichungen Nr. WO 99/44507 , WO 99/44638 und WO 99/40848 ).
Mikroprozessoren und Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sorgen für die Detektion von Temperatur- und Schweiß-induzierten Signalen, die enger mit Signaländerungen korrelieren als Standardschweißproben und Thermistormethoden der Schweiß- und Temperaturdetektion.
Diesbezügliche Methoden und Vorrichtungen beziehen sich typischerweise auf die Verwendung eines passiven Sammelreservoirs, das einer Sensorvorrichtung zugeordnet ist, die Signale in Bezug auf Analytmesswerte liefert, die eine Menge oder Konzentration des Analyten in einer transdermal/transmucosal extrahierten Probe liefern. Die passive Sammelreservoir/Sensorvorrichtung sammelt den Analyten passiv, was ein empfindlicher Indikator des über Schweiß gesammelten Analyten ist. Das Signal von dieser passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtung kann dazu benutzt werden, das Signal, das von dem Analyten im Schweiß herrührt, von dem Signal in der Probe, die durch transdermale Extraktion erhalten wird, zu subtrahieren. Ein Vorteil hiervon ist, gegenüber der Subtraktion des Analyten vom Schweiß mittels des anodischen Biosensorsignals als passiver Biosensor (wie oben beschrieben), dass die passive Sammelreservoir/Sensorvorrichtung typischerweise ein kleines Signal während Nicht-Schweiß-Perioden liefert, im Gegensatz zu dem anodischen Biosensor, dessen Signal Komponenten enthalten würde, die von wechselwirkenden Spezies-Verbindungen herrühren, die normalerweise an der Anode gesammelt werden.
Alternativ oder zusätzlich kann das Signal von einer passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtung z. B. dazu benutzt werden, Schwellenwerte im Bezug auf Datenscreening zu setzen. Wenn ein Proband schwitzt, oder wenn sich die Temperatur rasch ändert, reduziert die vorliegende Erfindung die Anzahl der übersprungenen Auslesungen, die von dem Probanden wahrgenommen werden, und kann dazu benutzt werden, die Genauigkeiten für die gemeldeten Analytmesswerte zu verbessern, die durch die Verwendung einer Analytüberwachungsvorrichtung erhalten werden. Dementsprechend kann das Signal von dieser passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtung dazu benutzt werden, die Selektivität von Datenscreens basierend auf Schweiß und/oder Temperaturfluktuationen zu verbessern.
In einer Ausführung dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung, z. B. zur Verwendung in GlucoWatch Biographer-Überwachungsvorrichtungen, umfasst die passive Sammelreservoir/Sensorvorrichtung ein Hydrogel (das z. B. das Enzym Glukoseoxidase enthält), das in betriebsmäßigen Kontakt mit einer Sensorvorrichtung angeordnet werden kann (die z. B. eine Sensorelektrode aufweist, die ein elektrochemisches Signal liefert).
Obwohl nicht der Wunsch besteht, an irgendeine bestimmte Theorie oder Hypothese in Bezug auf Betriebsmethoden gebunden zu sein, wird die folgende Diskussion präsentiert, um das Verständnis von einigen Aspekten der vorliegenden Erfindung zu erleichtern.
Experimente, die zur Stütze der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, zeigen auf, dass das von einer passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtung erhaltene analytbezogene Signal eine gute Vorhersage von Schweiß- und/oder Temperaturübergangs-induzierten Signalen war, die von den aktiven Elektroden erhalten wurden. In einer Ausführung kann man dies durch eine Konstruktion erreichen, wo das passive System Signalpegel-Kinetiken hat, die ähnlich den aktiven Systemen sind, wobei diese nach Möglichkeit zum Erhalt von Analytmesswerten verwendet werden (d. h. das passive System und das aktive System haben im Wesentlichen die gleichen physikalischen Eigenschaften). Wenn z. B. das aktive Detektionssystem elektrochemisch ist, enthalten einige Schlüsselkonstruktionsvariablen typischerweise die Verwendung von ähnlichen Materialien, ähnlichen Dickendimensionen, ähnlichen Herstellungsmethoden, ähnlicher elektrischer Anregung und ähnlicher elektrischer Sensierung, sowohl für das passive System als auch die aktiven Systeme. Dieser Ansatz richtet sich auf einen Hauptnachteil von Standardschweißproben und Thermistormethoden von Schweiß- und Temperaturübergangs-Kompensation, darin, dass die Signalpegel-Kinetiken solcher Standardmethoden von den aktiven Systemen unterschiedlich sind, aufgrund unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften, die bei der Schweißakkumulation und Verdunstung an den Schweißsonden und unterschiedlichen Zeitkonstanten der thermischen Konduktion am Thermistor involviert sind.
Einige Attribute der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von beispielhaften Kompensations- und/oder Screening-Methoden/Algorithmen beschrieben werden, die eine Anzahl von Parametern verwenden. Die Screening-Methoden/Algorithmen liefern typischerweise eine verbesserte Datenselektivität in Bezug auf zuvor verwendete Methoden.
Methoden der vorliegenden Erfindung, die für die Selektivität von Datenscreens und das Kompensieren von Fluktuationen (wie z. B. Schweiß und/oder Temperatur), die die Analytmessungen beeinflussen, sorgen, sind auf eine Vielzahl von transdermalen Analytüberwachungsvorrichtungen anwendbar, sowie die davon erhaltenen Daten. Die Mikroprozessoren, Vorrichtungen und Mittel der Erfindung sind auf eine große Vielzahl von Analytüberwachungsvorrichtungen anwendbar, einschließlich, aber nicht beschränkt auf solche, die die folgenden transdermalen oder transmucosalen Extraktionsmethoden verwenden: Iontophorese (einschließlich reverse Iontophorese und Elektroosmose), Sonophorese, Mikrodialyse, Saugen, Elektroporation, thermische Poration, Verwendung von Mikroporation (z. B. Laser oder thermische Ablation), Verwendung von Mikronadeln, Verwendung von mikrofeinen Lanzetten, mikrofeine Kanülen, Hautpermeabilisierung, chemischen Durchlässigkeitsverbesserern, Verwendung von Laservorrichtungen, und Kombinationen davon. Einige Aspekte der vorliegenden Erfindung werden hierin in Bezug auf den GlucoWatch Biographer und die elektrochemische Detektion des Analyten exemplifiziert (in diesem Fall ist Glukose der beispielhafte Analyt).
Zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Parameter benutzt, die Messwerte beeinflussen, wie z. B. mit den GlucoWatch Biographern bestimmt. Das GlucoWatch G2 Biographer-Signal (integrierter elektrischer Strom über die Zeit) wird als Indikator von Blut-Glukose durch die Verwendung eines Mixture of Experts(MOE)-Algorithmus verwendet (siehe z. B. US-Patente Nr. 6,180,416 , 6,326,160 und 6,653,091 ). Allgemein gesagt sagt der Algorithmus die Blut-Glukose (BG) voraus als Funktion von Eingangssignal (integrierter elektrischer Strom) für die gegenwärtige Biosensor-Periode (Q), der gemessenen Blut-Glukose während der Kalibrierung (BGcal), dem Eingangssignal (integrierter elektrischer Strom) während der Kalibrierung (Qcal) und der abgelaufenen Zeit (ET) seit Verwendungsbeginn der Vorrichtung. Diese Beziehung wird durch die folgende Gleichung ausgedrückt: BG = f(Q, BGcal, Qcal, ET).
Fachkundige können, in Hinsicht auf die Lehren der vorliegenden Erfindung, diese Beziehung auch auf andere Analyten anwenden.
Die folgenden Parameter werden in den beispielhaften Kompensations/Screening-Algorithmen verwendet, wie nachfolgend beschrieben:

BG: = vorhergesagter Blut-Glukosewert;
f(...): = Funktion von;
Q: = Eingangssignal (integrierter elektrischer Strom, typischerweise ausgedrückt in Nano-Coulomb-(nC)-Einheiten, wobei der Grundlinienstrom vom gemessenen Strom subtrahiert wird);
BGcal: = gemessener Blut-Glukosewert während der Kalibrierung;
Qcal: = Eingangssignal während der Kalibrierung;
ET: = abgelaufene Zeit seit Verwendungsbeginn der Vorrichtung;
Qa: = aktives Signal (integrierter elektrischer Strom an den aktiven Elektroden, typischerweise in Nano-Coulomb-Einheiten ausgedrückt, wobei der Grundlinienstrom von dem gemessenen Strom subtrahiert wird);
Qag: = aktives Glukosesignal (Anteil des integrierten elektrischen Stroms an den aktiven Elektroden, der auf Iontophorese-induzierten Gluskosefluss durch die Haut zurückgeht);
Qas: = aktives Schweißsignal (Anteil des integrierten elektrischen Stroms an den aktiven Elektroden, der auf Schweiß zurückgeht, der Glukose in dem Schweiß und etwaige Spezies enthält, die direkt mit den Arbeitselektroden reagieren);
Qat: = aktives Temperaturübergangssignal (Anteil des integrierten elektrischen Stroms an den aktiven Elektroden, der auf Temperaturübergänge während der Biosensor-Periode zurückgeht);
Qacal: = aktives Signal während der Kalibrierung;
Qabl: = aktives Grundliniensignal;
Qpp: = passives Signal von der passiven Extraktion und dem Biosensorhintergrund (Anteil des integrierten elektrischen Stroms an den passiven Elektroden, der wegen Hintergrundströmen existiert, die in den Sammelreservoir/Elektroden inhärent sind, und passiver Diffusion von Glukose und/oder elektrochemisch aktiven Spezies in das Sammelreservoir/Hydrogel);
Qp: = passives Signal (integrierter elektrischer Strom an den passiven Elektroden, typischerweise in Nano-Coulomb-Einheiten ausgedrückt, wobei der Grundlinienstrom von dem gemessenen Strom subtrahiert wird);
Qps: = passives Schweißsignal (Anteil des integrierten elektrischen Stroms an den passiven Elektroden, der auf Schweiß zurückgeht, der Glukose in dem Schweiß und etwaige Spezies beinhaltet, die direkt an den Arbeitselektroden reagieren);
Qpt: = passives Temperaturübergangssignal (Anteil des integrierten elektrischen Stroms an den passiven Elektroden, der auf Temperaturübergänge während der Biosensor-Periode zurückgeht);
Qpcal: = passives Signal während der Kalibrierung;
Qpbl: = passives Grundliniensignal;
k: = Proportionalitätsfaktor (typischerweise ein Bruchwert zwischen 0 und 1, kann aber die Werte von 0 oder 1 enthalten);
k1: = Proportionalitätsfaktorzahl 1;
k2: = Proportionalitätsfaktorzahl 2;
Qpthresh: = Schwellenwert für das passive Signal, über dem die Vorhersage des Blut-Glukosewerts übersprungen wird;
Qpthresh1: = unterer Schwellenwert für das passive Signal, unter dem die Vorhersage des Blut-Glukosewerts übersprungen wird;
Qpthresh2: = oberer Schwellenwert für das passive Signal, über dem die Vorhersage des Blut-Glukosewerts übersprungen wird; und
Qpcalthresh: = Schwellenwert für das passive Signal, über dem die Kalibrierung vom Benutzer nicht akzeptiert wird.

Der integrierte Strom (Qa) an den zwei aktiven Sammelreservoir-Elektrodensystemen kann als Modell erstellt werden, als Kombination des aktiv extrahierten Glukosesignals (Qag), des Schweißsignals an diesen aktiven Elektroden (Qas) und des Temperaturübergangssignals an diesen aktiven Elektroden (Qat). (Im Falle der GlucoWatch Biographer werden die zwei physikalischen Sensorelektroden nicht gleichzeitig zur Messung von Glukose verwendet; stattdessen werden sie abwechselnd verwendet. Die glukosebezogenen Signale von diesen zwei Sensorelektroden können einzeln oder in einer Anzahl von Kombinationen verwendet werden (siehe z. B. internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 03/000127 )). Qa = Qag + Qas + Qat
Der integrierte Strom an dem passiven Sammelreservoir/Sensorsystem (z. B. passive Sammelreservoir/Sensorelektrode) (Qp) kann als Modell erstellt werden, als Kombination des Schweißsignals an dieser passiven Elektrode (Qps) und des Temperaturübergangssignals an dieser passiven Elektrode (Qpt). Qp = Qps + Qpt + Qpp
Die vorliegende Erfindung lehrt, dass der integrierte Strom an dem passiven dritten Sammelreservoirelektrodensystem (Qp) eine gute Vorhersage des Schweißes (Qas) und/oder des temperaturübergangsinduzierten Signals (Qat) an den aktiven Elektroden ist. Qas + Qat = f(Qp)
Eine Funktionsbeziehung ist der Fall, wo das passive Signal (Qp) zu dem Schweiß (Qas), Temperaturübergang (Qat) und Qpp = 0 passt. Qp = Qps + Qpt = Qas + Qat
In diesem einfachen Fall könnte das Signal, das in den Algorithmus zur Berechnung der Blut-Glukose (Q) eingegeben wird, die Differenz zwischen dem aktiven Elektrodensignal (Qa) und dem passiven Elektrodensignal (Qp) sein, das ist das aktive Glukosesignal (Qag). Q = Qa – Qp = Qag
In einem anderen Fall kann das passive Signal als Indikator davon benutzt werden, wann das aktive Signal ignoriert und der vorhergesagte Glukosewert übersprungen werden sollte, z. B.:
wenn Qp kleiner als oder gleich Qpthresh ist, dann Q = Qa, wenn Qp größer als Qpthresh ist, dann Q = Auslesung überspringen.
Diese einfachen Beziehungen nutzen nicht notwendigerweise den vollständigen Vorteil des passiven Elektrodensignals. In einem allgemeineren Fall kann es nützlich sein (i) einen Proportionalitätsfaktor zu verwenden, (ii) das passive Signal bei der Kalibrierung besonders zu berücksichtigen, (iii) die abgelaufene Zeit zu berücksichtigen, und/oder (iv) den Pegel des aktiven Signals, das aktive Signal bei Kalibrierung, die Grundlinie des aktiven Signals und die Grundlinie des passiven Signals einzubauen. Die folgende Gleichung indiziert eine Funktionsbeziehung des in den Algorithmus (Q) eingegebenen Signals, mit besonderer Berücksichtigung des Rohsignals von den Sensoren. Typische Funktionsbeziehungen sind, wie in den Beispielen gezeigt, lineare Beziehungen. Alternativ könnten die Beziehungen auch logarithmische Abklingfunktionen beinhalten. Q = Qa – f(Qp, Qpcal, ET, Qa, Qacal, Qabl, Qpbl).
Beispiele von möglichen Kompensations/Screening-Algorithmen enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, Folgende:

(A) Q = Qa – kQp;
(B) Q = Qa – kQpQacal/Qpcal;
(C) Q = Qa – k(Qp – Qpcal);
(D) Q = Qa + k1Qabl – k2Qpbl;
(E) Q = f(Qa, ET) – kQp, wobei f(Qa, ET) der aktive Signalpegel nach Kompensation von Signalabschwächungseffekten ist;
(F) Q = f(Qa, ET) – kQpQacal/Qpcal, wobei f(Qa, ET) der aktive Signalpegel nach Kompensation von Signalabschwächungseffekten ist;
(G) Q = f(Qa, ET) – k(Qp – Qpcal), wobei f(Qa, ET) der aktive Signalpegel nach Kompensation von Signalabschwächungseffekten ist;
(H) Q = f(Qa, ET) + k1Qabl – k2Qpbl, wobei f(Qa, ET) der aktive Signalpegel nach Kompensation von Signalabschwächungseffekten ist;
(I) Q = Qa, wenn |Qp – Qpcal| kleiner als oder gleich Qpthresh ist;
(J) Q = Auslesung überspringen, wenn |Qp – Qpcal| größer als Qpthresh ist;
(K) Q = Qa, wenn Qp/Qpcal größer als oder gleich Qpthresh1 und Qp/Qpcal kleiner als oder gleich Qpthresh2 ist; und/oder
(L) Q = Auslesung überspringen, wenn Qp/Qpcal kleiner als Qpthresh1 oder Qp/Qpcal größer als Qpthresh2 ist.

Proportionalitätsfaktoren können durch Folgendes beeinflusst werden: (i) das Verhältnis der zur passiven Elektrode freiliegenden Hautfläche zur zur aktiven Elektrode freiliegenden Hautfläche; (ii) das Verhältnis Elektrodenfläche für die passive Elektrode gegen aktive Elektrode (dieser Effekt beruht auf der Tatsache, dass der Hintergrund im Maßstab zur Elektrodenfläche steht); und (iii) das Verhältnis des Schweißflusses für die aktive Elektrode zur passiven Elektrode (z. B. Iontophorese kann einen unterschiedlichen Schweißfluss im Vergleich zu einer Hautfläche verursachen, die keine Iontophorese hat). Die Proportionalitätsfaktoren können empirisch basierend auf der Lehre der vorliegenden Beschreibung bestimmt werden. Obwohl nicht explizit mit einem Beispiel veranschaulicht, können auch logarithmische Abklingproportionalitäten verwendet werden.
In den Beispielen B, C, F, G, I und J ist eine mögliche Voraussetzung, dass es erforderlich ist, dass das passive Signal während der Kalibrierung unterhalb eines vorbestimmten Schwellenwerts liegt, z. B.: Kalibriere nur, wenn Qp kleiner als oder gleich Qpcalthresh ist.
Eine noch andere Ausführung der Verwendung des passiven Signals ist es, dieses als Eingabe zu dem Blut-Glukose-Vorhersage-Algorithmus zu verwenden (z. B. Mixtures of Experts), z. B.: BG = f(Qa, Qp, BGcal, Qacal, Qpcal, ET)
In einer weiteren Ausführung der vorliegenden Erfindung kann das passive Signal nur zur Schweißkompensation verwendet werden, und eine Thermistorauslesung von Temperaturänderungen kann zur Temperaturübergangskompensation verwendet werden.
Die Wirksamkeit der passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtung der vorliegenden Erfindung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, geprüft. Paare von GlucoWatch G2 Biographern wurden am gleichen Probanden (drei Paare an jedem Probanden) angewendet. Die Probanden fasteten, um konstante Blut-Glukose-Pegel zu erhalten. Ein GlucoWatch Biographer an jedem Paar funktionierte normal unter Verwendung von aktiver iontophoretischer Extraktion von Glukose. Der andere GlucoWatch Biographer in dem Paar wurde besonders programmiert, um in einem passiven Modus zu arbeiten, wo keine iontophoretische Extraktion von Glukose stattfand. Dieser Ansatz lieferte ein Mittel zum Vergleichen von aktiven und passiven Signalen.
Die Ergebnisse des Experiments zeigten auf, dass sich das Signal signifikant veränderte, während Blut-Glukosewerte während Schweiß- und Nicht-Schweiß-Ereignissen im Wesentlichen konstant waren. Es gab eine sehr signifikante Korrelation (12) zwischen den aktiven und passiven schweiß- und temperaturbezogenen Signalen (d. h. Qas + Qat aufgetragen gegen Qps + Qpt), unter besonderer Berücksichtigung, dass die GlucoWatch Biographer einander nicht eng benachbart waren. 13 zeigt einen ähnlichen Plot mit dem passiven Signal justiert von seinem Kalibrierwert (Qp – Qpcal) als die Schätzung des passiven schweiß- und temperaturbezogenen Signals.
Weil viele Biosensorauslesungen, die während Schweißereignissen stattgefunden haben, eine geringe Änderung zeigen, können die Schweißproben allein nicht vollständig genau bei der Detektion von Schweißereignissen sein, die Biosensormessungen beeinflussen. Die hierin aufgebotenen Methoden ergeben eine akkuratere Detektion von Schweißereignissen, welche die Analytmessung beeinflussen.
Die in Beispiel 1 gezeigten Schweißpunktdaten demonstrierten, dass eine passive Sammelreservoir/Sensorvorrichtung ein Signal messen kann, das aufgrund von Temperatur- und/oder Schweißstörungen hervorgerufen wird. 12 zeigt einen Graph, der die Differenz im integrierten Biosensorsignal von dem Biosensor an der Iontophorese-Kathode unter Schweißbedingungen minus dem integrierten Biosensorsignal unter Nicht-Schweiß-Bedingungen (d. h. Qa – Qag, was gleich Qas + Qat ist) gegenüber der Differenz im integrierten Biosensorsignal von dem passiven Biosensor unter Schweißbedingungen minus dem integrierten Biosensorsignal unter Nicht-Schweiß-Bedingungen (d. h. Qp – Qpp, was gleich Qps + Qpt ist). Es gab eine gute Korrelation zwischen den Signalstörungen an den zwei unterschiedlichen Sensoren. Diese Daten zeigen auf, dass eine Korrektur des iontophoretischen Glukosesignals für schweiß-/temperaturinduzierte Fehler unter Verwendung des Gukosesignals von einer passiven (d. h. nicht-iontophoretischen) Sammelreservoir/Sensorelektrode möglich ist.
Eine andere Ausführung dieses Aspekts der Erfindung beinhaltet einen Biosensor (z. B. eine Sammelreservoir/Sensorelektrode), die mit der Haut nicht in chemischen Kontakt steht; stattdessen lediglich im physikalischen Kontakt damit steht (z. B. Haut in Kontakt mit einer Maskenschicht, wobei die Maskenschicht das Sammelreservoir abdeckt, d. h., die Maske definiert keine Öffnung zum Freilegen des Sammelreservoirs). Ein solcher Biosensor würde keinen Analyten (z. B. Glukose) detektieren, sondern würde als Quelle für ein Referenzsignal dienen, das von dem Analytsignal an dem aktiven Biosensor subtrahiert werden könnte, um Temperaturfluktuationen während des Biosensorzyklus zu korrigieren.
Die in Beispiel 1 angegebenen Ergebnisse stützen die Verwendung einer passiven Sammelreservoir/Sensorelektrode nicht nur für das selektive Screening von Daten, die Schweißereignissen zugeordnet sind, sondern auch zur Korrektur von Daten, die Schweißereignissen zugeordnet sind. Zum Beispiel zeigen Datenpunkte bei den Ablaufzeiten (ETs) A, B und C, die in 15 und 17 dargestellt sind, Anwendungen verschiedener Aspekte der vorliegenden Erfindung. Zum Zeitpunkt A, Q = Qa – Qp, d. h. Qp wird als Korrektur für den Beitrag zum Eingangssignal (Q) in Bezug auf Schweiß (Qps) und Temperaturfaktoren (Qpt) verwendet. Zum Zeitpunkt B ist der Beitrag von Qp zum Gesamtsignal während einer Schweiß-Periode vernachlässigbar. Dementsprechend kann ein Datenscreen, der Q = Qa erlaubt, ohne weitere Korrektur angewendet werden. Dies ist ein Beispiel der verbesserten Datenselektivität. Ein anderes Beispiel der verbesserten Datenselektivität ist zum Zeitpunkt C dargestellt, wo Qp ≈ Qa. In dieser Situation kann ein Datenscreen dazu benutzt werden, den Messwert zu diesem Zeitpunkt aufgrund eines sehr starken Beitrags zum Signal durch das schweißbezogene Signal zu überspringen. Zusätzlich kann ein Schwellenwert (z. B. Qpthresh) basierend auf der Analyse der Daten gesetzt werden, worin Messwerte, die einem passiven Signal oberhalb eines bestimmten Werts zugeordnet sind, übersprungen werden. Dieser Schwellenwert kann dann als Datenscreen verwendet werden. Ein Beispiel eines solchen Qpthreshs ist in 18 mit der vertikal gepunkteten Linie gezeigt, wobei, wenn Qp kleiner als oder gleich Qpthresh ist, dann Q = Qa; wenn Qp größer als Qpthresh ist, dann Q = Auslesung überspringen.
Dementsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen oder mehrere Mikroprozessoren, die Programme umfassen, um die Leistungsfähigkeit der Methoden der vorliegenden Ausführung zu steuern, sowie Vorrichtungen, die solche Mikroprozessoren aufweisen, oder die solche Methoden durchführen. In einer Ausführung liefern der eine oder die mehreren Mikroprozessoren ein erstes Signal in Bezug auf eine Analytmenge oder Konzentration in einem Probanden von einer ersten einen Analyt aufweisenden Probe, wobei die erste Probe durch die Verwendung einer Methode erhalten wird, die den Transport des Analyten durch eine Haut- oder Mucosaoberfläche des Probanden verbessert. Ferner liefern der eine oder die mehreren Mikroprozessoren ein zweites Signal in Bezug auf eine Analytmenge oder Konzentration von einer zweiten den Analyt aufweisenden Probe, worin die zweite Probe im Wesentlichen ohne Verwendung einer Methode erhalten wird, die den Transport des Analyten durch die Haut- oder Mucosaoberfläche des Probanden verbessert, und das erste Signal und das zweite Signal im Wesentlichen für die gleiche Zeitperiode erhalten werden. Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren qualifizieren dann das erste Signal z. B. durch eine Methode, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Screenen des ersten Signals basierend auf dem zweiten Signal; (ii) Anwenden eines Korrekturalgorithmus auf das erste Signal, wobei das erste Signal durch die Verwendung des zweiten Signals justiert wird; und (iii) Kombinationen davon.
In einer weiteren Ausführung umfasst das Qualifizieren das Screenen des ersten Signals basierend auf dem zweiten Signal. Zum Beispiel umfasst das Screenen (a) Vergleichen des zweiten Signals mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Signal-Schwellenwert, (b) Überspringen des Analytmesswerts, der dem ersten Signal zugeordnet ist, wenn das zweite Signal oberhalb eines hohen Signal-Schwellenwerts liegt oder unterhalb eines niedrigen Signal-Schwellenwerts, und (c) Akzeptieren des ersten Signals zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts, wenn das zweite Signal zwischen dem hohen Schwellenwert und dem niedrigen Schwellenwert liegt. Alternativ oder zusätzlich kann das Screenen einen Signaltrend mit einem vorbestimmten Satz von Signaltrends vergleichen, und das Überspringen oder Akzeptieren kann auf Passungen zwischen dem Signaltrend und dem einen oder den mehreren vorbestimmten Sätzen von Signaltrends beruhen.
In einer anderen Ausführung umfasst das Qualifizieren ferner: Erhalten eines Hautleitfähigkeitwerts für im Wesentlichen die gleiche Zeitperiode wie die ersten und zweiten Signale, Vergleichen des Hautleitfähigkeitswerts mit einem vorbestimmten Hautleitfähigkeits-Schwellenwert, und wenn der Hautleitfähigkeitswert gleich dem Hautleitfähigkeits-Schwellenwert ist oder diesen überschreitet, dann wird das erste Signal basierend auf dem zweiten Signal gescreent. Eine beispielhafte Screeningmethode umfasst (a) Vergleichen des zweiten Signals mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Signal-Schwellenwert, (b) Überspringen eines dem ersten Signal zugeordneten Analytmesswerts, wenn das zweite Signal oberhalb des hohen Signal-Schwellenwerts oder unterhalb des niedrigen Signal-Schwellenwerts liegt, und (c) Akzeptieren des ersten Signals zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts, wenn das zweite Signal zwischen dem hohen Signal-Schwellenwert und dem niedrigen Signal-Schwellenwert liegt. Alternativ oder zusätzlich kann ein Trend von Hautleitfähigkeitswerten mit einem Satz von vorbestimmten Trends von Hautleitfähigkeitswerten verglichen werden, und eine Entscheidung zum weiteren Screenen des Signals kann auf Passungen zwischen dem Hautleitfähigkeitstrend und dem einen oder mehreren vorbestimmten Sätzen von Hautleitfähigkeitstrends beruhen. Ferner kann ein nachfolgendes Screenen einen Signaltrend mit einem vorbestimmten Satz von Signaltrends vergleichen, und das Überspringen oder Akzeptieren kann auf Passungen zwischen dem Signaltrend und dem einen oder mehreren vorbestimmten Sätzen von Signaltrends beruhen.
In einer noch anderen Ausführung umfasst das Qualifizieren ferner: Erhalten eines Temperaturwerts für im Wesentlichen die gleiche Zeitperiode wie die ersten und zweiten Signale, Vergleichen des Temperaturwerts mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Temperaturschwellenwert, und wenn der Temperaturwert oberhalb des hohen Temperaturschwellenwerts liegt oder unterhalb des niedrigen Temperaturschwellenwerts, dann wird das erste Signal basierend auf dem zweiten Signal gescreent. Eine beispielhafte Screeningmethode umfasst (a) Vergleichen des zweiten Signals mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Signal-Schwellenwert, (b) Überspringen eines Analytmesswerts, der dem ersten Signal zugeordnet ist, wenn das zweite Signal oberhalb des hohen Signal-Schwellenwerts liegt oder unterhalb des niedrigen Signal-Schwellenwerts liegt, und (c) Akzeptieren des ersten Signals zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts, wenn das zweite Signal zwischen dem hohen Schwellenwert und dem niedrigen Schwellenwert liegt. Alternativ oder zusätzlich kann ein Trend von Temperaturwerten mit einem Satz von vorbestimmten Trends von Temperaturwerten verglichen werden, und eine Entscheidung zum weiteren Screenen des Signals kann auf Passungen zwischen dem Temperaturtrend und einem oder mehreren vorbestimmten Sätzen von Temperaturtrends beruhen. Ferner kann das anschließende Screenen einen Signaltrend mit einem vorbestimmten Satz von Signaltrends vergleichen, und das Überspringen oder Akzeptieren kann auf Passungen zwischen dem Signaltrend und dem einen oder mehreren vorbestimmten Sätzen von Signaltrends beruhen.
In zusätzlichen Ausführungen umfasst das Qualifizieren die Verwendung von sowohl der oben beschriebenen Analysen für Hauttemperaturwerte (oder -trends) als auch Temperaturwerte (oder -trends) vor der Anwendung weiterer Screens.
In einer weiteren Ausführung wird, nach Akzeptanz des ersten Signals zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts, ein Korrektur-Algorithmus auf das erste Signal angewendet, z. B. durch Justieren des ersten Signals unter Verwendung des zweiten Signals. In einer beispielhaften Einstellung umfasst der Korrektur-Algorithmus die Korrektur des ersten Signals durch Subtrahieren von zumindest einem Anteil des zweiten Signals. Zum Beispiel, wenn in einigen Ausführungen das erste und zweite Signal amperometrisch oder coulometrisch sind, umfasst der Korrektur-Algorithmus Q = Q_a – kQ_p, wobei Q eine Signaleingabe zur Bestimmung eines Analytmesswerts ist, Q_a das erste Signal ist, k ein Proportionalitätsfaktor ist, der ein Wert zwischen 0 und 1 ist (und die Werte 0 oder 1 enthalten kann) und Q_p das zweite Signal ist. Als ein weiteres Beispiel umfasst ein Korrektur-Algorithmus die Korrektur des ersten Signals durch Subtrahieren von zumindest einem Anteil des zweiten Signals, wobei ferner das zweite Signal am Kalibrierungszeitpunkt berücksichtigt wird. Ein solcher beispielhafter Korrektur-Algorithmus umfasst Q = Q_a – k(Q_p – Q_pcal), wobei Q eine Signaleingabe zur Bestimmung eines Analytmesswerts ist, Q_a das erste Signal ist, k ein Proportionalitätsfaktor ist, der ein Wert zwischen 0 und 1 ist (und die Werte 0 oder 1 enthalten kann), Q_p das zweite Signal ist und Q_pcal das zweite Signal am Kalibrierzeitpunkt ist.
Analyten, die mittels der Mikroprozessoren, Mittel und Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung gemessen werden können, enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, Aminosäuren, Enzymsubstrate oder Produkte, die einen Erkrankungszustand indizieren, andere Marker von Erkrankungszuständen, Drogenmissbrauch (z. B. Ethanol, Kokain), therapeutische und/oder pharmakologische Wirkstoffe (z. B. Theophyllin, Anti-HIV-Medikamente, Lithium, Antiepileptika, Zyklosporin, Chemotherapeutika), Elektrolyte, physiologische interessierende Analyten (z. B. Urat/Harnsäure, Karbonat, Kalzium, Kalium, Natrium, Chlorid, Bikarbonat (CO₂), Glukose, Urea (Blutharnstickstoff), Laktat und/oder Milchsäure, Hydroxybutyrat, Cholesterin, Triglyzeride, Kreatin, Kreatinin, Insulin, Hämatokrit und Hämoglobin), Blutgase (Kohlendioxid, Sauerstoff, pH), Lipide, Schwermetalle (z. B. Blei, Kupfer) und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführung ist der Analyt Glukose.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren der vorliegenden Erfindung umfassen, in einigen Ausführungen, eine Programmierung zur Steuerung des Betriebs einer ersten Sensorvorrichtung, die das erste Signal liefert, und des Betriebs einer zweiten Sensorvorrichtung, die das zweite Signal liefert. Ferner umfassen in einigen Ausführungen die eine oder mehreren Mikroprozessoren der Erfindung die Programmierung zur Betriebssteuerung einer ersten Samplingvorrichtung (z. B. Anwendung einer iontophoretischen Methode), welche die erste Probe liefert. Die vorliegende Erfindung enthält Analytüberwachungsvorrichtungen, die den hierin beschriebenen einen oder mehreren Mikroprozessoren aufweisen. Solche Analytüberwachungsvorrichtungen können z. B. einen oder mehrere Mikroprozessoren und erste und zweite elektrochemische Sensorvorrichtungen aufweisen. Ferner können solche Analytüberwachungsvorrichtungen z. B. einen oder mehrere Mikroprozessoren umfassen, erste und zweite elektrochemische Sensorvorrichtungen sowie eine Abtastvorrichtung oder Samplingvorrichtung (z. B. eine iontophoretische Samplingvorrichtung).
Im Kontext von Glukose als Analyt erhöht die Anwendbarkeit des GlucoWatch Biographers und anderer transdermaler oder transmucosaler Glukose-Überwachungssysteme zum Detektieren von Glukose (sowie transdermale Analytüberwachungsvorrichtungen zum Detektieren eines ausgewählten Analyten) während Perioden übermäßigen Schwitzens und/oder Temperaturfluktuationen die Anwendbarkeit und Zuverlässigkeit solcher Vorrichtungen. Wenn z. B. Glukose ein interessierender Analyt ist, erhöht die Fähigkeit, Glukose während Schwitz-Perioden zu detektieren, die Information, die Personen mit Diabetes über ihren glykämischen Zustand verfügbar zu machen, und verbessern das Management von Diabetes. Da die Häufigkeit von Diabetes in den Vereinigten Staaten zunimmt, wird die Gesellschaft aus den verbesserten Werkzeugen für Diabetesmanagement sowie verringerte Gesundheitspflegekosten bei geringeren Raten von langfristigen Komplikationen, die durch eine intensivere Steuerung von Glykämiepegeln ermöglicht wird, profitieren.
2.2.4 Beispielhafte Ausführungen von passiven Sammel/Sensorvorrichtungssystemen der vorliegenden Erfindung
In einer allgemeinen Ausführung umfassen die einen oder mehreren passiven Sammel/Sensorvorrichtungssysteme der vorliegenden Erfindung ein passives Sammelreservoir, das in betriebsmäßigen Kontakt mit einer Sensorvorrichtung gebracht werden kann. Solche passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtungssysteme können in einer Vielzahl von Analytüberwachungsvorrichtungen verwendet werden. In einer Ausführung sind die eine oder mehreren passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtungen typischerweise in Verbindung mit einer oder mehreren aktiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtungen vorhanden, wobei die eine oder mehreren passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtungen dazu benutzt werden, Information in Bezug auf schweißbezogene Analyt- und/oder Temperaturänderungen zu liefern (z. B. in dem überwachten Probanden). Dieser Aspekt der vorliegenden Erfindung ist in einer Vielzahl von Analytüberwachungsvorrichtungen anwendbar, die minimalinvasive oder nicht-invasive Samplingmethoden anwenden, die auf Methoden beruhen, die den transdermalen Analytfluss erhöhen oder verbessern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Iontophorese (einschließlich reverse Iontophorese und Elektroosmose), Sonophorese, Mikrodialyse, Saugen, Elektroporation, thermische Poration, Verwendung von Mikroporation (z. B. durch Laser oder thermische Ablation), Verwendung von Mikronadeln, Verwendung von mikrofeinen Lanzetten, mikrofeine Kanülen, Hautpermeabilisierung, chemische Durchlässigkeitsverbesserer, Verwendung von Laservorrichtungen, und Kombinationen davon. In einigen Ausführungen kann ein Teil von oder die Gesamtoberfläche eines passiven Sammelreservoirs mit einer Hautoberfläche in Kontakt stehen. Typischerweise steht die Sensorvorrichtung mit dem Sammelreservoir in betriebsmäßigem Kontakt, z. B. eine Elektrodenanordnung, die eine Sensorelektrode in Kontakt mit einem Hydrogel aufweist.
In einer alternativen Ausführung können die eine oder mehreren passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtungen in Kombination mit einer transdermalen spektroskopischen Methode zur Bestimmung einer Analytmenge oder Konzentration in einem überwachten Probanden verwendet werden. Dementsprechend sind in einer Ausführung dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung die eine oder mehreren passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtungen in Verbindung mit einer spektroskopischen Sensorvorrichtung vorhanden.
In anderen Ausführungen kann eine Schicht (z. B. eine Membran oder Maske) zwischen der Hautoberfläche und dem passiven Sammelreservoir vorhanden sein, die die Wanderung des Analyten in das passive Sammelreservoir wesentlich blockiert (z. B. wo die Membran oder Maske für den Analyten im Wesentlichen undurchlässig ist). Solche Ausführungen können z. B. dazu verwendet werden, Signaländerungen (Fluktuationen) aufgrund von Temperaturänderungen (Fluktuationen) zu messen. Diese gemessenen Signaländerungen können auch bei den Kompensations- und Datenscreeningmethoden der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
In einigen Ausführungen der vorliegenden Erfindung kann ein Thermistor in betriebsmäßigen Kontakt mit dem passiven Sammelreservoir vorhanden sein. Alternativ kann ein Thermistor in enger Nachbarschaft zu der Sensorvorrichtung sein, die mit dem passiven Sammelreservoir in betriebsmäßigen Kontakt steht, oder kann im thermischen Gleichgewicht mit der Sensorvorrichtung sein, z. B. kann ein Thermistor in enger Nachbarschaft zu einer Elektrodenanordnung sein, die eine Sensorelektrode aufweist, die mit einem Hydrogel in Kontakt steht.
Eine Samplingvorrichtung und Sensorvorrichtung, die ein oder mehrere passive Sammel-/Sensorvorrichtungssysteme aufweist, kann in betriebsmäßigem Kontakt mit der Hautoberfläche eines biologischen Systems gehalten werden, um häufige Messungen zu ermöglichen. Alternativ kann die Samplingvorrichtung entfernt werden, und eine Sensorvorrichtung, sowie ein oder mehrere passive Sammel-/Sensorvorrichtungssysteme können in Kontakt mit dem biologischen System verbleiben, um häufige Messungen zu ermöglichen.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht auch Methoden zur Herstellung der passiven Sammelreservoir/Sensorvorrichtungen der vorliegenden Erfindung.
In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von einem oder mehreren passiven Sammelreservoir/Sensorelektrodensystemen in Kontakt mit der Haut in Kombination mit einem zuvor beschriebenen einen oder mehreren aktiven Sammelreservoir/Sensorelektrodensystemen zum Messen eines interessierenden Analyten (siehe z. B. US-Patente Nr. 6,393,318 , 6,341,232 und 6,438,414 ). Dieses System umfasst z. B. ein drittes passives Sammelreservoir und ist dem Zwei-Reservoir-System in folgender Hinsicht ähnlich:

1) Eine Arbeitselektrode ist in betriebsmäßigen Kontakt mit einem dritten Sammelreservoir vorhanden, um eine elektrochemisch reaktive Oberfläche für Peroxid und andere elektrochemisch aktive Verbindungen vorzusehen.
2) Die Arbeitselektrodenfläche bedeckt typischerweise im Wesentlichen die gleiche Fläche der Haut, die zum Sammelreservoir freiliegt.
3) Eine Referenzelektrode ist vorhanden, um eine richtige Einstellung des Arbeitselektrodenpotentials relativ zum Sammelreservoir zu erlauben.
4) Das Sammelreservoir ist ausreichend ionenleitfähig, um elektrochemische Reaktionen an der Arbeitselektrode zu unterstützen, wie etwa durch Zugabe von Natriumchlorid in Lösung.

In einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung umfasst das ein drittes, passives Sammelreservoir enthaltende Sammelreservoir-Elektrodensystem:

1) Eine dritte Arbeitselektrode, die gleichzeitig und aus den gleichen Materialien hergestellt wird wie die anderen Arbeitselektroden, die dazu benutzt werden, die Analytmenge oder Konzentration zu bestimmen (z. B. die zwei Arbeitselektroden des in 1 gezeigten AutoSensors). Somit hat die Arbeitselektrode im Wesentlichen die gleichen elektrochemischen Charakteristiken (z. B. Reaktionsfähigkeit und Temperaturreaktion) wie die anderen Arbeitselektroden. Auch werden mit diesem Ansatz die Herstellungskosten, eine zusätzliche Elektrode hinzuzufügen, reduziert, weil keine zusätzlichen Arbeitsschritte erforderlich sind, im Vergleich zur Herstellung der Sensoren zu unterschiedlichen Zeiten und mit unterschiedlichen Materialien.
2) Ein der dritten Arbeitselektrode zugeordnetes Sammelreservoir wird aus den gleichen Materialien und mit der gleichen Dicke wie die anderen Sammelreservoirs hergestellt, die von der Analytüberwachungsvorrichtung benutzt werden (z. B. die zwei Hydrogelsammelreservoirs des in 1 gezeigten AutoSensors). Somit sind die Temperatureigenschaften, Diffusionseigenschaften und Reaktionskinetik mit dem Analyt (z. B. Glukose) ähnlich den anderen Sammelreservoirs. Es wird allgemein gewünscht, dass das passive Sammelreservoir im Wesentlichen die gleichen physikalischen Eigenschaften wie das/die aktive(n) Sammelreservoir(e) hat. Auch mit diesem Ansatz werden die Herstellungskosten, ein zusätzliches Reservoir hinzuzufügen, reduziert, weil keine zusätzlichen Arbeitsschritte erforderlich sind, im Vergleich zur Herstellung des Sammelreservoirs zu unterschiedlichen Zeiten und mit unterschiedlichen Materialien. Beispielhafte Materialien und Methoden zur Herstellung von Hydrogel-Sammelreservoirs sind zuvor bereits beschrieben worden (siehe z. B. internationale PCT-Veröffentlichungen Nr. WO 97/02811 und WO 00/64533 , sowie EP 0 840 597 B1 , US-Patent Nr. 6,615,078 und veröffentlichte US-Patentanmeldung Nr. 20040062759).
3) Das der dritten Arbeitselektrode zugeordnete Sammelreservoir umfasst typischerweise ein Enzym, z. B. Glukoseoxidase, das mit dem Analyten (z. B. Glukose) reagiert, zur Bildung eines chemischen Signals, das an der Arbeitselektrode leicht reagieren kann (d. h. detektierbar ist) (z. B. Peroxid).
4) Das Potential der dritten Arbeitselektrode wird zyklisch zwischen einem vorgewählten Potential und einer offenen Schaltung geschaltet, in der gleichen Weise wie die anderen Arbeitselektroden, die zur Lieferung von Analytmesswerten dienen, zyklisch geschaltet werden.

Das Sammelreservoirelektrodensystem, das ein drittes passives Sammelreservoir aufweist, unterscheidet sich von den Zwei-Reservoir-Systemen in verschiedenen wichtigen Punkten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Folgendes:

1) Der Analyt wird nicht aktiv in das dritte Sammelreservoir mittels einer Samplingmethode extrahiert, z. B. fließt kein iontophoretischer Strom in oder aus dem dritten Sammelreservoirelektrodensystem. Dementsprechend liefert das dritte Sammelreservoirelektrodensystem ein Signal, das von dem passiven Ansammeln von Schweiß und Temperatur abhängig ist. Typischerweise ist das passive Sammelreservoir/Sensorelement nicht mit der Iontophoreseschaltung verbindbar.
2) Es werden zusätzliche Vorkehrungen für eine dritte Spannungsanlegeschaltung und Stromsensorschaltung getroffen, um die erforderlichen zeitlichen elektrischen Potentiale und Strommessfunktionen durch die Analytüberwachungsvorrichtung vorzusehen.

Obwohl in Bezug auf ein Drei-Elektroden-System beschrieben, enthält die vorliegende Erfindung auch ähnlich konstruierte Mehrfachelektrodensysteme, z. B. eine oder mehrere Arbeitselektroden in Zuordnung zu Sammelreservoirs, die Analytmesswerte liefern (z. B. es wird typischerweise eine Probe in das Sammelreservoir extrahiert), und eine oder mehrere Arbeitselektroden in Zuordnung zu Sammelreservoirs, die auf passiver Extraktion des interessierenden Analyten beruhen.
Die 2–11 zeigen schematisch bevorzugte Ausführungen der vorliegenden Erfindung. Die gezeigten Ausführungen sind beispielhafte Sammelanordnungen/Elektrodenanordnungen, vergleichbar mit dem in 1 gezeigten AutoSensor; jedoch umfasst jede der Ausführungen der 2–11 ein drittes passives Sammelreservoir, zusätzlich zu den in 1 gezeigten zwei aktiven Reservoirs. Jede Figur zeigt zwei bevorzugte Ausführungen, worin eine erste Ausführung in dem oberen Abschnitt jeder Figur dargestellt ist und eine zweite Ausführung in dem unteren Abschnitt der Figur dargestellt ist. Jede Figur in der Serie (d. h. von 2 bis 11) stellt unterschiedliche Schichten der Gesamtanordnungen heraus und gibt somit eine Führung dafür, wie die Vorrichtungen zusammengebaut werden. Die in jeder Zeichnung gezeigten Schichten sind mit einem „X” oder einem gefüllten Kasten in der Legende mit dem Titel „Schichten” angegeben, wobei ein X die Umrissgeometrie der gezeigten Komponente angibt. Ein gefüllter Kasten gibt an, dass die Komponente schraffiert ist, um hierdurch klarzustellen, wo für diese Komponente Material vorhanden ist und nicht vorhanden ist. Weil alle Komponenten (außer für den Träger) im Vergleich zu ihrem Ausmaß dünn sind, sind nur Draufsichten der Anordnungen gezeigt. Die Figuren sind in der Reihenfolge dargestellt und diskutiert, in der sie zusammengebaut werden können. Diese Figuren dienen nur zur Illustration, und dem Fachkundigen werden im Hinblick auf die Lehren der vorliegenden Beschreibung andere Ausführungen der vorliegenden Erfindung ersichtlich werden.
In den 2–11 sind zwei alternative Konstruktionen für die Sammelanordnungen/Elektrodenanordnungen gezeigt, eine am oberen Abschnitt jeder Seite und eine am unteren Abschnitt der Seite. Die Konstruktion am unteren Abschnitt wird typischerweise für das Labor, Modelbildung und experimentelle Arbeit benutzt. Sie minimiert die Unterschiede zwischen der passiven Elektrode und den aktiven Elektroden, d. h. die Geometrie ist die gleiche für die Elektroden, Gels, die zum Gel freiliegende Hautfläche und die Silbermenge ist die gleiche. Die Sammelanordnung-/Elektrodenanordnungskonstruktion oben auf jeder Seite ist kompakter und ergibt somit geringere Materialkosten für die Herstellung. Der kleine horizontale Balken (z. B. in der Ausführung der Oberseite der Figuren der kleine graue horizontale Balken, der zwei dunkle schwarze vertikale Balken verbindet, auf dem gesamten Weg nach unten/rechts an der Unterseite der Zeichnung, und in der Ausführung an der Unterseite der Figuren der kleine graue horizontale Balken, der zwei dunkle schwarze vertikale Balken unten/rechts der Mitte verbindet) sorgt für eine Kompatibilität dieser Ausführungen der Sammelanordnung/Elektrodenanordnung mit der gegenwärtigen Elektronik des GlucoWatch Biographers und des GlucoWatch Biographers G2. Diese Vorrichtungen führen einen Durchgängigkeitstest durch, um das Vorhandensein einer Sammelanordnung/Elektrodenanordnung (z. B. eines AutoSensors) zu verifizieren, die auf die Rückseite der Vorrichtungen aufgeschnappt ist.
2 stellt siebgedruckte Sensorfarbstoffe auf einem Sensorsubstrat dar. Die Pt-Farbstoffelektroden sind die Arbeitselektroden für jedes Sammelreservoir. Die großen Elektroden mit den Silber- und Silberchlorid-Farbstoffen sind die Gegenelektroden. Die kleinen Elektroden mit den Silber- und Silberchlorid-Farbstoffen sind die Referenzelektroden. Die Sensoren sind in dieser Zeichnung in einer flach gedruckten Konfiguration gezeigt.
3 zeigt eine dielektrische Schicht, die auf die Oberseite des gedruckten Sensors hinzugefügt ist, welche eine elektrische Isolierung in dem von der dielektrischen Schicht bedeckten Flächen bereitstellt. Wiederum sind die Sensoren in der flachen Konfiguration gezeigt.
4 stellt die Sensoren nach dem Wickeln um einen Träger und Heften oder anderweitiges Ankleben des Sensors an den Träger dar. Es ist jene Seite der Sammelanordnung/Elektrodenanordnung gezeigt, welche die Haut berührt.
5 ist genauso wie 4, außer dass die von der Haut weg weisende Seite gezeigt ist.
6 stellt die Gelhalteschicht (GRL) oder Einfassung dar, die an dem Sensor angebracht ist. Diese Schicht hat an zwei Seiten Klebstoff zum Anbringen an dem Sensor und an der Maske, sobald sie in Position gebracht ist. Die Elektroden und Hydrogels fluchten typischerweise mit den von dem GRL definierten Öffnungen. Wenn eine Einfassung verwendet wird, ergibt sich typischerweise ein Aufnahmemittel zum Halten des ionenleitfähigen Materials.
7 stellt die Hydrogelscheiben dar (in dieser Ausführung sind die Hydrogelscheiben die Sammelreservoirs), die in Position angeordnet sind. Die Hydrogels überdecken die erforderlichen Flächen an dem Sensor (typischerweise kontaktieren die Ag-/AgCl- und Pt-Elektroden die Haut- oder Mucosaoberfläche nicht; das Hydrogel sorgt für den Kontakt zwischen Haut- oder Mucosaoberfläche und diesen Elektroden).
8 stellt die Maskenschicht dar, die auf dem Sensor in Position angeordnet ist. Die in der Maskenschicht definierten Öffnungen belassen Abschnitte des Hydrogels zur Haut- oder Mucosaoberfläche frei, sobald sie auf dem Probanden platziert sind. Die Hautseite der Maske ist mit Klebstoff beschichtet, um ein Mittel zum Anbringen an der Haut bereitzustellen. Die Elektroden und die Hydrogels fluchten typischerweise mit den von der Maskenschicht definierten Öffnungen.
9 stellt eine ablösbare Pflugfalzabdeckschicht dar, die Hydrogels von der Elektrodenanordnung (z. B. Pt- und Silber- und Silberchlorid-Elektroden) während der Aufbewahrung trennt.
10 stellt eine ablösbare Patientenschicht dar, die die Hydrogels und den Klebstoff auf der Maske abdeckt. Diese Schicht verhindert typischerweise das Austrocknen der Hydrogels während der Handhabung.
11 stellt alle Schichten gleichzeitig dar, die die gesamte Sammelanordnung/Elektrodenanordnung für die zwei bevorzugten Ausführungen aufweisen, die in dieser Figurenserie gezeigt sind.
Nicht in den Figuren gezeigt sind die Elektronikanteile von (i) dem Sensorsystem, das an die Sammelanordnung/Elektrodenanordnung elektrische Signale anlegt und davon liest, (ii) dem Samplingsystem, das Strom für die iontophoretische Extraktion liefert, (iii) der Analytüberwachungsvorrichtung, die Eingaben vom Benutzer erlaubt, Ergebnisse dem Benutzer anzeigt und automatische Warnungen ausgibt. In diesen gezeigten bevorzugten Ausführungen sind die Sammelanordnung/Elektrodenanordnung und die Analytüberwachungsvorrichtungselektronik so ausgestaltet, dass sie vor der Verwendung zusammengeschnappt werden können.
In einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Sammelanordnungen/Elektrodenanordnungen zur Verwendung in einer Analytüberwachungsvorrichtung. Insbesondere werden in einer Ausführung die vorliegenden Sammelanordnungen/Elektrodenanordnungen in Analytüberwachungsvorrichtungen verwendet, die transdermale oder transmucosale Samplingmethoden anwenden, worin z. B. die Samplingvorrichtung in betriebsmäßigen Kontakt mit einer Haut- oder Mucosaoberfläche eines biologischen Systems angeordnet wird, um ein chemisches Signal zu erhalten, das einen oder mehreren interessierenden Analyten zugeordnet ist. Eine beispielhafte Samplingvorrichtung extrahiert transdermal oder transmucosal den Analyten von dem biologischen System mittels einer Iontophorese-Samplingtechnik. Es können auch andere Samplingtechniken verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Iontophorese (einschließlich reverse Iontophorese und Elektroosmose), Sonophorese, Mikrodialyse, Saugen, Elektroporation, thermische Poration, Verwendung von Mikroporation (z. B. durch Laser oder thermische Ablation), Verwendung von Mikronadeln, Verwendung von mikrofeinen Lanzetten, mikrofeine Kanülen, Hautpermeabilisierung, chemische Durchlässigkeitsverbesserer, Verwendung von Laservorrichtungen, und Kombinationen davon. Eine Samplingvorrichtung und eine Sensorvorrichtung können in betriebsmäßigen Kontakt mit der Haut- oder Mucosaoberfläche des biologischen Systems verbleiben, um häufige Messungen zu ermöglichen. Alternativ kann die Samplingvorrichtung entfernt werden und eine Sensorvorrichtung kann in Kontakt mit dem biologischen System verbleiben, um häufige Messungen zu ermöglichen, z. B. eine kontinuierliche oder fortlaufende Analytmessung.
Eine Ausführung der Erfindung liefert eine Sammelanordnung/Elektrodenanordnung, die eine dreischichtige Sammelanordnung zur Verwendung in einer Analytüberwachungsvorrichtung aufweist. Die Sammelanordnung ist aus einer Serie von Funktionsschichten gebildet, enthaltend: (1) eine erste Oberflächenschicht, z. B. eine Maskenschicht, die aus einem im Wesentlichen ebenen Material gebildet ist, das drei oder mehr Öffnungen definiert, die sich dort hindurch erstrecken; (2) eine zweite Oberflächenschicht, z. B. eine Gelhalteschicht, die ebenfalls aus einem im Wesentlichen ebenen Material gebildet ist und drei oder mehr Öffnungen darin definiert; und (3) eine Zwischenschicht, die zwischen den ersten und zweiten Oberflächenschichten angeordnet ist, wobei die Zwischenschicht aus einem ionenleitfähigen Material mit drei oder mehr Abschnitten gebildet ist. Die ersten und zweiten Oberflächenschichten überlappen die Zwischenschicht an entsprechenden Positionen und kontaktieren einander an ihren entsprechenden Überlappungen, wobei diese Überlappungen zur Bildung einer Laminatstruktur verwendet werden können. Die Öffnungen in den ersten und zweiten Oberflächenschichten sind axial ausgerichtet, um einen Strömungsweg durch das Laminat zu bilden (d. h. einen Strömungsweg, der sich zwischen den zwei Oberflächen erstreckt und durch die Zwischenschicht hindurchgeht). Die durch die Masken- und Gelhalteschichten vorgesehenen Überhänge stehen allgemein miteinander in Kontakt, um den Sammeleinsatz dazwischen aufzunehmen und eine Sammelanordnung zu bilden. Die Sammelanordnung ist in betriebsmäßiger Kombination mit einer Elektrodenanordnung angeordnet, durch Ausrichten der Öffnungen der Gelhalteschicht mit den Elektroden der Elektrodenanordnung zur Bildung der Sammelanordnung/Elektrodenanordnung. Die Sammelanordnung/Elektrodenanordnung kann ferner in einem Halteträger angeordnet werden.
In einer Ausführung ist die Erfindung auf eine Sammelanordnung/Elektrodenanordnung zur Verwendung in einer Analytüberwachungsvorrichtung gerichtet, die eine Iontophorese-Samplingvorrichtung aufweist, die zur Überwachung eines Analyten geeignet ist, der sich in einem biologischen System befindet. Die Sammelanordnung/Elektrodenanordnung umfasst:

(I) eine Sammelanordnung, welche umfasst: (a) eine Sammeleinlageschicht, die aus einem ionenleitfähigen Material gebildet ist, das erste, zweite und dritte Abschnitte aufweist, z. B. drei Hydrogels, wobei jeder Abschnitt erste und zweite Oberflächen aufweist, (b) eine Maskenschicht, die aus einem im Wesentlichen ebenen Material gebildet ist, das für den einen oder die mehreren ausgewählten Analyten oder Derivate davon im Wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Maskenschicht (i) Innen- und Außenseiten aufweist und die Außenseite Kontakt mit dem biologischen System herstellt und die Innenseite zur ersten Oberfläche der Sammeleinlageschicht weisend angeordnet ist, (ii) erste, zweite und dritte Öffnungen definiert, die mit den ersten, zweiten und dritten Abschnitten der Sammeleinlageschicht fluchten, (iii) jede Öffnung zumindest einen Abschnitt der ersten Oberfläche an einem der Abschnitte der Sammeleinlageschicht freilässt, und (iv) einen Rand hat, der sich über die erste Oberfläche jedes Abschnitts der Sammeleinlageschicht hinaus erstreckt, um einen Überhang zu bilden; (c) eine Gelhalteschicht hat (i) Innen- und Außenseiten, wobei die Innenseite zur zweiten Oberfläche der Sammeleinlageschicht weisend angeordnet ist, (ii) definiert erste, zweite und dritte Öffnungen, die mit den ersten, zweiten und dritten Abschnitten der Sammeleinlageschicht fluchten, (iii) jede Öffnung lässt zumindest einen Abschnitt der zweiten Oberfläche eines der Abschnitte der Sammeleinlageschicht frei, und (iv) hat einen Rand, der sich über die erste Oberfläche jedes Abschnitts der Sammeleinlageschicht hinaus erstreckt, um einen Überhang zu bilden; und (d) wobei die ersten, zweiten und dritten Öffnungen in der Maskenschicht in der Sammelanordnung derart angeordnet sind, dass sie mit den ersten, zweiten und dritten Öffnungen in der Gelhalteschicht fluchten und hierdurch eine Mehrzahl von Strömungswegen durch die Sammelanordnung definieren;
(II) eine Elektrodenanordnung mit einer Innen- und einer Außenseite, wobei die Innenseite erste, zweite und dritte Elektroden aufweist, wobei die ersten, zweiten und dritten Elektroden mit den ersten, zweiten und dritten Öffnungen in der Gelhalteschicht der Sammelanordnung fluchten; und
(III) einen Halteträger, der die Außenseite der Elektrodenanordnung kontaktiert.

In einer alternativen Ausführung ist die Erfindung auf eine Sammelanordnung/Elektrodenanordnung gerichtet, umfassend:

(I) eine Sammelanordnung, welche umfasst: (a) eine Sammeleinlageschicht, die aus einem ionenleitfähigen Material gebildet ist, mit ersten, zweiten und dritten Abschnitten, z. B. drei Hydrogels, wobei jeder Abschnitt erste und zweite Oberflächen aufweist, (b) eine Maskenschicht, die aus einem im Wesentlichen ebenen Material gebildet ist, das für den einen oder die mehreren gewählten Analyte oder Derivate davon im Wesentlichen undurchlässig ist, worin die Maskenschicht (i) Innen- und Außenseiten aufweist, und die Außenseite für Kontakt mit dem biologischen System sorgt und die Innenseite gegenüber der ersten Oberfläche der Sammeleinlageschicht angeordnet ist, (ii) erste und zweite Öffnungen definiert, die mit den ersten und zweiten Abschnitten der Sammeleinlageschicht fluchten, wobei jede Öffnung zu zumindest einem Abschnitt der ersten Oberfläche von einem der Abschnitte der Sammeleinlageschicht freiliegt, (iii) die Innenseite der Maske die erste Oberfläche des dritten Abschnitts der Sammelschicht kontaktiert und (iv) einen Rand hat, der sich über die erste Oberfläche jedes Abschnitts der Sammeleinlageschicht hinaus erstreckt, um einen Überhang vorzusehen; (c) eine Gelhalteschicht, die (i) Innen- und Außenseiten hat, worin die Innenseite gegenüber der zweiten Oberfläche der Sammeleinlageschicht angeordnet ist, (ii) erste, zweite und dritte Öffnungen definiert, die mit den ersten, zweiten und dritten Öffnungen der Sammeleinlageschicht fluchten, (iii) jede Öffnung zu zumindest einem Abschnitt der zweiten Oberfläche an einem der Abschnitte der Sammeleinlageschich freiliegt, und (iv) einen Rand hat, der sich über die erste Oberfläche des Abschnitts der Sammeleinlageschicht hinaus erstreckt, um einen Überhang vorzusehen; und (d) worin die ersten und zweiten Öffnungen in der Maskenschicht in der Sammelanordnung derart angeordnet sind, dass sie mit den ersten und zweiten Öffnungen in der Gelhalteschicht fluchten und hierdurch eine Mehrzahl von Strömungswegen durch die Sammelanordnung hindurch definieren;
(II) eine Elektrodenanordnung mit einer Innen- und einer Außenseite, wobei die Innenseite erste, zweite und dritte Elektroden aufweist, worin die ersten, zweiten und dritten Elektroden mit den ersten, zweiten und dritten Öffnungen in der Gelhalteschicht der Sammelanordnung fluchten; und
(III) einen Halteträger, der die Außenseite der Elektrodenanordnung kontaktiert.

In einigen Ausführungen der Sammelanordnung/Elektrodenanordnung (z. B. AutoSensor-Anordnung) der vorliegenden Erfindung sind die ersten, zweiten und dritten Elektroden alle bimodale Elektroden, worin zwei der Elektroden dazu benutzt werden, iontophoretischen Strom zu leiten, und die dritte Elektrode keinen iontophoretischen Strom leitet, d. h. die ersten und zweiten bimodalen Elektroden sind mit einer Iontophorese-Schaltung verbindbar, und die dritte Elektrode ist mit der Iontophorese-Schaltung nicht verbindbar, aber die dritte Elektrode kann als Sensorelektrode arbeiten.
In weiteren Ausführungen umfassen die Sammelanordnung/Elektrodenanordnung (z. B. AutoSensor-Anordnung) eine erste entfernbare Schicht, die an der Außenseite der Gelhalteschicht angebracht ist, und/oder eine zweite entfernbare Schicht, die an der Außenseite der Maskenschicht angebracht ist. Zusätzlich kann z. B. zwischen den Elektrodenoberflächen und den Sammeleinsätzen eine Pflugfalzschicht verwendet werden.
In weiteren Ausführungen ist die Erfindung auf eine verschlossene Packung gerichtet, welche die oben beschriebene Sammelanordnung/Elektrodenanordnung (z. B. AutoSensor-Anordnung) enthält. Die verschlossene Packung kann auch eine Hydriereinlage enthalten.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht auch Methoden zur Herstellung der Sammelanordnungen/Elektrodenanordnungen der vorliegenden Erfindung.
Elektrodenanordnungen der vorliegenden Erfindung können durch Verwendung von in der Technik bekannten Methoden im Hinblick auf die Lehren der vorliegenden Erfindung formuliert werden. Zum Beispiel können die Elektrodenanordnungen der vorliegenden Erfindung gedruckt werden, was eine im Wesentlichen gleichmäßige Ablagerung eines leitfähigen Polymerkompositfilms (z. B. einer Elektrodenfarbstoffformulierung) auf einer Oberfläche eines Substrats (d. h. des Basisträgers) ergibt. Dem Fachkundigen wird ersichtlich, dass auch eine Vielzahl von Techniken dazu benutzt werden können, eine im Wesentlichen gleichmäßige Ablagerung von Material auf einem Substrat zu bewirken, z. B. Gravurdruck, Extrusionsbeschichtung, Siebbeschichtung, Besprühen, Lackieren, Elektroplattieren, Laminieren oder dergleichen. Siehe z. B. „Polymer Thick Film, von Ken Gilleo, New York: Van Nostrand Reinhold, 1996, Seiten 171–185.
Sobald formuliert, werden die Ag/AgCl-Elektroden-Zusammensetzungen und eine Sensorelektroden-Zusammensetzung typischerweise auf einer geeigneten starren oder flexiblen nicht-leitfähigen Oberfläche befestigt (z. B. Polyester, Polykarbonat, Vinyl, Acryl, PETG (Polyethylenterephtalatcopolymer), PEN und Polyimid). In einer Ausführung der vorliegenden Erfindung können Elektrodenanordnungen bimodale Elektroden enthalten. Beispielhafte geeignete Sensorelektroden-Materialien, Sensorselektroden und Verfahren zu deren Herstellung sind bereits beschrieben worden (siehe z. B. EP 0 942 278 , GB 2 335 278 , US-Patent Nr. 6,587,705 , veröffentlichte US-Patentanmeldung Nr. 20030155557 und internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 03/054070 ).
Die Sammelanordnung/Elektrodenanordnung der vorliegenden Erfindung umfasst typischerweise eine Sammelanordnung, welche z. B. enthalten kann:

a) eine Maskenschicht, die aus einem im Wesentlichen ebenen Material gebildet ist, das für den gewählten Analyten oder Derivate davon im Wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Maskenschicht eine Mehrzahl von Öffnungen definiert, Innen- und Außenseiten aufweist, und die Außenseite Kontakt mit dem biologischen System herstellt;
b) eine Sammeleinlageschicht, die aus einer Mehrzahl von Abschnitten eines ionenleitfähigen Materials mit ersten und zweiten Oberflächen gebildet ist, und
c) eine Gelhalteschicht, die aus einem im Wesentlichen ebenen Material gebildet ist, das für den gewählten Analyten oder Derivate davon im Wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Gelhalteschicht eine Mehrzahl von Öffnungen definiert, Innen- und Außenseiten hat und die Außenseite die Elektrodenanordnung kontaktiert, wobei die Maskenschicht, die Gelhalteschicht und Sammeleinlageschicht so konfiguriert sind, dass (i) zumindest ein Abschnitt der Sammeleinlage freiliegt, um Kontakt mit dem biologischen System herzustellen, und (ii) der Fluss des Analyten durch die erste Oberfläche der Sammeleinlageschicht von dem biologischen System durch die Maskenschicht für jeden Abschnitt der ersten Oberfläche der Sammeleinlageschicht verhindert wird, die mit der Innenseite der Maskenschicht in Kontakt steht. Solche Sammelanordnungen können in einer Sammelanordnung/Elektrodenanordnung enthalten sein, welche typischerweise umfasst: (a) die Sammelanordnung, (b) eine Elektrodenanordnung mit einer eine Elektrode aufweisenden Innenseite und einer Außenseite, wobei die Innenseite der Elektrodenanordnung und der Sammelanordnung fluchten, um eine Mehrzahl von Strömungswegen durch die Sammelanordnung zu definieren, und (c) einen Halteträger, der die Außenseite der Elektrodenanordnung kontaktiert.

In einer Ausführung definieren die Maskenschicht und die Gelhalteschicht jeweils drei oder mehr Öffnungen, und zumindest ein Teil eines Abschnitts einer Sammeleinlageschicht liegt zu jeder Öffnung frei, um einen Strömungsweg durch die Sammelanordnung herzustellen. Weder die Maskenschicht noch die Gelhalteschicht sind in der vorliegenden Erfindung erforderlich. Es können beliebige Aufnahmemittel für die Sammeleinlage verwendet werden. Zum Beispiel kann die Sammeleinlage von einer Einfassung oder Einlage aufgenommen werden, die die Sammeleinlage an einem gewünschten Ort aufnimmt, abdichtet oder hält. Die Gesamtoberfläche der Sammeleinlage kann zur Hautoberfläche freiliegen, z. B. dann, wenn eine Einlage oder Einfassung verwendet wird. Masken- und Gelhalteschichten können mit einer Einlage oder Einfassung verwendet werden, und in diesem Fall kontaktieren die Masken- und Gelhalteschichten typischerweise die Ränder der Einlage oder Einfassung.
In einer anderen Ausführung kann die Maskenschicht den dritten Abschnitt der Sammeleinlageschicht bedecken. In dieser Ausführung wird der Transport des Analyten zu der Sensorelektrode blockiert, und eine Sensorelektrode in Kontakt mit dem dritten Abschnitt liefert Information über Biosensorsignal-Änderungen aufgrund von Temperaturänderungen/-fluktuationen. Auch kann ein Thermistor in Kontakt mit einem solchen dritten Abschnitt sein.
Die Maskenschicht kann an einer ihrer Seiten oder an ihren beiden Seiten mit Klebstoff beschichtet sein. Ferner kann eine Abdeckschicht auf einer der Seiten der Maskenschicht haften, typischerweise der Außenseite – ähnlich wie bei der Gelhalteschicht. In einer Ausführung hat (i) die Außenseite der Maskenschicht eine Klebstoffbeschichtung und eine angebrachte Abdeckschicht, wobei (ii) die Innenseite der Maskenschicht die Sammeleinlagen kontaktiert und an der Innenseite der Gelhalteschicht haftet, und (iii) die Außenseite der Gelhalteschicht an einer zweiten Abdeckschicht haftet (z. B. einer Pflugfalzschicht).
Die Sammelanordnungen können als Laminate hergestellt werden. Ferner können auch andere Komponenten, wie etwa Halteträger und Elektroden oder Elektrodenanordnungen mit den Sammelanordnungen oder Laminaten kombiniert werden, um z. B. AutoSensor-Anordnungen zu bilden.
Ferner können die Sammelanordnungen/Elektrodenanordnungen der Erfindung in verschlossenen Packungen geliefert werden. In einigen Ausführungen umfassen solche geschlossenen Packungen ferner eine Befeuchtungsquelle (z. B. eine Hydriereinlage), welche sicherstellt, dass die Sammeleinlagen vor dem Gebrauch nicht dehydrieren.
Die Sammelanordnungen/Elektrodenanordnungen (z. B. AutoSensoren) der vorliegenden Erfindung sind insbesondere zur Verwendung als Verbrauchskomponenten in einer Analytüberwachungsvorrichtung geeignet, welche eine iontophoretische Samplingvorrichtung aufweist. In einer Ausführung fluchtet eine Sammelanordnung mit einer Elektrodenanordnung, die sowohl Iontophorese- als auch Sensorelektroden enthält. Ein Träger dient zum Halten der Elektroden und der Sammelanordnungen in betriebsmäßiger Anordnung und sorgt für eine elektrische Verbindung zwischen der Elektrodenanordnung und Steuerkomponenten, die von einem zugeordneten Gehäuseelement vorgesehen werden. Falls gewünscht kann der Träger aus einem im Wesentlichen starren Substrat gebildet sein und Merkmale oder Strukturen aufweisen, die zusammenwirken und/oder dazu beitragen, die verschiedenen Anordnungen in der Samplingvorrichtung auszurichten. Zum Beispiel kann der Träger ein oder mehrere Löcher oder Vertiefungen aufweisen, und/oder eine oder mehrere Lippen, Ränder oder andere Strukturen, die von dem Substrat abhängig sind, wobei diese Merkmale oder Strukturen jeweils eine Ausrichtung zwischen der Elektrodenanordnung, der Sammelanordnung und den zugeordneten Komponenten der Samplingvorrichtung erleichtern. Der Träger kann aus jedem geeigneten Material aufgebaut sein, wobei die gewünschten Charakteristiken davon Folgendes enthalten können: (i) hohe Wärmeverformungstemperaturen (um ein Heißschmelzverkleben der Elektrodenanordnung an dem Träger zu erlauben, falls gewünscht oder erforderlich); (ii) optimale Steifigkeit, um eine leichte Handhabung und ein leichtes Einsetzen in das Gehäuse der Überwachungsvorrichtung zu erlauben; (iii) geringe Feuchtigkeitsaufnahme, um sicherzustellen, dass die richtige Befeuchtung des ionenleitfähigen Mediums (z. B. Hydrogelsammeleinlagen) erhalten bleibt, wenn das Medium in der Nähe des Trägers aufbewahrt wird; und (iv) mit herkömmlichen Bearbeitungstechniken formbar, z. B. Spritzguss.
Materialien zur Verwendung bei der Herstellung des Trägers enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, Folgendes: PETG (Polyethylenterephtalatcopolymer); ABS (Acrylonitrilbutadien-Styrol-Copolymer); SAN (Styrol-Acrylonitril-Copolymer); SMA (Styrol-Malein-Anhydrid-Copolymer); HIPS (hochstoßfestes Polystyrol); Polyethylenterephtalat (PET); Polystyrol (PS); Polypropylen (PP); und Gemische davon. In einer bevorzugten Ausführung ist der Träger aus hochstoßfestem Polystyrol gebildet.
Die Elektrodenanordnung wird typischerweise an den Trägern fixiert, um z. B. eine Ausrichtung zwischen der Elektrodenanordnung und den zugeordneten Komponenten des Gehäuses der Analytüberwachungsvorrichtung zu erleichtern. Die Elektrodenanordnung kann als Teil des Trägers hergestellt werden oder die Elektrodenanordnung kann an dem Träger angebracht werden, z. B. durch (i) Verwendung von Verbindungsmitteln, die einen Eingriff der Elektrodenanordnung mit dem Träger erlauben (z. B. Löcher in der Elektrodenanordnung mit entsprechenden Vorsprüngen an dem Träger); oder (ii) Verwendung eines Klebstoffs. Beispielhafte Klebstoffe enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, Folgende: Acrylat, Cyanacrylat, Styrol-Butadien, Copolymer-basierende Klebstoffe und Silikon. In einer bevorzugten Ausführung ist der Träger an der Elektrodenanordnung so angebracht, wie oben in (i), wo die Vorsprünge verformt werden, um hierdurch die Komponenten aneinander zu befestigen.
Die Sammelanordnung enthält typischerweise drei oder mehr Sammeleinlagen, die aus ionenleitfähigem Material (z. B. Hydrogels) aufgebaut sind. Jede Sammeleinlage hat erste und zweite gegenüberliegende Oberflächen. Die Sammeleinlage ist bevorzugt aus einer im Wesentlichen ebenen Hydrogelscheibe gebildet. Die erste gegenüberliegende Oberfläche der Einlage dient zum Kontakt mit einer Zieloberfläche (Haut oder Mucosa), und die zweite gegenüberliegende Oberfläche dient zum Kontakt mit der Elektrodenanordnung, um hierdurch einen Strömungsweg zwischen der Zieloberfläche und den gewählten Elektroden herzustellen. Eine Maskenschicht ist über der ersten Oberfläche der Sammeleinlage angeordnet. Die Maskenschicht umfasst drei oder mehr Öffnungen, die so bemessen sind, dass sie zumindest einen Abschnitt der ersten Oberfläche des entsprechenden fluchtenden Hydrogels der Sammeleinlageschicht freilassen. Ein Randbereich der Maskenschicht erstreckt sich allgemein über die erste Oberfläche der Sammeleinlage hinaus, um einen Überhang vorzusehen.
Eine Gelhalteschicht ist gegenüber der zweiten Oberfläche der Sammeleinlagenschicht angeordnet. Die Gelhalteschicht hat drei oder mehr Öffnungen, die zumindest einen Teil der zweiten Oberfläche des entsprechenden fluchtenden Hydrogels der Sammeleinlageschicht freilassen. Ein Grenzbereich der Gelhalteschicht erstreckt sich über die zweite Oberfläche hinaus, um einen Überhang vorzusehen. Die von der Maske und den Gelhalteschichten vorgesehenen Überhänge dienen als Befestigungspunkt zwischen den zwei Schichten. Wenn diese Schichten an ihren Überhangabschnitten aneinander angebracht sind, wird ein Laminat gebildet, worin die Sammeleinlage zwischen den zwei Schichten aufgenommen ist, um eine dreilagige Struktur zu erzeugen. Obwohl sich die von den Randbereichen gebildeten Überhänge entlang dem Rand der Masken- und Gelhalteschichten erstrecken können, können die Überhänge natürlich auch aus einem oder mehreren entsprechenden Laschenüberhängen (an den betreffenden Schichten irgendwo angeordnet), einem oder mehreren entsprechenden Rändern (gegenüberliegend und/oder benachbarten Rändern) ausgebildet sein, oder sie können aus einem durchgehenden Überhang gebildet sein, der die Sammeleinlage umschreibt (z. B. ein Überhang, der eine ovale oder kreisförmige Einlage umschreibt, oder ein Überhang, der alle Seiten einer quadratischen, rechteckigen, rhombischen oder dreieckig geformten Einlage umgibt).
Die drei oder mehr Öffnungen in der Maskenschicht und die drei oder mehr Öffnungen in der Gelhalteschicht können jede beliebige Geometrie haben, die allgemein von der Form der Sammeleinlage und/oder der Form der in der Elektrodenanordnung verwendeten Elektroden vorgegeben ist. In der Ausführung, die im unteren Abschnitt von 11 dargestellt ist, worin die Elektroden in einer kreisförmigen Konfiguration angeordnet sind und die Sammeleinlage eine kreisförmige Scheibe ist, haben die Öffnungen bevorzugt eine runde, ovale, ellipsenförmige oder „D”-Form, die dazu dient, den Fluss des chemischen Signals zu kollimieren (d. h. den Randeffektfluss zu reduzieren oder zu eliminieren), wenn dieser durch die Sammelanordnung zu der Elektrodenanordnung hindurchfließt.
Die Öffnungen in den Masken- und Gelhalteschichten können gleich oder unterschiedlich bemessen sein, worin die jeweiligen Größen der Öffnungen allgemein durch die gesamte Oberflächenausdehnung der Sensorelektrode vorgegeben werden können, wo die Sammelanordnung mit der Sensorvorrichtung arbeiten muss. Obwohl die Sammelanordnung in der vorliegenden Erfindung in jeder beliebigen Größe vorgesehen werden können, die für die gewünschte Haut- oder Mucosaoberfläche geeignet ist, hat eine Anordnung, die mit einer Analytüberwachungsvorrichtung verwendet wird, die das Handgelenk eines Probanden kontaktiert, allgemein eine Oberflächenausdehnung an jeder Seite im Bereich von etwa 0,5 cm² bis 15 cm² haben. Die Öffnungen lassen allgemein etwa 50% der Fläche der Sensorelektrode frei, innerhalb einer Herstellungstoleranz von etwa ±20%. Allgemein stellen die Öffnungen eine Fläche dar, die im Bereich von 1% bis 90% der Oberflächenausdehnung beträgt, die von der Masken- oder Gelhalteschicht plus der Öffnung (den Öffnungen) umschlossen ist. Die Öffnungen sind jedoch kleiner bemessen als die Gesamtoberfläche der Sammeleinlage, zumindest in einer Dimension.
Die Größe oder geometrische Oberflächenausdehnung der Sensorelektrode, die Dicke der Sammeleinlage, die Größen der Öffnungen in den Masken- und Gelhalteschichten und die Größe der Überhänge, die durch Grenzbereiche der Masken- und Gelhalteschichten vorgesehen werden, stehen in gegenseitiger Wechselbeziehung. Wenn z. B. die Dicke der Sammeleinlage vergrößert wird, kann die Größe der Öffnung verringert werden, um den gleichen Reduktionsgrad des Randeffektflusses (radialer Transport) eines transportierten Analyten zu erhalten. Jedoch ist es typischerweise erwünscht, die Größe der Öffnungen zu maximieren, um die Analytmenge (oder das hierauf bezogene chemische Signal), das die Reaktionsoberfläche der Sensorelektrode kontaktiert, zu maximieren.
Physikalische Charakteristiken der Masken- und Gelhalteschichten werden so ausgewählt, dass sie die betriebsmäßige Leistungsfähigkeit der Sammelanordnung optimieren. Genauer gesagt, weil insbesondere die Anordnung dazu dient, mit einer Zieloberfläche für eine verlängerte Zeitdauer in Kontakt zu treten, haben die Schichten bevorzugt eine ausreichende mechanische Integrität, um einen solchen verlängerten Gebrauch zu ermöglichen. Ferner sollten die Schichten ausreichend flexibel und streckfähig sein, um Rissen oder Bruch aufgrund der normalen Bewegung an der Zieloberfläche zu widerstehen, z. B. Bewegungen des Arms eines Probanden, wenn die Analytüberwachungsvorrichtung am Unterarm oder Handgelenk in Kontakt steht. Die Schichten können z. B. auch abgerundete Ecken haben, die einen größeren Verwindungs- und Durchbiegungsgrad in einer Zielfläche tolerieren (ohne den Kontakt zu unterbrechen) als Schichten mit scharfen abgewinkelten Ecken. Die Schichten sorgen auch für einen gewissen Abdichtungsgrad zwischen der Zieloberfläche und der Sammelanordnung sowie zwischen der Sammelanordnung und der Elektrodenanordnung, und können für eine elektrische, chemische und/oder elektrochemische Isolierung zwischen mehreren Sammeleinlagen in der Sammelanordnung und ihren entsprechenden Elektroden in der Elektrodenanordnung sorgen. Andere physikalische Charakteristiken enthalten den Verschlussgrad, der durch die Maskenschicht erzeugt wird, die Anhaftung an der Zieloberfläche und/oder Elektrodenanordnung und die mechanische Aufnahme der zugeordneten Sammeleinlage(n). In einer Ausführung enthält die Sammelanordnung drei Hydrogels (wie in 11 dargestellt), und die Masken- und Gelhalteschichten haben entsprechende Mittelbereiche, die zwischen entsprechenden Öffnungen in den Schichten angeordnet sind und für einen weiteren Befestigungspunkt zwischen den zwei Schichten sorgen. Wie es für den Fachkundigen beim Lesen der vorliegenden Beschreibung ersichtlich wird, sorgt dieser weitere Befestigungspunkt für chemische und elektrische Isolation zwischen den zwei Sammeleinlagen.
Die Masken- und Gelhalteschichten sind bevorzugt aus Materialien zusammengesetzt, die für den zu detektierenden Analyten (z. B. Glukose) im Wesentlichen undurchlässig sind (auch typischerweise für das chemische Signal); jedoch kann das Material für andere Substanzen durchlässig sein. „Im Wesentlichen undurchlässig” bedeutet, dass das Material den Analyten und den entsprechenden chemischen Signaltransport (z. B. durch Diffusion) reduziert oder eliminiert. Das Material kann geringe Werte von Analyt- und/oder chemischem Signaltransport erlauben, unter der Voraussetzung, dass der Analyt und/oder das chemische Signal, der/das durch das Material hindurchtritt, keine signifikaten Randeffekte an der Sensorelektrode verursacht, die in Verbindung mit den Masken- und Gelhalteschichten verwendet wird. Beispiele von Materialien, die zur Bildung der Schichten verwendet werden können, enthalten, ohne Einschränkung darauf, Folgende: Polymermateralien, wie etwa Polyethylen (PE) {einschließlich hochdichtem Polyethylen (HDPE), niedrigdichtem Polyethylen (LDPE) und sehr niedrigdichtem Polyethylen (VLDPE)}, Polyethylen-Copolymere, thermoplastische Elastomere, Silikonelastomere, Polyurethan (PU), Polypropylen (PP), (PET), Nylon, flexibles Polyvinylchlorid (PVC) und dergleichen; Naturgummi oder Kunstgummi, wie etwa Latex; und Kombinationen der vorstehenden Materialien. Von diesen Materialien können beispielhafte flexible Materialien enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, Folgende: HDPE, LDPE, Nylon, PET, PP und flexibles PVC. Streckbare Materialien enthalten, sind aber nicht beschränkt auf: VLDPE, PU, Silikonelastomere, und Gummis (z. B. Naturgummis, Kunstgummis und Latex). Zusätzlich können zur Bildung von Schichten auch adhäsive Materialien verwendet werden, z. B. Acrylat, Styrol-Butadien-Gummi-(SBR)-basierende Klebstoffe, Styrol-Ethylen-Butyl-Gummi-(SER)-basierende Klebstoffe und ähnliche druckempfindliche Klebstoffe.
Jede Schicht kann aus einem Einzelmaterial aufgebaut sein oder kann aus zwei oder mehr Materialien zusammengesetzt sein (z. B. mehrere Schichten aus dem gleichen oder aus unterschiedlichen Materialien) zur Bildung einer für chemische Signale undurchlässigen Zusammensetzung.
Methoden zur Herstellung der Masken- und Gelhalteschichten enthalten, ohne Einschränkung darauf: Extrusionsprozesse, Fließ- und Formgießtechniken, Formschnitt und Stanztechniken, die gemäß in der Technik bekannten Methoden alle praktiziert werden. Besonders bevorzugt werden die Schichten in einer Weise hergestellt, die besonders wirtschaftlich ist, ohne die Leistungsfähigkeit zu beeinträchtigen (z. B. Undurchlässigkeit für ein chemisches Signal, Fähigkeit zur Handhabung der Schichten von Hand, ohne Bruch oder anderweitigen Kompromiss in der Betriebsfähigkeit, und dergleichen). Die Schichten können ferner auf einer oder beiden Oberflächen eine Haftbeschichtung (z. B. einen druckempfindlichen Klebstoff) aufweisen. Beispielhafte Klebstoffe enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, Folgendes: Stärke, Acrylat, Styrol-Butadien-Gummi-Basis, Silikon und dergleichen. Klebstoffe, die in Kontakt mit der Haut kommen können, haben ein toxikologisches Profil, das mit Hautkontakt kompatibel ist. In einer beispielhaften Ausführung kann SBR-Klebstoff RP100 (John Deal Corporation, Mount Juliet, TN) auf beiden Seiten einer 0,001 Zoll dicken PET-Film (Melinex #329, DuPont) Gelhalteschicht verwendet werden, um die Maske an die andere Seite des Sensors zu kleben. Eine andere beispielhafte Ausführung verwendet Acrylat #87-2196 (National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ) auf der Hautseite einer 0,002 Zoll dicken Polyurethan-(z. B. Dow Pellethane; Dow Chemical Corp., Midland, MI)-Maske zum Kleben der Maske auf die Haut. Ferner können die Masken- und Gelhalteschichten mit einem Material beschichtet werden, das eine oder mehrere Verbindungen oder Ionen absorbiert, die während des Samplings in die Sammeleinlage extrahiert werden können.
Weil die Sammelanordnungen/Elektrodenanordnungen (z. B. AutoSensor-Anordnungen) der vorliegenden Erfindung zur Verwendung als verbrauchsfähige (ersetzbare) Komponenten für eine Analytüberwachungsvorrichtung dienen, werden bevorzugt verschiedene Bestandteile der Anordnungen hergestellt und dann zu einer leicht verwendbaren Struktur vormontiert, die dann vom Benutzer in das Gehäuse der Analytüberwachungsvorrichtung eingesetzt und daraus entfernt werden kann. Diesbezüglich werden diese, nachdem die Maskenschicht, Gelhalteschicht und die Sammeleinlage(n) hergestellt worden sind, so ausgerichtet wie in 11 gezeigt, und die durch die Ränder der Masken- und Gelhalteschichten vorgesehenen Überhänge werden aneinander angebracht, um ein dreilagiges Laminat herzustellen, das die Sammeleinlage zwischen den Masken- und Gelhalteschichten aufnimmt, wie oben beschrieben. Die resultierende Sammelanordnung wird dann in betriebsmäßiger Ausrichtung mit den Elektroden einer Elektrodenanordnung gebracht, um die Sammelanordnung/Elektrodenanordnung zu bilden (z. B. die AutoSensor-Anordnung), die dann weiter in einem Halteträger angeordnet werden kann.
Falls gewünscht, können Packungen, die die Sammelanordnung/Elektrodenanordnung aufweisen, eine Feuchtigkeitsquelle enthalten (z. B. einen Hydriereinsatz, der aus einem wassergetränkten Kissen, nicht gewobenem Material oder Gel gebildet ist, welches sicherstellt, dass die Sammeleinlagen vor dem Gebrauch nicht dehydrieren). Der Befeuchtungseinsatz kann auch andere Komponenten enthalten, wie etwa Puffer und anti-mikrobielle Verbindungen. Die Feuchtigkeitsquelle wird entsorgt, nachdem die Sammelanordnung/Elektrodenanordnung aus der Packung entnommen worden ist, und bildet daher typischerweise keine Komponente der Analytüberwachungsvorrichtung.
Die vormontierten Sammelanordnungen/Elektrodenanordnungen (z. B. AutoSensor-Anordnungen) können eine oder mehrere optionale Schichten enthalten, die die Handhabung der Anordnung erleichtern. Zum Beispiel kann eine ablösbare Patientenschicht über der Maskenschicht angebracht werden, insbesondere, wenn die Maskenschicht mit Klebstoff beschichtet ist. Eine zusätzliche entfernbare Schicht kann über der Gelhalteschicht angeordnet werden (z. B. eine Pflugfalzschicht). Die entfernbaren Schichten sollen bis direkt vor dem Gebrauch der Anordnung am Platz verbleiben und werden daher aus jedem beliebigen Material hergestellt, das nicht schwer zu entfernen ist, aber während der Verpackung, dem Versand und der Aufbewahrung am Platz bleibt, um der Anordnung einen zusätzlichen Schutz zu gewähren. Wenn die Masken- und/oder Gelhalteschichten mit einem Klebstoff beschichtet werden (oder eigentlich daraus gebildet werden), können die entfernbaren Schichten bevorzugt aus einem Polypropylen oder behandelten Polyestermaterial gebildet sein, das an üblicherweise verwendeten Kontaktklebstoffen nicht haftet. Andere geeignete Materialien enthalten, ohne Einschränkung, Wasser und/oder Lösungsmittel undurchlässige Polymere (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, PET, PP, PE und dergleichen) und behandelte Metallfolien.
Die entfernbaren Schichten sind allgemein so geformt, dass sie die Außenoberflächen der Masken- und Gelhalteschichten abdecken. Diese Schichten können ferner Griffmittel enthalten, wie etwa eine Lasche, und ein intuitives Indizium (wie etwa eine Nummerierung), das die Reihenfolge angibt, in der die Schichten vor dem Gebrauch in der Analytüberwachungsvorrichtung entfernt werden sollen. Falls gewünscht, können die Schichten zu einem „V” gefaltet sein (z. B. eine „Pflugfalz”-Schicht) oder eine „Z”-Schicht, die dem Benutzer ein Griffmittel gibt und auch für eine gesteuerte Lösebewegung in der Schicht sorgt. Alternativ können die Schichten einen inneren Schnitt aufweisen (z. B. einen Spiralschnitt, der sich vom einen Rand der Schicht weg erstreckt und in der Oberfläche der Schicht endet), oder ein Kerbmuster, das die Ablösung von der Schicht erleichtert. Insbesondere werden das Schichtmaterial, die Form und die diesbezogenen Schnitte oder Muster oder Schwächungen so gewählt, dass sichergestellt wird, dass das Entfernen der Schichten die Ausrichtung zwischen den verschiedenen Komponenten der Sammelanordnung/Elektrodenanordnung nicht stört.
In einem Aspekt, wie hierin beschrieben, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Analytüberwachungsvorrichtung, umfassend (A) ein oder mehrere Sammelreservoirs, ausgelegt zum Kontakt mit einer Haut- oder Mucosaoberfläche eines Probanden, worin (i) die Bewegung des Analyten in die Sammelreservoirs durch eine transdermale oder transmucosale Samplingmethode verbessert wird, und (ii) während der Verwendung der Vorrichtung zumindest eine Sammelvorrichtung in betriebsmäßigen Kontakt mit einer Analytsensorvorichtung angeordnet wird; und (B) ein oder mehrere Sammelreservoirs, ausgelegt zum Kontakt mit einer Haut- oder Mucosaoberfläche eines Probanden, worin (i) die Bewegung des Analyten in die Sammelreservoirs nicht durch die transdermale oder transmucosale Samplingmethode verbessert wird, und (ii) während der Verwendung der Vorrichtung zumindest eine Sammelvorrichtung in betriebsmäßigen Kontakt mit einer Analytsensorvorrichtung angeordnet wird. In einer Ausführung steht, während der Benutzung der Vorrichtung, zumindest ein Sammelreservoir von (B) mit einem Thermistor in Kontakt.
In einer bevorzugten Ausführung sind die physikalischen Charakteristiken von zumindest einem Sammelreservoir von (A) im Wesentlichen gleich den physikalischen Charakteristiken von zumindest einem Sammelreservoir von (B). Ein beispielhaftes Sammelreservoir ist ein Hydrogel.
In einigen Ausführungen umfasst die Analytüberwachungsvorrichtung eine Analytsensorvorrichtung, die einen Analyten elektrochemisch detektiert. Eine solche Vorrichtung umfasst typischerweise eine Sensorelektrode. In einer bevorzugten Ausführung haben die physikalischen Charakteristiken der Sensorelektrode in Kontakt mit zumindest einem Sammelreservoir von (A) im Wesentlichen die gleichen physikalischen Eigenschaften wie die Sensorelektrode in Kontakt mit zumindest einem Sammelreservoir von (B). Ferner umfasst in einigen Ausführungen die Analytsensorvorrichtung ein Enzym, um die elektrochemische Detektion des Analyten zu erleichtern (z. B. dann, wenn der Analyt Glukose ist und das Enzym Glukoseoxidase aufweist).
In einer Ausführung umfasst die Analytüberwachungsvorrichtung ferner Iontophorese-Elektroden in Kontakt mit einem oder mehreren Sammelreservoirs von (A). Die Vorrichtung kann auch Iontophorese-Elektroden in Kontakt mit dem einen oder den mehreren Sammelreservoirs von (B) aufweisen, aber in diesem Fall sind die Iontophorese-Elektroden typischerweise mit der Iontophorese-Schaltung nicht verbindbar, d. h. die Iontophorese-Elektroden sind zum Gebrauch bei der Extraktion nicht aktivierbar.
In einer noch anderen Ausführung umfasst ein Sammelreservoir von (B) der Analytüberwachungsvorrichtung erste und zweite Oberflächen, wobei die erste Oberfläche mit einer Sensorvorrichtung in Kontakt steht und die zweite Oberfläche mit einer für den Analyten im Wesentlichen undurchlässigen Membran in Kontakt steht, und die Membran für den Kontakt mit der Haut- oder Mucosaoberfläche ausgelegt ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung von Sammelanordnungen, Sammel-/Elektrodenanordnungen, AutoSensoren und Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung.
3.0.0 Trainierbare Algorithmen unter Verwendung der Technik der vorliegenden Erfindung
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung können trainierbare Algorithmen auf die Technik der vorliegenden Erfindung angewendet werden, z. B. Methoden zur verbesserten Selektivität von Datenscreens und/oder Methoden zur Kompensation der Effekte von Schweißund/oder Temperaturänderungen. Es können mathematische, statistische und/oder Mustererkennungstechniken auf die Technik der vorliegenden Ausführung angewendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, neuronale Netzwerke, Signalverarbeitung mit genetischem Algorithmus, lineare Regression, mehrfach lineare Regression, nicht-lineare Regressionsmethoden, Schätzmethoden oder Hauptkomponenten-Analyse von statistischen (Test-)Messungen. Trainingsdaten (z. B. Datensätze, die aus Messungen einer Analytüberwachungsvorrichtung erhalten werden) können dazu benutzt werden, unbekannte Parameter zu bestimmen. In einer besonderen Ausführung können künstliche neuronale Netzwerke oder genetische Algorithmen ausgeführt werden. Die Struktur eines bestimmten neuronalen Netzwerk-Algorithmus, der in der Praxis der Erfindung verwendet wird, kann sehr weit variieren; jedoch sollte das Netzwerk eine Eingabeebene, eine oder mehrere versteckte Ebenen und eine Ausgabeebene enthalten. Solche Netzwerke können an einem Testdatensatz trainiert werden und dann auf eine Population angewendet werden. In einer anderen Ausführung werden Trainingsdaten dazu benutzt, um unbekannte Parameter im Mixtures of Experts-(MOE)-Algorithmus unter Verwendung der Expectation Maximization Method (Erwartungsmaximierungsmethode) zu bestimmen. Der Mixtures of Experts-Algorithmus wird typischerweise trainiert, bis eine Konvergenz der Gewichtungen erzielt wird. Es gibt zahlreiche geeignete Netzwerktypen, Übertragungsfunktionen, Trainingskriterien, Test- und Anwendungsmethoden, die dem normalen Fachkundigen beim Lesen der vorliegenden Beschreibung ersichtlich werden. In einer anderen Ausführung kann ein Entscheidungsbaum (auch Klassifizierungsbaum genannt) angewendet werden, der eine hierarchische Evaluierung von Schwellenwerten verwendet (siehe z. B. J. J. Oliver, et al, in Proceedings of the 5th Australian Joint Conference an Artificial Intelligence, Seiten 361–367, A. Adams und L. Sterling, editors, World Scientific, Singapur, 1992; D. J. Hand, et al., Pattern Recognition, 31(5): 641-650, 1998; J. J. Oliver und D. J. Hand, Journal of Classification, 13: 281–297, 1996; W. Buntine, Statistics and Computing, 2: 63–73, 1992; L. Breiman, et al., „Classification and Regression Trees" Wadsworth, Belmont, CA, 1984; C4.5: Programs for Machine Learning, J. Ross Quinlan, The Morgan Kaufmann Series in Machine Learning, Pat Langley, Series Editor, Oktober 1992, ISBN 1-55860-238-0). Handelsübliche Software zum Strukturieren und Ausführen von Entscheidungsbäumen ist verfügbar (z. B. CART (5), Salford Systems, San Diego, CA; C4.5 (6), RuleQuest Research Pty Ltd., St. Ives NSW Australia; und Dgraph (1, 3), Jon Oliver, Cygnus, Redwood City, CA) und kann in den Ausführungen der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf die Lehren der vorliegenden Erfindung angewendet werden.
Einige einfache Versionen von Entscheidungsbäumen basierend auf den Methoden der vorliegenden Ausführung sind wie folgt. Zuerst werden Schwellenwerte (z. B. die oben beschriebenen Qpthresh, Qpthresh1, Qpthresh2 und Qpcalthresh) ausgewählt. Ein beispielhafter Entscheidungsbaum ist wie folgt:
wenn |Qp – Qpcal| kleiner als oder gleich Qpthresh ist, dann Q = Qa;
wenn |Qp – Qpcal| größer als Qpthresh ist, dann Q = Auslesung überspringen.
Eine andere Version eines Entscheidungsbaums ist wie folgt:
wenn Qp/Qpcal größer als oder gleich Qpthresh1 ist und Qp/Qpcal kleiner als oder gleich Qpthresh2 ist, dann Q = Qa.
Wenn Qp/Qpcal kleiner als Qpthresh1 oder Qp/Qpcal größer als Qpthresh2 ist, dann Q = Auslesung überspringen.
Das wichtigste Attribut wird typischerweise an der Wurzel eines Entscheidungsbaums angeordnet. Zum Beispiel ist in einer Ausführung der vorliegenden Erfindung das Wurzelattribut die gegenwärtige Auslesung des Hautleitfähigkeitswerts. In einer anderen Ausführung kann die Körpertemperatur das Wurzelattribut sein. Alternativ könnte |Qp – Qpcal| oder Qp/Qpcal als Wurzelattribut verwendet werden.
Ferner brauchen Schwellenwerte nicht a priori aufgestellt werden. Ein Algorithmus kann aus einer Datenbankaufzeichnung von aktiven Sammelreservoir-Glukoseauslesungen, passiven Sammelreservoir-Glukoseauslesungen, Körpertemperatur und Hautleitfähigkeitsauslesungen eines einzelnen Probanden (wie hierin diskutiert) lernen. Der Algorithmus kann sich selbst trainieren, um Schwellenwerte basierend auf den Daten in der Datenbankaufzeichnung aufzustellen.
Zusätzlich können mittels der Analytüberwachungsvorrichtung erhaltene Rohdaten analysiert werden, um Schweiß/Temperaturkorrektur-Algorithmen zu entwickeln. Zum Beispiel können die Rohdaten analysiert werden, so dass die Korrekturen basierend auf solchen Parametern wie etwa Daten von Hautleitfähigkeitssonden, Temperaturauslesungen und den Charakteristiken von sowohl den anodischen als auch den kathodischen Biosensorsignalen (wie hier diskutiert) enthalten. Diese Daten können von Algorithmen berücksichtigt werden, die für eine Korrektur und Nachberechnung von Glukoseauslesungen sorgen. Solche Algorithmen können in Firmware und/oder Software der Analytüberwachungsvorrichtung enthalten sein, z. B. in einem oder mehreren Mikroprozessoren, die programmiert sind, um die Analytüberwachungsvorrichtung zu steuern und diese Algorithmen auszuführen.
Der Erfolg eines bestimmten Algorithmus kann durch statistische Kriterien ausgewertet werden, um die Leistungsfähigkeit der Analytüberwachungsvorrichtung unter ausgewählten Bedingungen zu messen (z. B. Schweißund/oder Temperaturänderungen). Zum Beispiel kann eine Serie von Fingernadel-Blutglukosemessungen (zumindest eine pro Stunde) für den Vergleich von Werten benutzt werden, die von einer Glukoseüberwachungsvorrichtung erhalten werden, z. B. von einem GlucoWatch G2 Biographer. Diese Blutwerte werden zeitlich mit den GlucoWatch G2 Biographer-Auslesungen abgestimmt. Zur Auswertung der Leistungsfähigkeit verwendete Statistiken enthalten Differenzstatistiken zwischen den GlucoWatch G2 Biographer-Auslesungen und den Blut-Glukosewerten, Regressionsanalysen, Clark Error Grid-Analysen, Fehleranalyse und Vorspannung bei verschiedenen Glukose-Pegeln. Es wird auch die Nutzbarkeit im Hinblick auf die Anzahl und Verteilung von übersprungenen Auslesungen ausgewertet. Das Erfolgskriterium für jede dieser Korrekturtechniken ist eine signifikante Reduktion der Anzahl von Lesungen, die während Perspirations- und/oder Temperaturänderungs-Perioden übersprungen werden, während die Genauigkeit der Lesungen erhalten bleibt.
Die Korrektur von Analytauslesungen, z. B. Glukoseauslesungen, kann unter Verwendung von Parametern erreicht werden, die während der Messung gesammelt werden (z. B. Schweißproben-(Hautleitfähigkeits-)-Messungen, Temperaturmessungen, verschiedene Parameter bei den Biosensorauslesungen, einschließlich Hintergrund, kinetische Komponenten des Biosensorsignals und Parameter des Biosensors an der Iontophorese-Anode, die hauptsächlich andere Verbindungen als Glukose während Nicht-Schweiß-Perioden misst, die aber auch Glukose messen würde, welches während den Schwitz-Perioden in das Gel eintritt).
Durch Auswahl von Parametern und Erlauben, dass ein Algorithmus sich selbst basierend auf Datenbankaufzeichnungen von gewählten Parametern für einen einzelnen Probanden oder eine Gruppe von Probanden trainiert, kann der Algorithmus jeden Parameter als unabhängige oder kombinierte Korrekturfaktoren auswerten. Somit wird das Schweiß-/Temperaturmodell trainiert, und der Algorithmus bestimmt, welche Parameter die wichtigsten Indikatoren sind.
Die Receiver-Operating-Charakteristic-(Empfängerbetriebscharakteristik)-(ROC)-Kurvenanalyse ist ein anderes Schwellenwertoptimierungsmittel. Es ergibt einen Weg zur Bestimmung des optimalen wahren positiven Bruchteils, während der falsche positive Bruchteil minimiert wird. Eine ROC-Analyse kann dazu benutzt werden, zwei Klassifikationsschemata zu vergleichen und zu bestimmen, welches Schema eine bessere Gesamtvorhersage des gewählten Ereignisses ist (z. B. Vergleich der hierin oben in Abschnitt 2.2.3 beschriebenen Parameterbeziehungen). ROC-Software-Pakete enthalten typischerweise Prozeduren für das Folgende: korreliertes, kontinuierlich verteiltes sowie inhärent kategorisches Klassifizieren von Maßstabdaten; statistischer Vergleich zwischen zwei binormalen ROC-Kurven; maximale Wahrscheinlichkeitsschätzung von binormalen ROC-Kurven aus einem Satz von kontinuierlichen sowie auch kategorischen Daten; und Analyse der statistischen Leistung aus dem Vergleich von ROC-Kurven. Handelsübliche Software zum Strukturieren und Ausführen von ROC ist verfügbar (z. B. Analyse-It für Microsoft Excel, Analyse-It Software, Ltd., Leeds LS12 5XA, England, UK; MedCalc^®, MedCalc Software, Mariakerke, Belgien; AccuROC, Accumetric Corporation, Montreal, Quebec, CA).
Verwandte Techniken, die zu den obigen Analysen angewendet werden können, enthalten, sind aber nicht beschränkt auf, Decision Graphs, Decision Rules (auch Rules Induction genannt), Discriminant Analysis (einschließlich Stepwise Discriminant Analysis), Logistic Regression, Nearest Neighbor Classification, Neural Networks und Naive Bayes Classifier.
Einer oder mehrere Mikroprozessoren der vorliegenden Erfindung können programmiert werden, um die Entscheidungsbäume, Algorithmen, Techniken und hierin beschriebenen Methoden auszuführen. Analytüberwachungsvorrichtungen der vorliegenden Erfindung umfassen typischerweise einen solchen oder mehrere solche Mikroprozessoren.
EXPERIMENTE
Die folgenden Beispiele sind aufgeführt, um Fachkundigen eine vollständige Offenbarung und Beschreibung davon zu geben, wie die Vorrichtungen, Mittel und Formen der vorliegenden Erfindung gemacht und benutzt werden, und welche den Umfang davon, was die Erfinder als die Erfindung betrachten, nicht beschränken sollen. Es sind Anstrengungen unternommen worden, um die Genauigkeit in Bezug auf die verwendeten Zahlen sicherzustellen (z. B. Mengen, Temperatur etc.), aber experimentelle Fehler und Abweichungen sollten berücksichtigt werden. Solange nicht anderweitig angegeben, sind Teile Gewichtsteile, Molekulargewicht ist durchschnittliches Molekulargewicht, Temperatur ist Grad Celsius und Druck ist bei oder nahe Atmosphärendruck.
Beispiel 1
Auswertung von passivem Gel als Schweiß/Temperaturdetektionssystem
Die folgenden Experimente haben die Eignung der Anwendung des GlucoWatch G2 Biographers mit einer passiven Sequenz (keine Iontophorese) zur Detektion von Schweiß untersucht. Es wurden zwei Konditionen untersucht:

• Kondition 1: Steuerung (Sequenz mit Iontophorese)
• Kondition 2: passiv (Sequenz ohne Iontophorese)

Bei dieser Studie nahmen sechs Probanden teil. Jeder Proband trug acht Untersuchungs-GlucoWatch G2 Biographer (vier pro Kondition), zwei an den Unterarmen, vier an den Oberarmen und zwei an der Brust. Die GlucoWatch G2 Biographer wurden links/rechts symmetrisch angewendet, so dass alle aktiven Systeme (Kondition 1) auf die linke Seite des Körpers angewendet wurden, und alle passiven Systeme (Kondition 2) an der rechten Seite des Körpers angewendet wurden.
Zwei Probanden trainierten mit den folgenden Ablaufzeiten: 3:00 Stunden, 4:05 Stunden und 5:10 Stunden. Die zwei anderen Probanden trainierten zu den folgenden Ablaufzeiten: 3:20 Stunden, 4:25 Stunden und 5:50 Stunden. Die zwei verbleibenden Probanden trainierten zu den folgenden Ablaufzeiten: 3:40 Stunden, 4:45 Stunden und 5:50 Stunden.
Probanden trainierten bei 65% ihres maximalen Herzschlags oder weniger. Jede Trainingssitzung dauerte 13 Minuten, und die Sitzungen wurden entsprechend unterschiedlichen Teilen des Iontophorese-Extraktionszyklus des GlucoWatch G2 Biographers gestartet.
Die Untersuchungsdauer betrug 8 Std. 18 Min. Fingernadelproben wurden zur Glukose-Bestimmung genommen, zwei pro Stunde (bei 55 und 15 Minutenpunkten) von ET 0:55 bis eine Stunde nachdem die letzte Trainingssitzung abgeschlossen war. Die Probanden fasteten, um relativ konstante Blut-Glukose-Pegel zu erhalten. Das Fasten der Probanden begann 90 Minuten vor dem Beginn der Untersuchung und dauerte bis 45 Minuten nach dem Ende der letzten Trainingssitzung. Referenzblutmessungen wurden 20 Min. vor der entsprechenden GlucoWatch Biographer-Messung genommen, zur Berücksichtigung der 20 Min.-Verzögerungszeit der GlucoWatch Biographer-Glukosemessung.
Ein justierter nC-Wert wurde berechnet durch Nehmen des nC-Werts für einen bestimmten Sensor bei einer bestimmten Zeit und Subtrahieren eines linearen besten Fits des nC-Signals für nicht-schweißbeeinflusste Ablesungen gegenüber der Ablaufzeit. Rohe und korrigierte nC-Tabellen wurden erzeugt durch Trennung von Schweiß- und Nicht-Schweiß-Ereignissen, gemäß Bestimmung durch Hautleitfähigkeitssensoren, die in den GlucoWatch Biographern vorhanden waren. NanoCoulomb-(nC)-Signale wurden für Sensor A und Sensor B separat angegeben, sowie für die Summe von Sensoren A und B. Obwohl aktive und passive Systeme an der gleichen Position an gegenüberliegenden Armen angewendet wurden, zeigte sich die Existenz einer guten Korrelation zwischen den Konditionen. Unter der Annahme einer Links/Rechts-Symmetrie maßen die passiven Systeme (die Glukose nicht über Iontophorese extrahieren) ein Gemisch von allem, was im Schweiß elektrisch aktiv war, einschließlich Glukose und interferierenden Spezies. Die tatsächliche Glukosemenge im Schweiß könnte nicht stark mit dem gemessenen Signal korrelieren, da Schweiß sowohl Glukose als auch interferierende Spezies enthalten kann. Jedoch waren stark justierte nC-Signale für die schweißbeeinflussten Zyklen im Vergleich zu jenen der nahezu Null für die nicht-schweißbeeinflussten Zyklen der Beweis dafür, dass ein aufgrund des Schweißes wesentliches nC-Signal vorhanden war.
In 12 ist ein Plot gezeigt, der Daten von allen sechs Probanden für aktive gegen passive Signaldifferenzen für Schweiß- und Nicht-Schweiß-Ereignisse enthält. 15 und 16 stellen grafisch dar, wie die Werte in 12 erhalten wurden. Im Plot von 15 liegt das nC-Signal an der Kathode (Qa) für eine aktive Sammelreservoir/Sensorelektrode (d. h. Extraktion mit Iontophorese) auf der Y-Achse, und die abgelaufene Zeit auf der X-Achse. Die Punkte repräsentieren die nC-Signale, die Linie repräsentiert eine bestpassende lineare Regression der nC-Daten. Die „x”e repräsentieren nC-Signale zu Zeitpunkten, die Perspirations-Ereignissen zugeordnet sind. Die Doppelpfeile repräsentieren ΔnC = Qa – Qa (Linearer-Regressionswert zur Zeit A), worin ΔnC = Qas + Qat. Die Differenzen ΔnC = Qa – Qa (Linearer-Regressionswert zur Zeit A) wurden in 12 auf der Y-Achse als ΔnC aktiv aufgetragen. Qa (Linearer-Regressionswert zur Zeit A) ist der beste Fit des Qa-Signals, wenn keine Schweiß- oder Temperaturstörung vorliegt, was die beste Schätzung von Qag ist, mit linearem Fit unter Berücksichtigung der Signalabschwächung in dem Qag-Signal, die normalerweise über die Zeit hinweg auftritt.
Im Plot von 16 liegt ein nC-Signal an der Kathode (Qp) für eine passive Sammelreservoir/Sensorelektrode (d. h. keine Extraktion mit Iontophorese) auf der Y-Achse, und die abgelaufene Zeit auf der X-Achse. Die Punkte repräsentieren die nC-Signale, die Linie repräsentiert eine bestpassende lineare Regression der nC-Daten. Die „x”e repräsentieren nC-Signale an Zeitpunkten, die Perspirations-Ereignissen zugeordnet sind. Die Doppelpfeile repräsentieren ΔnC = Qp – Qp (Lineare-Regressionswert zur Zeit A), wobei ΔnC = Qps + Qpt. Diese Differenzen ΔnC = Qp – Qp (Lineare-Regressionswert zur Zeit A) wurden in 12 als ΔnC passiv auf der X-Achse aufgetragen. Qp (Lineare-Regressionswert zur Zeit A) war der beste Fit des Qp-Signals, wenn keine Schweiß- oder Temperaturstörung vorlag, was die beste Schätzung von Qpp war, mit linearem Fit, der eine Signalabschwächung in dem Qpp-Signal berücksichtigt, die normalerweise über die Zeit hinweg auftritt.
In 12 gruppierten sich die Nicht-Schweiß-Ereignisse mehr oder weniger in der Nähe des Ursprungs des Graphs, weil die korrigierten Werte berechnet wurden, indem die Differenz von einer bestpassenden Regression allein von Nicht-Schweiß-Ereignissen genommen wurde. Diese Differenz sollte sehr nahe bei Null liegen. Umgekehrt sollten korrigierte Werte für wahre positive Schweißereignisse mehr im oberen rechten Quadranten des Graphs zu sehen sein, weil diese nC-Werte aus der bestpassenden Regression größere Differenzen haben sollten. Der Wert dieses Graphs befindet sich bei der Betrachtung der Nicht-Schweiß-Ereignisse, die nicht in der Nähe des Ursprungs gruppiert waren, und der Schweißereignisse, die in der Nähe des Ursprungs gruppiert waren. Diese Punkte repräsentierten jeweils falsche negative und positive Werte, welche mit der Implementierung eines verbesserten Schweißdetektionssystems vermieden werden könnten. Die Steigung der linearen Regression wurde durch zwei Schweißereignis-Außenlieger wesentlich beeinflusst. Die Entfernung dieser Punkte resultierte in einer Steigung von 1,1024 mit einem Versatz von 0,19 μC. Die Steigung nahe der Einheit und der kleine Y-Versatz unterlegen, dass nicht nur die passive Sammelreservoir/Sensorelektrode zur Detektion von Schweißereignissen verwendet werden kann, sondern auch zur Korrektur von den Schweiß-Ereignissen zugeordneten Daten.
In 13 ist ein Plot gezeigt, der Daten von allen sechs Probanden für korrigierte aktive gegenüber korrigierten passiven nC-Signalen für Schweiß- und Nicht-Schweiß-Ereignisse enthält. Der Unterschied zwischen 12 und 13 ist, dass die Letztere passive Signalwerte verwendet, die aus dem Kalibrierwert (Signal bei 2:15 ET) justiert wurden; d. h. 13 verwendet (Qp – Qpcal) als Schätzung von (Qps + Qpt). Dies war möglich, weil eine minimale Signalabschwächung für das passive Signal vorliegt. 15 und 17 zeigen grafisch auf, wie die Werte von 13 erhalten wurden. 15 ist oben beschrieben worden. Die Differenzen ΔnC = Qa – Qa (Lineare-Regressionswert zur Zeit A) wurden in 13 als ΔnC aktiv auf der Y-Achse aufgetragen.
Im Plot von 17 liegt ein nC-Signal an der Kathode (Qp) für eine passive Sammelreservoir/Sensorelektrode (d. h. keine Extraktion mit Iontophorese) auf der Y-Achse, und die abgelaufene Zeit auf der X-Achse. Die Linie repräsentiert das nC-Signal bei Kalibrierung (Qpcal). Die „x”e repräsentieren nC-Signale zu Zeitpunkten, die Perspirations-Ereignissen zugeordnet sind. Die Doppelpfeile repräsentieren ΔnC = Qp – Qpcal, wobei ΔnC = Qps + Qpt. Diese Differenzen ΔnC = Qp – Qpcal sind in 13 als ΔnC passiv von Cal justiert auf der X-Achse aufgetragen.
In 13 zeigt der Plot justiert aktiv (ΔnC = Qas + Qat) gegenüber justiert passiv (ΔnC = Qpt + Qps ≈ Qp – Qpcal). Diese Daten stützen die Verwendung einer passiven Sammelreservoir/Sensorelektrode in dem GlucoWatch Biographer zum Vorsehen von Selektivität und/oder Kompensation von Schweiß-zugeordneten Werten. Die Verwendung einer passiven Sammelreservoir/Sensorelektrode erlaubt die Analyse des berechneten nC-Signals zu einem bestimmten Zeitpunkt in Bezug auf den Kalibrierwert. Basierend auf dieser Information kann dann bestimmt werden, ob dieser Punkt ausgesiebt oder korrigiert werden sollte oder nicht. Die Steigung der linearen Regression, die an den Daten in 13 durchgeführt wurde, wurde durch zwei Schweiß-Ereignis-Außenlieger beeinflusst. Die Entfernung dieser Punkte resultierte in einer Steigung von 0,981 und einem Versatz von 0,24 μC.
Ergebnisse aus dieser Studie unterstützen die Verwendung einer passiven Sammelreservoir/Sensorelektrode (d. h. Sammeln einer Probe ohne Anlegen eines Iontophorese-Stroms, gefolgt durch Detektion eines Analyten) nicht nur für das selektive Screening von Schweiß-Ereignissen zugeordneten Daten, sondern auch zur Korrektur von Daten in Zuordnung zu Schweiß-Ereignissen. Zum Beispiel zeigen die Datenpunkte bei ETs A, B und C, in 15 und 17 dargestellt, Anwendungen verschiedener Aspekte der vorliegenden Erfindung. Zum Zeitpunkt A, Q = Qa – Qp, d. h. Qp wird als Korrektur für den Beitrag zum Eingangssignal (Q) bezogen auf Schweiß-(Qps) und Temperaturfaktoren-(Qpt) verwendet, wobei Qp = Qps + Qpt. Zum Zeitpunkt B ist der Beitrag von Qp zum Gesamtsignal während einer Schwitz-Periode vernachlässigbar. Dementsprechend kann dabei ein Datenscreen angewendet werden, der Q = Qa ohne jede weitere Korrektur erlaubt. Dies ist ein Beispiel der verbesserten Datenselektivität, worin, obwohl eine Schwitz-Periode festgestellt worden ist, der Messwert durch das Schweiß-Ereignis im Wesentlichen unbeeinflusst ist. Ein anderes Beispiel der verbesserten Datenselektivität ist zum Zeitpunkt C dargestellt, worin Qp ≈ Qa. In dieser Situation kann ein Datenscreen dazu angewendet werden, den Messwert zu diesem Zeitpunkt zu überspringen, aufgrund eines überragenden Beitrags des schweißbezogenen Signals zu dem Signal.
Ferner kann die folgende Beziehung, die einen oben in Abschnitt 2.2.3 diskutierten Proportionalitätsfaktor (k) enthält, aus den in 13 dargestellten Daten hergeleitet werden: Q = Qa – k(Qp -Qpcal). Basierend auf den Daten in 13: Q = Qa – (Qas + Qat), worin (Qas + Qat) = k(Qp – Qpcal) Q = Qa – k(Qp – Qpcal), worin k = Steigung = (Qas + Qat)/(Qp – Qpcal)
Zusätzlich kann ein Schwellenwert gesetzt werden (z. B. Qpthresh), basierend auf Analyse der Daten, worin Messwerte in Zuordnung zu einem passiven Signal oberhalb eines bestimmten Werts übersprungen werden. Dieser Schwellenwert kann dann als Datenscreen verwendet werden. Ein Beispiel von einem solchen Qpthresh ist in 18 mit der vertikal gepunkteten Linie gezeigt (die den in 13 gezeigten Daten entspricht).
Eine ähnliche Analyse kann auf 15 und 16 angewendet werden.
Wie für den Fachkundigen ersichtlich, können zahlreiche Modifikationen und Varianten der obigen Ausführungen vorgenommen werden, ohne vom Geist und Umfang dieser Erfindung abzuweichen. Diese Modifikationen und Varianten liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims

Einer oder mehrere Mikroprozessoren, mit Programmierung zur Steuerung von: Bereitstellen eines ersten Signals in Bezug auf eine Analytmenge oder -konzentration in einem Probanden aus einer einen Analyten aufweisenden ersten Probe, worin die erste Probe durch Anwendung eines Mittels erhalten wird, das den Transport des Analyten durch eine Haut- oder Mucosaoberfläche des Probanden verbessert; Bereitstellen eines zweiten Signals in Bezug auf eine Analytmenge oder -konzentration von einer den Analyten aufweisenden zweiten Probe, worin die zweite Probe im Wesentlichen ohne Anwendung eines Mittels erhalten wird, das den Transport des Analyten durch die Haut- oder Mucosaoberfläche des Probanden verbessert, wobei das erste Signal und das zweite Signal über im Wesentlichen die gleiche Zeitperiode erhalten werden; und Qualifizieren des ersten Signals durch ein Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (i) Screenen des ersten Signals basierend auf dem zweiten Signal; (ii) Anwenden eines Korrektur-Algorithmus auf das erste Signal, worin das erste Signal durch die Verwendung des zweiten Signals korrigiert wird; und (iii) Kombinationen davon.
Der eine oder die mehren Mikroprozessoren von Anspruch 1, worin das Qualifizieren das Screenen des ersten Signals basierend auf dem zweiten Signal umfasst, und das Screenen umfasst: (a) Vergleichen des zweiten Signals mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Schwellenwert, (b) Überspringen eines Analytmesswerts in Zuordnung zu dem ersten Signal, wenn das zweite Signal oberhalb des hohen Schwellenwerts oder unterhalb des unteren Schwellenwerts liegt, und (c) Akzeptieren des ersten Signals zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts, wenn das zweite Signal zwischen dem hohen Schwellenwert und dem niedrigen Schwellenwert liegt.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 2, worin das Qualifizieren ferner umfasst: Erhalten eines Hautleitfähigkeitswerts über im Wesentlichen die gleiche Zeitperiode wie die ersten und zweiten Signale, Vergleichen des Hautleitfähigkeitswerts mit einem vorbestimmten Hautleitfähigkeits-Schwellenwert, und wenn der Hautleitfähigkeitswert gleich dem Hautleitfähigkeits-Schwellenwert ist oder diesen überschreitet, dann das erste Signal basierend auf dem zweiten Signal gescreent wird, wobei das Screenen umfasst: (a) Vergleichen des zweiten Signals mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Schwellenwert, (b) Überspringen eines Analytmesswerts in Zuordnung zu dem ersten Signal, wenn das zweite Signal oberhalb des hohen Schwellenwerts oder unterhalb des niedrigen Schwellenwerts liegt, und (c) Akzeptieren des ersten Signals zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts, wenn das zweite Signal zwischen dem hohen Schwellenwert und dem niedrigen Schwellenwert liegt.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 2, worin das Qualifizieren ferner umfasst: Erhalten eines Temperaturwerts über im Wesentlichen die gleiche Zeitperiode wie die ersten und zweiten Signale, Vergleichen des Temperaturwerts mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Temperaturschwellenwert, und wenn der Temperaturwert oberhalb des hohen Temperaturschwellenwerts oder unterhalb des niedrigen Temperaturschwellenwerts liegt, dann das erste Signal basierend auf dem zweiten Signal gescreent wird, worin das Screenen umfasst: (a) Vergleichen des zweiten Signals mit einem vorbestimmten hohen und/oder niedrigen Schwellenwert, (b) Überspringen eines Analytmesswerts in Zuordnung zu dem ersten Signal, wenn das zweite Signal oberhalb des hohen Schwellenwerts oder unterhalb des niedrigen Schwellenwerts liegt, und (c) Akzeptieren des ersten Signals zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts, wenn das zweite Signal zwischen dem hohen Schwellenwert und dem niedrigen Schwellenwert liegt.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von einem der Ansprüche 2, 3 oder 4, ferner umfassend, dass, nachdem das erste Signal zur Bestimmung eines zugeordneten Analytmesswerts akzeptiert worden ist, ein Korrektur-Algorithmus auf das erste Signal angewendet wird, worin das erste Signal durch Anwendung des zweiten Signals justiert wird.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 1, worin das Qualifizieren umfasst, auf das erste Signal einen Korrektur-Algorithmus anzuwenden, wobei der Korrektur-Algorithmus die Korrektur des ersten Signals durch Subtrahieren von zumindest einem Anteil des zweiten Signals umfasst.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 6, worin das erste und das zweite Signal amperometrisch oder coulometrisch sind, und der Korrektur-Algorithmus Q = Q_a – kQ_p umfasst, worin Q ein Eingangssignal zur Bestimmung eines Analytmesswerts ist, Q_a das erste Signal ist, k ein Proportionalitätsfaktor ist, der ein Wert zwischen 0 und 1 ist, und Q_p das zweite Signal ist.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 1, worin das Qualifizieren umfasst, auf das erste Signal einen Korrektur-Algorithmus anzuwenden, wobei der Korrektur-Algorithmus die Korrektur des ersten Signals durch Subtrahieren von zumindest einem Anteil des zweiten Signals umfasst, wobei ferner, zu einem Kalibrierzeitpunkt, das zweite Signal berücksichtigt wird.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 8, worin das erste und das zweite Signal amperometrisch oder coulometrisch sind, und der Korrektur-Algorithmus Q = Q_a – k(Q_p – Q_pcal) aufweist, wobei Q ein Eingangssignal zur Bestimmung eines Analytmesswerts ist, Q_a das erste Signal ist, k ein Proportionalitätsfaktor ist, der ein Wert zwischen 0 und 1 ist, Q_p das zweite Signal ist und Q_pcal das zweite Signal zum Kalibrierzeitpunkt ist.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Mittel, das den Transport des Analyten durch eine Haut- oder Mucosaoberfläche des Probanden verbessert, aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Iontophorese, Sonophorese, Saugen, Elektroporation, thermische Poration, Verwendung von Mikroporation, Verwendung von Mikronadeln, Verwendung von mikrofeinen Lanzetten, Hautpermeabilisierung, chemische Durchlässigkeitsverbesserer, Verwendung von Laservorrichtungen, und Kombinationen davon.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 10, worin das Mittel, das den Transport des Analyten durch eine Haut- oder Mucosaoberfläche des Probanden verbessert, Iontophorese, Sonophorese oder Laserporation ist.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von einem der Ansprüche 1 bis 11, worin das Signal ein elektrochemisches Signal ist.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 12, worin das elektrochemische Signal ein amperometrisches oder coulometrisches Signal ist.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 13, worin der Analyt Glukose ist und das elektrochemische Signal durch Kontaktieren einer Sensorelektrode und Glukoseoxidase mit den Proben erhalten wird.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von einem der Ansprüche 1 bis 14, worin der Analyt Glukose ist.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von einem der Ansprüche 1 bis 15, ferner umfassend die Programmierung zur Steuerung von: Betreiben einer ersten Sensorvorrichtung, die das erste Signal bereitstellt; Betreiben einer zweiten Sensorvorrichtung, die das zweite Signal bereitstellt.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 16, ferner umfassend die Programmierung zur Steuerung von: Betreiben einer ersten Samplingvorrichtung, die die erste Probe liefert.
Der eine oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 17, worin die Samplingvorrichtung zum Bereitstellen der ersten Probe Iontophorese verwendet.
Analytüberwachungsvorrichtung, die den einen oder die mehreren Mikroprozessoren von einem der Ansprüche 1 bis 18 aufweist.
Analytüberwachungsvorrichtung, umfassend den einen oder die mehreren Mikroprozessoren von einem der Ansprüche 1 bis 16, und erste und zweite elektrochemische Sensorvorrichtungen.
Analytüberwachungsvorrichtung, umfassend den einen oder die mehreren Mikroprozessoren von Anspruch 18, erste und zweite elektrochemische Sensorvorrichtungen und eine iontophoretische Samplingvorrichtung.
Analytüberwachungsvorrichtung, umfassend: (A) ein oder mehrere Sammelreservoirs, ausgelegt zum Kontakt mit einer Haut- oder Mucosaoberfläche eines Probanden, worin (i) die Bewegung des Analyten in die Sammelreservoirs durch ein transdermales oder transmucosales Samplingmittel verbessert wird, und (ii) während der Verwendung der Vorrichtung zumindest eine Sammelvorrichtung in betriebsmäßigen Kontakt mit einer Analytsensorvorrichtung angeordnet wird; und (B) ein oder mehrere Sammelreservoirs, ausgelegt zum Kontakt mit einer Haut- oder Mucosaoberfläche eines Probanden, worin (i) die Bewegung des Analyten in die Sammelreservoirs nicht durch das transdermale oder transmucosale Samplingmittel verbessert wird, und (ii) während der Verwendung der Vorrichtung zumindest eine Sammelvorrichtung in betriebsmäßigen Kontakt mit einer Analytsensorvorrichtung angeordnet wird.
Die Analytüberwachungsvorrichtung von Anspruch 22, worin während der Verwendung der Vorrichtung zumindest ein Sammelreservoir von (B) mit einem Thermistor in Kontakt steht.
Die Analytüberwachungsvorrichtung von Anspruch 22, worin die physikalischen Charakteristiken von zumindest einem Sammelreservoir von (A) im Wesentlichen gleich den physikalischen Charakteristiken von zumindest einem Sammelreservoir von (B) sind.
Die Analytüberwachungsvorrichtung von Anspruch 24, worin das zumindest eine Sammelreservoir von (A) ein Hydrogel aufweist.
Die Analytüberwachungsvorrichtung von Anspruch 22, worin die Analytsensorvorrichtung eine Vorrichtung ist, die den Analyten elektrochemisch detektiert.
Die Analytüberwachungsvorrichtung von Anspruch 26, worin die Analytsensorvorrichtung eine Sensorelektrode aufweist.
Die Analytüberwachungsvorrichtung von Anspruch 27, worin die physikalischen Charakteristiken der Sensorelektrode in Kontakt mit zumindest einem Sammelreservoir von (A) im Wesentlichen die gleichen physikalischen Eigenschaften wie die Sensorelektrode in Kontakt mit zumindest einem Sammelreservoir von (B) hat.
Die Analytüberwachungsvorrichtung von Anspruch 27, worin die Analytsensorvorrichtung ferner ein Enzym aufweist, um die elektrochemische Detektion des Analyten zu erleichtern.
Die Analytüberwachungsvorrichtung von Anspruch 29, worin der Analyt Glukose ist und das Enzym Glukoseoxidase aufweist.
Die Analytüberwachungsvorrichtung von Anspruch 27, die ferner iontophoretische Elektroden in Kontakt mit dem einen oder den mehreren Sammelreservoirs von (A) aufweist.
Die Analytüberwachungsvorrichtung von Anspruch 22, worin ein Sammelreservoir von (B) erste und zweite Oberflächen aufweist, wobei die erste Oberfläche mit einer Sensorvorrichtung in Kontakt steht und die zweite Oberfläche mit einer für den Analyten im Wesentlichen undurchlässigen Membran in Kontakt steht, und die Membran für den Kontakt mit der Haut- oder Mucosaoberfläche ausgelegt ist.