DE19948126A1 - Pharmaceutical agent for the treatment of cachexia and / or cardiogenic shock - Google Patents
Pharmaceutical agent for the treatment of cachexia and / or cardiogenic shockInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von Kachexie infolge chronischer Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder chronischer Niereninsuffuzienz und/oder von kardiogenem Schock, das eine effektive Menge eines zur Immunsuppression geeigneten Stoffes oder Stoffgemisches enthält. Dieses Mittel ermöglicht eine neue Therapiemethode für die Therapie von Gewichtsverlust aufgrund einer Erkrankung (Kachexie) und für die Therapie des kardiogenen Schock (schwere Dekompensation nach Akutem Myokardinfarkt). Anwendungsgebiete der Erfindung sind insbesondere die Medizin und die pharmazeutische Industrie.The invention relates to an agent for the treatment of cachexia as a result chronic heart failure, cirrhosis of the liver, chronic obstructive Lung disease or chronic renal failure and / or of cardiogenic shock, which is an effective amount of one for immunosuppression suitable substance or mixture of substances. This means that new therapy method for the therapy of weight loss due to a Disease (cachexia) and for the therapy of cardiogenic shock (severe decompensation after acute myocardial infarction). Fields of application of the invention are in particular medicine and Pharmaceutical Industry.
Gewichtsverlust aufgrund tiefgreifender Störung aller Organfunktionen wird als Kachexie bezeichnet und entwickelt sich u. a. auf dem Boden verschiedener chronischer Erkrankungen wie z. B. chronische Herzinsuffizienz (CHI), Leberzirrhose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), oder chronische Niereninsuffizienz.Weight loss is due to profound disruption to all organ functions called cachexia and develops u. a. on the ground various chronic diseases such as B. chronic Heart failure (CHI), cirrhosis of the liver, chronic obstructive Lung disease (COPD), or chronic renal failure.
In allen Fällen ist Kachexie ein Zeichen schlechter Prognose. Eine enge Beziehung zwischen dem Grad des vorangegangenen Gewichtsverlusts und dem nachfolgenden Überleben ist für eine Reihe von Erkrankungen bekannt. Aufhalten, Umkehren oder wenigstens Verlangsamung des Kachexieprozesses ist ein allgemeines Ziel der Therapie.In all cases, cachexia is a sign of poor prognosis. A close one Relationship between the degree of previous weight loss and subsequent survival is known for a number of diseases. Stopping, reversing, or at least slowing the The cachexia process is a general goal of therapy.
Für Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD und chronischer Niereninsuffizienz gibt es jedoch keine spezifische Therapie.For cachexia due to CHI, cirrhosis of the liver, COPD and chronic However, there is no specific therapy for renal failure.
Wenn Kachexie, und insbesondere schwere Kachexie, bei den genannten Erkrankungen auftritt, wird dies als ein Endstadium der jeweiligen Grunderkrankung betrachtet. Im Endstadium von CHI, Leberzirrhose, COPD und chronischer Niereninsuffizienz erfolgt heute Organersatz durch Transplantationen (Herz-, Leber, Lungen- bzw. Nierentransplantation). Allerdings gilt für alle diese Organtransplantationen, daß es zuwenig Spenderorgane gibt, was zur Folge hat, daß viele Patienten auf den Transplantationswartelisten versterben, und daß in der Regel das Auftreten von Kachexie als Ausschlußkriterium von einer Transplantation betrachtet wird.If cachexia, and especially severe cachexia, in those mentioned Disease occurs, this is considered a final stage of each Considered basic disease. In the final stages of CHI, cirrhosis of the liver, COPD and chronic renal failure are nowadays replaced by organs Transplants (heart, liver, lung or kidney transplant). However, for all these organ transplants, there is too little There are donor organs, which means that many patients on the Transplant waiting lists die, and that usually occurs of cachexia as a criterion for exclusion from a transplant becomes.
Das Hauptsymptom von Patienten mit Gewichtsverlust, d. h. von kachektischer Patienten, ist Muskelschwäche und leichte Ermüdbarkeit infolge der Abnahme der Skelettmuskelmasse (progressive Muskelatrophie). Inflammatorische Zytokine können kausal zur Entwicklung von Skelettmuskelatrophie beitragen.The main symptom of patients with weight loss, i.e. H. of cachectic patient, is muscle weakness and easy fatigue due to the decrease in skeletal muscle mass (progressive muscle atrophy). Inflammatory cytokines can be causal to the development of Contribute to skeletal muscle atrophy.
Für kachektischen Patienten mit CHI ist bekannt, daß es zusätzlich zur Muskelmassenreduktion auch zu Fett- und Knochengewebereduktionen kommt, die mit den entzündlichen Prozessen im Zusammenhang stehen [Anker et al. 1999; Am J Cardiol 83, 612-615, Anker et al. 1999, Europ Heart J 20, 683-693].For cachectic patients with CHI it is known that in addition to Muscle mass reduction also for fat and bone tissue reductions comes that are related to the inflammatory processes [Anker et al. 1999; Am J Cardiol 83, 612-615, Anker et al. 1999, Europ Heart J 20, 683-693].
Es gibt keine einheitliche Definition der Herzinsuffizienz (HI). HI kann als ein Zustand definiert werden, bei dem es "zu einer Verringerung der Auswurfleistung des Herzens kommt, welche nicht ausreicht, um die Stoffwechselbedürfnisse des Körpers zu befriedigen" Dadurch werden dann die Organe der Peripherie nicht mehr ausreichend perfundiert. In der Folge kommt es zu hämodynamischen, renalen, nervalen, hormonellen und immunologischen Veränderungen. Die Hauptursachen der HI sind Arteriosklerose mit nachfolgendem Herzinfarkt, Bluthochdruck, Veränderungen an den Herzklappen, Herzrhytmusstörungen und akute entzündliche Prozesse (Myokarditis). Hauptsymptome der HI sind Kurzatmigkeit (Dyspnoe unter Belastung und in späteren Stadien in Ruhe, Orthopnoe, und paroxysmale nächtliche Dyspnoe) und eingeschränkte Leistungsiahigkeit mit leichter Ermüdbarkeit und Muskelschwäche. Von Chronizität der Herzinsuffizienz wird im allgemeinen gesprochen, wenn die Erkrankung mindestens seit 3-6 Monaten besteht. Dann wird die HI als eine chronische Herzinsuffizienz (CHI) eingeordnet.There is no uniform definition of heart failure (HI). HI can be as a condition can be defined in which there is "a reduction in the Ejection performance of the heart comes, which is not enough to the Satisfying the body's metabolic needs "This will then the organs of the periphery are no longer perfused enough. Subsequently it comes to hemodynamic, renal, nervous, hormonal and immunological changes. The main causes of HI are Arteriosclerosis with subsequent heart attack, high blood pressure, Changes in the heart valves, cardiac arrhythmia and acute inflammatory processes (myocarditis). The main symptoms of HI are Shortness of breath (dyspnea under stress and in later stages at rest, Orthopnea, and paroxysmal nocturnal dyspnea) and restricted Efficiency with easy fatigue and muscle weakness. Of Chronic heart failure is generally spoken when the Disease has existed for at least 3-6 months. Then the HI becomes one chronic heart failure (CHI) classified.
Etwa 1-2% der Bevölkerung leiden an CHI. Die Ätiologie der chronischen Herzinsuffizienz ist potentiell sehr vielfältig. Am häufigsten entsteht die CHI auf Grundlage einer ischämischen Herzerkrankung (ca. 60-80%), infolge chronischem Bluthochdruck (ca. 10-20%) oder auf der Grundlage von nicht adäquat korrigierten Herzklappenerkrankungen (ca. 5-10%). Abhängig vom Krankheitsstadium beträgt die jährliche Sterblichkeit von CHI-Patienten 5% bis 60%. Eine besonders schlechte Prognose haben CHI-Patienten mit deutlichem Gewichtsverlust.About 1-2% of the population suffer from CHI. The etiology of the chronic Heart failure is potentially very diverse. The most common is CHI based on an ischemic heart disease (approx. 60-80%), as a result chronic high blood pressure (about 10-20%) or based on not adequately corrected heart valve diseases (approx. 5-10%). Depending on the Stage of disease, the annual mortality rate of CHI patients is 5% up to 60%. CHI patients have a particularly poor prognosis significant weight loss.
Wird deutlicher, ungewollter, chronischer Gewichtsverlust bei CHI-Patienten festgestellt, dann kann eine kardiale Kachexie (KK) diagnostiziert werden. Aus einer Studie von ambulant therapierten Patienten mit CHI geht hervor, daß die 18-Monate-Sterblichkeit dieser Patienten etwa 50% beträgt, wenn der Gewichtsverlust innerhalb von ≧6 Monaten ≧7.5% ist (Häufigkeit ca. 16%) [Anker SD et al. 1997; Lancet 349, 1050-1053]. Nur sehr selten (<2% der Fälle) kann sich eine KK spontan zurückbilden. Die Entwicklung der KK ist aber unabhängig von der kardialen Funktion und vom Symptom der Kurzatmigkeit [Anker SD, Coats AJS. 1999; Chest 115, 836-847]. KK ist seit 2000 Jahren als Erkrankung mit schlechter Prognose bekannt, doch bis heute sind die präzisen Mechanismen der Entstehung nicht bekannt, es gibt keine einheitliche Definition und es gibt keine spezifische Therapie.Becomes clearer, unwanted, chronic weight loss in CHI patients cardiac cachexia (KK) can be diagnosed. A study of outpatients with CHI shows that that the 18-month mortality rate of these patients is approximately 50% if weight loss within ≧ 6 months ≧ 7.5% (frequency approx. 16%) [Anker SD et al. 1997; Lancet 349, 1050-1053]. Very rarely (<2% of cases), a KK can spontaneously regress. The development of the KK but is independent of the cardiac function and the symptom of Shortness of breath [Anker SD, Coats AJS. 1999; Chest 115, 836-847]. KK has been around Known 2000 years ago as a disease with poor prognosis, but until today the precise mechanisms of its creation are not known, there are no uniform definition and there is no specific therapy.
Beim AMI kommt es zu einem akuten Verschluß einer Koronararterie mit nachfolgender Herzmuskelnekrose. In den meisten Fällen geht dies mit einer Schmerzsymptomatik und der Entwicklung einer akuter HI einher. Die Standardtherapie des AMI besteht in der Gabe von Nitraten, Sauerstoff, Sedativa, Acetylsalicylsäure, Betablockern, ACE-Hemmern, Antikoagulation, und/oder Gabe von Kalziumantagonisten sowie ggf. in einer thrombolytischen Therapie oder interventionellen Therapie mit Eröffnung der verschlossenen Koronaraterie(n).With AMI there is an acute occlusion of a coronary artery subsequent cardiac muscle necrosis. In most cases, this is done with a Pain symptoms and the development of acute HI. The Standard therapy of the AMI consists in the administration of nitrates, oxygen, Sedatives, acetylsalicylic acid, beta-blockers, ACE inhibitors, anticoagulation, and / or administration of calcium channel blockers and possibly in one thrombolytic therapy or interventional therapy with the opening of the closed coronary artery (s).
Die schwerste Form der akuten HI ist der kardiogene Schock, mit einer durchschnittlichen 30-Tage-Sterblichkeit von etwa 60% bis 90%. Kardiogener Schock wird diagnostiziert, wenn im Zustand der akuten HI trotz Katecholamingabe und Therapie mit positiv inotropen Substanzen der systemische Blutdruck unter 80 mm Hg sinkt. Mehr als 80% der Fälle von kardiogenem Schock werden nach einem akuten Myokardinfarkt (AMI) beobachtet - etwa 6 bis 20% der Patienten mit AMI erleiden einen kardiogenen Schock [Berkowitz et al. 1997, Circulation 95, 2508-2516]. Andere Ursachen des kardiogenen Schocks können Papillarmuskelabriß, Ventrikelseptumruptur, akute Herzklappeninsuffizienz z. B. im Rahmen einer Endokarditis, akute Myokarditis, akutes Lungenödem, Lungenembolie und pulmonale Hypertonie sowie Komplikationen nach kardiopulmonalen Bypass-Operationen sein. Der aktuelle Stand der Therapie der akuten HI und des kardiogenen Schock wurde kürzlich in einem Übersichtsartikel analysiert [Kleber FX. 1999, Z Kardiol 88, 394-399].The most severe form of acute HI is cardiogenic shock, with one average 30-day mortality from around 60% to 90%. Cardiogenic shock is diagnosed when in acute HI despite catecholamine administration and therapy with positively inotropic substances systemic blood pressure drops below 80 mm Hg. More than 80% of cases of cardiogenic shock after acute myocardial infarction (AMI) observed - approximately 6 to 20% of patients with AMI experience one cardiogenic shock [Berkowitz et al. 1997, Circulation 95, 2508-2516]. Other causes of cardiogenic shock include papillary muscle tear, Ventricular septal rupture, acute heart valve insufficiency e.g. B. as part of a Endocarditis, acute myocarditis, acute pulmonary edema, pulmonary embolism and pulmonary hypertension and complications after cardiopulmonary Bypass operations. The current state of therapy for acute HI and cardiogenic shock was recently reviewed analyzed [Kleber FX. 1999, Z Kardiol 88, 394-399].
Wie schon ausgeführt ist es bei den genannten Erkrankungen CHI, Leberzirrhose, COPD, chronischer Niereninsuffizienz und/oder kardiogenem Schock das Ziel, den Gewichtsverlust (Kachexie) aufzuhalten, umzukehren oder wenigstens zu verlangsamen.As already mentioned, it is CHI for the diseases mentioned, Cirrhosis of the liver, COPD, chronic renal failure and / or cardiogenic Shock the goal of stopping weight loss (cachexia) from reversing or at least slow down.
Der Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zu entwickeln, das die Therapie von Kachexie und/oder kardiogenem Schock ermöglicht bzw. ggf. auch zur Prophylaxe geeignet ist.The object of the invention was therefore to develop a means that enables the therapy of cachexia and / or cardiogenic shock or possibly also for prophylaxis.
Der Erfindung liegt die neue Erkenntnis zugrunde, daß eine anti entzündliche/immunsuppressive Therapie direkt oder indirekt von Nutzen sowohl für Patienten mit Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz als auch für Patienten mit kardiogenem Schock ist.The invention is based on the new finding that an anti inflammatory / immunosuppressive therapy directly or indirectly useful both for patients with cachexia due to CHI, cirrhosis of the liver, COPD or chronic renal failure as well as for patients with cardiogenic Is shock.
Überraschend wurde festgestellt, daß Patienten mit Kachexie infolge CHI nach einer Herztransplantation annähernd das gleiche Überleben haben wie Patienten ohne Kachexie.It was surprisingly found that patients with cachexia as a result of CHI survive approximately the same after a heart transplant as Patients without cachexia.
Die Therapie mittels Herztransplantation besteht bekanntermaßen aus 2
therapeutisch aktiven Teilen:
As is known, therapy using heart transplantation consists of two therapeutically active parts:
- 1. dem Austausch des erkrankten Herzens mit einem gesunden Spenderherzen, und1. the exchange of the diseased heart with a healthy one Donor hearts, and
- 2. in der perioperativ beginnenden und dann lebenslang fortgesetzten Immunsuppression.2. Starting in the perioperative and then continuing for life Immunosuppression.
Dieses Therapieschema gilt auch für die Transplantation der anderen Körperorgane. This therapy scheme also applies to the transplantation of others Body organs.
Eine anti-entzündlich/immunsuppressive Therapie im Rahmen einer Transplantation ist in der Lage, die Produktion von inflammatorischen Zytokinen zu verhindern oder zumindest deutlich zu verringern. Da nicht kachektische Patienten hingegen wenig bis keine entzündliche Immunaktivierung aufweisen, profitieren demzufolge vor allem kachektische Patienten überraschend von der anti-entzündlich/immunsuppressiven Therapie.An anti-inflammatory / immunosuppressive therapy in the context of a Transplantation is capable of producing inflammatory To prevent or at least significantly reduce cytokines. Not there cachectic patients, on the other hand, have little to no inflammatory Having immune activation therefore benefits primarily cachectically Surprising patients of the anti-inflammatory / immunosuppressive Therapy.
Diese Erkenntnisse zur Kachexie infolge CHI gelten ebenso für Kachexien, die andere Ursachen haben. Insbesondere für das Auftreten von Kachechien infolge Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz. Erfindungsgemäß wird daraus geschlußfolgert, daß eine anti-entzündlich/immunsuppressive Therapie der entscheidende wirksame Bestandteil einer "Transplantationstherapie" für kachektische Patienten ist, was zu einer Senkung der Sterblichkeit dieser Gruppe führt. Unter günstigen Umständen des Krankheitsverlaufs kann dann sogar auf eine Transplantation verzichtet werden.These findings on cachexia due to CHI also apply to cachexia, who have other causes. Especially for the occurrence of Cachechia due to cirrhosis of the liver, COPD or chronic Renal failure. According to the invention, it is concluded that a anti-inflammatory / immunosuppressive therapy the crucial effective Is part of a "transplant therapy" for cachectic patients, which leads to a reduction in the mortality rate of this group. Under favorable Circumstances of the course of the disease can then even affect one Transplantation can be dispensed with.
Auch beim kardiogenen Schock erfolgt eine Stimulation des Immunsystems. Sie kommt in der Produktion von Zytokinen sowie in der Produktion von Akute-Phase-Proteinen zum Ausdruck.The cardiogenic shock also stimulates the immune system. It comes in the production of cytokines as well as in the production of Acute phase proteins expressed.
So können inflammatorische Zytokine wie z. B. TNFα bekanntermaßen eine
Reihe von pathologischen Prozessen auslösen: Inbesondere TNFα kann:
So inflammatory cytokines such. B. TNF α is known to trigger a number of pathological processes: TNF α in particular can:
- 1. zur Störung der Endothelfunktion beitragen, was sekundär zu einer schlechteren Gewebedurchblutung und zu Stoffwechselstörungen [Anker SD et al., Q J Med 1998; 91:199-203.] führt,1. Contribute to endothelial function disorder, which is secondary to one poor blood circulation and metabolic disorders [anchor SD et al., QJ Med 1998; 91: 199-203.]
- 2. direkt den Körperenergieumsatz erhöhen und damit Körpertemperatur und Sauerstoffverbrauch erhöhen, d. h. TNFα wirkt direkt katabol [Cooper AL et al. Am J Physiol 1994 Dec; 267 (6 Pt 2):R1431-6],2. directly increase body energy turnover and thus increase body temperature and oxygen consumption, ie TNF α acts directly catabolically [Cooper AL et al. Am J Physiol 1994 Dec; 267 (6 Pt 2): R1431-6],
- 3. Apoptose induzieren [Ceconi C et al., Prog Cardiovasc Dis 1998; 48(Suppl 1):25-30.] und damit den Untergang von Muskelgewebe auslösen,3. Induce apoptosis [Ceconi C et al., Prog Cardiovasc Dis 1998; 48 (Suppl 1): 25-30.] And thus cause the loss of muscle tissue,
- 4. direkt negativ inotrop auf das Herz wirken [Finkel MS et al. Science 1992; 257:387-389.]4. act directly negatively inotropically on the heart [Finkel MS et al. Science 1992; 257: 387-389.]
Alle diese Prozesse verursachen ebenso Kachexien und sind sämtlich für die schlechte Prognose bei Patienten mit kardiogenem Schock mitverantwortlich. All of these processes also cause cachexia and are all for them poor prognosis partly responsible for patients with cardiogenic shock.
Eine Stimulation des Immunsystems kommt auch durch Fieber zum Ausdruck. Eine fehlende Immunaktivierung (festgestellt bei Patienten ohne Fieber) verhindert überraschend die o. g. pathologischen Prozesse.The immune system is also stimulated by fever Expression. A lack of immune activation (found in patients without Fever) surprisingly prevents the above pathological processes.
Fieber ist ein sehr lange bekanntes Symptom bei Patienten mit kardiogenem Schock. Der Bedeutung des Fiebers für die Prognose von Patienten mit kardiogenem Schock wurde bisher jedoch keine Aufmerksamkeit geschenkt.Fever has been a very long-known symptom in patients with cardiogenic Shock. The importance of fever for the prognosis of patients with No attention has been paid to cardiogenic shock.
Es wurde nun gefunden, daß Patienten mit kardiogenem Schock, die kein Fieber aufwiesen, welches bei den übrigen Patienten als Ausdruck der Stoffwechsel- und Immunlage auftrat, d. h., daß Patienten ohne eine immunologische Aktivierung den kardiogenen Schock überlebten.It has now been found that patients with cardiogenic shock who have no Showed a fever, which was an expression of the other patients Metabolism and immune situation occurred, d. that is, patients without a immunological activation survived the cardiogenic shock.
Ausgehend von diesen Erkenntnissen wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch ein pharmazeutischen Mittel zur Behandlung von Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz und/oder kardiogenem Schock gelöst. Das erfindungsgemäße Mittel enthält eine effektive Menge eines Stoffes oder Stoffgemisches, welcher/welches zur Hemmung entzündlicher/immunologischer Reaktionen in der Lage ist. D. h. sie bewirken sowohl bei Kachexien als auch beim kardiogenen Schock eine therapeutische Unterdrückung der Immunaktivierung.Based on these findings, the object of the invention by a pharmaceutical agent for the treatment of cachexia as a result CHI, cirrhosis of the liver, COPD or chronic renal failure and / or Cardiogenic shock resolved. The agent according to the invention contains a effective amount of a substance or mixture of substances which Is able to inhibit inflammatory / immunological reactions. That is, they cause both cachexia and cardiogenic shock therapeutic suppression of immune activation.
Gemäß der Erfindung können alle an sich zur Immunsuppression von Autoimmunerkrankungen und zur Verhinderung der Transplantatabstoßung nach erfolgter Organtransplantation üblichen Substanzen oder Substanzgemische im Sinne der Erfindung verwendet werden, welche anti inflammatorische und/oder immunsuppressive Wirkungsweise zeigen.According to the invention, all per se for immunosuppression of Autoimmune diseases and to prevent graft rejection after organ transplantation, usual substances or Substance mixtures are used in the sense of the invention, which anti show inflammatory and / or immunosuppressive mode of action.
Die Mittel mit den entsprechenden Wirkstoffen/-gemischen werden erfindungsgemäß zur Behandlung von Kachexien infolge chronischer Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder chronischer Niereninsuffuzienz verwendet, vorzugsweise sowohl zur Erhöhung der Lebenserwartung nach Transplantationen bzw. zur Vermeidung von Transplantationen als auch zur Erhöhung der Lebenserwartung nach (bei) kardiogenem Schock.The agents with the corresponding active ingredients / mixtures according to the invention for the treatment of cachexia due to chronic Heart failure, cirrhosis of the liver, chronic obstructive pulmonary disease or chronic renal insufficiency, preferably both for Increasing life expectancy after transplants or for Avoiding transplants as well as increasing them Life expectancy after (in) cardiogenic shock.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb Mittel zur Behandlung von Patienten mit Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz und/oder zur Behandlung von kardiogenem Schock, die eine effektive Menge eines oder mehrerer entzündungshemmender Substanzen und/oder Immunsuppressiva enthalten.The invention therefore relates to agents for the treatment of Patients with cachexia due to CHI, cirrhosis, COPD or chronic Renal failure and / or to treat cardiogenic shock, the an effective amount of one or more anti-inflammatory drugs Contain substances and / or immunosuppressants.
Die Erfindung wird gemäß den Ansprüchen realisiert.The invention is implemented according to the claims.
Als Wirkstoffe werden im Sinne der Erfindung bevorzugt verstanden:
Active substances are preferably understood in the sense of the invention:
- - Kortikosteroide, vorzugsweise Prednisolon, Prednison, Methylprednisolon, Dexamethason,Corticosteroids, preferably prednisolone, prednisone, methylprednisolone, Dexamethasone,
- - Calcineurinantagonisten, z. B. Cyclosporin, Tacrolimus,- Calcineurin antagonists, e.g. B. cyclosporin, tacrolimus,
- - antiproliferative Substanzen, wie z. B. Purinanaloga und Folsäureantagonisten, wie Azathioprin, Mycophenolate Mofetyl, oder auch alkylierende Substanzen, wie z. B. Cyclosphosphamid,- Antiproliferative substances, such as. B. purine analogues and Folic acid antagonists, such as azathioprine, mycophenolate mofetyl, or also alkylating substances, such as. B. cyclosphosphamide,
- - Rapamycin und seine Derivate, wie z. B. Sirolimus, RAD,- Rapamycin and its derivatives, such as B. Sirolimus, RAD,
- - Antikörper gegen T-Zellen, z. B. anti-CD3 monoklonale Antikörper, anti- CD 2 monoklonale Antikörper, anti-CD 5 monoklonale Antikörper, polyklonale anti-Lymphozytenseren [ALG, ATG]), anti CD 1 1a Antikörper- Antibodies against T cells, e.g. B. anti-CD3 monoclonal antibodies, anti CD 2 monoclonal antibodies, anti-CD 5 monoclonal antibodies, polyclonal anti-lymphocyte sera [ALG, ATG]), anti CD 1 1a antibodies
- - Antikörper gegen den Interleukin(IL)-2-Rezeptor, z. B. anti-CD25 monoklonale Antikörper,- Antibodies against the interleukin (IL) -2 receptor, e.g. B. anti-CD25 monoclonal antibodies,
- - Substanzen, die die Interaktion zwischen CD28 und CD80/86 (z. B. CTLA4-Ig) oder zwischen CD40 und CD154 (z. B. anti-CD 154 [ = CD40 Ligand] monoklonale Antikörper hemmen, oder- substances that affect the interaction between CD28 and CD80 / 86 (e.g. CTLA4-Ig) or between CD40 and CD154 (e.g. anti-CD 154 [= CD40 Ligand] inhibit monoclonal antibodies, or
- - anti-entzündlich/immunsuppressiv regulatorisch wirkende rekombinante Zytokine wie z. B. IL-4, TGF-β, IL-10 und IL-13.- anti-inflammatory / immunosuppressive regulatory recombinant Cytokines such as B. IL-4, TGF-β, IL-10 and IL-13.
Diese Verbindungen stellen nur eine Auswahl dar, die erfindungsgemäßen Mittel sind nicht auf diese zu beschränken, da sämtliche Substanzen, die antientzündliche und/oder immunsuppressive Eigenschaften besitzen, für die Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock geeignet sind. Besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung sind Substanzen, die immunsuppressive Eigenschaften besitzen.These compounds represent only a selection, those according to the invention Means are not to be limited to these, since all substances that have anti-inflammatory and / or immunosuppressive properties for the treatment of cachexia and / or cardiogenic shock are suitable. For the purposes of the invention, particular preference is given to substances which possess immunosuppressive properties.
Die erfindungsgemäßen Mittel können bei jedem Säugetier angewendet werden und daher umfaßt der Begriff Patient in jedem Fall einen menschlichen Patienten aber auch andere Säugetiere inklusive Katzen, Hunde, Kühe, Pferde, Schweine, Schafe, Ziegen und so weiter. Die Mittel werden bevorzugt zur Therapie von Menschen eingesetzt.The agents according to the invention can be applied to any mammal and therefore the term patient always includes one human patients but also other mammals including cats, Dogs, cows, horses, pigs, sheep, goats and so on. The means are preferred for the therapy of people.
In einer bevorzugten Ausführungsvariante werden die folgenden Stoffe oder ihre Gemische für die Behandlung von Patienten mit Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz und von Patienten mit kardiogenem Schock eingesetzt.In a preferred embodiment, the following substances or their mixtures for the treatment of patients with cachexia due to CHI, Cirrhosis of the liver, COPD or chronic renal failure and of patients used with cardiogenic shock.
-
1. Kortikosteroide:
1.1. Prednisolon/Prednison: 5-50 mg/d
1.2. Methylprednisolon: 4-48 mg/d
1.3. Dexamethason: 4-24 mg/d1. Corticosteroids:
1.1. Prednisolone / Prednisone: 5-50 mg / d
1.2. Methylprednisolone: 4-48 mg / d
1.3. Dexamethasone: 4-24 mg / d -
2. Calcineurinantagonisten:
2.1. Cyclosporin: Dosierung nach Vollblutspiegeln (Zielspiegel: 100-400 ng/ ml)
2.2. Tacrolimus: Dosierung nach Vollblutspiegeln (Zielspiegel: 5-15 ng/ml)2. Calcineurin antagonists:
2.1. Cyclosporin: Dosage according to whole blood levels (target level: 100-400 ng / ml)
2.2. Tacrolimus: dosage after whole blood levels (target level: 5-15 ng / ml) -
3. Antiproliferative Medikamente:
3.1 Azathioprine: 12,5-200 mg/d
3.2 Mycophenolate Mofetyl: 250-2000 mg/d3. Antiproliferative drugs:
3.1 Azathioprine: 12.5-200 mg / d
3.2 Mycophenolate Mofetyl: 250-2000 mg / d -
4. Antikörper:
4.1 Anti-IL-2 Rezeptor (CD25) monoklonale Antikörper: 4-6 mg /Monat
4.2 anti-CD 3 monoklonale Antikörper: 5-10 × 5 mg
4.3 polyklonale anti-T-Zellantikörper (ATG/ALG): 0,5-5 mg/kg/d
4.4 anti-CD 154(CD40L) monoklonale Antikörper
4.5 CTLA4-Ig
4.6 anti-CD 2 monoklonale Antikörper
4.7 anti-CD 5 monoklonale Antikörper
4.8 anti CD 11a Antikörper
4.9 anti CD 40 Ligand4. Antibodies:
4.1 Anti-IL-2 receptor (CD25) monoclonal antibodies: 4-6 mg / month
4.2 anti-CD 3 monoclonal antibodies: 5-10 × 5 mg
4.3 polyclonal anti-T cell antibodies (ATG / ALG): 0.5-5 mg / kg / d
4.4 anti-CD 154 (CD40L) monoclonal antibodies
4.5 CTLA4-Ig
4.6 anti-CD 2 monoclonal antibodies
4.7 anti-CD 5 monoclonal antibodies
4.8 anti CD 11a antibodies
4.9 anti CD 40 ligand -
5. Regulatorische Zytokine:
5.1. IL-4
5.2. IL-10
5.3. IL-13
5.4. TGF-β5. Regulatory cytokines:
5.1. IL-4
5.2. IL-10
5.3. IL-13
5.4. TGF-β -
6. Andere Substanzen
6.1. Thalidomid und seine Derivate
6.2. Pentoxyphylline und andere Phosphodiesterasehemmer6. Other substances
6.1. Thalidomide and its derivatives
6.2. Pentoxyphylline and other phosphodiesterase inhibitors
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Patienten mit Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz und bei Patienten mit kardiogenem Schock eingesetzt, welche eine intakte Infektionsabwehr aufweisen.The agents according to the invention are preferred for the treatment of Patients with cachexia due to CHI, cirrhosis, COPD or chronic Renal failure and used in patients with cardiogenic shock, which have an intact defense against infection.
Als Indikatoren für das Vorliegen einer intakten Infektionsabwehr dienen eine nicht oder nur geringfügig verminderte Expression von HLA-DR auf Monozyten (mögliche Untersuchungsmethode: flowzytometrische Analyse der Monozyten des Patienten), eine nicht oder nur geringfügig verminderte Kapazität zur ex vivo-Sekretion von TNFα nach LPS-Stimulation (mögliche Untersuchungsmethode: Vollblut-TNF-Test von DPC-Biermann, Bad Nauheim) oder klinische Parameter der Entzündungsreaktion (Fieber, erhöhte TNFα-Plasmaspiegel oder andere Marker).Serve as indicators of an intact defense against infection no or only slightly reduced expression of HLA-DR Monocytes (possible examination method: flow cytometric analysis of the Monocytes of the patient), one not or only slightly reduced Capacity for ex vivo secretion of TNFα after LPS stimulation (possible Test method: whole blood TNF test from DPC-Biermann, Bad Nauheim) or clinical parameters of the inflammatory reaction (fever, increased TNFα plasma levels or other markers).
Die genannten Substanzen für die Nutzung im Zusammenhang mit dieser Erfindung werden in jeder geeigneten pharmazeutischen Form verabreicht. Sie werden vorzugsweise parenteral (subcutan, intramuskulär oder intravenös) verabreicht. In Frage kommen aber auch alle sonst üblichen Applikationsverfahren wie oral, rectal, buccal (einschließlich sublingula), pulmonal, transdermal, iotophoretisch, vaginal und intranasal. Die Applikation kann als einmalige einzige Dosis oder in Form von multiplen Dosen über einen Zeitraum oder als lebenslange multiple Therapie erfolgen. Die oben genannten Wirkstoffe können für die Nutzung im Zusammenhang mit dieser Erfindung auch allein (Monotherapie) verabreicht werden.The substances mentioned for use in connection with this Invention are administered in any suitable pharmaceutical form. They are preferably parenteral (subcutaneous, intramuscular or intravenously). All other usual ones are also possible Application methods such as oral, rectal, buccal (including sublingula), pulmonary, transdermal, iotophoretic, vaginal and intranasal. The Application can be a single dose or multiple Doses are given over a period of time or as a lifelong multiple therapy. The above active ingredients can be related for use can also be administered alone (monotherapy) with this invention.
Bevorzugt werden sie je nach gewünschter Applikationsform mit an sich üblichen pharmazeutischen Hilfs-, Träger- und/oder Zusatzstoffen bereitgestellt, welche die Substanzen in ihrer Wirkung nicht beeinträchtigen.Depending on the desired form of application, they are preferred per se customary pharmaceutical auxiliaries, carriers and / or additives provided that do not affect the effectiveness of the substances.
Ihre Applikation erfolgt erfindungsgemäß, wenn das Vorhandensein der Kachexie diagnostiziert wird oder auch prophylaktisch, wenn eingeschätzt wird, daß der Patient ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Kachexie hat. Das gilt auch für die Behandlung des kardiogenen Schock. Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Das genaue Therapieschema richtet sich nach der Schwere der Erkrankung.Their application takes place according to the invention if the presence of the Cachexia is diagnosed or even prophylactically if assessed is that the patient is at high risk for developing cachexia Has. This also applies to the treatment of cardiogenic shock. The Dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, Depending on species, age or individual condition. The exact Therapy scheme depends on the severity of the disease.
Überraschend profitieren Patienten mit Kachexie infolge CHI, Leberzirrhose, COPD oder chronischer Niereninsuffizienz und/oder Patienten mit kardiogenem Schock von einer solch anti entzündlichen/immunsuppressiven Therapie. Die erfindungsgemäßen Mittel sind insbesondere für alle Patienten ohne erhöhtes Infektionsrisiko (meßbar an der intakten Monozytenfunktion = keine stark verminderte HLA-DR Expression, keine stark verminderte ex vivo-TNFα Sekretionskapazität, d. h. keine "Immunparalyse" [Döcke et al., 1997, Nature Med 3, 678-681]) geeignet.Surprisingly, patients with cachexia due to CHI, liver cirrhosis, COPD or chronic renal failure and / or patients with cardiogenic shock from such an anti inflammatory / immunosuppressive therapy. The agents according to the invention are especially measurable for all patients without an increased risk of infection ( on the intact monocyte function = no strongly reduced HLA-DR Expression, no greatly reduced ex vivo TNFα secretion capacity, i.e. H. no "immune paralysis" [Docks et al., 1997, Nature Med 3, 678-681]) suitable.
Die einzige bisher durchgeführte randomisierte und Placebo-kontrollierte Behandlung durch eine immunsuppressive Therapie bei Patienten mit einer Erkrankung des kardiovaskulären Systems [111 Patienten mit akuter Myokarditis, wobei sowohl das Auftreten von Kachexien als auch von kardiogenem Schock beobachtet wurde, und einer reduzierten linksventrikulären Funktion (<45%)] war nicht erfolgreich hinsichtlich Verbesserung der linksventrikulären Funktion bzw. der Mortalität (Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A, Rose NR, McManus BM, Billingham ME, Moon TE. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995 Aug 3; 333(5), 269-75). Im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung wurde in dieser Studie festgestellt, daß Patienten mit vermehrter entzündlicher Reaktion ein besseres Langzeitergebnis aufweisen, d. h. die körpereigene entzündliche Reaktion ist bei der akuten Myokarditis von Nutzen für ein verbessertes Überleben und sollte nicht therapeutisch unterdrückt werden.The only randomized and placebo controlled so far Treatment by immunosuppressive therapy in patients with Cardiovascular system disease [111 patients with acute Myocarditis, with both the appearance of cachexia and cardiogenic shock was observed, and reduced left ventricular function (<45%)] was unsuccessful in terms of Improvement of left ventricular function and mortality (Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A, Rose NR, McManus BM, Billingham ME, Moon TE. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995 Aug 3; 333 (5), 269-75). Contrary to the present invention in this study found that patients with increased inflammatory response have better long-term results, d. H. the body's inflammatory In acute myocarditis, response is useful for an improved Survive and should not be suppressed therapeutically.
Die Erfindung wird nun mittels der folgenden Beispiele näher erläutert.The invention will now be explained in more detail by means of the following examples.
Eine Übersicht zum derzeitigen bekannten Wissen über KK liegt vor [Anker SD and Coats AJS. 1999, Chest 115, 836-847]. Wenn die Krankengeschichte genau bekannt ist, kann die Kachexie mittels der Erfassung der Menge des Gewichtsverlustes nach Entwicklung der CHI diagnostiziert werden. Kachexie wird derzeit bei CHI-Patienten diagnostiziert, wenn der Gewichtsverlust in ≧6 Monaten ≧6% beträgt. Ist die Erfassung des Gewichtsverlustes nicht möglich, kann Kachexie auch bei niedrigem Gewicht (errechnet aus veröffentlichten Normalwerttabellen) bzw. bei niedrigem Body Mass Index ([BMI] berechnet als Gewicht in kg/[Körpergröße in Meter]2 in kg/m2) diagnostiziert werden. Es gibt für die kardiale Kachexie und Kachexien anderer Ursache keine festgelegten Grenzwerte, aber ein CHI- Patient mit einem BMI<18 kg/m2 (welcher 80% des Idealgewichtes entspricht) kann als definitiv kachektisch angesehen werden. Die allgemeine Symptomatik von CHI-Patienten wird entsprechend den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) in Grad 1 bis 4 eingeteilt [publizierte Guidelines: Circulation 1995 Nov 1; 92(9):2764-84].An overview of the currently known knowledge about KK is available [Anker SD and Coats AJS. 1999, Chest 115, 836-847]. If the medical history is well known, cachexia can be diagnosed by measuring the amount of weight loss after CHI development. Cachexia is currently diagnosed in CHI patients when the weight loss is ≧ 6% in ≧ 6 months. If it is not possible to record weight loss, cachexia can also be diagnosed with low weight (calculated from published normal value tables) or with a low body mass index ([BMI] calculated as weight in kg / [height in meters] 2 in kg / m 2 ) become. There are no set limits for cardiac cachexia and cachexia of other causes, but a CHI patient with a BMI <18 kg / m 2 (which corresponds to 80% of the ideal weight) can be considered definitely cachectic. The general symptoms of CHI patients are classified according to the criteria of the New York Heart Association (NYHA) in grades 1 to 4 [published guidelines: Circulation 1995 Nov 1; 92 (9): 2764-84].
Ausgangsbasis ist die bereits erwähnte Mortalitätsstudie von Anker SD et al. Lancet 1997 an Patienten mit kardialer Kachexie, deren Gewichtsverlust bei ≧7.5% in 6 Monaten lag. Es waren 28 Patienten untersucht worden. Sie hatten einen mittleren BMI von 21,2 kg/m2 und eine 18-Monate- Sterblichkeit von 50%. Patienten ohne signifikanten Gewichtsverlust (mittlerer BMI 27,2 kg/m2) hatten eine mittlere 18-Monate-Sterblichkeit von 17%.The starting point is the mortality study by Anker SD et al. Lancet 1997 in patients with cardiac cachexia whose weight loss was 7.5% in 6 months. 28 patients were examined. They had a mean BMI of 21.2 kg / m 2 and an 18-month mortality rate of 50%. Patients without significant weight loss (mean BMI 27.2 kg / m 2 ) had an average 18-month mortality rate of 17%.
In der Studie von Anker et al (Lancet 1997) hatten 21 kachektische Patienten in NYHA-Klasse 3 und 4 (mittlerer BMI 21,3 kg/m2) eine 18- Monate-Sterblichkeit von 57%, und 66 nicht-kachektischen Patienten in NYHA-Klasse 3 und 4 (BMI 27,3 kg/m2) hatten eine 18-Monate-Sterblichkeit von 32% [unveröffentlichte Analyse der Daten auf denen die Publikation von Anker SD et al. im Lancet in 1997 basiert, Datensatz unveröffentlicht].In the study by Anker et al (Lancet 1997), 21 cachectic patients in NYHA classes 3 and 4 (mean BMI 21.3 kg / m 2 ) had an 18-month mortality rate of 57%, and 66 non-cachectic patients in NYHA grades 3 and 4 (BMI 27.3 kg / m 2 ) had an 18-month mortality rate of 32% [unpublished analysis of the data on which the publication by Anker SD et al. based in Lancet in 1997, record unpublished].
CHI-Patienten mit einem BMI <18 kg/m2 wurden untersucht, inwieweit sie erfolgreich (im Sinne der Mortalität) herztransplantiert werden können. Dazu wurden Daten zur uneingeschränkten Auswertung aus 3 Transplantationszentren gesammelt und bewertet (Deutsches Herzzentrum Berlin/BRD, Harefield Krankenhaus London/England, Transplantationszentrum des Brigham & Womens Hospital der Harvard- Universität Boston/USA). Gegenstand der Untersuchung waren nur Daten von Patienten, die mindestens 25 Jahre alt waren und deren Körpergewicht und Körpergröße vor der Transplantation in der Datenbank verzeichnet waren. Patienten mit zusätzlicher Lungentransplantation wurden von der Analyse ausgeschlossen. Alle Patienten wurden zum Zeitpunkt der Herztransplantation der NYHA-Klasse 3 oder 4 zugeordnet.CHI patients with a BMI <18 kg / m 2 were examined to what extent they can be successfully transplanted (in terms of mortality) to the heart. For this purpose, data on the unrestricted evaluation from 3 transplant centers was collected and evaluated (German Heart Center Berlin / FRG, Harefield Hospital London / England, transplant center of the Brigham & Womens Hospital of Harvard University Boston / USA). The study only looked at data from patients who were at least 25 years old and whose body weight and height were recorded in the database before the transplant. Patients with additional lung transplantation were excluded from the analysis. All patients were assigned to NYHA class 3 or 4 at the time of the heart transplant.
Es wurde das Überleben von 1787 CHI-Patienten nach einer Herztransplantation ausgewertet. Das mittlere Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation betrug 49,2 ± 10,4 Jahre (alle Daten: Mittelwert ± Standardabweichung), die Größe 173 ± 8,5 cm, der BMI lag bei 24,2 ±3,7 kg/m2, das prozentuale Idealgewicht 107 ± 16%. 327 Patienten waren Frauen und 1460 Patienten waren Männer. Die Nachbeobachtungszeit betrug bis zu 157 Monaten. Im Beobachtungszeitraum starben 716 Patienten (40,1%).The survival of 1787 CHI patients after a heart transplant was evaluated. The mean age of the patients at the time of the transplant was 49.2 ± 10.4 years (all data: mean ± standard deviation), the size was 173 ± 8.5 cm, the BMI was 24.2 ± 3.7 kg / m 2 , the percentage ideal weight 107 ± 16%. 327 patients were women and 1460 patients were men. The follow-up period was up to 157 months. 716 patients (40.1%) died during the observation period.
In Abb. 1 ist das Überleben nach einer Herztransplantation von CHI- Patienten in Abhängigkeit vom BMI zum Zeitpunkt der Operation dargestellt. 64 Patienten hatten einen BMI <18, d. h. sie waren zum Zeitpunkt der Operation sicher kachektisch (mittlerer BMI 16,9 ± 1,0 kg/m2 - Linie ⚫ in Abb. 1). Ein BMI von 18 entspricht bei Frauen 80% des Idealgewichtes und bei Männern etwa 78% des Idealgewichtes (siehe beiliegende Korrelation von BMI und prozentualem Idealgewicht). 418 Patienten hatten einen BMI von 18 bis <22 (mittlerer BMI 20,4 ± 1,1 kg/m2 - ∎), 774 Patienten hatten einen BMI von 22 bis <26 (mittlerer BMI 23,9 ± 1,1 kg/m2 - ▲), 408 Patienten hatten einen BMI von 26 bis <30 (mittlerer BMI 27,6 ± 1,1 kg/m2 - ⬩), und 123 Patienten hatten einen BMI von <30 (mittlerer BMI 32,0 ± 1,8 kg/m2 - ). Entsprechend der Cox-proportional hazard-Analyse (Software: Statview 5.0 für Macintosh Computers, SAS Institute Inc., North Carolina, USA) wurde kein signifikanter Unterschied im Überleben der verschiedenen Patientengruppen mit verschiedenem. BMI gefunden (P-Wert: 0,11 bis 0,15 je nach statistischem Test - siehe oben rechts in Abb. 1). Fig. 1 shows survival after a heart transplantation of CHI patients depending on the BMI at the time of the operation. 64 patients had a BMI <18, ie they were definitely cachectic at the time of the operation (mean BMI 16.9 ± 1.0 kg / m 2 - line ⚫ in Fig. 1). A BMI of 18 corresponds to 80% of the ideal weight for women and about 78% of the ideal weight for men (see enclosed correlation of BMI and percentage ideal weight). 418 patients had a BMI of 18 to <22 (mean BMI 20.4 ± 1.1 kg / m 2 - ∎), 774 patients had a BMI of 22 to <26 (mean BMI 23.9 ± 1.1 kg / m 2 - ▲), 408 patients had a BMI of 26 to <30 (mean BMI 27.6 ± 1.1 kg / m 2 - ⬩), and 123 patients had a BMI of <30 (mean BMI 32.0 ± 1.8 kg / m 2 -). According to the Cox-proportional hazard analysis (software: Statview 5.0 for Macintosh Computers, SAS Institute Inc., North Carolina, USA), there was no significant difference in the survival of the different patient groups with different. BMI found (P value: 0.11 to 0.15 depending on the statistical test - see top right in Fig. 1).
Es wurde kein signifikanter Unterschied im Überleben gefunden, was statistisch nicht durch Einflüsse des Alters oder des Geschlechtes der Patienten oder durch besondere Resultate in einem der 3 Transplantationszentren erklärbar war.No significant difference in survival was found statistically not due to influences of the age or gender of the Patients or by special results in one of the 3 Transplant centers was explainable.
Nach einer Herztransplantation haben Patienten mit Kachexie infolge CHI eine 18-Monate-Sterblichkeit von etwa 24% (ohne Transplantation: 57%, siehe oben; absolute Differenz: 33%). Alle anderen (nicht-kachektischen) Patienten haben nach Herztransplantation eine 18-Monate-Sterblichkeit von etwa 30% (ohne Transplantation: 32%, siehe oben; absolute Differenz: 2%), d. h. daß Patienten mit Kachexie infolge CHI nach einer Herztransplantation annähernd das gleiche Überleben haben wie Patienten ohne Kachexie. Daraus folgert, daß insbesondere kachektische Patienten von der Therapie profitieren.After a heart transplant, patients with cachexia due to CHI an 18-month mortality rate of around 24% (without transplant: 57%, see above; absolute difference: 33%). All others (non-cachectic) Patients have an 18-month mortality rate from heart transplantation about 30% (without transplant: 32%, see above; absolute difference: 2%), d. H. that patients with cachexia due to CHI after a heart transplant have approximately the same survival as patients without cachexia. It follows that especially cachectic patients from therapy benefit.
Basierend auf der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur kann davon ausgegangen werden, daß unter den schwer herzinsuffizienten transplantierten CHI-Patienten (alle in NYHA-Klasse 3 und 4) insbesondere die kachektischen Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation inflammatorische Immunaktivierung mit peripher erhöhten Plasmaspiegeln von TNFα und anderen inflammatorischen Zytokinen aufweisen.Based on the published scientific literature it can be be assumed that among the severely cardiac insufficiency transplanted CHI patients (all in NYHA grades 3 and 4) in particular the cachectic patients at the time of the transplant inflammatory immune activation with peripheral elevated plasma levels of TNFα and other inflammatory cytokines.
Der Austausch des Herzens ist demzufolge wenig bedeutsam hinsichtlich der peripheren inflammatorischen Immunaktivierung und hinsichtlich der bestimmbaren Zytokinspiegel, da das erkrankte insuffiziente Herz nicht signifikant zu den peripher erhöhten inflammatorischen Zytokinspiegeln beiträgt [Munger MA et al. Am J Cardiol 1996 Apr 1;77(9):723-7. und Ikeda U et ei. Cardiology 1996 Nov-Dec; 87(6):476-80.].The exchange of the heart is therefore of little importance with regard to the peripheral inflammatory immune activation and regarding determinable cytokine levels since the diseased insufficient heart does not significantly to the peripheral elevated inflammatory cytokine levels contributes [Munger MA et al. Am J Cardiol 1996 Apr 1; 77 (9): 723-7. and Ikeda U et ei. Cardiology 1996 Nov-Dec; 87 (6): 476-80.].
Hingegen ist eine anti-entzündlich/immunsuppressive Therapie im Rahmen der Herztransplantation in der Lage, die Produktion von infiammatorischen Zytokinen zu verhindern oder zumindest deutlich zu verringern. Nicht kachektische Patienten hingegen weisen wenig bis keine entzündliche Immunaktivierung auf. Nichtkachektische Patienten mit CHI profitieren daher nicht von einer anti-entzündlich/immunsuppressiven Therapie.In contrast, an anti-inflammatory / immunosuppressive therapy is in the frame the heart transplant is able to produce infiammatory To prevent or at least significantly reduce cytokines. Not cachectic patients, on the other hand, have little to no inflammatory Immune activation. Non-cachectic patients with CHI benefit therefore not from anti-inflammatory / immunosuppressive therapy.
Demzufolge ist eine anti-entzündlich/immunsuppressive Therapie der entscheidende wirksame Bestandteil der "Herztransplantationstherapie" insbesondere für kachektische Patienten, was zu einer Senkung der Sterblichkeit insbesondere dieser Gruppe führt. Für kachektische CHI- Patienten stellt die Transplantation des Herzens überraschend einen nicht notwendigen Anteil der "Herztransplantationstherapie" dar.Accordingly, anti-inflammatory / immunosuppressive therapy is the crucial effective part of "heart transplantation therapy" especially for cachectic patients, leading to a decrease in Mortality in particular leads this group. For cachectic CHI Surprisingly, patients do not have a heart transplant necessary part of the "heart transplantation therapy".
Kachektische CHI-Patienten profitieren von einer anti entzündlich/immunsuppressiver Therapie, in dem sich ihre Lebenserwartung erhöht und ggf. sogar auf eine Transplantation verzichtet werden kann.Cachectic CHI patients benefit from an anti inflammatory / immunosuppressive therapy in which their Life expectancy is increased and a transplant may even be dispensed with can be.
Es wurde bei Patienten mit kardiogenem Schock, die mehr als 12 Stunden überlebt haben, untersucht, ob das Auftreten von Fieber <38,0°C prognostisch von Bedeutung ist. Die Studie konzentrierte sich auf Patienten mit <12 Stunden Überleben, da bei Patienten mit <12 Stunden Überleben immunologische Probleme sehr wahrscheinlich keine prognostische Rolle spielen. Die Ergebnisse der Patienten mit Frühsterblichkeit sind wenig relevant für die Entwicklung von Therapien, die das Immunsystem beeinflussen, da das Immunsystem keine ausreichende Reaktions- und Wirkzeit hat. It has been used in patients with cardiogenic shock that lasted more than 12 hours have survived, examined whether the appearance of fever <38.0 ° C is prognostically important. The study focused on patients with <12 hours of survival since patients with <12 hours of survival immunological problems are unlikely to have a predictive role play. The outcomes of early mortality patients are few relevant to the development of therapies that target the immune system affect because the immune system does not have sufficient response and Has effective time.
Von 29 konsekutiven Patienten mit kardiogenem Schock (definiert nach den Kriterien von Califf and Bengtson (Califf RM, Bengtson JR. Cardiogenic shock. N Engl J Med 1994; 330 : 1724-1730.]), die alle intensivmedizinisch in einem Krankenhaus in Berlin therapiert wurden, überlebten 18 Patienten < 12 Stunden. Nur insgesamt 3 Patienten überlebten den Krankenhausaufenthalt. Mindestens alle 6 Stunden und bei klinischer Veränderung des Zustandes wurde Fieber gemessen und aufgezeichnet. Zwei dieser 3 Patienten (67%) wiesen zu keinem Zeitpunkt Körpertemperaturen <38,0°C auf (maximale Temperaturen 36,8 bzw. 37,8°C) und nur ein Patient der überlebenden 3 Patienten wies zwischenzeitlich Fieber mit maximal 39,0°C auf. Alle anderen 15 Patienten hatten den Krankenhausaufenthalt nicht überlebt und keiner dieser Patienten (0%) war fieberfrei (Chi2-Test für Häufigkeitsverteilung mit Fisher's Exact Test: P-Wert = 0,0196). Siehe dazu auch Tabelle 1, welche die Daten für die 18 Patienten, die <12 Stunden initial überlebten, darstellt.Of 29 consecutive cardiogenic shock patients (defined according to the criteria of Califf and Bengtson (Califf RM, Bengtson JR. Cardiogenic shock. N Engl J Med 1994; 330: 1724-1730.]), All of whom are treated in intensive care in a hospital in Berlin 18 patients <12 hours survived. Only 3 patients survived the hospital stay. Fever was measured and recorded at least every 6 hours and when the condition changed clinically. Two of these 3 patients (67%) never had body temperatures <38.0 ° C (maximum temperatures 36.8 and 37.8 ° C) and only one patient out of the 3 surviving patients had a fever of up to 39.0 ° C. All other 15 patients had not survived the hospital stay and none of these patients (0%) was febrile (Chi 2 test for frequency distribution using Fisher's Exact Test: P value = 0.0196) See also Table 1, which shows the data for the 18 patients who <12 hours initially survived.
Bei allen Patienten wurden routinemäßig zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme und bei Entdeckung des Fiebers mit Körpertemperaturen von <38,0°C und ggf. bei erneutem Auftreten von Fieberanstiegen jeweils mindestens 2 sterile Blutabnahmen für die Erstellung von bakteriellen Kulturen abgenommen. Alle bakteriellen Kulturen bei allen Patienten waren negativ. Daher kann das gemessene Fieber als Ausdruck der Stoffwechsel- und Immunlage und nicht als Zeichen einer bakteriellen Infektion gewertet werden.All patients were routinely hospitalized at the time Admission and upon detection of fever with body temperatures of <38.0 ° C and, if necessary, if fever rises again at least 2 sterile blood draws for the creation of bacterial Cultures decreased. All bacterial cultures were in all patients negative. Therefore, the measured fever can be used as an expression of the metabolic and immune status and not as a sign of bacterial infection become.
Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß Patienten ohne febrile Reaktion auf das Geschehen des kardiogenen Schocks; d. h. Patienten ohne immunologische Aktivierung, signifikant besser den kardiogenen Schock überleben als Patienten mit Fieber. Daraus resultiert, daß die Unterdrückung der Immunaktivierung von entscheidender Bedeutung ist. D. h. es kommt zu einem signifikant besseren Überleben bei Patienten mit kardiogenem Schock bei unterdrückter inflammatorischer Reaktionslage. From the results it can be seen that patients without a febrile response to the occurrence of cardiogenic shock; d. H. Patients without immunological activation, significantly better cardiogenic shock survive as patients with fever. As a result, the Suppression of immune activation is vital. That is, there is a significantly better survival in patients with cardiogenic shock with suppressed inflammatory reaction.
Individuelle Patienten mit initial <12 Stunden Überleben bei Vorhandensein
von kardiogenem Schock, Ursache des kardiogenen Schocks, Überleben und
maximale beobachtete Körpertemperatur.
Individual patients with initially <12 hours of survival in the presence of cardiogenic shock, cause of cardiogenic shock, survival and maximum observed body temperature.
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