DE19937699C1

DE19937699C1 - Method and device for non-invasive measurement of blood components and clinical parameters

Info

Publication number: DE19937699C1
Application number: DE1999137699
Authority: DE
Inventors: Herbert Michael Heise
Original assignee: GES FOERDERUNG SPEKTROCHEMIE
Current assignee: GES FOERDERUNG SPEKTROCHEMIE
Priority date: 1999-08-10
Filing date: 1999-08-10
Publication date: 2001-11-22
Anticipated expiration: 2019-08-11
Also published as: AU5681400A; WO2001010294A1

Abstract

Ein Verfahren zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, insbesondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der optischen Spektroskopie von Hautgewebe im sichtbaren, infraroten oder ultravioletten Spektralbereich, soll auch im hypoglykämischen Bereich genaue Meßergebnisse liefern. DOLLAR A Dies wird dadurch erreicht, daß zusätzlich zur Glucosemessung an der Hautprobe auch das Blutvolumen und der Stoffwechselzustand der Hautprobe gemessen und aufgrund dieser Meßwerte und der gemessenen Gewebeglucosekonzentration die Blutglucosekonzentration ermittelt wird.A method for the non-invasive measurement of blood components and clinical parameters, in particular for glucose measurement, with the aid of optical spectroscopy of skin tissue in the visible, infrared or ultraviolet spectral range, should also provide accurate measurement results in the hypoglycemic range. DOLLAR A This is achieved by measuring the blood volume and the metabolic state of the skin sample in addition to measuring the glucose on the skin sample and determining the blood glucose concentration on the basis of these measured values and the measured tissue glucose concentration.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, insbesondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der op tischen Spektroskopie von Hautgewebe im sichtbaren, infraroten oder ultravioletten Spektralbereich.The invention relates to a method and an apparatus for non-invasive measurement of blood components and clinical Parameters, especially for glucose measurement, with the help of op table spectroscopy of skin tissue in the visible, infrared or ultraviolet spectral range.

Herkömmliche analytische Methoden in der klinischen Chemie er fordern Proben unterschiedlichster Art, wobei Blut und Harn überwiegen. Die Bestimmung verschiedener Parameter erlaubt die Diagnostik von Krankheiten oder auch eine Therapieüberwachung. Für die klinisch-chemische Analytik stehen etablierte Methoden - vielfach als Mehrschrittverfahren mit unterschiedlichen Rea genzien und Zeitbedarf - zur Verfügung, wobei die Routinemes sung in den klinischen Labors hauptsächlich über Analyseauto maten erfolgt. Da die Analysenproben äußerst komplexe Gemische darstellen, kann der Nachweis einzelner Substanzen erheblich gestört sein, wenn nicht hochselektive Methoden zur Verfügung stehen.Conventional analytical methods in clinical chemistry require samples of all kinds, blood and urine prevail. Different parameters can be determined Diagnosis of diseases or therapy monitoring. Established methods are available for clinical chemical analysis - often as a multi-step process with different Rea genenzien and time required - available, the routine solution in clinical laboratories mainly via analysis car maten is done. Because the analytical samples are extremely complex mixtures the detection of individual substances can be significant be disturbed if not highly selective methods available stand.

Die Konzentration der Analyten bewegen sich in breiten Berei chen, die von der Substanzgruppe abhängig ist. Von den Blutbe standteilen werden je nach medizinischer Zielsetzung abge fragt: Substrate, wie der bekannte Blutzucker (Glucose), Blutfette, Cholesterin und andere, sowie die verschiedensten Enzy me und Elektrolyte. Eine wichtige Sparte stellen die immunolo gischen Bestimmungen dar. Des weiteren werden Hormone und Me tabolite (Stoffwechselprodukte) untersucht.The concentration of the analytes is broad depending on the group of substances. From the Blutbe Components are deducted depending on the medical objective asks: substrates such as the well-known blood sugar (glucose), blood lipids, Cholesterol and others, as well as a wide variety of enzymes me and electrolytes. Immunolo is an important division gical provisions. Furthermore, hormones and me tabolite (metabolic products) examined.

Wie der allgemeine Trend zeigt, finden vermehrt physikalische Verfahren innerhalb der klinischen Chemie ihren Einsatz. So werden verschiedene Spektroskopiearten verwendet, bei denen man die Wechselwirkung von elektromagnetischer Strahlung un terschiedlichster Wellenlänge mit dem Körpergewebe oder der Analysenprobe ausnutzt. So wird beispielsweise die Magneti sche-Resonanz-Spektroskopie zur detaillierten Bildgebung am Patienten, aber auch zur Analyse von physiologischen Prozessen im Organismus eingesetzt. Hierbei werden Meßfrequenzen bis zu 400 MHz und höher eingesetzt. Ein weiteres Beispiel ist die etablierte Methode der Pulsoximetrie, die unter Verwendung sichtbaren und infraroten Lichts zur Bestimmung der Sauer stoffsättigung des Blutes, genauer des Hämoglobins in den roten Blutkörperchen, herangezogen wird.As the general trend shows, more and more physical ones are found Methods used in clinical chemistry. So different types of spectroscopy are used, in which the interaction of electromagnetic radiation un different wavelengths with the body tissue or the Analysis sample exploited. For example, the Magneti Sche resonance spectroscopy for detailed imaging on Patients, but also for the analysis of physiological processes used in the organism. Here measuring frequencies are up to 400 MHz and higher used. Another example is established method of using pulse oximetry visible and infrared light to determine the acid Saturation of the blood, more precisely the hemoglobin in the red blood cells.

In den letzten Jahren ist speziell die Infrarot-Spektroskopie verbessert worden. Die Infrarot-Spektroskopie verwendet bevor zugt eine gegenüber dem sichtbaren Licht längerwellige Strah lung zwischen 780 nm und 1.000 µm. Substanzspektren des infra roten Spektralbereiches enthalten einen hohen Informationsge halt bezüglich Identifizierung von Komponenten und deren Quantifizierung. Bei der sogenannten Absorptionsspektroskopie ab sorbieren die verschiedenen Komponenten einer Probe jeweils ihrem spezifischen Spektrum entsprechend gewisse Strahlungsan teile unterschiedlicher Wellenlänge, die mit einem geeigneten Spektrometer gemessen werden können. Die instrumentellen Ent wicklungen und sogenannte chemometrische Auswertetechniken er möglichen neuerdings auch die quantitative Analyse von Mehr komponentensystemen, wie sie beispielsweise das menschliche Blut oder hiervon abstammende Flüssigkeiten darstellen. Mit neuartigen Meßtechniken lassen sich in diesen biotischen wässrigen Proben quantitative Analysen von Bestandteilen in Promillekonzentration und niedriger durchführen.Infrared spectroscopy has been special in recent years been improved. Infrared spectroscopy is used before creates a longer wave compared to visible light between 780 nm and 1,000 µm. Substance spectra of infra red spectral range contain a high information stop with the identification of components and their quantification. In so-called absorption spectroscopy each sorb the different components of a sample certain radiation effects according to their specific spectrum parts of different wavelengths with a suitable Spectrometer can be measured. The instrumental ent developments and so-called chemometric evaluation techniques recently, quantitative analysis of more has also become possible component systems, such as the human Represent blood or fluids derived from it. With Novel measurement techniques can be found in these biotic aqueous samples quantitative analysis of components in Carry out alcohol concentration and lower.

Eine Weiterentwicklung der infrarot-spektrometrischen Meßtech nik sieht vor, daß über die Messung von Körpergewebe- oder Ge webeanteilen auch nichtinvasive, transkutane Blutdiagnostik betrieben werden kann. Dies ist beispielsweise für Patienten mit Stoffwechselstörungen, insbesondere bedingt durch den Dia betes mellitus, wünschenswert und wichtig. Dies ist eine Krankheit, bei der ein Mangel oder ein vollständiges Fehlen des in der Bauchspeicheldrüse gebildeten Insulin-Hormons bzw. keine ausreichende Insulin-Wirkung mehr im Körper vorliegt. Aus diesem Grund kann eine ausreichende Verwertung des Zuckers als wichtigste Energiequelle für den menschlichen Körper nicht mehr gewährleistet werden. Entsprechend steigt und fällt die Blutzuckerkonzentration, die sonst beim gesunden Menschen in relativ engen Grenzen vom Körper eingeregelt wird.A further development of infrared spectrometric measuring technology nik provides that the measurement of body tissue or Ge shares also non-invasive, transcutaneous blood diagnostics can be operated. For example, this is for patients with metabolic disorders, especially due to the slide betes mellitus, desirable and important. this is a Illness where there is a deficiency or a total absence the insulin hormone or Insulin is no longer effective in the body. For this reason, adequate sugar utilization as the most important source of energy for the human body be guaranteed more. It rises and falls accordingly Blood sugar concentration that is otherwise found in healthy people relatively narrow limits are set by the body.

Hierbei spielen insbesondere die Hormonkonzentrationen des In sulin und des Glucagon im Blutplasma, die bei gesunden Perso nen von den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse in Abhängigkeit von der Blutglucosekonzentration ausgeschüttet werden, eine wesentliche Rolle. Die Kohlenhydratzufuhr über die Nahrungs aufnahme stellt sich in dem Regelkreis als eine Störgröße dar. Ein für die Homöostase (Gleichgewichtserhaltung) der Blutglu cosekonzentration wichtiges Organ ist die Leber, da sie unmit telbar Glucose zu dem Reservekohlenhydrat Glycogen umwandeln kann (insulinabhängig), dieses bei zu niedrigem Blutzucker spiegel wieder abbaut, um Glucose bereitzustellen, was durch eine erhöhte Glucagonausschüttung induziert wird. Steigt die Blutglucosekonzentration über einen bestimmten erhöhten Wert, so wird Glucose auch über die Nieren ausgeschieden. Die Ein trittsrate von Glucose für die meisten Körperzellen, somit auch der Verbrauch, wird von der Insulinkonzentration be stimmt. Bei Diabetikern sind Änderungsraten für Blutglucose konzentrationen bis zu 40 mg/dl pro 10 min nach oraler Aufnah me von Glucoselösung (Zunahme) oder Insulininjektionen (Abnah me) beobachtet worden. Die Probleme zur Modellierung der Gleichgewichtserhaltung der Blutglucosekonzentration wurden beispielsweise beschrieben von C. Cobelli und A. Mari, Vali dation of mathematical models of complex endocrine-metabolic systems, a case study on a model of glucose regulation, Med. & Biol. Eng. Comp. 21, 390-399 (1983).The hormone concentrations of insulin and glucagon in the blood plasma, which are released in healthy individuals by the islet cells of the pancreas as a function of the blood glucose concentration, play an important role here. The carbohydrate intake via food intake is a disturbance in the control loop. The liver is an important organ for homeostasis (maintaining balance) of the blood glucose concentration, since it can directly convert glucose to the reserve carbohydrate glycogen (insulin-dependent) low blood sugar levels break down again to provide glucose, which is induced by increased glucagon release. If the blood glucose concentration rises above a certain elevated value, glucose is also excreted via the kidneys. The entry rate of glucose for most body cells, and thus also consumption, is determined by the insulin concentration. Rates of change in blood glucose concentrations up to 40 mg / dl per 10 min after oral ingestion of glucose solution (increase) or insulin injections (decrease) have been observed in diabetics. The problems for modeling the maintenance of equilibrium in blood glucose concentration have been described, for example, by C. Cobelli and A. Mari, Validation of mathematical models of complex endocrine-metabolic systems, a case study on a model of glucose regulation, Med. & Biol. Eng. Comp. 21: 390-399 ( 1983 ).

Die Zuckerkrankheit stellt eine Volkskrankheit dar. Etwa 5% der Bevölkerung der Bundesrepublik Deutschland leiden an Dia betes mellitus. Man schätzt, daß insgesamt mehr als 650.000 Patienten insulinpflichtig sind. Weltweit gibt es ca. 30.000.000 Diabetiker mit steigender Tendenz. Diese Krankheit ist zur Zeit nicht heilbar, doch durch sinnvolle und bewußte Verhaltensweise des Patienten lassen sich langfristig medizi nische Komplikationen vermeiden. Diese sind unter anderem Stö rungen in der Mikro- und später auch der Makrozirkulation des Blutes, wodurch z. B. Nierenschäden und Blindheit verursacht werden. Die Krankheit und ihre Kosten verursachen in etwa ein Drittel aller Kosten im Gesundheitswesen.Diabetes is a common disease. About 5% the population of the Federal Republic of Germany suffer from slides betes mellitus. It is estimated that a total of more than 650,000 Patients are required to take insulin. There are approx. 30,000,000 diabetics with a rising trend. This disease is currently not curable, but through meaningful and conscious Behavior of the patient can be medically long-term Avoid complications. These include Stö in the micro and later also the macro circulation of the Blood, which z. B. kidney damage and blindness become. The disease and its costs cause about one Third of all healthcare costs.

Man versucht beim Diabetiker den natürlichen Regelkreis nach zuempfinden, um die Blutzuckerkonzentration nahe dem Normal wert von gesunden Personen zu halten, was naturgemäß nur mit Einschränkungen möglich ist. Die gegenwärtigen Blutzuckermeß geräte sind mit Teststreifen ausgerüstet und erfordern zur Messung eine Blutprobenentnahme. Durch deren Notwendigkeit wird die Möglichkeit der Blutglucosebestimmung stark einge schränkt. Bei der sogenannten intensivierten Insulintherapie muß der Diabetiker seinen Blutzuckerspiegel mehrfach am Tage überprüfen. Viele Personen unterlassen dies, weil sie den Schmerz des Fingerstechens vor der Blutabnahme oder Möglichkeiten einer Infektion fürchten, insbesondere bei diabetischen Kindern ist das tägliche Ritual zur Blutglucosemessung ein Problem.The diabetic tries the natural control loop feel the blood sugar concentration close to normal worth keeping from healthy people, which naturally only with Restrictions is possible. The current blood glucose level devices are equipped with test strips and require Measuring a blood sample. Because of their need the possibility of determining blood glucose is strongly restricted limits. In the so-called intensified insulin therapy the diabetic must check his blood sugar level several times a day check. Many people refrain from doing this because they have the Pain of finger pricking before taking blood or options fear infection, especially diabetic Children are the daily ritual for measuring blood glucose Problem.

Wie seit längerem bekannt ist, existiert aufgrund der Wasser absorption und der Streucharakteristik des Gewebes eine wel lenlängenabhängige Eindringtiefe für Infrarotstrahlung. Die beste Möglichkeit zur Durchstrahlung liefert das sogenannte therapeutische Fenster mit Wellenlängen zwischen 600 und 1.300 nm. Im nahen Infrarot mit Wellenlängen um 1.000 nm wurden bei spielsweise Untersuchungen zur Messung der Sauerstoffsättigung im Gehirn von Frühgeborenen vorgenommen, die für die Überwa chung neuerdings eingesetzt werden kann. Dieser Spektralbe reich wurde verschiedentlich auch für Messungen der Blutgluco se über die Auswertung von Spektren durchleuchteter Fingerkup pen vorgeschlagen. Ein Nachteil dieses Spektralbereiches ist jedoch aufgrund der großen Absorptionsbandenbreite die geringe Selektivität der spektrometrischen Methode. Eine Alternative stellt sich in der Verwendung von Strahlung im langwelligen nahen Infrarot, in dem zwar keine Durchstrahlung von Gewebe partien mehr möglich ist, doch Untersuchungen, bei denen die aus dem Gewebe zurückgestreuten Strahlungsanteile gemessen werden. Die Selektivität, wie sie für in vitro-Proben unter sucht wurde, ist ausreichend, um eine nichtinvasive Bestimmung der Blutglucose wie auch anderer Blutbestandteile zu realisie ren (H. M. Heise, R. Marbach, A. Bittner and Th. Koschinsky: Clinical Chemistry and Near-Infrared Spectroscopy: Multicopo nent Assay for Human Plasma and its Evaluation for the Deter mination of Blood Substrates, J. Near Infrared Spectrosc. 6, 361-374 (1998).As has been known for a long time, due to the water absorption and the scattering characteristics of the tissue there is a wavelength-dependent penetration depth for infrared radiation. The so-called therapeutic window with wavelengths between 600 and 1,300 nm provides the best way of radiography. In the near infrared with wavelengths around 1,000 nm, examinations were carried out, for example, to measure the oxygen saturation in the brain of premature babies, which can now be used for monitoring. This spectral range has been proposed on various occasions for measurements of blood glucose by evaluating spectra of illuminated fingertips. A disadvantage of this spectral range, however, is the low selectivity of the spectrometric method due to the large absorption bandwidth. An alternative is the use of radiation in the long-wave near infrared, in which it is no longer possible to irradiate parts of the tissue, but examinations in which the radiation components scattered back from the tissue are measured. The selectivity, as was examined for in vitro samples, is sufficient to realize a non-invasive determination of blood glucose as well as other blood components (HM Heise, R. Marbach, A. Bittner and Th. Koschinsky: Clinical Chemistry and Near Infrared Spectroscopy: Multicopo nent Assay for Human Plasma and its Evaluation for the Detection of Blood Substrates, J. Near Infrared Spectrosc. 6, 361-374 ( 1998 ).

Die spektrale Absorption der Blutglucose im Infrarot-Gewebe spektrum ist naturgemäß nur ein Signal unter vielen, man kann sich plausibel machen, daß bei der relativ geringen körperei genen Konzentration große Schwierigkeiten bezüglich einer quantitativen Auswertung bestehen. Die Größe der zu erwarten den Signale konkurriert mit vielen anderen, wobei die starke Temperaturabhängigkeit des Wasserabsorptionsspektrums eine Quelle der Varianz darstellt. Mit einem speziellen Reflek tionszubehör sind bereits die Möglichkeiten einer in-vivo- Spektroskopie untersucht worden (Marbach, R., Heise, H. M.: Optical Diffuse Reflectance Accessory for Measurements of Skin Tissue by Near-Infrared Spectroscopy; Applied Optics 34 (1995) 610-621). Als geeignetes Meßobjekt wurde die Schleimhaut der Innenlippe herangezogen, die gut durchblutetes Gewebe und die Abwesenheit von Hornhaut aufweist, was sich für die Glucose messung als günstig herausgestellt hat.The spectral absorption of blood glucose in the infrared tissue spectrum is naturally only one signal among many, it can be made plausible that the relatively low body-specific concentration poses great difficulties with regard to quantitative evaluation. The size of the signals to be expected competes with many others, with the strong temperature dependence of the water absorption spectrum being a source of variance. The possibilities of in-vivo spectroscopy have already been investigated with special reflection accessories (Marbach, R., Heise, HM: Optical Diffuse Reflectance Accessory for Measurements of Skin Tissue by Near-Infrared Spectroscopy; Applied Optics 34 ( 1995 ) 610- 621). As a suitable measurement object, the mucous membrane of the inner lip was used, which has well-perfused tissue and the absence of cornea, which has been found to be favorable for glucose measurement.

Die Ergebnisse zeigen, daß die spektroskopische Messung im hy perglykämischen Bereich (Überzuckerung) durchaus mit herkömm lichen Teststreifengeräten konkurrieren kann. Problematisch sind jedoch weiterhin die noch zu großen Meßfehler im hypoglykämischen Bereich (Unterzuckerung), in dem die Zielsetzung eines relativen maximalen Fehlers von 15% bei weitem nicht erreicht werden kann (H. M. Heise, A. Bittner and R. Marbach: Clinical Chemistry and Near-Infrared Spectroscopy: Technology for Non-invasive Glucose Monitoring, J. Near Infrared Spec tros. 6, 349-359 (1998).The results show that the spectroscopic measurement in the hy perglycemic range (hypoglycemia) can compete with conventional test strip devices. However, the still too large measurement errors in the hypoglycemic range (hypoglycemia) remain problematic, in which the objective of a relative maximum error of 15% cannot be achieved by far (HM Heise, A. Bittner and R. Marbach: Clinical Chemistry and Near- Infrared Spectroscopy: Technology for Non-invasive Glucose Monitoring, J. Near Infrared Spec tros. 6, 349-359 ( 1998 ).

Zur Auswertung der gemessenen Körpergewebespektren sind ver schiedene Strategien verwendet worden. Geeignete Transforma tionen der gemessenen Spektren, z. B. beim Einsatz der diffusen Reflexionsmeßtechnik, können eine verbesserte Linearisierung der auszuwertenden Signale bewirken. Aufgrund der geforderten Selektivität für die spektrometrische Analyse ist es erforder lich, multivariate, d. h. unter Verwendung von mehreren Wellen längen, Messungen und Auswertungen zu betreiben. Hierbei spielt auch die Auswahl und Optimierung spezieller Wellenlän gen oder breiterer Spektralbereiche eine Rolle. Bekannte sta tistische Kalibrierverfahren zur nichtinvasiven Messung von Blutgasen unter Verwendung von IR-Spektroskopie sind bei spielsweise in EP 0 586 025 A2 beschrieben. Einfache Kalibra tionsstrategien sind beispielsweise in US 5,068,536 oder US 4,975,581 dargestellt. Eine Alternative stellt die Kali brierung auf der Basis neuronaler Netze dar, mit denen auch nichtlineare Modellierungen ermöglicht werden können. Eine an dere Strategie verwendet die sogenannte klassische Modellie rung, für die alle zum gemessenen und auszuwertenden Probenspektrum beitragenden Komponenten mit ihren Spektren bekannt sien müssen. Eine Anpassung mit diesen über die Minimierung der Fehlerquadrate liefert Konzentrationsschätzungen. Eine sinnvolle Vorbehandlung zur Vereinfachung von IR-Hautspektren stellt die sogenannte Orthogonalisierung gegen z. B. bestimmte Faktorspektren dar, die zur Modellierung der spektralen Va rianz herangezogen werden können. Einige Hauptkomponenten (Faktorspektren) werden durch das Gewebewasser im untersuchten Hautvolumen dominiert (siehe H. M. Heise, Medical Applications of Infrared Spectroscopy, Mikrochim. Acta (Suppl.) 14, 67-77 (1997). All diese bekannten Verfahren sind jedoch bisher nicht in der Lage, insbesondere im hypoglykämischen Bereich, d. h. im Bereich der Unterzuckerung, genaue Blutglucosekonzentrations werte zu liefern.Various strategies have been used to evaluate the measured body tissue spectra. Suitable transformations of the measured spectra, e.g. B. when using the diffuse reflection measurement technology, can cause an improved linearization of the signals to be evaluated. Due to the selectivity required for spectrometric analysis, it is necessary to operate multivariate, ie using multiple wavelengths, measurements and evaluations. The selection and optimization of special wavelengths or wider spectral ranges also plays a role here. Known statistical calibration methods for the non-invasive measurement of blood gases using IR spectroscopy are described for example in EP 0 586 025 A2. Simple calibration strategies are shown for example in US 5,068,536 or US 4,975,581. An alternative is calibration on the basis of neural networks, with which nonlinear modeling can also be made possible. Another strategy uses so-called classic modeling, for which all the components contributing to the measured and evaluated sample spectrum must be known with their spectra. An adjustment with these by minimizing the error squares provides concentration estimates. A useful pretreatment to simplify IR skin spectra is the so-called orthogonalization against e.g. B. represent certain factor spectra that can be used to model the spectral Va rianz. Some major components (factor spectra) are dominated by the tissue water in the examined skin volume (see HM Heise, Medical Applications of Infrared Spectroscopy, Mikrochim. Acta (Suppl.) 14, 67-77 ( 1997 ). However, all these known methods are not yet known in the Able to deliver accurate blood glucose concentration values, particularly in the hypoglycemic range, ie in the hypoglycemic range.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, eine Lösung zu schaffen, mit der auch im hypoglykämischen Bereich genaue Meßergebnisse bei der nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen mittels Infrarot-Spektroskopie möglich sind.The object of the invention is therefore to create a solution with accurate measurement results even in the hypoglycemic range in the non-invasive measurement of blood components using Infrared spectroscopy are possible.

Diese Aufgabe wird bei einem Verfahren der eingangs bezeichne ten Art erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zusätzlich zur Glucosemessung an der Hautprobe auch das Blutvolumen und der Stoffwechselzustand der Hautprobe gemessen und aufgrund dieser Meßwerte (Stoffwechselzustand) und der gemessenen Gewebegluco sekonzentration die Blutglucosekonzentration ermittelt wird. This task is described in a method of the beginning th Art solved according to the invention that in addition to Glucose measurement on the skin sample also the blood volume and the Metabolic state of the skin sample measured and based on this Measured values (metabolic state) and the measured tissue gluco the blood glucose concentration is determined.

Vorzugsweise wird zur Glucosemessung an der Hautprobe der Blutfluß in der Hautprobe erhöht, um den im Blutgefäßraum und Gewebe vorliegenden Gradienten in der Glucosekonzentration zu minimieren.For measuring glucose on the skin sample, the Blood flow in the skin sample increases to that in the blood vessel space and Tissue present gradients in the glucose concentration too minimize.

Es hat sich herausgestellt, daß mit dieser Verfahrensweise auch im hypogklykämischen Bereich genaue Ergebnisse zu errei chen sind, die von der Genauigkeit her mit Blutuntersuchungen vergleichbar sind, d. h. also zuverlässige Ergebnisse geliefert werden. Dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt dabei die Er kenntnis zugrunde, daß zur Verbesserung der bisher bekannten und verwendeten Meßtechnik wichtige Erkenntnisse zur Mikrozir kulation und Physiologie der Haut unabdingbar sind. Die Haut messungen im Infraroten haben nämlich insbesondere das Pro blem, daß die z. B. wasserlösliche Glucose sich in verschiede nen Kompartimenten des Hautgewebes befindet, dem intravaskula ren, dem interstitiellen (Zellzwischenraum) und dem intrazel lulären Raum. Die zeitabhängigen Glucoseprofile - insbesondere beim Diabetiker sind die Varianzen beachtlich - verlaufen in den verschiedenen Kompartimenten nicht synchron, sondern be dingt durch Diffusions- und aktive Transportprozesse zeitver setzt, hinzu kommt ein Glucoseverbrauch im Hautgewebe, so daß erhebliche systematische Fehler speziell im Bereich der hypo glykämischen Konzentrationsvorhersagen resultieren, die üb licherweise mit Glucosekonzentrationen im Kapillarblut vergli chen werden, die den analytischen "Goldstandard" in der Analytik für die Diabetes-Therapie darstellen. Durch die gezielte Erhöhung des Blutflusses in der Hautprobe, beispielsweise durch Temperaturerhöhung oder die Applizierung von durchblu tungsfördernden pharmazeutischen Wirkstoffen, kann der Anteil der Hautdurchblutung gesteigert und standardisiert werden, wodurch auch eine rasche "steady state"-Angleichung der Gluco sekonzentrationen in den bei der integralen Hautmessung betei ligten Kompartimenten stattfinden kann und sonst bestehende systematische Fehler bei der Korrelation der Kapillarblutglu cose zur integral gemessenen Glucose vermieden werden können.It has been found that with this procedure to achieve exact results also in the hypoglycemic area Chen are accurate with blood tests are comparable, d. H. so reliable results delivered become. The method according to the invention is the Er based on knowledge that to improve the previously known and used measuring technology important knowledge about the Mikrozir The skin's culture and physiology are essential. The skin Measurements in the infrared have the Pro in particular blem that the z. B. water-soluble glucose itself in various compartments of the skin tissue, the intravascular ren, the interstitial (cell space) and the intracel lular space. The time-dependent glucose profiles - in particular in the diabetic the variances are remarkable - run in the different compartments are not synchronous, but be due to diffusion and active transport processes sets, there is also a glucose consumption in the skin tissue, so that significant systematic errors especially in the area of hypo glycemic concentration predictions result, the usual compared with glucose concentrations in the capillary blood Chen which are the analytical "gold standard" in analytics for diabetes therapy. Through the targeted Increase blood flow in the skin sample, for example by raising the temperature or applying blu promotional pharmaceutical ingredients, the proportion skin circulation is increased and standardized, which also results in a rapid "steady state" adjustment of the gluco Concentrations in those involved in integral skin measurement compartments can take place and otherwise existing systematic errors in the correlation of capillary blood glu cose to integrally measured glucose can be avoided.

Um den Blutfluß in der Hautprobe zu steigern, ist bei einer Ausführung vorteilhaft vorgesehen, daß die Hautprobe bei der Messung einer Wärmebeaufschlagung unterzogen wird, was sich auf einfache Weise realisieren läßt. Das Aufrechterhalten einer gegenüber normaler Körpertemperatur erhöhten konstanten Hauttemperatur ist berücksichtigt. Außerdem wird vorzugsweise während der Messung der Auflagedruck der Meßsonde auf die Hautprobe wiederholbar gering gehalten, um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten. Durch eine Messung des Hautspektrums, das Informationen über das Blut liefert ('Blutspektrum') und seine Auswertung, z. B. zur Bestimmung des Gehaltes an Gesamt- Hämoglobin, des Hämatokritwertes oder der Blutplasmaproteine, läßt sich das Blutvolumen ermitteln. Das Blutvolumen setzt sich zusammen aus dem Anteil der zellulären Bestandteile (hauptsächlich rote Blutkörperchen, die das Hämoglobin enthalten) und des Blutplasmas. Durch wenigstens einmalige Bestim mung des Hämatokritwertes des Blutes läßt sich dann über das Gesamthämaglobin das Blutvolumen bestimmen und zur Normierung bei der Glucoseauswertung des Hautspektrums verwenden. Hierbei ist ebenfalls das Gesamtwasser des spektroskopierten Hautvolu mens heranzuziehen. Diese Bestimmung kann geeigneterweise im gleichen Spektralbereich erfolgen, in dem die zu bestimmende Glucose oder andere Metaboliten gemessen werden. Diese Infor mationen, Blutvolumen und Gewebewasser können weiterhin zur Steuerung des Sondenauflagedruckes verwendet werden.In order to increase the blood flow in the skin sample, one is Execution advantageously provided that the skin sample at Measurement is subjected to what is can be realized in a simple manner. Keeping up a constant higher than normal body temperature Skin temperature is taken into account. It is also preferred during the measurement the contact pressure of the measuring probe on the Skin sample kept repeatably low to be reproducible Get results. By measuring the skin spectrum, that provides information about the blood ('blood spectrum') and its evaluation, e.g. B. to determine the total Hemoglobin, hematocrit or blood plasma proteins, the blood volume can be determined. The blood volume sets composed of the proportion of cellular components (mainly red blood cells containing the hemoglobin) and blood plasma. Through at least one determination The hematocrit value of the blood can then be determined via the Determine total hemaglobin blood volume and for normalization use in the glucose evaluation of the skin spectrum. Here is also the total water of the spectroscopic skin volume mens. This determination can suitably be made in same spectral range in which the to be determined Glucose or other metabolites are measured. This information Mations, blood volume and tissue water can continue to Control of the contact pressure can be used.

Aus der Auswertung des Blutspektrums über beispielsweise Hämo globin/Oxihämoglobin ist dann der Oxigenierungsgrad des Blutes ermittelbar, welcher einen Hinweis auf den Stoffwechselzustand des untersuchten Hautgewebes liefert. Eine verbesserte Messung des Stoffwechselzustandes der untersuchten Hautprobe ist durch die Messung des Pulsspektrums (im arteriellen Raum) und des integralen Blutraumes möglich, worüber die arterio-venöse Dif ferenz des Oxigenierungsgrades (AVD) ermittelt wird, die einen Hinweis zur Stoffwechselaktivität des untersuchten Gewebes liefert, die proportional zum Verbrauch an Sauerstoff und Glu cose ist. Hier liegt die physiologischerweise von dem Körper gewebe letzten Endes durchgeführte, über Zwischenprodukte lau fende Sauerstoff-abhängige Oxidation von Glucose zu CO₂ und Wasser zugrunde. Die im Gefäßraum vorliegenden Gradienten las sen auf den Gradienten im interstitiellen Raum zwischen den Kapillarblutgefäßen schließen. Die Gradienten im extravaskulä ren Raum sind entscheidend von der Kapillarendichte, vom Stoffwechselumsatz und der Diffusionsgeschwindigkeit abhängig.The degree of oxygenation of the blood can then be determined from the evaluation of the blood spectrum via, for example, hemoglobin / oxyhemoglobin, which provides an indication of the metabolic state of the examined skin tissue. An improved measurement of the metabolic state of the examined skin sample is possible by measuring the pulse spectrum (in the arterial space) and the integral blood space, which is used to determine the arteriovenous difference in the degree of oxygenation (AVD), which provides an indication of the metabolic activity of the examined tissue. which is proportional to the consumption of oxygen and glucose. This is based on the oxygen-dependent oxidation of glucose to CO ₂ and water, which is ultimately carried out physiologically by the body tissue and proceeds via intermediates. The gradients in the vascular space suggest the gradient in the interstitial space between the capillary blood vessels. The gradients in the extravascular space are crucially dependent on the capillary density, the metabolic rate and the rate of diffusion.

Bei niedrigen Blutflußgeschwindigkeiten lassen sich aus venö sen, mittleren Blutwerten oder aus Gewebewerten keine genauen Aussagen zum arteriellen und kapillaren Wert erhalten. In der Regel befindet sich etwa 70% der gesamten Blutmenge im venö sen, etwa 20% im arteriellen und etwa 5% im kapillaren Ge fäßraum. Unter normalen Lebensbedingungen ist das Hautgewebe ein Organ, bei dem ständige Veränderungen des Glucosestoff wechsels und der Durchblutung stattfinden, so daß hier enorme Streubreiten für die Gewebsglucosekonzentration bei gleicher arterieller Blutglucosekonzentration resultieren. Bei geringem Verbrauch und hohem Blutfluß ist die arterio-venöse Differenz gering, so daß die Glucosekonzentration auch im Kapillarblut bereich weitgehend konstant ist und somit aus der insgesamt gemessenen Gewebekonzentration die gewünschte Blutglucosekon zentration leichter ermittelt werden kann. Bei bekannter Blut glucosekonzentration und der Stoffwechselaktivität läßt sich die Entwicklung der zukünftigen mittleren Gewebsglucose im kurzfristigen Bereich vorausermitteln, wenn die Änderungen der Blutglucosekonzentration sich gleichmäßig stetig verhalten. Die aktuelle Konzentrationsänderung kann durch die Änderung des Blutvolumens, z. B. durch eine Wärmebeaufschlagung der Haut, abgeschätzt werden, was für den Fall wichtig ist, wenn sich die Blutkonzentration relativ sprunghaft ändert, z. B. nach Aufnahme von Kohlenhydraten in flüssiger Form wie in Fruchtsäften, so daß Glucose dann schubweise im Blutraum er scheint, oder wenn durch erhöhte Insulingaben über die Leber Glucose aus dem Blutkompartiment herausgenommen wird.At low blood flow rates, veno blood, mean blood values or tissue values are not accurate Receive statements on arterial and capillary values. In the As a rule, about 70% of the total amount of blood is in the veno sen, about 20% in the arterial and about 5% in the capillary Ge vat room. The skin tissue is under normal living conditions an organ in which constant changes in the glucose substance alternation and blood flow take place, so that here enormous Spreads for the tissue glucose concentration at the same arterial blood glucose concentration result. With little Consumption and high blood flow is the arteriovenous difference low, so that the glucose concentration also in the capillary blood area is largely constant and thus from the total measured tissue concentration the desired blood glucose concentration can be determined more easily. With known blood glucose concentration and metabolic activity can be the development of future mean tissue glucose in the anticipate short - term range when changes in Blood glucose levels behave steadily steadily. The current change in concentration can be changed the blood volume, e.g. B. by applying heat to the Skin, which is important in the event when the blood concentration changes relatively suddenly, e.g. B. after ingestion of carbohydrates in liquid form as in Fruit juices, so that he then glucose in batches in the blood seems, or if through increased insulin through the liver Glucose is removed from the blood compartment.

Zur Messung des Stoffwechselzustandes der Hautprobe wird vor teilhaft das Blutspektrum im sichtbaren, kurzwelligen oder langwelligen nahen Infrarotbereich mit Hilfe der optischen Spektroskopie gemessen, wie dies an sich bekannt ist, bei spielsweise aus der Pulsoximetrie (siehe z. B. M. J. Hayes, P. R. Smith, Quantitative evaluation of photopliethysmographic arte fact reduction for pulse oximetry, Proc. SPIE 3570, 138-147 (1998) und darin zitierte Literatur). Hierfür kann entweder dasselbe Spektrometer verwendet werden, das auch für die Glu cosemessung eingesetzt wird, oder es kann auch ein zusätzli ches Spektrometer verwendet werden. Dabei kann die Messung multivariat oder durch die Wahl von wenigstens zwei Wellenlän gen erfolgen, wobei letzteres auch einfach mit optischen Fil tern realisiert werden kann. Ein Verfahren verwendet das bei spielsweise über das Gesamthämoglobin bestimmte Blutvolumen und den Oxigenierungsgrad innerhalb des spektroskopierten Hautvolumens. Eine weitere Ausgestaltung des Meßgerätes erhält man durch die Messung und Auswertung des integral gemessenen und des pulsatilen Anteils, der den arteriellen Gefäßraum er faßt, so daß hierüber die arterio-venöse Differenz in der Sauerstoffsättigung des Blutes bestimmt werden kann. Hierüber läßt sich der Stoffwechselzustand besser ermitteln. Eine Er weiterung bestimmt zusätzlich über eine Laserdopplermessung die Fließgeschwindigkeit des Blutes in den Blutgefäßen, was den Stoffwechselumsatz im Gewebe bestimmen läßt. Alternativ können auch statt der Sauerstoffsättigung z. B. Pyruvat- oder Laktatkonzentrationen oder andere am Stoffwechsel beteiligte Substanzen verwendet werden, soweit diese spektroskopisch nichtinvasiv erfaßbar sind. Man unterscheidet zwei Arten von Körperzellen durch deren Glucoseaufnahme: zum einen unter Zu hilfenahme von Insulin (z. B. bei Muskel- und Hautzellen), zum anderen ohne dieses wichtige Hormon (z. B. bei roten Blutkör perchen), so daß bei einer Ausgestaltung auch die Insulinkon zentration für die Bestimmung der Stoffwechselaktivität heran zuziehen ist. Die jeweilige Insulinkonzentration kann bei spielsweise beim Einsatz von kontinuierlich arbeitenden Insu linpumpen für den Diabetiker berechnet werden, wobei die Ver teilungsvolumina für das Insulin im Blutplasma und im Inter stitium erforderlich sind.To measure the metabolic state of the skin sample, the blood spectrum in the visible, short-wave or long-wave near infrared range is measured with the aid of optical spectroscopy, as is known per se, for example from pulse oximetry (see, for example, BMJ Hayes, PR Smith, quantitative evaluation of photopliethysmographic arte fact reduction for pulse oximetry, Proc. SPIE 3570, 138-147 ( 1998 ) and literature cited therein). Either the same spectrometer that is used for glucose measurement can be used for this, or an additional spectrometer can also be used. The measurement can be multivariate or by selecting at least two wavelengths, the latter also being easily realized with optical filters. One method uses the blood volume determined via the total hemoglobin and the degree of oxygenation within the spectroscopic skin volume. A further embodiment of the measuring device is obtained by measuring and evaluating the integrally measured and the pulsatile portion which it captures the arterial vascular space, so that the arteriovenous difference in the oxygen saturation of the blood can be determined. The metabolic state can be better determined with this. An extension also determines the flow rate of the blood in the blood vessels via a laser Doppler measurement, which allows the metabolic rate in the tissue to be determined. Alternatively, z. B. pyruvate or lactate concentrations or other substances involved in metabolism can be used insofar as they can be detected spectroscopically non-invasively. A distinction is made between two types of body cells by their glucose uptake: on the one hand with the help of insulin (e.g. in muscle and skin cells), on the other hand without this important hormone (e.g. in red blood cells), so that in one Design also the insulin concentration is used for the determination of metabolic activity. The respective insulin concentration can be calculated for the use of continuously operating insulin pumps for the diabetic, for example, the distribution volumes for the insulin in the blood plasma and in the interstitial space being required.

Weiterhin ist zur Verbesserung der Meßtechnik vorgesehen, daß in die Ermittlung der Blutglucosekonzentration auch invasive Blutglucosekontrollmessungen einbezogen werden. Eine solche regelmäßige invasive Blutglucosekontrollmessung ist insbeson dere dann vorzusehen, wenn ein Wechsel der zu messenden Kör pergewebepartien erfolgen soll, um deren Anteil von beispielsweise an große Biomoleküle gebundene Zucker, u. a. wie bei Glycoproteinen, zu berücksichtigen, was ebenfalls in die Kalibrierung und Auswertung eingeht. Ein Anteil der speziell im Blut gebundenen Zucker kann beispielsweise über eine Glycohämoglobinanalyse bestimmt werden.Furthermore, it is provided to improve the measurement technology that also invasive in determining blood glucose concentration Blood glucose control measurements are included. Such Regular invasive blood glucose control measurement is particularly important to be provided if there is a change in the body to be measured per tissue sections should take place by their share of, for example sugar bound to large biomolecules, u. a. as in Glycoproteins, to take into account what is also in the Calibration and evaluation received. A portion of the specifically Sugar bound in the blood can, for example, have a Glycohemoglobin analysis can be determined.

Ferner ist vorteilhaft vorgesehen, daß das bei vorangehenden Messungen ermittelte Blutglucoseprofil bei der jeweiligen neuen Messung zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration be rücksichtigt wird. Hierbei sind quasi-kontinuierliche Messun gen, wobei die Abtastung des zeitlichen Blutglucoseprofils er reicht wird, aber auch punktuelle Messungen möglich. Bei den letzteren wird der zeitliche Gewebeglucosegradient über minde stens zwei Messungen ermittelt. Die Abweichungen der integra len Gewebeglucose gegenüber der Blutglucosekonzentration wer den beispielsweise mit geeigneten digitalen Filtern korri giert, wobei das Blutvolumen und der gemessene Stoffwechselzu stand, wie oben beschrieben, als Parameter eingehen.It is also advantageously provided that the previous Measurements determined blood glucose profile for the respective new measurement to determine the blood glucose concentration be is taken into account. Here are quasi-continuous measurements gene, where the sampling of the temporal blood glucose profile is sufficient, but also spot measurements are possible. Both the latter is the temporal tissue glucose gradient over minde determined at least two measurements. The deviations of the integra len tissue glucose versus blood glucose concentration which, for example, corri with suitable digital filters with blood volume and measured metabolism was entered as a parameter as described above.

Die Erfindung schlägt auch eine Vorrichtung zur nichtinvasiven Messung von Blutbestandteilen und klinischen Parametern, ins besondere zur Glucosemessung, mit Hilfe der optischen Spek troskopie von Hautgewebe im sichtbaren, infraroten oder ultra violetten Spektralbereich mit einem Bestrahlungsgerät, einer mit diesem optisch verbundenen Meßeinrichtung für die Hautpro be und einer die von der Hautprobe reflektierte Strahlung auffangenden Detektoreinrichtung mit Auswerteeinheit zur Ermitt lung der Glucosekonzentration vor, die sich dadurch auszeich net, daß die Auswerteeinheit zusätzlich zur Bestimmung des Stoffwechselzustandes und des Blutvolumens der Hautprobe und zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration aus den Meßwerten eingerichtet ist.The invention also proposes a device for non-invasive Measurement of blood components and clinical parameters, ins especially for glucose measurement, with the help of optical specs Topography of skin tissue in the visible, infrared or ultra violet spectral range with an irradiation device, one with this optically connected measuring device for the skin pro be and one that collects the radiation reflected from the skin sample Detector device with evaluation unit for determination the glucose concentration, which is characterized by this net that the evaluation unit in addition to determining the Metabolic state and the blood volume of the skin sample and to determine the blood glucose concentration from the measured values is set up.

Vorzugsweise ist vorgesehen, daß die Meßeinrichtung mit einer Heizeinrichtung zur Wärmebeaufschlagung der Hautprobe versehen ist.It is preferably provided that the measuring device with a Provide heating device to apply heat to the skin sample is.

Bei einer ersten Ausgestaltung ist vorgesehen, daß die Meßein richtung einen Rotationsellipsoidspiegel zur Leitung der von der Hautprobe reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung aufweist.In a first embodiment it is provided that the measuring direction of an ellipsoid of revolution to guide the from the skin sample reflected radiation to the detector device having.

Dabei ist vorteilhaft vorgesehen, daß die Fläche des bestrahl ten Bereiches der Hautprobe einstellbar ausgebildet ist. So läßt sich bei konzentrischer Anordnung der Abstand zwischen dem beleuchteten Bereich der Hautprobe und dem Detektionsbe reich einstellen, so daß eine Regelung der Photoneneindring tiefe möglich ist. Dies hat sich als wichtig herausgestellt, um zu vermeiden, daß die Photonen bis in das subkutane Fettge webe eindringen und dadurch die Meßergebnisse verfälschen. Durch die zur Beleuchtung einstellbare Beleuchtungsfleckgröße läßt sich außerdem die Extinktionsgröße steuern. Die Detektoreinrichtung kann zusätzlich mit einer veränderbaren konzentri schen Blende oder Kreisscheibe versehen werden, womit aus der Haut zurückgestreute Strahlungsanteile aus bestimmten Raumwin kelbereichen zur Detektoreinrichtung gelangen, die unter schiedliche mittlere Gewebeeindringtiefen aufweisen. Bei einer kleinen Blende beispielsweise wird das so gemessene Hautspek trum von der oberen Epidermisschicht durch flach aus dem Gewe be ausdringende Photonen dominiert. Durch Differenzspektrosko pie, d. h. Differenzbildung zum integral über den gesamten zu gänglichen Raumwinkelbereich gemessenen Hautspektrum, läßt sich der Signalanteil der blutführenden Dermisschicht optimie ren.It is advantageously provided that the surface of the irradiated th area of the skin sample is adjustable. So With a concentric arrangement, the distance between the illuminated area of the skin sample and the detection area adjust rich so that a regulation of the photon penetration deep is possible. This turned out to be important to avoid that the photons in the subcutaneous fat penetrate the weave and thereby falsify the measurement results. Thanks to the adjustable spot size for lighting the extinction size can also be controlled. The detector device can also be used with a changeable concentr the diaphragm or circular disk, with which from the Skin-scattered radiation components from certain Raumwin kel range get to the detector device, which under have different mean tissue penetration depths. At a The skin speck measured in this way becomes a small aperture, for example strum from the upper epidermis layer through flat from the tissue penetrating photons dominates. By difference spectrosco pie, d. H. Difference formation to integral over the entire to skin space range measured, solid the signal portion of the blood-bearing dermis layer optimizes ren.

Bei einer alternativen Ausgestaltung ist vorgesehen, daß die Meßeinrichtung zur Bestrahlung der Hautprobe und zum Transport der reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung Glasfasern oder Glasfaserbündel aufweist, die in einem Winkel oder paral lel zueinander angeordnet sind. Dabei sind die Glasfaserbündel vorzugsweise konzentrisch angeordnet.In an alternative embodiment it is provided that the Measuring device for irradiating the skin sample and for transport the reflected radiation to the detector device glass fibers or has glass fiber bundles that are at an angle or paral lel are arranged to each other. Here are the glass fiber bundles preferably arranged concentrically.

Es ist außerdem vorteilhaft, daß zwischen den Glasfasern oder den Glasfaserbündeln zur Bestrahlung der Hautprobe und zum Transport der reflektierten Strahlung zur Detektoreinrichtung jeweils ein Abstand vorgesehen ist.It is also advantageous that between the glass fibers or the glass fiber bundles for irradiating the skin sample and for Transport of the reflected radiation to the detector device a distance is provided in each case.

Neben der vorbeschriebenen Anordnung können auch solche Anordnungen gewählt werden, wie diese beispielhaft in EP 0 843 986 A2 beschrieben sind.In addition to the arrangement described above, such arrangements can also can be selected, as exemplified in EP 0 843 986 A2 are described.

Die Erfindung ist nachstehend anhand der Zeichnung beispiel haft näher erläutert. Diese zeigt inThe invention is illustrated below with reference to the drawing explained in detail. This shows in

Fig. 1 Glucosekonzentrationsprofile für Blut und Gewebe, Fig. 1 glucose concentration profiles for blood and tissue,

Fig. 2a verschiedene Hautspektren einer Person, aufgenommen mit diffuser Reflexionsmeßtechnik (Blutspektren), FIG. 2a various skin spectra of a person recorded with diffuse Reflexionsmeßtechnik (blood spectra),

Fig. 2b die Auswirkung einer unmittelbaren Wärmebeaufschla gung der Lippenhaut zu verschiedenen Zeiten, Fig. 2b shows the effect of an immediate Wärmebeaufschla the lip skin supply at different times,

Fig. 2c Differenzspektren verschiedener Hautproben zwischen normalem gegenüber starkem Sondenkontaktdruck des Sensorkopfes auf die Hautprobe, Fig. 2c difference spectra of various skin samples from normal to strong probe contact pressure of the sensor head on the skin sample,

Fig. 3 in vereinfachter Darstellung eine erfindungsgemäße Vorrichtung nach einer ersten Ausgestaltung, Fig. 3 in a simplified representation an inventive device according to a first embodiment,

Fig. 4 den prinzipiellen Aufbau eines Bestrahlungsgerätes und Fig. 4 shows the basic structure of an irradiation device and

Fig. 5 eine weitere Vorrichtung. Fig. 5 shows another device.

In der oberen Darstellung der Fig. 1 ist ein typischer zeitli cher Verlauf des Glucosekonzentrationsprofiles für Kapillar blut, diese Kurve ist mit 1 bezeichnet, und für Gewebe mit Glucoseverbrauch dargestellt, diese Kurve ist mit 2 bezeich net. In der unteren Darstellung der Fig. 1 ist daraus resul tierend die Differenz der Glucosekonzentrationsprofile zwi schen Blut und Gewebe dargestellt.In the upper diagram of Fig. 1, a typical zeitli cher course of the glucose concentration profile is for blood capillary, this curve is denoted by 1, and illustrated for fabrics with glucose consumption, this curve is referred net 2. In the lower representation of FIG. 1, the result of this is the difference in the glucose concentration profiles between blood and tissue.

Erkennbar ist diese Differenz teilweise erheblich, d. h. bei der nichtinvasiven Messung einer Hautprobe werden zwangsläufig Gewebeglucosekonzentrationsprofile gemessen, die beachtlich von den relevanten Blutglucosekonzentrationsprofilen abwei chen, so daß sich falsche Ergebnisse ergeben, was insbesondere im Bereich der Unterzuckerung (hypoglykämischer Bereich) zu nicht akzeptablen Fehlern führt.This difference is sometimes noticeable, i. H. at the non-invasive measurement of a skin sample are inevitable Tissue glucose concentration profiles measured that are remarkable deviate from the relevant blood glucose concentration profiles Chen, so that there are false results, in particular in the area of hypoglycaemia leads to unacceptable errors.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, diese er heblichen Meßfehler zu berücksichtigen und auch im hypoglykä mischen Bereich aus nichtinvasiven Messungen von Hautproben zuverlässig die Blutgewebeglucosekonzentration zu ermitteln.With the method according to the invention, it is possible consider significant measurement errors and also in hypoglyca mix area from non-invasive measurements of skin samples reliably determine the blood tissue glucose concentration.

Dabei wird erfindungsgemäß zunächst berücksichtigt, daß bei der nichtinvasiven Messung von Hautgewebe mit Hilfe der opti schen Spektroskopie Glucosesignale gemessen werden, die sozu sagen unterschiedlicher Herkunft sind, nämlich aus unter schiedlichen Kompartimenten des Hautgewebes stammen, dem intravaskularen, dem interstitiellen (Zellzwischenraum) und dem interzellulären Raum.It is first taken into account according to the invention that at the non-invasive measurement of skin tissue with the help of opti spectroscopy glucose signals are measured, so say are of different origins, namely from under different compartments of the skin tissue, the intravascular, the interstitial (cell space) and the intercellular space.

Um diese Phänomene der verschiedenen Kompartimente und der an einander gekoppelten zeitabhängigen Konzentrationsprofile zu berücksichtigen und auch im hypoglykämischen Bereich zuverläs sige Ergebnisse zu erzielen, wird erfindungsgemäß zum Gewebe spektrum, das auch die Information über den gesamten Hautwas sergehalt enthält, zusätzlich ein Blutspektrum gemessen, wel ches das Blutvolumen zur Normierung liefert. Eine Auswertung des Blutspektrums ermöglicht auch die Berechnung des Oxigenie rungsgrades, welcher einen Hinweis auf den Stoffwechselzustand und den Blutfluß in der Hautprobe liefert.To these phenomena of the various compartments and the coupled time-dependent concentration profiles take into account and also reliable in the hypoglycemic area Achieving sige results becomes tissue according to the invention spectrum, which also contains information about the entire skin contains an additional blood spectrum measured, wel ches the blood volume for normalization. An evaluation of the blood spectrum also enables the calculation of the oxygenation degree, which is an indication of the metabolic state and provides the blood flow in the skin sample.

Eine detailliertere Information läßt sich aus einer gleichzei tigen Messung des Pulsspektrums (arterieller Raum) und des in tegralen Blutraumes erhalten. Aus der Auswertung beider Spek tren (bzw. von mindestens zwei Wellenlängen) läßt sich die ar terio-venöse Differenz (AVD) der Sauerstoffsättigung des Blu tes ermitteln, die einen Hinweis zur Stoffwechselaktivität des untersuchten Gewebes liefert (Stoffwechselumsatz).A more detailed information can be obtained at the same time measurement of the pulse spectrum (arterial space) and the in tegral blood space. From the evaluation of both spectra aren (or of at least two wavelengths) the ar terio-venous difference (AVD) of the oxygen saturation of the Blu tes that provide an indication of the metabolic activity of the examined tissue delivers (metabolic turnover).

Da die arterio-venöse Differenz abhängig ist vom Quotienten aus Stoffwechselumsatz und Blutfluß, wird bei einer erfin dungsgemäßen Ausführung auch die Blutfließgeschwindigkeit über ein Laserdopplerverfahren bestimmt. Alternativ kann beim erfindungsgemäßen Verfahren der Blutfluß in der Hautprobe ge steigert werden, was beispielsweise durch Wärmebeaufschlagung der Hautprobe erreichbar ist. Die arterio-venöse Differenz der Glucosekonzentration ist dann gering, was gleichbedeutend mit geringen Gradienten zum einen im Gefäßraum und zum anderen im interstitiellen Geweberaum ist, wobei dies im zuletzt genann ten Kompartiment erst nach längerer Durchblutungssteigerung, angepaßt an die Transportgeschwindigkeiten im Gewebe, erreicht wird. Diese Vorgehensweise wird bevorzugt bei der Kalibrierung der Hautgewebespektren eingesetzt, da hier im physiologisch stationären Bereich unter Berücksichtigung der Stoffwechsel aktivität eine feste funktionale Beziehung zur invasiv be stimmten, d. h. über Blutproben erhaltenen Blutglucosekonzen tration zur mittleren Glucosegewebekonzentration vorliegt.Since the arterio-venous difference depends on the quotient from metabolic rate and blood flow, is invented in one execution according to the invention also the blood flow rate determined a laser Doppler method. Alternatively, in the invention Procedure of blood flow in the skin sample be increased, for example, by applying heat the skin sample is accessible. The arterio-venous difference of the Glucose concentration is then low, which is synonymous with low gradients on the one hand in the vascular space and on the other hand in is interstitial tissue space, this being the latter compartment only after prolonged blood flow increase, adapted to the transport speeds in the tissue becomes. This procedure is preferred for calibration of the skin tissue spectra used, since here in the physiological stationary area taking into account the metabolism activity a firm functional relationship to the invasive be agreed, d. H. blood glucose concentrations obtained from blood samples tration to the mean glucose tissue concentration.

Zur Ermittlung der gewünschten Blutglucosekonzentration aus der gemessenen Gewebsglucosekonzentration sind verschiedene Vorgehensweisen möglich, bei einem gemessenen ansteigenden Ge webeglucoseprofil kann die Konzentration C_g1u (Blut) beispiel sweise ermittelt werden als Funktion: C_g1u (Blut) = f (Δc_Gewebe/Δt, Pi (digitale Filterparameter) = g {Volumen_Blut, Gesamtwasserge halt, Stoffwechselumsatz, Kapillarendichte, Diffusionsge schwindigkeit}).Various approaches are possible for determining the desired blood glucose concentration from the measured tissue glucose concentration; with a measured rising tissue glucose profile, the concentration C _g1u (blood) can be determined, for example, as a function: C _g1u (blood) = f (Δc _tissue / Δt, Pi ( digital filter parameters) = g {volume of _blood , total water content, metabolic rate, capillary density, rate of diffusion}).

Um bei der Kalibrierung der Meßgeräte z. B. auf umfangreiche Experimente unter stationären Verhältnissen bezüglich der Blut- und Gewebeglucosekonzentrationen verzichten zu können, lassen sich auch orale Glucosetoleranzteste durchführen, bei denen die Blutglucosekonzentrationen sich kontinuierlich über einen längeren Zeitraum von mehreren Stunden ändern und diese auch über häufige Blutproben bestimmt werden, um das zeitliche Glucoseprofil innerhalb der Kalibrierexperimente zufrieden stellend abzutasten. Die Berechnung der integralen Gewebekon zentrationen wird modellhaft für den Patienten durch Berück sichtigung der Diffusions- und Transportprozesse sowie des Stoffwechselumsatzes und des Blutvolumens für die Zeitpunkte der Aufnahme der jeweiligen Kalibrierhautspektren vorgenommen. Die Werte sind die erforderlichen, abweichungsfreien Referenz werte für die zur Zeit der Hautspektrenaufnahme gültigen Gewe bekonzentrationen. Für die Kalibrierung steht damit eine Popu lation von Kalibrierspektren und Referenzwerten für mittlere Glucosegewebekonzentrationen zur Verfügung, um die Vorhersage fehler für zukünftige Konzentrationsberechnungen zur Gewebe glucose über die Auswertung von Hautspektren gering zu halten.To z. B. on extensive Experiments under stationary conditions regarding the To be able to do without blood and tissue glucose concentrations, oral glucose tolerance tests can also be performed at which the blood glucose concentrations continuously over a longer period of several hours and change this Also, frequent blood tests can be used to determine the temporal Glucose profile satisfied within the calibration experiments posed. The calculation of the integral tissue con concentration is modeled for the patient by Berück the diffusion and transport processes as well as the Metabolic turnover and blood volume for the times recording the respective calibration skin spectra. The values are the required, deviation-free reference values for the weights valid at the time the skin spectrum was recorded concentrations. There is a popu for the calibration calibration spectra and reference values for medium Glucose tissue concentrations are available to help predict error for future tissue concentration calculations keep glucose low by evaluating skin spectra.

Um eine weitere Verbesserung der Meßtechnik speziell für Glu cose zu erreichen, ist es erforderlich, eine invasive Blutglu cosekontrollmessung regelmäßig, insbesondere z. B. bei einem Wechsel der zu messenden Körpergewebepartien einzubeziehen, um den Anteil von beispielsweise an große Biomoleküle, wie Glyco proteine gebundene Glucoseeinheiten zu berücksichtigen ("Off set-Korrektur"). Auf diese Weise können personenunabhängige Kalibrierungen erleichtert werden (universelle Kalibrierung). Es ist bekannt, daß der Glykierungsgrad, z. B. von Hämoglobin, auch bei einer längerfristig erhöhten Blutglucosekonzentration steigt. Für langzeitgültige Kalibrierungen werden diese Infor mationen einbezogen, um speziell im hypoglykämischen Glucose konzentrationsbereich verläßliche Analysenergebnisse zu erzie len.To further improve the measurement technology especially for Glu To achieve cose, it is necessary to have an invasive blood glu cos control measurement regularly, especially z. B. at one Change of the parts of the body tissue to be measured in order to the proportion of, for example, large biomolecules, such as glyco to consider protein-bound glucose units ("Off set correction "). In this way, person-independent Calibrations are made easier (universal calibration). It is known that the degree of glycation, e.g. B. hemoglobin, even with a long-term increase in blood glucose concentration increases. For long-term calibrations, this information mations included, specifically in hypoglycemic glucose to produce reliable analysis results in the concentration range len.

Durch das beschriebene Verfahren ist eine enorme Stabilität und Wiederholbarkeit der Blutglucosemessungen gegeben, die es erlaubt, über eine integrale Gewebemessung, z. B. im unteren Blutglucosekonzentrationsbereich (Hypoglykämie) verläßlich messen zu können. Eine Vermeidung der Unterzuckerung ist für den Diabetiker von lebenswichtiger Bedeutung. Statt der Glu cose können auch andere Metaboliten oder andere Parameter, z. B. der pH-Wert, verläßlich bestimmt werden. Es läßt sich eine für den Mediziner und Patienten erforderliche Meßqualität für niedrig konzentrierte Blutbestandteile, die auch in ande ren physiologischen Kompartimenten zu finden sind, mittels nichtinvasiver spektroskopischer Meßverfahren erreichen.The described method is extremely stable and repeatability of blood glucose measurements given there allowed over an integral tissue measurement, e.g. B. in the lower Blood glucose concentration range (hypoglycemia) reliable to be able to measure. Avoiding hypoglycemia is for the diabetic of vital importance. Instead of the glu cose can also have other metabolites or other parameters, e.g. B. the pH value can be reliably determined. It can be a measurement quality required for the doctor and patient for low-concentration blood components that are also found in other ren physiological compartments can be found by means of achieve non-invasive spectroscopic measurement methods.

Zur Messung der Hautspektren sind vorzugsweise solche Gewebe typen zu favorisieren, die stark durchblutet sind, d. h. bei denen das Verhältnis des Blutvolumens zum Gewebegesamtwasser besonders hoch ist. Auch ist eine hohe Kapillarendichte wich tig, um einen raschen Glucoseaustausch in den Gewebekompartimenten zu erreichen. Hier sind zum einen das Lippengewebe, zum anderen aber auch z. B. die Fingerkuppen zu nennen. In Fig. 2a sind die mit diffuser Reflexionsmeßtechnik aufgenommenen Haut spektren einer einzelnen Person gezeigt. Die Absorptionsbanden unterhalb 600 nm sind hauptsächlich dem Oxyhämoglobin zuzuord nen, dessen Intensitäten hier zur jeweiligen Blutmenge propor tional sind.To measure the skin spectra, preference should be given to tissue types that are well supplied with blood, ie in which the ratio of the blood volume to the total tissue water is particularly high. A high capillary density is also important in order to achieve a rapid glucose exchange in the tissue compartments. Here are the lip tissue on the one hand, but also z. B. to call the fingertips. In Fig. 2a, the skin spectra recorded with diffuse reflection measurement technology of a single person are shown. The absorption bands below 600 nm are mainly assigned to oxyhemoglobin, the intensities of which are proportional to the amount of blood.

In Fig. 2b ist der Einfluß einer unmittelbaren Wärmebeauf schlagung der Lippenhaut durch Auflage eines bei 42° thermo statisierten Sondenkörpers gezeigt (gezeigt sind die jeweili gen Differenzspektren einer Serie zum aufgenommenen Lippen spektrum nach 2 min.). Als Referenzspektrum wurde das nach 2 min erhaltene Hautspektrum herangezogen. Die Gleichgewichts einstellung mit einer gesteigerten Durchblutung ist hiermit gezeigt. Außerdem wird vorzugsweise während der Messung der Auflagedruck der Meßsonde auf die Hautprobe wiederholbar ge ring gehalten, um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten.In Fig. 2b, the influence of an immediate heat application to the lip skin is shown by applying a probe body at 42 ° thermo-static (shown are the respective difference spectra of a series of the recorded lip spectrum after 2 min.). The skin spectrum obtained after 2 min was used as the reference spectrum. The equilibrium setting with increased blood flow is hereby shown. In addition, the contact pressure of the measuring probe on the skin sample is preferably kept repeatable during the measurement in order to obtain reproducible results.

Fig. 2c zeigt den Einfluß von starken Druckänderungen auf die Haut mittels einer faseroptischen Sonde, was die Bedeutung einer reproduzierbaren Sensorauflage zeigt. Fig. 2c shows the effect of strong pressure changes to the skin by means of a fiber-optic probe, which shows the importance of a reproducible sensor contact.

In Fig. 3 ist beispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtung 3 dargestellt, die zunächst ein Bestrahlungsgerät (hier IR-Spek trometer) aufweist, welches nicht im einzelnen dargestellt ist, die von diesem stammende IR-Strahlung ist mit dem Bezugs zeichen 4 angedeutet.In Fig. 3 an apparatus 3 according to the invention is shown as an example, which initially has an irradiation device (here IR spectrometer), which is not shown in detail, the IR radiation originating from this is indicated by the reference symbol 4 .

Anstelle eines solchen IR-Spektrometers können auch andere Be strahlungseinrichtungen eingesetzt werden, wie dies prinzi piell in Fig. 4 dargestellt ist. So können beispielsweise auch thermische Strahlungsquellen, LEDs oder Faserverstärker ein gesetzt werden, als Spektralapparate können auch ein Inter ferometer, ein Monochromator, ein AOTF oder optische Filter verwendet werden, auch der Einsatz von Diodenlasern ist mög lich, wobei dann auf den Spektralapparat verzichtet werden kann.Instead of such an IR spectrometer, other radiation devices can also be used, as is shown in principle in FIG. 4. For example, thermal radiation sources, LEDs or fiber amplifiers can be used, an interferometer, a monochromator, an AOTF or optical filter can also be used as spectral apparatus, and the use of diode lasers is also possible, in which case the spectral apparatus can be dispensed with .

Optisch verbunden mit dem in Fig. 3 vorgesehenen IR-Spektrome ter ist eine Meßeinrichtung für eine Hautprobe 5, diese Meß einrichtung besteht beim dargestellten Ausführungsbeispiel aus einem Rotationsellipsoidspiegel 6 mit weiteren Spiegeln 7, 8 und einer Linse 9, wobei die Strahlengänge dargestellt sind. Ferner sind am auf die Hautprobe 5 aufzusetzenden Bereich der Meßeinrichtung eine nicht dargestellte Heizeinrichtung sowie eine Einrichtung vorgesehen, die einen reproduzierbaren gerin gen Auflagedruck auf der Hautprobe gewährleistet. Eine solche Einrichtung ist z. B. in DE 42 42 083 A1 beschrieben.Visually connected to the IR spectrometer provided in Fig. 3 is a measuring device for a skin sample 5 , this measuring device consists in the illustrated embodiment of a rotating ellipsoid mirror 6 with other mirrors 7 , 8 and a lens 9 , the beam paths being shown. Furthermore, a heating device, not shown, and a device are provided on the area of the measuring device to be placed on the skin sample 5 , which ensure reproducible low contact pressure on the skin sample. Such a device is e.g. B. described in DE 42 42 083 A1.

Im rückwärtigen Bereich der Meßeinrichtung ist eine Detektor einrichtung 10 vorgesehen, die die von der Hautprobe 5 reflektierte Strahlung auffängt. Diese Detektoreinrichtung 10 kann mit einer veränderbaren konzentrischen Blende oder Kreisschei be, die nicht gezeigt sind, versehen werden, womit Strahlungs anteile aus bestimmten Raumwinkelbereichen zur Detektorein richtung gelangen, die unterschiedliche mittlere Gewebeein dringtiefen aufweisen. Die Detektoreinrichtung 10 ist mit ei ner Auswerteeinheit zur Ermittlung der Glucosekonzentration verbunden, die nicht dargestellt ist. Dabei ist diese Aus werteeinheit zusätzlich zur Bestimmung des Blutvolumens und des Stoffwechselzustandes der Hautprobe und zur Ermittlung der Blutglucosekonzentration aus den Meßwerten eingerichtet.In the rear area of the measuring device, a detector device 10 is provided which collects the radiation reflected by the skin sample 5 . This detector device 10 can be provided with a changeable concentric diaphragm or circular disk, which are not shown, with which radiation components from certain solid angle regions reach the detector device, which have different penetration depths of average tissue. The detector device 10 is connected to an evaluation unit for determining the glucose concentration, which is not shown. This evaluation unit is additionally set up to determine the blood volume and the metabolic state of the skin sample and to determine the blood glucose concentration from the measured values.

In Fig. 5 ist eine abgewandelte Vorrichtung dargestellt, wobei im wesentlichen nur die Meßeinrichtung anders gestaltet ist. Die Meßeinrichtung weist ein von der Strahlungsquelle (Pfeil 4) führendes optisches Faserbündel oder eine optische Faser 11 auf, die auf die Hautprobe 5 aufgesetzt wird. Die von der Hautprobe 5 diffus reflektierte Strahlung wird von einem wei teren Faserbündel 12 oder einer Faser teilweise aufgenommen und zur nicht dargestellten Detektoreinrichtung geleitet. Da bei sind die Faserbündel 11 und 12 in einem Winkel zueinander angeordnet, um möglichst viel reflektierte Strahlung aufzufan gen. Für die zusätzliche Messung des Blutspektrums können auch einzelne optische Fasern berücksichtigt werden, die zu einem zweiten Spektralapparat führen. In Fig. 5 a modified device is illustrated, wherein substantially only the measuring device is designed differently. The measuring device has an optical fiber bundle or an optical fiber 11 leading from the radiation source (arrow 4 ), which is placed on the skin sample 5 . The radiation diffusely reflected by the skin sample 5 is partially absorbed by a white fiber bundle 12 or a fiber and passed to the detector device (not shown). Since the fiber bundles 11 and 12 are arranged at an angle to one another in order to collect as much reflected radiation as possible. For the additional measurement of the blood spectrum, individual optical fibers can also be taken into account, which lead to a second spectral apparatus.

Natürlich ist offensichtlich, daß die Vorrichtung auch in an derer Weise gestaltet werden kann, Fig. 3, 4 und 5 zeigen nur bevorzugte Ausgestaltungen.Of course it is obvious that the device can also be designed in such a way, FIGS. 3, 4 and 5 show only preferred configurations.

Claims

1. A method for the non-invasive measurement of blood components and clinical parameters, in particular for glucose measurement, with the aid of optical spectroscopy of skin tissue in the visible, infrared or ultraviolet spectral range, characterized in that in addition to the glucose measurement on the skin sample, the blood volume and the metabolic state of the skin sample measured and the blood glucose concentration is determined on the basis of these measured values and the measured tissue glucose concentration.

2. The method according to claim 1, characterized, that to measure glucose on the skin sample the blood flow in the Skin sample is increased.

3. The method according to claim 2, characterized, that the blood flow in the skin sample due to heat the skin sample is increased.

4. The method according to claim 3, characterized, that during the measurement the skin sample was at a more constant level is held at a higher temperature.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized, that during the measurement the contact pressure on the skin sample is kept reproducible.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized, that to measure the metabolic state of the skin sample Skin spectrum in the visible, short-wave or long-wave near infrared using optical spectroscopy is measured and evaluated.

7. The method according to claim 6, characterized, that blood volume measurement is multivariate or by choosing at least two wavelengths.

8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized, that in the determination of the blood glucose concentration also inva sive blood control measurements are included, the proportion take into account the sugar bound to biomolecules.

9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized, that the blood glucose profile determined in previous measurements for each new measurement to determine the Blood glucose concentration is taken into account.

10. Device for the non-invasive measurement of blood components and clinical parameters, especially for glucose measurement, with the help of optical spectroscopy of skin tissue in sight ed, infrared or ultraviolet spectral range with egg Nem radiation device, one optically connected to this Measuring device for the skin sample and one from the skin sample reflected radiation collecting detector device with evaluation unit to determine the glucose concentration, characterized, that the evaluation unit, in addition to determining the blood volume lumens and the metabolic state of the skin sample and Er averaging of the blood glucose concentration from the measured values is aimed.

11. The device according to claim 10, characterized, that the measuring device with a heating device for heating impact of the skin sample is provided.

12. The apparatus of claim 10 or 11, characterized in that the measuring device has an ellipsoidal mirror ( 6 ) for guiding the radiation reflected from the skin sample ( 5 ) to the detector device ( 10 ).

13. The apparatus of claim 10, 11 or 12, characterized in that the area of the irradiated area of the skin sample ( 5 ) is adjustable.

14. Device according to one of claims 10 to 13, characterized in that radiation components from the skin sample ( 5 ) in certain solid angle areas within a collection optics by changing at least one in front of the detector device ( 10 ) concentrically arranged diaphragm or circular disc adjustable to the detector device ( 10 ) can be mapped.

15. The apparatus according to claim 10 or 11, characterized in that the measuring device for irradiating the skin sample ( 5 ) and for transporting the reflected radiation to Detektoreinrich device glass fibers or glass fiber bundles ( 11 , 12 ) which are arranged at an angle or parallel to each other .

16. The apparatus of claim 15, characterized, that the individual glass fibers or glass fiber bundles are concentric are arranged.

17. The apparatus according to claim 16, characterized in that a distance is provided between the glass fibers or the glass fiber bundles for loading radiation of the skin sample ( 5 ) and for transporting the reflected radiation to the detector device ( 10 ).