DE19935165A1 - Verfahren und Anordnung zur Konzentrationsbestimmung von Glucose in einer Körperflüssigkeit - Google Patents

Verfahren und Anordnung zur Konzentrationsbestimmung von Glucose in einer Körperflüssigkeit

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Anordnung zur Konzentrationsbestimmung von Glucose in einer Körperflüssigkeit. Bei der hierfür angewandten Mikrodialysetechnik wird glucosehaltiges Perfusat in intermittierenden Förderschüben durch eine in die Körperflüssigkeit eingreifende Mikrodialysesonde (10) hindurchgefördert und dabei gewonnenes Dialysat zu einer Meßzelle (16) zur Erfassung des Glucosegehalts weitergeleitet. Um eine exakte Glucosebestimmung auch bei reduzierter Dialysedauer zu ermöglichen, wird vorgeschlagen, daß der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat mittels einer Regeleinrichtung (18, 20) nach Maßgabe einer aus den Meßsignalen der Meßzelle (16) abgeleiteten Führungsgröße an den Glucosegehalt der Körperflüssigkeit angeglichen wird. Dabei kann bei verschwindender Regelabweichung der momentane Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat als Maß für den Glucosegehalt der Körperflüssigkeit bestimmt werden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Anordnung zur Konzentrationsbestimmung von Glucose in einer Kör­ perflüssigkeit, insbesondere Gewebeflüssigkeit, gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1 bzw. 14 bzw. 22.
Ein Verfahren und eine Anordnung dieser Art sind aus der WO 97/42868 bekannt. Dort werden intermittierende Förderschübe vorgeschlagen, um einerseits eine fortlau­ fende Signalkalibrierung zu ermöglichen und anderer­ seits den Meßvorgang zu beschleunigen. Dabei gleicht sich während Ruhephasen zwischen den Förderschüben das momentan in der Mikrodialysesonde befindliche Perfusat­ volumen aufgrund des Dialysevorgangs an die Konzentra­ tion der Gewebeglucose an, während angrenzende Volumen­ bereiche in der nachfolgend mit hoher Fließgeschwindig­ keit weitertransportierten Flüssigkeitssäule weitgehend unverändert bleiben. Entsprechend dem Konzentrations­ gradient wird an der Meßzelle eine Signalspitze während eines Förderschubs beobachtet, aus welcher der Glucose­ gehalt des Dialysats und damit auch der Körperflüssig­ keit bestimmbar ist. Zur Kalibrierung wird glucosehal­ tige Perfusionsflüssigkeit eingesetzt, deren vorgegebe­ ne Glucosekonzentration den Grundlinienwert der Signal­ spitze definiert. Dabei wird neben einem vollständigen Konzentrationsausgleich während der Dialysephasen ein lineares Sensorverhalten vorausgesetzt, und es wird an­ genommen, daß das Konzentrationsprofil im dem aus der Sonde abtransportierten Volumen bis zur Meßzelle nicht zerfällt. Besonders die letzte Annahme trifft jedoch häufig nicht zu, weil insbesondere bei laminarer Strö­ mung eine Durchmischung stattfindet. Hinzu kommt, daß durch Diffusionsaustausch das Glucosegleichgewicht in dem die Sonde umgebenden Gewebe gestört wird.
Ausgehend hiervon liegt der Erfindung die Aufgabe zu­ grunde, die vorgenannten Nachteile und insbesondere Konzentrationsstörungen in der Körperflüssigkeit zu vermeiden und eine exakte Glucosebestimmung bei redu­ zierter Dialysedauer zu ermöglichen.
Zur Lösung dieser Aufgabe werden die in den Patentan­ sprüchen 1, 14 und 22 angegebenen Merkmalskombinationen vorgeschlagen. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiter­ bildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Der Erfindung liegt der Gedanke zugrunde, den Glucose­ gehalt des Perfusats selbsteinstellend bzw. adaptiv an die Glucosekonzentration der Körperflüssigkeit anzupas­ sen. Dementsprechend wird zur verfahrensmäßigen Lösung der vorstehend genannten Aufgabe vorgeschlagen, daß der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat mittels einer Regeleinrichtung nach Maßgabe einer aus den Meßsignalen der Meßzelle abgeleiteten Führungsgröße an den Glucose­ gehalt der Körperflüssigkeit angeglichen wird. Damit werden Glucosegradienten ausgeglichen und entsprechend die erforderliche Zeitdauer für einen vollständigen Dialyseausgleich verringert. Weiter werden auch bei ho­ her Durchströmung der Mikrodialysesonde und Glucose­ schwankungen der Körperflüssigkeit auf Glucosegradien­ ten beruhende Störeffekte vermieden.
Eine besonders bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß bei verschwindender Regelabweichung der momentane Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat als Maß für den Glucosegehalt der Körperflüssigkeit be­ stimmt wird. Damit ist es möglich, eine quantitative Konzentrationsbestimmung über den momentanen Ist-Wert der Regelgröße mittelbar vorzunehmen, während die fort­ laufend abgegriffenen Meßsignale der Meßzelle lediglich als Reglereingangsgrößen verwertet werden. Alternativ oder ergänzend ist es grundsätzlich möglich, daß aus den Meßsignalen unmittelbar der Glucosegehalt der Kör­ perflüssigkeit abgeleitet wird.
Vorteilhafterweise wird der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat aus der Stellgröße des Stellglieds der Re­ geleinrichtung ermittelt. Mit dieser Maßnahme kann der Ausgangsgehalt beispielsweise durch Vergleich mit nor­ mierten Tabellenwerten exakt ermittelt werden, ohne daß zusätzliche Glucosesensoren erforderlich wären. Prinzi­ piell ist es jedoch auch möglich, daß der Glucosegehalt des Perfusats vor der Einleitung in die Mikrodialyse­ sonde gemessen wird.
Für eine variable Einstellung ist es von Vorteil, wenn der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat durch Strö­ mungsmischen von zwei in getrennten Reservoirs mit von­ einander verschiedener Glucosekonzentration bereitge­ haltenen Perfusionsflüssigkeiten beeinflußt wird.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der Er­ findung ist es vorgesehen, daß das Perfusat in alter­ nierend aufeinanderfolgenden Transport- und Dialyse- Intervallen mit unterschiedlicher Fließgeschwindigkeit durch die Mikrodialysesonde hindurchgeleitet wird, wo­ bei die Fließgeschwindigkeit während der Transportin­ tervalle höher ist als während der Dialyseintervalle. Dadurch kann die Messung insgesamt verkürzt und die Auswertung weiter vereinfacht werden, da ein vorhande­ ner Konzentrationsgradient auch bei nur teilweisem Dia­ lyseausgleich über das Meßsignal qualitativ erkennbar ist. Dabei sollte die Fließgeschwindigkeit während der Transportintervalle so weit erhöht werden, daß der Aus­ gangsgehalt der Glucose im Perfusat beim Durchgang durch die Mikrodialysesonde im wesentlichen erhalten bleibt. Hingegen wird während der Dialyseintervalle die Förderung unterbrochen oder zumindest die Fließge­ schwindigkeit so verringert, daß die Glucosekonzentra­ tion im Dialysat an den Glucosegehalt der Körperflüs­ sigkeit angenähert wird.
Eine besonders einfache Regelung sieht vor, daß die den Sollwert festlegende Führungsgröße durch Integration oder Differentiation des zeitlichen Verlaufs der Meßsi­ gnale oder durch eine qualitative Erkennung von Signal­ spitzen im zeitlichen Verlauf der Meßsignale ermittelt wird. Alternativ kann die Führungsgröße durch Vergleich des aktuellen Signalverlaufs der Meßsignale mit in ei­ nem Speichermittel hinterlegten kalibrierten Signalmu­ stern ermittelt werden. Eine weitere Möglichkeit be­ steht darin, daß die Führungsgröße aus dem Spitzenwert des Signalverlaufs der Meßsignale während eines jeden Transportintervalls ermittelt wird. Um das Reglerein­ gangssignal quantitativ zu definieren, kann die Füh­ rungsgröße - entsprechend dem Glucosegehalt c der Kör­ perflüssigkeit - gemäß der Beziehung
bestimmt werden, wobei Sg den Spitzenwert und S0 den Grundlinienwert der Meßsignale während eines Trans­ portintervalls und c0 den momentanen Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat bezeichnen.
Eine besonders einfache Reglerfunktion sieht vor, daß der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat durch einen Zweipunktregelvorgang unstetig geregelt wird, wobei bei einer Regelabweichung der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat um einen vorgegebenen Stellwert verändert wird.
Im Hinblick auf eine Meßanordnung wird zur Lösung der eingangs genannten Aufgabe eine Regeleinrichtung zur Angleichung des Ausgangsgehalts der Glucose im Perfusat an den Glucosegehalt der Körperflüssigkeit nach Maßgabe einer aus den Meßsignalen der Meßzelle abgeleiteten Führungsgröße vorgeschlagen. In bevorzugter Ausgestal­ tung ist eine Auswerteeinheit vorgesehen, mittels wel­ cher der Glucosegehalt der Körperflüssigkeit entspre­ chend dem momentanen Ausgangsgehalt der Glucose im Per­ fusat bei verschwindender Regelabweichung bestimmt wird.
Die Perfusionseinrichtung umfaßt einen Perfusatvorrat sowie eine Fördereinheit zur Förderung von Perfusat. Die Fördereinheit arbeitet vorzugsweise intervallweise, d. h. mit unterschiedlichem Förderstrom in aufeinander­ folgenden Zeitintervallen. Um den Glucoseausgangsgehalt variieren zu können, ist es von Vorteil, wenn der Per­ fusatvorrat mindestens zwei gesonderte Reservoirs zur Aufnahme von Perfusionsflüssigkeiten mit voneinander verschiedener Glucosekonzentration aufweist. Vorteil­ hafterweise weist der Perfusatvorrat ein glucosefreie Perfusionsflüssigkeit enthaltendes erstes Reservoir und ein glucosehaltige Perfusionsflüssigkeit enthaltendes zweites Reservoir auf. Dabei sollte in letzterem der Glucosegehalt oberhalb der physiologischen Grenzwerte liegen. Eine baulich einfache Stelleinrichtung zur Ein­ stellung des Ausgangsgehalts der Glucose im Perfusat sieht einen vorzugsweise durch ein Mischventil oder ge­ taktet schaltbares Wegeventil gebildeten Strömungsmi­ scher als Stellglied vor. Dabei ist es günstig, wenn der Strömungsmischer zuströmseitig mit mindestens zwei Reservoirs zur Zuleitung von Perfusionsflüssigkeiten mit voneinander verschiedenem Glucosegehalt verbunden ist und abströmseitig in eine zu der Mikrodialysesonde führende Perfusatleitung mündet.
Zur variablen Verarbeitung des Signalflusses weist die Regeleinrichtung vorteilhafterweise einen digital ar­ beitenden, vorzugsweise durch einen Mikrocontroller ge­ bildeten Regler auf.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines in der Zeichnung in schematischer Weise dargestellten Ausfüh­ rungsbeispiels näher erläutert. Es zeigen
Fig. 1 ein Blockschaltbild einer Mikrodialyseanord­ nung zur Konzentrationsbestimmung von Glucose in Gewebeflüssigkeit; und
Fig. 2 ein Zeitdiagramm des Perfusatstroms, des Glucose-Meßsignals im Dialysat und der adaptiv nachgeregelten Glucosekonzentration im Perfu­ sat.
Die in der Zeichnung dargestellte Mikrodialyseanordnung besteht im wesentlichen aus einer in subkutanes Gewebe eines Probanden implantierbaren Mikrodialysesonde 10, einer Perfusionseinrichtung 12, 14 zur intervallweisen Perfusion der Mikrodialysesonde 10 mit glucosehaltigem Perfusat, einer Durchfluß-Meßzelle 16 zur Erfassung des Glucosegehalts im durchfließenden Dialysat, einer Rege­ leinrichtung 18, 20 zur Angleichung des Ausgangsgehalts der Glucose im Perfusat an den Glucosegehalt der Gewe­ beflüssigkeit und einer Auswerteeinheit 22 zur Bestim­ mung des Glucosegehalts der Gewebeflüssigkeit.
Die Mikrodialysesonde 10 weist eine Dialysemembran 24 auf, über welche ein Diffusionsaustausch von Glucose zwischen dem in der Sonde befindlichen Perfusat und der die Sonde umgebenden interstitiellen Flüssigkeit unter Gewinnung von Dialysat möglich ist. Hierzu ist in dem röhrenförmigen doppellumigen Sondengehäuse 25 ein zu­ mindest teilweise von der Dialysemembran 24 begrenzter Durchflußkanal vorgesehen, welcher im proximalen Son­ denbereich einlaßseitig mit einer Perfusatleitung 26 zur Einleitung von Perfusat und auslaßseitig mit einer Dialysatleitung 28 zur Ableitung des beim Dialysevor­ gang aus dem Perfusat gebildeten Dialysats verbunden ist. Das Dialysat läßt sich über die Dialysatleitung 28 zu der Meßzelle 16 und von dort in einen Auffangbehäl­ ter 30 weiterleiten. Geeignete Mikrodialysesonden der beschriebenen Art sind insbesondere aus der DE-A 33 42 170 bzw. US-PS 4,694,832 wohlbekannt und können von der in Solna, Schweden ansässigen Firma CMA/Microdialysis AB unter der Bezeichnung "CMA 60 Microdialysis Cathe­ der" bzw. "CMA 70 Brain Microdialysis Catheder" erwor­ ben werden.
Zur intervallweisen Beaufschlagung der Mikrodialyseson­ de 10 mit glucosehaltigem Perfusat umfaßt die Perfusi­ onseinrichtung einen Perfusatvorrat 12 und eine För­ dereinheit 14. Der Perfusatvorrat 12 ist durch zwei ge­ sonderte Reservoirs 32, 34 gebildet, von denen eines glucosefreie Perfusionsflüssigkeit 36 und das andere mit Glucose von vorgegebener Konzentration versetzte Perfusionsflüssigkeit 38 enthält. Die Glucosekonzentra­ tion der Flüssigkeit 38 beträgt zweckmäßig mehr als 4 g/l, so daß durch Mischen der Flüssigkeiten 36, 38 in nachstehend beschriebener Weise der physiologische Be­ reich der Gewebeglucose im Perfusat abgedeckt werden kann. Um das Perfusat in dosierten Förderschüben von wenigen Mikrolitern durch die Mikrodialysesonde 10 und die nachgeordnete Meßzelle 16 zu fördern, ist eine in­ tervallweise betriebene Schlauchpumpe 14 als Förderein­ heit vorgesehen. Diese ist vorteilhafterweise in der Dialysatleitung 28 angeordnet, um während der Förder­ pausen die Mikrodialysesonde 10 gegenüber der extrakor­ poral angeordneten Meßzelle 16 abzusperren.
Die Meßzelle 16 weist einen von der durchströmenden Perfusionsflüssigkeit bzw. dem darin enthaltenen Dialy­ sat beaufschlagten, elektrochemisch-enzymatisch arbei­ tenden Elektrodensensor 40 zur kontinuierlichen Signal­ erfassung auf. Der Sensor 40 weist mit dem als Elektro­ lyt dienenden Dialysat beaufschlagte nicht gezeigte Meßelektroden auf, über welche von dem Glucosegehalt des Dialysats linear abhängige Meßsignale als kontinu­ ierlicher Meßstrom fortlaufend abgegriffen werden. Nä­ here Einzelheiten dieses Meßprinzips sind im Stand der Technik insbesondere aus der DE-A 44 01 400 bekannt, worauf hier ausdrücklich Bezug genommen wird. Es ver­ steht sich, daß die Meßsignale auch den Glucosegehalt der Körperflüssigkeit widerspiegeln, soweit in der Mikrodialysesonde ein vollständiger Ausgleich eines Konzentrationsgradienten zwischen dem Perfusat und der Körperflüssigkeit stattfindet bzw. der Angleichungsgrad bekannt ist.
Die Meßsignale des Sensors 40 werden in dem nachge­ schalteten Meßumformer 42 elektronisch aufbereitet und über einen getakteten Analog-Digital-Wandler als zeit­ liche Abfolge von Digitalwerten in einen digital arbei­ tenden Regler 18 der Regeleinrichtung eingespeist. Der Regler 18 ist dabei durch einen Mikrocontroller reali­ siert, welcher zugleich die Auswerteeinheit 22 bildet. Ausgangsseitig ist der Regler 18 zur Einstellung des Ausgangsgehalts an Glucose im Perfusat mit einem Wege­ ventil 20 als Stellglied der Regeleinrichtung verbun­ den. Das Wegeventil 20 verbindet die Perfusatleitung 26 in einer federzentrierten ersten Schaltstellung mit dem glucosefreien Reservoir 32 und in der elektromagnetisch betätigten zweiten Schaltstellung mit dem glucosehalti­ gen Reservoir 34. Damit läßt sich in einem getakteten Betrieb durch geeignete Wahl der Schaltfrequenz das Mengenverhältnis der durch die Schlauchpumpe 14 ange­ saugten Flüssigkeiten 36, 38 und durch nachfolgend in der Perfusatleitung 26 stattfindendes Strömungsmischen die Glucosekonzentration im Perfusat als Regelgröße be­ einflussen.
Beim Betrieb der Mikrodialyseanordnung wird gemäß dem oberen Diagramm in Fig. 2 das Perfusat in durch Ruhe- bzw. Dialyseintervalle 44 voneinander getrennten Trans­ portintervallen 46 durch die Mikrodialysesonde 10 und die Meßzelle 16 gepumpt. Die Dialyseintervalle 44 kön­ nen dabei so bemessen werden, daß der Glucosegehalt des in der Mikrodialysesonde 10 ruhenden Perfusatvolumens durch Diffusionsaustausch nahezu vollständig an die Ge­ webeglucose angeglichen wird. Während der Transportin­ tervalle 46 hingegen bleibt die Glucosekonzentration im Perfusat aufgrund des raschen Durchtritts durch die Sonde im wesentlichen unverändert. Der Angleichungsgrad bzw. die "Recovery" hängt u. a. von der Verweildauer bzw. Fließgeschwindigkeit des Perfusats in der Mikro­ dialysesonde 10 ab. Bei dem in Fig. 2 gezeigten Ausfüh­ rungsbeispiel beträgt die Dauer eines Dialyseintervalls 360 s bei unterbrochener Förderung, während die Dauer eines Transportintervalls 180 s bei einem Förderstrom von 0,08 µl/s beträgt.
Bei jedem Förderschub wird das im vorangehenden Dialy­ seintervall gebildete Dialysat in einer Förder- bzw. Flüssigkeitssäule vollständig aus der Mikrodialysesonde 10 heraus zumindest in die Dialysatleitung 28 und vor­ zugsweise bis zur Meßzelle 16 verdrängt. Dementspre­ chend wird dort während der Transportintervalle 46 ein Signal S abgegriffen, das bei Konzentrationsunterschie­ den zwischen der Gewebe- und Perfusatglucose einen der Gewebeglucose entsprechenden Spitzen- bzw. Extremwert Sg und einen der Ausgangskonzentration an Glucose im Perfusat entsprechenden Grundlinienwert S0 zeigt (mittleres Diagramm in Fig. 2).
Zur Angleichung der Ausgangsglucose im Perfusat an die Gewebeglucose wird mittels der Auswerteeinheit 22 aus den Meßsignalen eine der Gewebeglucose entsprechende Führungsgröße abgeleitet und dem Regler 18 unter Bil­ dung der Regeldifferenz gegenüber der Regelgröße, d. h. dem Momentanwert der Ausgangsglucose eingespeist. Dabei ist die Führungsgröße mit den Signalspitzen Sg korre­ liert, während die Regelgröße durch den Grundlinienwert S0 erfaßbar ist.
Für eine besonders einfache Regelung genügt es, wenn die Führungsgröße bzw. die Regeldifferenz durch eine qualitative Erkennung von Signalspitzen Sg ermittelt und der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat durch einen Zweipunktregelvorgang unstetig angepaßt wird. Da­ bei wird durch das Stellglied 20 der Glucose-Ausgangs­ gehalt cp bei Auftreten einer positiven Signalspitze (Signalpeak 48) um einen vorgegebenen Wert Δp erhöht und bei einer negativen Spitze (Signaldip; nicht ge­ zeigt) entsprechend reduziert. Für diesen Regelbetrieb reicht bereits eine geringe Angleichung bzw. Recovery (< 50%) während der Dialyseintervalle aus, so daß deren Dauer entsprechend verringert werden kann.
Das Stellsignal läßt sich bei gleichbleibenden Trans­ portintervallen erst nach Ablauf eines Dialyseinter­ valls umsetzen. Um diese Totzeit zu vermeiden, ist es auch denkbar, bei einer Regelabweichung die Dauer des momentanen Transportintervalls zu verlängern, um si­ cherzustellen, daß die Perfusionsflüssigkeit mit dem nachgeregelten Glucosegehalt sogleich in die Mikrodia­ lysesonde 10 gelangt.
Bei verschwindender Regelabweichung wird schließlich ein Konstantsignal 50 beobachtet, welches anzeigt, daß der Glucose-Ausgangsgehalt cp mit dem aktuellen Wert cg der Gewebeglucose übereinstimmt (Fig. 3 unten). Auf diese Weise ist es möglich, auf eine fehleranfällige unmittelbare Auswertung der Meßsignale zu verzichten und die Gewebeglucose mittelbar aus dem Gleichgewichts­ wert cp beim Auftreten eines Konstantsignals 50 zu be­ stimmen. Dies läßt sich ohne zusätzlichen Meßaufwand dadurch bewerkstelligen, daß der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat mittels der Auswerteeinheit 22 aus der aktuellen Stellgröße, also der Schaltfrequenz des Ventils 20 gegebenenfalls durch Vergleich mit zugeord­ neten Kalibrierwerten bestimmt wird.
Eine Möglichkeit zur quantitativen Auswertung der Meß­ signale besteht darin, daß die Führungsgröße durch Mu­ stererkennung, d. h. durch Vergleich des aktuellen Si­ gnalverlaufs der Meßsignale mit in einem Speichermittel hinterlegten kalibrierten Signalmustern ermittelt wird. Alternativ kann die Regeldifferenz als Differenz des Spitzenwerts und des Grundlinienwerts des Signalver­ laufs der Meßsignale bestimmt werden. In diesem Fall wird also der Ist-Wert der Regelgröße als Grundlinien­ wert S0 durch Messung erfaßt. Um eine von Sensitivi­ tätsschwankungen unabhängige Regelung zu ermöglichen, kann die Führungsgröße entsprechend dem Glucosegehalt c der Gewebeflüssigkeit gemäß der Beziehung
bestimmt werden, wobei c0 den - durch die Stellgröße bestimmbaren - momentanen Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat bezeichnet.
Denkbar ist es, das vorstehend beschriebene Prinzip der selbstanpassenden Regelung des Glucosegehalts auch bei Messungen mit kontinuierlichem Perfusatstrom anzuwen­ den. Grundsätzlich ist diese Mikrodialysetechnik auch nicht auf subkutane Messungen am menschlichen Körper beschränkt. Vielmehr können andere Körperflüssigkeiten wie Blut gegebenenfalls auch ex vivo untersucht werden.

Claims (22)

1. Verfahren zur Konzentrationsbestimmung von Glucose in einer Körperflüssigkeit, insbesondere Gewebe­ flüssigkeit, bei dem glucosehaltiges Perfusat durch eine in die Körperflüssigkeit eingreifende Mikro­ dialysesonde (10) hindurchgefördert und dabei ge­ wonnenes Dialysat zu einer Meßzelle (16) weiterge­ leitet wird, und bei dem an der Meßzelle (16) mit dem Glucosegehalt des Dialysats korrelierte Meßsi­ gnale abgegriffen werden, dadurch gekennzeichnet, daß der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat mit­ tels einer Regeleinrichtung (18, 20) nach Maßgabe einer aus den Meßsignalen der Meßzelle (16) abge­ leiteten Führungsgröße an den Glucosegehalt der Körperflüssigkeit angeglichen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei verschwindender Regelabweichung der momen­ tane Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat als Maß für den Glucosegehalt der Körperflüssigkeit be­ stimmt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat aus der Stellgröße eines Stellglieds (20) der Regeleinrichtung (18, 20) ermittelt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Glucosegehalt des Perfusats vor der Einleitung in die Mikrodialysesonde (10) gemessen wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat durch Strömungsmischen von zwei in ge­ trennten Reservoirs (32, 34) mit voneinander ver­ schiedener Glucosekonzentration bereitgehaltenen Perfusionsflüssigkeiten (36, 38) beeinflußt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Perfusat in alternierend aufeinanderfolgenden Transport- und Dialyseinter­ vallen mit unterschiedlicher Fließgeschwindigkeit durch die Mikrodialysesonde (10) hindurchgeleitet wird, wobei die Fließgeschwindigkeit während der Transportintervalle höher ist als während der Dia­ lyseintervalle.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Fließgeschwindigkeit während der Transpor­ tintervalle so weit erhöht wird, daß der Ausgangs­ gehalt der Glucose im Perfusat beim Durchgang durch die Mikrodialysesonde (10) im wesentlichen erhalten bleibt, und daß während der Dialyseintervalle die Förderung unterbrochen oder zumindest die Fließge­ schwindigkeit so verringert wird, daß die Glucose­ konzentration im Dialysat an den Glucosegehalt der Körperflüssigkeit angenähert wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Führungsgröße durch Inte­ gration oder Differentiation des zeitlichen Ver­ laufs der Meßsignale ermittelt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Führungsgröße durch eine qualitative Erkennung von Signalspitzen im zeitli­ chen Verlauf der Meßsignale ermittelt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Führungsgröße durch Ver­ gleich des aktuellen Signalverlaufs der Meßsignale mit in einem Speichermittel hinterlegten kalibrier­ ten Signalmustern ermittelt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, da­ durch gekennzeichnet, daß die Führungsgröße aus dem Spitzenwert des Signalverlaufs der Meßsignale wäh­ rend eines jeden Transportintervalls ermittelt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, da­ durch gekennzeichnet, daß die Führungsgröße ent­ sprechend dem Glucosegehalt c der Körperflüssigkeit gemäß der Beziehung
bestimmt wird, wobei Sg den Spitzenwert und S0 den Grundlinienwert der Meßsignale während eines Transportintervalls und c0 den momentanen Ausgangs­ gehalt der Glucose im Perfusat bezeichnen.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, da­ durch gekennzeichnet, daß der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat durch einen Zweipunktregelvor­ gang unstetig geregelt wird, wobei bei einer Re­ gelabweichung der Ausgangsgehalt der Glucose im Perfusat um einen vorgegebenen Stellwert verändert wird.
14. Anordnung zur Konzentrationsbestimmung von Glucose in einer Körperflüssigkeit, insbesondere Gewebe­ flüssigkeit, mit einer Mikrodialysesonde (10) zum Diffusionsaustausch von Glucose mit umgebender Kör­ perflüssigkeit, einer Perfusionseinrichtung (12, 14) zur Perfusion der Mikrodialysesonde (10) mit gluco­ sehaltigem Perfusat unter Gewinnung von Dialysat und einer der Mikrodialysesonde (10) nachgeordneten Meßzelle (16) zur Erfassung von mit dem Glucosege­ halt des Dialysats korrelierten Meßsignalen, ge­ kennzeichnet durch eine Regeleinrichtung (18, 20) zur Angleichung des Ausgangsgehalts der Glucose im Perfusat an den Glucosegehalt der Körperflüssigkeit nach Maßgabe einer aus den Meßsignalen der Meßzelle (16) abgeleiteten Führungsgröße.
15. Anordnung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch eine Auswerteeinheit (22) zur Bestimmung des momen­ tanen Ausgangsgehalts der Glucose im Perfusat bei verschwindender Regelabweichung als Maß für den Glucosegehalt der Körperflüssigkeit.
16. Anordnung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Perfusionseinrichtung einen Per­ fusatvorrat (12) sowie eine Fördereinheit (14) zur vorzugsweise intervallweisen Förderung von Perfusat aufweist.
17. Anordnung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Perfusatvorrat (12) mindestens zwei geson­ derte Reservoirs (32, 34) zur Aufnahme von Perfusi­ onsflüssigkeiten (36, 38) mit voneinander verschie­ dener Glucosekonzentration aufweist.
18. Anordnung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Perfusatvorrat (12) ein glucose­ freie Perfusionsflüssigkeit (36) enthaltendes er­ stes Reservoir (32) und ein glucosehaltige Perfusi­ onsflüssigkeit (38) enthaltendes zweites Reservoir (34) aufweist.
19. Anordnung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, da­ durch gekennzeichnet, daß die Regeleinrichtung ei­ nen vorzugsweise durch ein Mischventil oder getak­ tet schaltbares Wegeventil gebildeten Strömungsmi­ scher (20) als Stellglied zur Einstellung des Aus­ gangsgehalts der Glucose im Perfusat aufweist.
20. Anordnung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Strömungsmischer (20) zuströmseitig mit mindestens zwei Reservoirs (32, 34) zur Zuleitung von Perfusionsflüssigkeiten mit voneinander ver­ schiedenem Glucosegehalt verbunden ist und abström­ seitig in eine zu der Mikrodialysesonde (10) füh­ rende Perfusatleitung (26) mündet.
21. Anordnung nach einem der Ansprüche 10 bis 16, da­ durch gekennzeichnet, daß die Regeleinrichtung ei­ nen digital arbeitenden, vorzugsweise durch einen Mikrocontroller gebildeten Regler (18) aufweist.
22. Anordnung zur Konzentrationsbestimmung von Glucose in einer Körperflüssigkeit, insbesondere Gewebe­ flüssigkeit, mit einer in die Körperflüssigkeit eingreifenden Mikrodialysesonde (10), mindestens zwei Reservoirs (32, 34) zur Aufnahme von Perfusi­ onsflüssigkeiten (36, 38) mit voneinander verschie­ denem Glucosegehalt, einer Fördereinheit (14) zur Perfusion der Mikrodialysesonde (10) mit glucose­ haltigem Perfusat unter Gewinnung von Dialysat und einer der Mikrodialysesonde (10) nachgeordneten Durchfluß-Meßzelle (16) zur Erfassung von mit dem Glucosegehalt des Dialysats korrelierten Meßsigna­ len, gekennzeichnet durch eine eingangsseitig mit der Meßzelle (16) verbundene Regeleinrichtung (18, 20), die eine zuströmseitig mit den Reservoirs (32, 34) und abströmseitig mit der Mikrodialysesonde (10) verbundenen Strömungsmischer (20) als Stell­ glied zur Regelung des Ausgangsgehalts der Glucose im Perfusat aufweist.
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