DE19859611A1 - Spreadable fibrin adhesive granulate for e.g. healing surgical wounds, contains thrombin, factor XIII, fibrinogen and calcium salt - Google Patents
Spreadable fibrin adhesive granulate for e.g. healing surgical wounds, contains thrombin, factor XIII, fibrinogen and calcium saltInfo
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Abstract
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein rieselfähiges Fibrinklebergranulat, das alle zur Bildung eines stabilen Fibringels erforderlichen Substanzen enthält und direkt zur Wundverklebung eingesetzt werden kann. Es wird durch die Sprühtrocknung in der Wirbelschicht mittels eines Fluidisationsgases erzeugt.The invention relates to a free-flowing granular fibrin glue, all for Formation of a stable fibrin gel contains necessary substances and directly to Wound adhesive can be used. It is spray dried in the Fluidized bed generated by means of a fluidization gas.
Es ist bekannt, daß nach der Entstehung einer Wunde die Wundheilung durch eine Aktivierungskaskade mehrerer hintereinandergeschalteter Gerinnungsfaktoren ein geleitet wird. Daraus resultiert am Ende die Reaktion zwischen dem aktivierten Thrombin und Fibrinogen in Gegenwart von Kalziumionen zur Bildung einer Fibrin matrix, die schließlich die Wunde abdeckt und somit eine Hämostase bewirkt. Diese Fibrinmatrix wird durch den aktivierten Faktor XIII (F XIIIa) über zusätzliche kovalente Bindungen weiter verfestigt, wodurch deren mechanische Stabilität und Resistenz gegen einen vorzeitigen proteolytischen Abbau erhöht wird.It is known that after the formation of a wound, wound healing by a Activation cascade of several coagulation factors connected in series is directed. This ultimately results in the reaction between the activated Thrombin and fibrinogen in the presence of calcium ions to form a fibrin matrix that finally covers the wound and thus causes hemostasis. This Fibrin matrix is activated by factor XIII (F XIIIa) via additional covalent Bonds further solidified, increasing their mechanical stability and resistance against premature proteolytic degradation is increased.
In der modernen Chirurgie gewinnt die Hämostase durch Fibrinklebung zunehmend an Bedeutung, da es sich bei dem sogenannten Fibrinkleber um ein gut verträgliches und die Wundheilung förderndes Biomaterial handelt. Diese Methode eignet sich hervorragend zur Hämostase von stark blutenden Wunden bei Operationen an paren chymatösen, inneren Organen, bei Hauttransplantationen, in der Notfallchirurgie bei inneren und äußeren Verletzungen, vor allem aber auch zur unterstützenden Abdich tung von Nähten zur Vermeidung postoperativer Blutungen. In der HNO- und Ge sichts-Chirurgie wird für die Heilung äußerer Wunden der Fibrinkleber dem Nahtver schluß aus kosmetischen Gründen vorgezogen. Auch wird der Fibrinkleber zuneh mend in der endoskopischen Chirurgie z. B. zur Blutstillung von Magengeschwüren eingesetzt.In modern surgery, hemostasis is increasingly gaining through fibrin gluing of importance, since the so-called fibrin glue is a well tolerated and biomaterial that promotes wound healing. This method is suitable excellent for hemostasis of heavily bleeding wounds during operations on paren chymatic, internal organs, for skin grafts, in emergency surgery internal and external injuries, but above all for supportive sealing sutures to prevent postoperative bleeding. In the ENT and Ge Visible surgery is used to heal external wounds using fibrin glue, the suture preferred for cosmetic reasons. The fibrin glue is also increasing mend in endoscopic surgery e.g. B. for hemostasis of gastric ulcers used.
Die heute im Handel befindlichen Fibrinkleber wie Beriplast® enthalten neben anorga nischen Salzen und Aminosäuren, die aus dem Humanplasma gewonnenen Gerin nungsfaktoren Fibrinogen, Thrombin und Faktor XIII, zusätzlich auch Albumin und Fibronektin zur Förderung der Wundheilung. Obwohl das Präparat sehr gute bioche mische und hämostatische Eigenschaften aufweist, bedarf es einer aufwendigen Vorbereitung vor seiner Anwendung. Die voneinander getrennten Fibrinogen- und Thrombinlyophilisate werden separat aufgelöst, in zwei voneinander getrennten Spritzen aufgezogen und in eine spezielle Halterung/Vorrichtung eingespannt. Dieses Verfahren erfordert neben viel Zeit auch gut geschultes Personal. Eine Variante des Fibrinklebers wird als Tissucol® wird bereits in fertig gelöster Form in Spritzen in den Handel gebracht, ist jedoch nur bei tiefen Temperaturen von -20°C lagerfähig und muß vor der Anwendung im Wasserbad aufgetaut werden. Somit finden beide Vari anten des Fibrinklebers keine Anwendung in Situationen, wo ein gebrauchsfertiger und sofort ohne Vorbereitungen einsetzbarer Fibrinkleber von Nöten ist. Außerdem wäre ein gebrauchsfertiger und gut dosierbarer Fibrinkleber auch deshalb kostengün stiger, weil überschüssiges Material weder unnötig vorbereitet noch verworfen zu werden braucht.The fibrin adhesives currently on the market, such as Beriplast®, contain anorga African salts and amino acids, the gerin obtained from human plasma Fibrinogen, thrombin and factor XIII, as well as albumin and Fibronectin to promote wound healing. Although the preparation is very good bioche has mixing and hemostatic properties, it requires a complex Preparation before using it. The separate fibrinogen and Thrombin lyophilisates are dissolved separately, in two separate ones Syringes drawn up and clamped in a special holder / device. This In addition to a lot of time, the process also requires well-trained personnel. A variant of the Fibrin glue is called Tissucol® is already in dissolved form in syringes in the Marketed, but is only storable and at low temperatures of -20 ° C must be thawed in a water bath before use. So both Vari Antennae of fibrin glue are not used in situations where a ready to use and immediate use of fibrin glue without any preparations is required. Moreover would therefore be a ready-to-use and easily metered fibrin glue cost-effective tiger because excess material is neither unnecessarily prepared nor discarded are needed.
Eine mögliche Verbesserung der Handhabung des Fibrinklebers könnte ein Einkom ponentenkleber sein, der alle zur Bildung des Fibrins nötigen Komponenten in einem Kompartiment beinhaltet. Die Entwicklung eines Einkomponentenklebers in einer wässrigen Lösung ist allerdings in der Praxis sehr schwer realisierbar. Eine Möglich keit besteht allenfalls darin, die Komponenten des Fibrinklebers im getrockneten Zustand zu mischen, womit sich diese nach Applikation auf der Wunde in der Blutflüs sigkeit oder dem Wundexsudat lösen und in situ eine Fibrinmatrix ausbilden, die eine Hämostase bewirkt. Dafür ist auch notwendig, das naturgemäß schwer lösliche Fibrinogen in eine derartige trockene Form zu bringen, aus der es rasch in Lösung geht und dabei sofort mit dem Thrombin reagiert.A possible improvement in the handling of the fibrin glue could be an income component glue, which contains all the components necessary for the formation of fibrin in one Compartment includes. The development of a one-component adhesive in one aqueous solution is, however, very difficult to implement in practice. One possible At best, the components of the fibrin glue are dried in the Mix state, which means that after application to the wound in the bloodstream dissolve liquid or wound exudate and form a fibrin matrix in situ, the one Causes hemostasis. This also requires that which is naturally difficult to dissolve Bring fibrinogen into such a dry form from which it quickly dissolves goes and immediately reacts with the thrombin.
Es hat auch schon Versuche gegeben, mit einem gezielten Lyophilisationsverfahren Partikel zu entwickeln, die Fibrinogen oder Thrombin enthalten und nach der Herstel lung miteinander vermischt auf der Wunde aktiviert werden. So wird in der Internatio nalen Patentanmeldung WO 97/44015 die Herstellung sogenannter Mikropartikel auf Fibrinogen- oder Thrombinbasis beschrieben, die jeweils einzeln sprühgetrocknet werden. Diese Mikropartikel bestehen zu über 90% aus Körnchen mit einer Größe bis zum 20 µm. Sie sollen gut löslich sein und können miteinander vermischt zur Wund heilung eingesetzt werden. Ein Nachteil dieser Mikropartikel ist allerdings, daß es sich dabei um ein sehr stark staubendes Pulver handelt, wodurch eine direkte Applikation wie das Aufstreuen auf eine Wunde nicht möglich ist. Ein derartiges Pulver benötigt daher ein spezielles Applikationssystem, was seine Handhabung und klinische Indika tionen drastisch einschränkt.There have also been attempts with a targeted lyophilization process Develop particles that contain fibrinogen or thrombin and according to the manufacturer mixed with each other can be activated on the wound. So in the internatio nalen patent application WO 97/44015 on the production of so-called microparticles Fibrinogen or thrombin basis described, each spray dried individually become. These microparticles consist of over 90% granules with a size up to for 20 µm. They should be readily soluble and can be mixed together to form a wound healing can be used. A disadvantage of these microparticles, however, is that they are it is a very dusty powder, which makes direct application how sprinkling on a wound is not possible. Such a powder is required therefore a special application system, what its handling and clinical indicators restrictions drastically.
Es stellte sich deshalb die Aufgabe, ein Fibrinklebergranulat zu entwickeln, das gut löslich, rieselfähig und nicht staubend ist und damit direkt auf die Wunde aufgestreut werden kann z. B. nach dem Prinzip eines Salzstreuers.It was therefore the task to develop a fibrin glue granulate that was good is soluble, free-flowing and not dusty and is therefore sprinkled directly onto the wound can be z. B. on the principle of a salt shaker.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein rieselfähiges Fibrinklebergranulat gelöst, das Thrombin, Faktor XIII, Fibrinogen und ein Kalziumsalz in Granulatkörnchen mit einer Partikelgröße von über 50 bis etwa 1000 µm, vorzugsweise mit einer Parti kelgröße von 100 bis 200 µm enthält. Aufgrund dieser Partikelgröße ist das erfin dungsgemäße Fibrinklebergranulat nicht staubend, gut löslich und rieselfähig und kann hervorragend auf eine Wundfläche oder ein feuchtes Gewebe aufgetragen werden, wo es sofort eine Fibrinmatrix ausbildet.This object is achieved by a free-flowing fibrin glue granulate dissolved the thrombin, factor XIII, fibrinogen and a calcium salt in granules with a particle size of over 50 to about 1000 microns, preferably with a parti contains from 100 to 200 µm. This is due to this particle size Fibrin adhesive granules according to the invention are not dusty, readily soluble and free-flowing and can be applied excellently on a wound surface or a damp tissue where it immediately forms a fibrin matrix.
Einem derartigen Fibrinklebergranulat können auch noch Albumin, Fibronektin, Ami nosäuren und physiologisch verträgliche anorganische Salze zugesetzt werden. Es kann außerdem als ein Freisetzungssystem für biologische, pflanzliche und/oder synthetische Faktoren verwendet werden. Diese Faktoren können die Wundheilung unterstützen oder als Antifibrinolytika, Antibiotika, Chemotherapeutika oder Immunmo dulatoren wirken. Sie werden dem Fibrinklebergranulat während des Sprüh trocknungsprozesses zugesetzt.Such fibrin glue granules can also albumin, fibronectin, Ami noacids and physiologically acceptable inorganic salts are added. It can also be used as a release system for biological, plant and / or synthetic factors are used. These factors can affect wound healing support or as antifibrinolytics, antibiotics, chemotherapeutics or immunmo dulators work. You will get the fibrin glue granules during the spray added drying process.
Ein geeignetes Verfahrensprinzip für die Herstellung des erfindungsgemäßen Fi brinklebergranulats ist bereits aus der Internationalen Patentanmeldung WO 96/15849 bekannt. Dort ist ein Verfahren zur Trocknung von Blutplasma, Blutplasmafraktionen oder daraus gewonnen Blutplasmaprodukten beschrieben, bei dem das Behandlungs gut im flüssigen oder gelösten Zustand in einen evakuierbaren Behälter gesprüht wird, wodurch die Trocknung - bis zur Granulatform - mittels eines Fluidisationsgases in der Wirbelschicht durchgeführt wird. Auf Fibrinogen und Thrombin kann dieses Verfahren jedoch nicht ohne weiteres angewendet werden, da diese Substanzen bekannterweise nach Kontakt mit wässrigen Lösungen zu Fibrin reagieren. Deshalb kommt die An wendung wässriger Lösungen für die Sprühtrocknung dieser Komponenten nicht in Frage. Um trotzdem beide Komponenten in einem Partikel zu erhalten, werden die Komponenten erfindungsgemäß in einem organischen Lösungsmittel suspendiert und daraus sprühgetrocknet. Fibrinogen, Thrombin und Faktor XIII lassen sich in organi schen Lösungsmitteln wie den niederen Alkoholen, Aceton, Nitrilen, flüssigen Karbon säureestern, Ethern, Chloroform, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid mehr oder weniger homogen suspendieren, ohne daß sie eine Reaktion zu Fibrin zeigen. Nach Entfernung des organischen Lösungsmittels sind sie in wässriger Phase wieder zur Fibrinbildung befähigt. A suitable process principle for the production of the Fi according to the invention Brink glue granulate is already from the international patent application WO 96/15849 known. There is a process for drying blood plasma, blood plasma fractions or blood plasma products obtained therefrom, in which the treatment is sprayed well into an evacuable container in liquid or dissolved state, whereby the drying - up to the granulate form - by means of a fluidizing gas in the Fluidized bed is carried out. This procedure can be used on fibrinogen and thrombin however, are not readily used, as these substances are known react to fibrin after contact with aqueous solutions. That's why the arrives Do not use aqueous solutions for spray drying these components Question. In order to still get both components in one particle, the Components suspended in an organic solvent and spray dried from it. Fibrinogen, thrombin and factor XIII can be organi solvents such as lower alcohols, acetone, nitriles, liquid carbon acid esters, ethers, chloroform, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide more or suspend less homogeneously without showing a reaction to fibrin. To Removal of the organic solvent they are again in the aqueous phase Enables fibrin formation.
Erfindungsgemäß erfolgt die Sprühtrocknung dabei entweder durch das Top-Spray- Verfahren, bei dem die Flüssigkeit im Gegenstrom zum Fluidisationsverfahren geführt wird oder im Gleichstrom (Bottom-Spray-Verfahren). Durch das Einsprühen des flüssigen Behandlungsgutes in den evakuierbaren Behälter durch eine geeignete Düse wird eine feine Verteilung erreicht. Das Fluidisationsgas dient dabei sowohl zur Verwirbelung des zu behandelnden Gutes als auch zur Wärmeübertragung. Deshalb wird ein erwärmtes Gas als Fluidisationsgas eingesetzt. Durch die Messung der Produkttemperatur während des Wirbelschichtprozesses und einer darauf basieren den Prozeßsteuerung kann eine produktschonende Trocknung eingehalten werden. Als Fluidisationsgas kann entweder Luft oder ein Inertgas wie Stickstoff eingesetzt werden. Die Trocknung wird dabei so lange fortgeführt, bis das Behandlungsgut in fein verteilter Granulatform und einer Partikelgröße von 50 bis etwa 1000 µm, vorzugswei se von 100 bis 200 µm vorliegt.According to the invention, spray drying is carried out either by the top spray Process in which the liquid is countercurrent to the fluidization process is or in direct current (bottom spray method). By spraying the liquid treatment goods in the evacuable container by a suitable A fine distribution is achieved. The fluidization gas serves both for Whirling of the material to be treated as well as for heat transfer. Therefore a heated gas is used as the fluidizing gas. By measuring the Product temperature during the fluidized bed process and one based on it The process control can be followed by gentle drying. Either air or an inert gas such as nitrogen can be used as the fluidizing gas become. The drying is continued until the material to be treated is fine distributed granulate form and a particle size of 50 to about 1000 microns, preferably two se from 100 to 200 µm is present.
Das erfindungsgemäße Fibrinklebergranulat kann mit oder ohne ein in den evakuier baren Behälter vorgelegtes Trägermaterial hergestellt werden. Als Trägermaterial kommen dabei vor allem Zucker und Zuckeralkohole wie Sacharose, Lactose oder Mannit in Betracht, die gut bioverträglich sind.The fibrin glue granulate according to the invention can be evacuated with or without one baren presented container material can be produced. As a carrier material come mainly sugar and sugar alcohols such as sucrose or lactose Mannitol, which are well biocompatible.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren besteht in einer zweistufigen Sprühtrocknung, bei der zuerst ein Fibrinogengranulat hergestellt wird. Dieses Granulat kann neben Fibrinogen auch andere Proteine, Kohlenhydrate, Aminosäuren und physiologisch verträglich anorganische Salze enthalten. Die Partikelgröße dieses Granulates beträgt mehr als 50 bis etwa 1000 µm, bevorzugt wird jedoch eine Partikelgröße von 70 bis 200 µm. Auf dieses Fibrinogengranulat wird eine feine Thrombin-Suspension in einem organischen Lösungsmittel aufgesprüht, die bereits gelöste Kalziumionen enthält. Die Konzentration der Kalziumionen beträgt 1 bis 100 mM, vorzugsweise 10 bis 50 mM. Man erhält auf diese Weise ein Fibrinklebergranulat mit einer Partikelgröße, die vorzugsweise zwischen 100 und 200 µm liegt und eine körnige, sehr gut lösliche Struktur aufweist. Dabei entstehen keine kompakten Partikel wie kleine Kügelchen, sondern ein Granulat mit vielen feinen Kanälen. Dadurch erreicht man eine relativ große Partikelgröße, wodurch das Produkt gleichzeitig staubfrei und gut löslich wird, ähnlich wie der bekannte Instant-Kaffee. Dieses Granulat läßt sich hervorragend auf eine Wundfläche aufstreuen und bildet nach Kontakt mit einem wässrigen Medium sofort ein festes und elastisches Fibringel.A particularly preferred method consists of two-stage spray drying, in which fibrinogen granules are first produced. This granulate can besides Fibrinogen also contains other proteins, carbohydrates, amino acids and physiologically contain compatible inorganic salts. The particle size of this granulate is more than 50 to about 1000 μm, but a particle size of 70 to is preferred 200 µm. A fine thrombin suspension in one is placed on these fibrinogen granules sprayed organic solvent that already contains dissolved calcium ions. The Concentration of calcium ions is 1 to 100 mM, preferably 10 to 50 mM. In this way, fibrin adhesive granules with a particle size of is preferably between 100 and 200 microns and a granular, very soluble Has structure. There are no compact particles like small balls, but a granulate with many fine channels. This way you achieve a relative large particle size, which makes the product dust-free and easily soluble, similar to the well-known instant coffee. This granulate can be excellently opened sprinkle on a wound surface and forms after contact with an aqueous medium immediately a firm and elastic fibrin gel.
Das erfindungsgemäße Fibrinklebergranulat ist jedoch auch durch Sprühtrocknung von Fibrinogen-Konzentrat aus einer wässrigen Lösung auf eine Vorlage z. B. Mannit, erhältlich. Dabei wird zunächst ein Fibrinogen/Mannit-Granulat erhalten, auf das dann anschließend Thrombin/Kalziumsalz, z. B. aus isopropanolischer Suspension, aufge sprüht wird. Das organische Lösungsmittel verhindert die Bildung von Fibrin nach Kontakt von Fibrinogen mit dem Thrombin.However, the fibrin glue granules according to the invention can also be spray dried of fibrinogen concentrate from an aqueous solution on a template z. B. mannitol, available. First, a fibrinogen / mannitol granulate is obtained, then on then thrombin / calcium salt, e.g. B. from isopropanolic suspension is sprayed. The organic solvent prevents the formation of fibrin Contact of fibrinogen with the thrombin.
Schließlich ist es aber auch möglich, separat Fibrinogen- und Thrombin-Granulate mit der vorstehend genannten Partikelgröße in getrennten Verfahren herzustellen, wobei beide Substanzen aus wässrigen Lösungen sprühgetrocknet werden können. Aller dings benötigt man dann bei der Herstellung des Thrombingranulates einen ausrei chenden Anteil an Trägermaterial, da im Fibrinkleber die Menge an Thrombin ge wichtsmäßig um den Faktor 102 bis 103 kleiner ist als diejenige von Fibrinogen. Diese beiden Granulate werden miteinander vermischt und können dann entsprechend zur Hämostase und Wundheilung eingesetzt werden.Finally, it is also possible to use fibrinogen and thrombin granules separately to produce the above-mentioned particle size in separate processes, wherein both substances can be spray dried from aqueous solutions. Everything Then you need a handful of granules for the production of thrombin Proportion of carrier material, since the amount of thrombin in the fibrin glue is 102 to 103 times smaller in weight than that of fibrinogen. This Both granules are mixed together and can then be used accordingly Hemostasis and wound healing are used.
Die nach den vorstehend genannten Verfahren hergestellten Fibrinklebergranulate
wurden anschließend auf ihre biomechanischen Eigenschaften untersucht und dabei
die folgenden Ergebnisse erzielt:
Reisskraft nach in vitro Hautklebung (Klebefläche: 2,25 cm2)
The fibrin glue granules produced by the above-mentioned processes were then examined for their biomechanical properties and the following results were achieved:
Tear strength after in vitro skin adhesive (adhesive surface: 2.25 cm 2 )
Ergebnis einer Vergleichsstudie anhand einer Randomisierungsliste zu der Reisskraft
des einheitlichen Granulates (Thrombin, Fibrinogen und Faktor XIII in einem Partikel),
des Granulat-Gemisches (Fibrinogen-Granulat + Thrombin-Granulat) und des flüssi
gen Fibrinklebers (Beriplast®):
Result of a comparative study based on a randomization list on the tensile strength of the uniform granulate (thrombin, fibrinogen and factor XIII in one particle), the granulate mixture (fibrinogen granulate + thrombin granulate) and the liquid fibrin adhesive (Beriplast®):
Die gemessenen Werte zeigen deutlich den Vorteil des einheitlichen Granulates gegenüber dem Granulatgemisch bezüglich der biomechanischen Eigenschaften. Die Menge an aktiven Komponenten war in allen drei Testsubstanzen annähern identisch.The measured values clearly show the advantage of the uniform granulate compared to the granulate mixture in terms of biomechanical properties. The The amount of active components was approximately identical in all three test substances.
Das erfindungsgemäße rieselfähige Fibrinklebergranulat unterscheidet sich durch eine einfachere Handhabung von den bisher bekannten Fibrinklebern, da keine Vorberei tungsmaßnahmen notwendig sind und es sich stets im gebrauchsfertigen Zustand befindet. Es ist deshalb ganz besonders für die Notfallchirurgie geeignet. Es hat außerdem den Vorteil der außerordentlich einfachen Anwendung durch Auftragen auf die Wundflächen nach der Art eines Salzstreuers. Es eignet sich hervorragend für chirurgische Anwendungen, bei denen eine rasche Hämostase durch Aufsaugen von Blut und gleichzeitige Fibrinklebung erreicht werden sollen.The pourable fibrin glue granulate according to the invention differs by one easier handling of the previously known fibrin glue, because no preparation measures are necessary and it is always in a ready-to-use condition located. It is therefore particularly suitable for emergency surgery. It has also the advantage of extremely simple application by application the wound surfaces like a salt shaker. It is great for surgical applications in which rapid hemostasis by suction of Blood and simultaneous fibrin adhesion should be achieved.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. The invention is illustrated by the following examples.
Eine 10%ige Proteinlösung von Beriplast®-Fibrinogenkonzentrat (enthält auch F XIII)
wurde nach dem Top-Spray-Verfahren in Wirbelschicht sprühgetrocknet. Dieses
Verfahren wurde in einer GPCG 1-Anlage der Firma Glatt GmbH durchgeführt und ist
in der Internationalen Patentanmeldung WO 96/15849 beansprucht und detailliert
beschrieben. Die Bedingungen sind:
Eingangstemperatur: 37°C
Ausgangstemperatur: 30°C
Sprühdruck: 3,0 bar
Sprührate: 3,2 g/minA 10% protein solution of Beriplast® fibrinogen concentrate (also contains F XIII) was spray-dried in a fluidized bed using the top spray method. This process was carried out in a GPCG 1 system from Glatt GmbH and is claimed and described in detail in international patent application WO 96/15849. The conditions are:
Inlet temperature: 37 ° C
Initial temperature: 30 ° C
Spray pressure: 3.0 bar
Spray rate: 3.2 g / min
Das derart hergestellte Fibrinogen-Granulat hatte eine mittlere Partikelgröße von 100 µm und war sehr gut löslich. Analytische Aktivitätsmessungen haben gezeigt, daß die Aktivität von Fibrinogen und F XIII durch den Sprühtrocknungsprozeß bei diesen Bedingungen nicht beeinträchtigt wird.The fibrinogen granules produced in this way had an average particle size of 100 µm and was very soluble. Analytical activity measurements have shown that the Activity of fibrinogen and F XIII by the spray drying process in these Conditions is not affected.
200 g Mannit oder Albumin wurden in die Sprühtrocknungskammer vorgelegt. Auf die
Vorlage wurde 100 g Fibrinogenkonzentrat in Wirbelschicht unter folgenden Bedin
gung aufgesprüht:
Eingangstemperatur: 30°C
Ausgangstemperatur: 24°C
Sprühdruck: 2,5 bar
Sprührate: 3,0-8,0 g/min200 g of mannitol or albumin were placed in the spray drying chamber. 100 g of fibrinogen concentrate in a fluidized bed were sprayed onto the template under the following conditions:
Inlet temperature: 30 ° C
Initial temperature: 24 ° C
Spray pressure: 2.5 bar
Spray rate: 3.0-8.0 g / min
Es resultierte ein rieselfähiges und gut lösliches Granulat mit einer mittleren Partikel größe von 100 µm, bei dem die Fibrinogen- und F XIII-Aktivität voll wiederfindbar ist.The result was a free-flowing and readily soluble granulate with a medium particle size of 100 µm, at which the fibrinogen and F XIII activity can be fully found.
Auf das in Beispiel 1 oder 2 hergestellte Fibrinogen-Granulat wurde eine isopropanoli
sche Thrombin/CaCl2-Suspension aufgesprüht. Der Prozeß lief unter folgenden
Bedingungen ab:
Eingangstemperatur: 30°C
Ausgangstemperatur: 25°C
Sprühdruck: 2,5 bar
Sprührate: 3,0-8,0 g/minAn isopropanolic thrombin / CaCl 2 suspension was sprayed onto the fibrinogen granules produced in Example 1 or 2. The process ran under the following conditions:
Inlet temperature: 30 ° C
Initial temperature: 25 ° C
Spray pressure: 2.5 bar
Spray rate: 3.0-8.0 g / min
Das auf diese Weise hergestellte Fibrinkleber-Granulat mit einer mittleren Partikelgrö ße von 100 µm war rieselfähig, staubt nicht und bildete sofort nach Kontakt mit einer wässrigen Lösung ein stabiles, d. h. durch F XIII kovalent vernetztes Fibringerinnsel. The fibrin glue granulate produced in this way with a medium particle size 100 µm was free-flowing, does not dust and formed immediately after contact with one aqueous solution a stable, d. H. fibrin clot covalently cross-linked by F XIII.
Auf eine Vorlage von Mannit oder Humanserumalbumin wurde eine wässrige 0,3%ige
Thrombin-Lösung aufgesprüht. Die Bedingungen waren wie folgt:
Eingangstemperatur: 30°C
Ausgangstemperatur: 23°C
Sprühdruck: 2,5 bar
Sprührate: 4,2 g/minAn aqueous 0.3% thrombin solution was sprayed onto a template of mannitol or human serum albumin. The conditions were as follows:
Inlet temperature: 30 ° C
Initial temperature: 23 ° C
Spray pressure: 2.5 bar
Spray rate: 4.2 g / min
Die mittlere Partikelgröße des gebildeten Granulates betrug ca. 65 µm. Es war riesel fähig und nicht staubend. Es ließ sich gut mit dem Fibrinogen-Granulat mischen und war auch als Fibrinkleber einsetzbar.The average particle size of the granules formed was approximately 65 μm. It was tricky capable and not dusty. It mixed well with the fibrinogen granules and was also used as a fibrin glue.
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