DE19845358A1 - Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe - Google Patents
Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter WirkstoffabgabeInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus DOLLAR A (a) einem Kern, enthaltend einen Wirkstoff, gegebenenfalls einen Träger und übliche pharmazeutische Zusatzstoffe, sowie das Salz einer organischen Säure, dessen Anteil am Kerngewicht 2,5 bis 97,5 Gew.-% ausmacht und DOLLAR A (b) einem äußeren Überzugsfilm, der aus einem oder mehreren (Meth)acrylat-Copolymeren sowie gegebenenfalls aus üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen besteht, DOLLAR A wobei 40 bis 100 Gew.-% der (Meth)acrylat-Copolymeren zu 93 bis 98 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest bestehen und gegebenenfalls in einer Mischung vorliegen können mit 1 bis 60 Gew.-% einem oder mehreren weiteren, vom erstgenannten (Meth)acrylat-Copolymeren verschiedenen (Meth)acrylat-Copolymeren, die sich zu 85 bis 100 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und gegebenenfalls bis zu 15 Gew.-% weiterer (Meth)acrylat-Monomere mit basischen Gruppen oder Säuregruppen im Alkylrest zusammensetzen.
Description
Die Erfindung betrifft das Gebiet der überzogenen Arzneiformen mit
kontrollierter Wirkstoffabgabe.
EP-A 0 463 877 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen mit
verzögerter Wirkstofffreisetzung, bestehend aus einem Kern mit einem
pharmazeutischen Wirkstoff und einem einschichtigen Überzugsfilm der ein
wasserabweisendes Salz und ein wasserunlösliches Copolymer aus
Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammoniumethlymethacrylat-
Chlorid enthält. Das wasserabweisende Salz kann z. B. Ca- oder Mg-Stearat
sein. Es werden sigmoide Freisetzungskurven erhalten.
EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 und EP-A 0 123 470 beschreiben die
Verwendung organischer Säure in Arzneimittelkernen, die mit verschiedenen
Überzügen aus organischen Lösungen versehen werden. Es resultieren im
wesentlichen sigmoide Freisetzungscharakteristiken. EP-A 0 436 370
beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter
Wirkstofffreisetzung, bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen
Wirkstoff und einer organischen Säure und einem äußeren Überzugsfilm der
durch wäßriges Sprühen aufgebracht wurde und ein Copolymer aus
Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammoniumethlymethacrylat-
Chlorid ist. Dabei werden ebenfalls sigmoide Freisetzungskurven erhalten. Die
Verwendung der organischen Säuren in der Salzform wird in keinem der Zitate
in Erwägung gezogen.
Es wurde als Aufgabe gesehen, die aus EP-A 0 463 877 und EP-A 0 436 370
bekannten pharmazeutischen Präparationen weiterzuentwickeln. Dabei sollten
unter anderem auch bereits bei relativ geringen Schichtdicken sigmoide
Freisetzungskurven erhalten werden, die sonst nur mit höheren Aufträgen des
Überzugsmittels erreicht werden können. Die Aufgabe wurde gelöst durch
eine pharmazeutische Zubereitung bestehend aus
- (a) einem Kern, enthaltend einen Wirkstoff, gegebenenfalls einen Träger und übliche pharmazeutische Zusatzstoffe, sowie das Salz einer organischen Säure, dessen Anteil am Kerngewicht 2,5 bis 97,5 Gew.-% ausmacht und
- (b) einem äußeren Überzugsfilm, der aus einem oder mehreren (Meth)acrylat- Copolymeren sowie gegebenenfalls aus üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen besteht,
wobei 40 bis 100 Gew.-% der (Meth)acrylat-Copolymeren zu 93 bis 98 Gew.-
aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der
Methacrylsäure und 7 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer
quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest bestehen und gegebenenfalls in
einer Mischung vorliegen können mit
1 bis 60 Gew.-% einem oder mehreren weiteren, vom erstgenannten
(Meth)acrylat-Copolymeren verschiedenen (Meth)acrylat-Copolymeren, die
sich zu 85 bis 100 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-
Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und gegebenenfalls bis zu 15
Gew.-% weiterer (Meth)acrylat-Monomere mit basischen Gruppen oder
Säuregruppe im Alkylrest zusammensetzen.
Im einfachsten Fall kann der Kern nur aus dem Wirkstoff und dem Salz der
organischen Säure zusammengesetzt sein, in der Regel enthält er zusätzlich
einen Träger, z. B. ein Nonpareill, und pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z. B.
hochdisperse Kieselsäure oder Polyvinylpyrolidon (PVP).
Der Kern (a) besteht somit aus
- - Wirkstoff bis 97,5 bis 2,5, bevorzugt 80 bis 5 Gew.-%
- - einem oder mehreren Salzen von organischen Säure 2,5 bis 97,5, bevorzugt 5 bis 80, insbesondere 10 bis 50 Gew.-%
- - pharmazeutische Hilfsstoffen, 0-95, bevorzugt 10 bis 50 Gew.-%
- - einen Träger 0 bis 95, bevorzugt 10 bis 50 Gew.-%
Die Kerne können z. B. durch direktes Verpressen, Extrusion und
anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte
Pelletierung (z. B. auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder
layering) auf wirkstoffreie Kugeln (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln
hergestellt werden.
Die zusätzlich zum Wirkstoff enthaltenen pharmazeutischen Hilfsstoffe können
z. B. Bindemittel, wie Cellulose und deren Derivate, Polyvinylpyrolidon (PVP),
Gelatine, (Meth)acrylate, Stärke und deren Derivate oder Zucker sein.
Die Kerne können homogen sein oder einen schichtartigen Aufbau aufweisen,
wobei sich der Wirkstoff bevorzugt in der äußern Schicht befindet.
Die eingesetzten Salze organischer Säuren müssen toxikologisch
unbedenklich und in Arzneimitteln verwendbar sein. Bevorzugt sind Alkalisalze
(Ammonium, Lithium, Natrium, Kalium). Der bevorzugte Typ hängt von der
speziellen Formulierung ab; neben der erfindungsgemäßen Funktionalität sind
jedoch auch die pharmakologischen Effekte der Ionen zu berücksichtigen.
Bevorzugt sind Salze schwacher organischer Säuren wie Citronensäure,
Fumarsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Glutarsäure
oder Milchsäure.
Besonders geeignet sind Natrium-Succinat, Natrium-Citrat und Natrium-Acetat.
Die Verwendung der Essigsäure als Natrium-Acetat bietet den Vorteil, das
nicht mit einer Flüssigkeit sondern mit einem Feststoff gearbeitet werden kann.
Der Typ der Säure kontrolliert die Steilheit Wirkstoffgabekurve insbesondere
bei sigmoiden Freigabekurven.
In den erfindungsgemäßen Formulierungen liegen die Salze als äußere Schicht
des Kern vor, gebunden durch Bindemittel. Sie werden aufgebracht durch
Aufsprühen aus Lösung oder durch pulverförmigen Auftrag unter gleichzeitiger
Zugabe von Bindemittellösung.
In Einzelfällen sind jedoch auch Varianten sinnvoll, in denen der Wirkstoff in
Mischung mit den Salzen aufgetragen wird oder zwischen der Wirkstoffschicht
und der Salzschicht eine Isolierschicht aufgetragen wird. Das Salz der
organischen Säure kann auch zuletzt auf den Kern aufgetragen werden, so
daß es die äußere Schicht bildet.
Der Anteil der Salze der organischen Säure(n) am Kerngewicht beträgt 2,5
Gew.-% bis 97,5 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 80 Gew.-%, insbesondere 10-50
Gew.-%.
Der äußere Überzugsfilm, besteht aus einem oder mehreren (Meth)acrylat-
Copolymeren sowie gegebenenfalls aus üblichen pharmazeutischen
Hilfsstoffen, wie z. B. Weichmachern, Pigmenten, Porenbildnern, Netzmitteln,
Trennmitteln etc.
Das Erfindungsprinzip beruht auf einer vermuteten Wechselwirkung zwischen
dem Salz einer organischen Säure und einem (Meth)acrylat-Copolymeren,
bestehend zu 93 bis 98 Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der
Methacrylsäure und 7 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer
quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest. Um diese Wechselwirkung
sicherzustellen muß das genannte (Meth)acrylat-Copolymere zu mindestens 40
Gew.-% am Aufbau des Überzugs beteiligt sein, um die gewünschte
Wechselwirkung zu erreichen. Derartige (Meth)acrylat-Monomere sind
handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet.
Sie sind praktisch wasserunlöslich. Sie können allein oder Mischung mit
anderen (Meth)acrylat-Copolymeren verwendet werden. Will man sigmoide
Wirkstofffreisetzungcharakteristiken realisieren, so muß der Überzug (b) zu
mindestens 80, bevorzugt zu 90 oder 100 Gew.-% aus dem genannten
Copolymer-Typ bestehen.
Bevorzugte C1 bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind
Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und
Methylmethacrylat.
Als (Meth)acrylat Monomer mit quarternären Ammoniumgruppen wird
2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.
Ein entsprechendes Copolymer, kann z. B. aus 50-70 Gew.-%
Methylmethacrylat, 20-40 Gew.-% Ethylacrylat und 7 - 2 Gew.-%
Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid aufgebaut sein.
Ein bevorzugtes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-
Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethyiammoniumethlymethacrylat-Chlorid
aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS)
Die Mischung des o. g. Copolymeren mit weiteren (Meth)acrylat-Copolymeren
erlaubt die Einstellung individueller Wirkstoff-Freigabeprofile. So können statt
sigmoider Kurven z. B. auch Profile mit sofortiger Freisetzung oder z. B.
kontinuierliche Freisetzungsprofile oder Profile 0. (nullter) oder 1. Ordnung
erhalten werden. Je nach Wirkstoffanforderung können auch Übergangsprofile
der genannten Typen realisiert werden.
Erfindungsgemäß kann der äußere Überzugsfilm (b) deshalb auch eine
Mischung des zu mindestens 40 Gew.-% vorhandenen (Meth)acrylat-
Copolymeren, bestehend zu 93 bis 98 Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der
Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren
mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest,
mit 1-60 Gew.-%, bevorzugt zu 40-60 Gew.-%, eines oder mehreren,
bevorzugt einem, weiteren (Meth)acrylat-Copolymeren, das zu 85 bis 100
Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und
gegebenenfalls bis zu 15 Gew.-% weiterer (Meth)acrylat-Monomere mit
funktionellen basischen Gruppen oder Säuregruppen im Alkylrest ausgebaut
ist. Bei einem Gehalt von mehr als 15 Gew.-% basischen Gruppen oder
Säuregruppen im Alkylrest werden die Wechselwirkungen der Komponenten
untereinander in unerwünschter bzw. kaum vorhersehbarer Weise beeinflußt.
Ein geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer für eine solche Mischung kann z. B.
aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der
Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit
einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige
(Meth)acrylat-Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für
retardierende Überzüge verwendet.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat,
30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-%
2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT®RL).
Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer für eine Mischung besteht zu
95 bis 100 Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der
Methacrylsäure und 0-5 Gew.-% aus Acryl- oder Methacrylsäure. Derartige
(Meth)acrylat-Monomere sind handelsüblich.
Die (Meth)acrylat-Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch
radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation
erhalten. Sie können als extrudiertes Granulat, gemahlenes Pulver, Lösung
oder Dispersion vorliegen.
Der Polymerauftrag hängt vor der Größe und Oberfläche der Kerne, von der
Löslichkeit der Wirkstoffe und von dem angestrebten Freigabeprofil ab. Er liegt
zwischen 5 und 80 Gew.-% bezogen auf den Kern, bevorzugt zwischen 10 und
60%.
Die Überzüge können mehrschichtig oder als Mischung aufgetragen werden.
Mischungen der Polymere erlauben die Einstellung bestimmter Steigungen in
der zweiten Phase des Freigabeprofils. Der Gehalt an quaternären
Ammoniumgruppen im Überzug regelt die Permeabilität und somit die
Diffusionsgeschwindigkeit gelöster Substanzen (McGinity, Ed., Aqueous
Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc.,
Chapter 4, S. 208-216). Je höher der Anteil an hydrophilen, quaternären
Ammoniumgruppen, desto schneller ist die Freigabegeschwindigkeit. Man
erhält so eine zusätzliche Steuermöglichkeit für die Wirkstoffabgabe in der
zweiten Phase des Freigabeprofils.
Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und
reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität
gewährleisten. Sie können die Permeabilität der Überzüge beeinflussen, was
ggf. als zusätzlicher Steuerparameter genutzt werden kann.
Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht
zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile
Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester- oder Aminogruppen. Beispiele
geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester,
Phtalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester,
Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20 000. Bevorzugte
Weichmacher sind Triethylcitrat und Acetyltriethylcitrat.
Sind in der Regel Ester und bei Raumtemperatur flüssig:
Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl
Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl
Diese Substanzen, die in der Regel lipophile Eigenschaften besitzen, werden
den Sprühsuspensionen zugesetzt und verhindern eine Agglomeration der
Kerne während der Befilmung. Bevorzugt werden Talkum, gemahlene
Kieselsäure oder nicht ionische Emulgatoren mit einem HLB-Wert zwischen 3
und 8 eingesetzt. Die Mengen liegen zwischen 3 und 100 Gew.-% bezogen auf
das Polymere.
Als weitere Zusätze können in an sich bekannter Weise z. B. Stabilisatoren,
Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Porenbildner, Pigmente, Glanzmittel etc.
zugegeben werden.
Auftragsverfahren erfolgt mittels Sprühauftrag aus organischer Lösung, oder
wäßrigen Dispersionen durch Schmelzen oder durch direkten Pulverauftrag.
Für die Ausführung ist dabei entscheidend, daß gleichmäßige, porenfreie
Überzüge entstehen.
Auftragsverfahren gemäß Stand der Technik s. z. B. Bauer, Lehmann,
Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Kap 7, S. 165-196
Für die Applikation sind relevante Eigenschaften, geforderte Tests und
Spezifikationen in Arzneibüchern aufgelistet.
Details sind den gängigen Lehrbüchern zu entnehmen, z. B.:
- - Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
- - Sucker, H. Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), insbesondere Kapitel 15 und 16, S. 626-642.
- - Gennaro, A.R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, S. 1567-1573.
- - List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
Die im Sinne der Erfindung eingesetzten Arzneistoffe sind dazu bestimmt, am
oder im menschlichen oder tierischen Körper Anwendung zu finden, um
- 1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen.
- 2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen lassen.
- 3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen.
- 4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder
- 5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen.
Gebräuchliche Arzneistoffe sind Nachschlagewerken, wie z. B. der Roten Liste
oder dem Merck Index zu entnehmen.
Erfindungsgemäß können alle Wirkstoffe eingesetzt werden, die die
gewünschte therapeutische Wirkung im Sinne der obigen Definition erfüllen
und eine ausreichende thermische Stabilität besitzen.
Wichtige Beispiele (Gruppen und Einzelsubstanzen) ohne Anspruch auf
Vollständigkeit sind folgende:
Analgetika, Antiallergika, Antiarrhythmika Antibiotika, Chemotherapeutika, Antidiabetika, Antidote, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiphlogistika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholinergika, Corticoide (Interna), Dermatika, Diuretika, Enzyminhibitoren, Enzympräparate und Transportproteine, Expectorantien, Gematrika, Gichtmittel, Grippemittel, Hormone und deren Hemmstoffe, Hypnotika/Sedativa, Kardiaka, Lipidsenker, Nebenschilddrüsenhormone/Calciumstoffwechselregulatoren, Psychopharmaka, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe, Spasmolytika, Sympatholytika, Sympathomimetika, Vitamine, Wundbehandlungsmittel, Zytostatika.
Analgetika, Antiallergika, Antiarrhythmika Antibiotika, Chemotherapeutika, Antidiabetika, Antidote, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiphlogistika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholinergika, Corticoide (Interna), Dermatika, Diuretika, Enzyminhibitoren, Enzympräparate und Transportproteine, Expectorantien, Gematrika, Gichtmittel, Grippemittel, Hormone und deren Hemmstoffe, Hypnotika/Sedativa, Kardiaka, Lipidsenker, Nebenschilddrüsenhormone/Calciumstoffwechselregulatoren, Psychopharmaka, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe, Spasmolytika, Sympatholytika, Sympathomimetika, Vitamine, Wundbehandlungsmittel, Zytostatika.
Bevorzugte Wirkstoffe für verzögerte Wirkstoffabgabe sind:
Nifedipin, Diltiazem, Theophyllin, Diclofenac Na, Ketoprofen, Ibuprofen, Indometazin, Diltianzem, Ambroxol, Terbutalin, Vincamin, Propranolol, Pentoxyphyllin, Kodein, Morphin, Etilefrin, Carbamazepin bzw. deren therapeutische eingesetzte Salze.
Nifedipin, Diltiazem, Theophyllin, Diclofenac Na, Ketoprofen, Ibuprofen, Indometazin, Diltianzem, Ambroxol, Terbutalin, Vincamin, Propranolol, Pentoxyphyllin, Kodein, Morphin, Etilefrin, Carbamazepin bzw. deren therapeutische eingesetzte Salze.
Grundsätzlich können die beschriebenen Arzneiformen direkt durch orale
Applikation zur Anwendung kommen. Bevorzugt bei multipartikulären Formen
(Multi Unit Dosage Forms) schließt man jedoch weitere Verarbeitungschritte
an:
Die erfindungsgemäß hergestellte überzogenen Formen können als Einzeldosen in Gelatinekapseln und Beutel (Sachets) oder in geeignete Mehrdosenbehälter mit Dosiereinrichtung abgefüllt werden. Die Einnahme erfolgt in fester Form oder suspendiert in Flüssigkeiten.
Die erfindungsgemäß hergestellte überzogenen Formen können als Einzeldosen in Gelatinekapseln und Beutel (Sachets) oder in geeignete Mehrdosenbehälter mit Dosiereinrichtung abgefüllt werden. Die Einnahme erfolgt in fester Form oder suspendiert in Flüssigkeiten.
Durch Verpressen erhält man aus Granulaten, ggf. nach Zumischung weiterer
Hilfsstoffe, Tabletten die nach der Einnahme zerfallen und die Retardieten
Untereinheiten freisetzen. Ebenso möglich ist die Einbettung von Agglomeraten
in Polyethlenglykol oder Lipide zur Herstellung von Suppositorien oder
vaginalen Arzneiformen.
Die Überzüge (b) können zusätzlich noch mit Überzügen des Standes der
Technik kombiniert bzw. überzogen werden. Geeignet sind hierfür
insbesondere (Meth)acrylat-Copolymere, die zu 10 bis 60 Gew.-%
Methacrylsäure-Reste enthalten und im übrigen z. B. aus Methylmethacrylat
und/oder Ethylacrylat aufgebaut sind (Typ EUDRAGIT® L oder S). Auf diese
Weise können in Kombination mit den erfindungsgemäßen Formulierungen
zusätzlich geschmacksisolierende Eigenschaften oder Formulierungen zur
gezielten Freisetzung im Colon realisiert werden.
Copolymer 1:
65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2- Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RS).
65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2- Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RS).
Copolymer 2:
60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL).
60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL).
Copolymer 3:
30 Gew.-% Ethylacrylat, 69 Gew.-% Methylmethacrylat und 1 Gew.-% Methacrylsäure (EUDRAGIT© NE 30D).
30 Gew.-% Ethylacrylat, 69 Gew.-% Methylmethacrylat und 1 Gew.-% Methacrylsäure (EUDRAGIT© NE 30D).
Die Herstellung der wirkstoffhaltigen Pelletkerne erfolgt in an sich bekannter
Weise in einem konventionellen Dragierkessel im Einstreuverfahren. Dabei
rotieren die Trägerkerne (Nonpareilles) in dem Kessel und werden unter
kontinuierlichem Befeuchten mit der Bindemittellösung (Sprühen,
Düsendurchmesser 1 mm, Sprühdruck 0,5 bar, Sprühgeschwindigkeit 3 bis 6
g/min) mit der Pulvermischung (Einstreuen) zu Pellets aufgebaut.
Anschließend wird das Produkt im Trockenschrank (24 Stunden bei 40°C)
getrocknet und die benötigte Teilchengrößenfraktion abgesiebt.
Es wurden in allen Beispielen Nonpareilles (0,5-0,6 mm) als Träger
verwendet. Auf diese wurde Theophyllin als Wirkstoff, das jeweilig verwendete
Salz der organischen Säure in unterschiedlichen Menge aufgebracht. Als
pharmazeutische Hilfsstoffe wurden ein Polyvinylpyrolidon (Kollidon 25) in, und
hochdisperse Kieseläure (Aerosil 200) oder Saccharose eingesetzt. Die
Einstreuzeit betrug zwischen 77 und 142 min. bei 40 Kesselumdrehungen pro
Minute.
Der Überzug wird nach bekanntem Verfahren in einem Wirbelschichtgerät
aufgetragen. Es wurden wäßrige Dispersionen mit 30 Gew.-% Copolymergehalt
eingesetzt. Zusätzlich wurden Triethylcitrat als Weichmacher und Talkum als
Trennmittel verwendet.
Die Bestimmung der Wirkstoffabgabe erfolgt in an sich bekannter Weise nach
Pharm. Eur. in einem Paddle-Gerät bei einer Drehzahl von 100/min in
gereinigtem Wasser oder Phosphatpuffer pH 6,8. Die Bestimmung der
freigesetzten Wirkstoffmenge erfolgt photometrisch. Die Meßdauer richtet sich
nach dem eingestellten Freigabeprofil und liegt zwischen 10 und 24 Stunden
mit Meßpunkten nach jeweils 1 oder 2 Stunden. Nach Abschluß der
Bestimmung wird die Testflüssigkeit mit dem verbleibenden Pelletresten
homogenisiert und die enthaltene Wirkstoffmenge als 100%-Wert der
Berechnung zu Grunde gelegt.
Freisetzungskurve zum Einfluß verschiedener Mengen (21, 32 und 43 Gew.-%)
Natrium-Acetat bei Theophyllin/Natriumacetat-Kernen mit einem
Überzugsauftrag von 30 Gew.-% Copolymer 1.
Freisetzungskurve zum Einfluß verschiedener Schichtdicken (20, 30 und 40
Gew.-%) von Copolymer 1 auf Theophyllin/Natriumacetat-Kernen.
Vergleich der Freigabe von Theophyllin aus Theophyllin/Natrium-Succinat (Na-
Succinat) und Theophyllin/Bernsteinsäure-Präparationen mit 42 und 60 Gew.-%
Überzugsauftrag von Copolymer 1.
Freisetzungskurve zum Einfluß verschiedener Schichtdicken (10, 20, 30 und 40
Gew.-%) einer Mischung (1 : 1) von Copolymer 1 und Copolymer 2 auf
Theophyllin/Natriumacetat-Kernen.
Freisetzungskurve zum Einfluß verschiedener Schichtdicken (10, 20, 30 und 40
Gew.-%) einer Mischung (1 : 1) von Copolymer 1 und Copolymer 3 auf
Theophyllin/Natriumacetat-Kernen.
Die Rezepturen für die Beispiele 1 bis 5 sind in der folgenden Tabelle
zusammengefaßt (Alle Angaben in g):
Claims (9)
1. Pharmazeutische Zubereitung bestehend aus
1 bis 60 Gew.-% einem oder mehreren weiteren, vom erstgenannten (Meth)acrylat-Copolymeren verschiedenen (Meth)acrylat-Copolymeren, die sich zu 85 bis 100 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und gegebenenfalls bis zu 15 Gew.-% weiterer (Meth)acrylat-Monomere mit basischen Gruppen oder Säuregruppe im Alkylrest zusammensetzen.
- a) einem Kern, enthaltend einen Wirkstoff, gegebenenfalls einen Träger und übliche pharmazeutische Zusatzstoffe, sowie das Salz einer organischen Säure, dessen Anteil am Kerngewicht 2, 5 bis 97,5 Gew.-% ausmacht und
- b) einem äußeren Überzugsfilm, der aus einem oder mehreren (Meth)acrylat- Copolymeren sowie gegebenenfalls aus üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen besteht,
1 bis 60 Gew.-% einem oder mehreren weiteren, vom erstgenannten (Meth)acrylat-Copolymeren verschiedenen (Meth)acrylat-Copolymeren, die sich zu 85 bis 100 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und gegebenenfalls bis zu 15 Gew.-% weiterer (Meth)acrylat-Monomere mit basischen Gruppen oder Säuregruppe im Alkylrest zusammensetzen.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
(Meth)acrylat-Copolymer-Anteil des äußeren Überzugsfilms (b) eine Mischung
ist aus
99 bis 40 Gew.-% eines (Meth)acrylat-Copolymeren, das zu 93 bis 98 Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest besteht, und
1-60 Gew.-% eines (Meth)acrylat-Copolymeren, das zu 85 bis weniger als 92 Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut ist.
99 bis 40 Gew.-% eines (Meth)acrylat-Copolymeren, das zu 93 bis 98 Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest besteht, und
1-60 Gew.-% eines (Meth)acrylat-Copolymeren, das zu 85 bis weniger als 92 Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut ist.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
(Meth)acrylat-Copolymer-Anteil des äußeren Überzugsfilms (b) eine Mischung
ist aus
99 bis 40 Gew.-% eines (Meth)acrylat-Copolymeren, das zu 93 bis 98 Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest besteht, und
1-60 Gew.-% eines (Meth)acrylat-Copolymeren, das zu 95 bis 100 Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 0-5 Gew.-% aus Acryl- oder Methacrylsäure aufgebaut ist.
99 bis 40 Gew.-% eines (Meth)acrylat-Copolymeren, das zu 93 bis 98 Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest besteht, und
1-60 Gew.-% eines (Meth)acrylat-Copolymeren, das zu 95 bis 100 Gew.-% aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 0-5 Gew.-% aus Acryl- oder Methacrylsäure aufgebaut ist.
4. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß als (Meth)acrylat-Monomer mit einer quaternären
Ammoniumgruppe im Alkylrest Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid
verwendet wird.
5. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß als Salz der organischen Säure Ammonium-, Lithium-,
Natrium- oder Kalium-Salze der Citronensäure, Fumarsäure, Ameisensäure,
Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Glutarsäure oder
Milchsäure verwendet werden.
6. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß sie zu Tabletten verpreßt ist.
7. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß sie von einer Gelatinekapsel umhüllt ist.
8. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß sie zusätzlich mit einem (Meth)acrylat-Copolymer,
welches 10-60 Gew.-% Methacrylsäurereste enthält, umhüllt ist.
9. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der organischen Säure die äußere
Schicht des Kerns bildet.
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