DE19834496A1 - Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heißschmelzklebemassen durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen - Google Patents
Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heißschmelzklebemassen durch Zusatz von pharmazeutischen HilfsstoffenInfo
- Publication number
- DE19834496A1 DE19834496A1 DE19834496A DE19834496A DE19834496A1 DE 19834496 A1 DE19834496 A1 DE 19834496A1 DE 19834496 A DE19834496 A DE 19834496A DE 19834496 A DE19834496 A DE 19834496A DE 19834496 A1 DE19834496 A1 DE 19834496A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- adhesive
- hot melt
- auxiliaries
- active ingredient
- ibuprofen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
Abstract
Verwendung von Hilfsstoffen zur Verbesserung der Freisetzung von Ibuprofen aus Heißschmelzklebemassen.
Description
Die Erfindung betrifft die verbesserte Freisetzung von Wirkstoffen aus Heißschmelz
klebemassen durch den Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen.
Bei der Formulierung von Arzneimitteln zur topischen Applikation von Wirkstoffen kommt
der Wahl der Hilfsstoffe entscheidende Bedeutung zu.
So ist bekannt, daß ein Zusammenhang zwischen Löslichkeit eines Wirkstoffs in einem
Vehikel und seiner Freisetzung aus diesem Vehikel besteht. Wird ein wirkstoffhaltiges
Vehikel auf die Haut appliziert, dann stellt sich ein Verteilungsgleichgewicht des Wirk
stoffs zwischen Vehikel und Haut ein. Die Lage dieses Gleichgewichts wird von der Lös
lichkeit in beiden Phasen bestimmt und durch den Verteilungskoeffizienten PS beschrie
ben.
Nach dem 1. Fick'schen Gesetz gilt für den Flux eines gelösten Stoffes aus einem Vehi
kel in die Haut:
wobei Js den Flux, Ps den Verteilungskoeffzienten, Ci die Konzentration des Wirkstoffs
im Vehikel, Di den Diffusionskoeffzienten und h die Dicke der Haut bezeichnet.
Für die Löslichkeit eines Polymers in einem Solvens gilt nach Hildebrand und Scott fol
gende Gleichung:
ΔHm = Vm ϕ1ϕ2(δ1-δ2)2
mit ΔHm Mischungsenthalpie, Vm totales Volumen der Mischung, Φ Volumenanteil der
Komponenten und δ Löslichkeitsparameter,
wobei gute Löslichkeit gegeben ist, wenn die Parameter möglichst gleich sind und damit
der Term (δ1-δ2) klein wird.
Eine Differenz von δ1-δ2 < 2 gibt den Hinweis, daß man Löslichkeit erwarten kann.
Der Hildebrand'sche Löslichkeitsparameter ist definiert als die Summe aller zwischen
molekularen Anziehungskräfte eines Stoffes und kann durch verschiedene Methoden
ermittelt werden. Eine allgemeine Diskussion des Konzepts der Löslichkeitsparameter ist
in einer Reihe von Publikationen nachzulesen; beispielhaft sei hier Vaughan, C. D.,
Journal of the Society of Cosmetic Chemists 36, 319-333 (1985) genannt.
Aus diesen Gleichungen kann nach Sloan, K. B. et al. Journal of Pharmaceutical Scien
ces, 75, 744 (1986), folgender Ausdruck für das Verteilungsgleichgewicht eines Wirk
stoffs zwischen Vehikel und Haut abgeleitet werden:
Vi molares Volumen des Wirkstoffs
δi Löslichkeitsparameter Wirkstoff
δv Löslichkeitsparameter Vehikel
δs Löslichkeitsparameter Haut
δi Löslichkeitsparameter Wirkstoff
δv Löslichkeitsparameter Vehikel
δs Löslichkeitsparameter Haut
Die Freisetzung eines niedermolekularen Stoffes aus einer polymeren Matrix wird
bestimmt durch ein komplexes Zusammenspiel von spezifischen Wechselwirkungen
aller Komponenten. Gemäß obiger Gleichung wird die Konzentration des Wirkstoffs in
der Haut hoch, wenn die Löslichkeit in der Haut hoch und die Löslichkeit im Vehikel
niedrig ist. Eine Variation der Freisetzung eines Wirkstoffs aus einem Vehikel ist folglich
durch Anpassung des Löslichkeitsparameters δv dieses Vehikels möglich.
Da der Hildebrand'sche Löslichkeitsparameter δ eine Stoffkonstante ist, folgt weiterhin
aus dieser Gleichung, daß für jeden Wirkstoff eine spezifische Modifikation des Vehikels
notwendig ist. Analogieschlüsse innerhalb einer chemischen Stoffgruppe oder Wirkstoff-
Familie sind aufgrund signifikanter Unterschiede der δ-Werte nicht möglich. Dies ver
deutlichen beispielhaft Werte für chemisch eng verwandte Hilfsstoffe wie Cetylalkohol (δ
= 8.94), Laurylalkohol (δ = 9.51) und Caprylalkohol (δ = 10.09) oder auch Ethylenglycol
(δ = 14.50), Diethylenglycol (δ = 13.61) und Triethylenglycol (δ = 12.21).
Wie unter anderem aus US 4,555,524 ersichtlich, ist für topische Darreichungsformen
wie Cremes oder Salben die nutzbringende Verwendung von Hilfsstoffen zur deutlich
verbesserten Freisetzung eines Wirkstoffs bekannt. Dort wird durch Lösen von Ibupro
fen in einer Kombination von pharmazeutischen Hilfsstoffen die erhöhte Freisetzung des
Wirkstoffs gegenüber Formulierungen erzielt, die den Wirkstoff ungelöst enthalten. Eine
gezielte Einstellung des Löslichkeitsparameters δv des Vehikels zur optimalen Freiset
zung von Ibuprofen wird hier nicht beschrieben. Die eingesetzten Mengen an Hilfsstoff
sind außerdem so groß, daß klebende Darreichungsformen damit nicht hergestellt wer
den können.
Bei sogenannten drug-in-adhesive Systemen, also bei wirkstoffhaltigen Pflastern, die
den Arzneistoff in der Klebemasse enthalten, wird die oben beschriebene Strategie nur
in Einzelfällen angewandt.
Heißschmelzklebemassen erlauben die Vermeidung von Nachteilen, die mit dem bei
herkömmlichen wirkstoffhaltigen Klebemassen notwendigen Einsatz von Lösemitteln
verbunden sind. Zu erwähnen sind hier die Schädlichkeit der meisten organischen
Lösungsmittel, hohe technische Aufwände für Absaugung und Wiedergewinnung, hohe
Kosten für erforderliche hochreine Lösungsmittel und besonders ein sehr hoher Auf
wand zur Entfernung von Lösungsmittelresten aus der Matrix.
Die Vorteile der Heißschmelzklebemassen bei der Herstellung von wirkstoffhaltigen Kle
bemassen werden schon seit einigen Jahren in der Patentliteratur beschrieben (siehe
zum Beispiel EP 0 305 757 A1).
Die zielgerichtete Optimierung der Löslichkeit eines Wirkstoffs in einer Matrix ist für
Heißschmelzklebemassen auf Polystyrol-Blockcopolymer-Basis nicht bekannt.
US 5,527,536 beschreibt wirkstoffhaltige Heißschmelzklebemassen auf Polystyrol-
Blockcopolymer-Basis, besonders Polystyrolblock-copoly(ethylenbutylen)-block-Polysty
rol (SEBS). Diese Massen enthalten neben SEBS Klebrigmacher und Alterungsschutz
mittel. Einsatz und Nutzen von zugesetzten pharmazeutischen Hilfsstoffen wird nicht
beschrieben.
Für Heißschmelzklebemassen auf Basis von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren wird die
Optimierung der Freisetzung von Wirkstoffen in US 4,837,025 beschrieben. Verwen
dung finden hier Fettsäureester von Polyalkoholen.
WO 93/00058 beschreibt die Optimierung von wirkstoffhaltigen Klebemassen unter
Anwendung der oben geschilderten Prinzipien, wobei die Variation des Löslichkeits
parameters δv durch Mischen zweier polymerer Klebemassen mit unterschiedlichen Lös
lichkeitsparametern erzielt wird, bevorzugt einer Silicon- und einer Acrylat-Klebemasse.
Niedermolekulare Hilfsstoffe werden zur Anpassung des δv nicht eingesetzt.
US 5,702,720 beschreibt ein wirkstoffhaltiges Pflaster, das Flurbiprofen, gelöst in einer
Acrylat-Klebemasse, enthält. Ebenfalls enthaltenes Isopropylmyristat dient als Beschleu
niger, der die Penetration des Wirkstoffs durch die Haut verstärkt. Dieser niedermole
kulare Hilfsstoff wird offensichtlich nicht zur Optimierung der Löslichkeit im Vehikel
eingesetzt.
WO 94/23713 beschreibt entzündungshemmende Arzneimittel auf Phenylpropionsäure-
und Phenylessigsäure-Basis zur topischen Applikation, welche Kombinationen von lipo
philen und hydrophilen Hilfsstoffen enthalten. Über Wirkungsweise und Funktion dieser
Hilfsstoffe werden keine Angaben gemacht.
Eine Anpassung des Löslichkeitsparameters δv des Vehikels durch Zugabe von lipophi
len und hydrophilen Hilfsstoffen ist offensichtlich nicht beabsichtigt, wäre sie doch kom
pliziert und umständlich. Zudem würden die Auswirkungen der unterschiedlichen Hilfs
stoffe auf δv gegenläufig sein und sich aufheben.
Gemäß EP 0 827 741 A2 kann die Freisetzung von Ketoprofen aus klebenden Vehikeln
durch Zusatz von Hilfsstoffen verbessert werden. Beispielhaft werden in Hexan/Toluol
gelöste Polyisobutylene als Gerüst für die Klebemasse beschrieben.
Bei Ibuprofen handelt es sich um die (±)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (C13H18O2; MR
206,28; Schmelzpunkt 75 bis 77°C) mit der allgemeinen Formel
(nach Römpp Lexikon Chemie, Version 1.3, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag
1997). Ibuprofen ist ein bekannter Wirkstoff mit analgetischen und entzündungs
hemmenden Eigenschaften und wird deshalb bei Weichteil-Rheuma und entzündlichen
Gelenkserkrankungen eingesetzt. Meist wird der Wirkstoff in Form von Tabletten oder
Suppositorien verwendet. Orale Verabreichung kann jedoch zu Nebenwirkungen wie
Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen führen. Ibuprofen darf aus
diesem Grund nicht von Patienten mit Magengeschwüren eingenommen werden.
Nach topischer Applikation erreicht der Wirkstoff das Ziel ohne vorherige Metabolisie
rung durch die Leber. Dadurch lassen sich Nachteile wie der sog. first-pass effect und
Nebenwirkungen vermeiden, die mit der oralen oder rektalen Gabe von Ibuprofen ver
bunden sind. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus einer klebenden Matrix hat gegenüber
herkömmlichen topischen Darreichungsformen wie Cremes oder Salben weitere Vor
teile. Der Wirkstoff wird kontinuierlich aus der Matrix freigesetzt und nicht in einzelnen
Dosen appliziert. Beim Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen kann das wirk
stoffhaltige Pflaster einfach entfernt und damit die Abgabe von Ibuprofen unterbrochen
werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile zu
vermeiden und somit die Freisetzung von Ibuprofen aus Heißschmelzklebemassen zu
verbessern.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Zugabe von niedermolekularen Hilfsstoffen zu
Heißschmelzklebemassen, so daß eine optimierte Freisetzung durch Variation des Lös
lichkeitsparameters des Vehikels δv erzielt wird.
Bevorzugt werden als Hilfsstoffe in den Heißschmelzklebemassen Fettsäure-Ester C8-
C18 mit kurzkettigen Alkoholen oder Fettalkoholen.
Bei Fettalkoholen handelt es sich um eine Sammelbezeichnung für die durch Reduktion
der Triglyceride, Fettsäuren bzw. Fettsäuremethylester erhältlichen linearen, gesättigten
oder ungesättigten primären Alkohole (1-Alkanole) mit 6 bis 22 Kohlenstoff-Atomen.
Fettalkohole stellen neutrale, farblose, hochsiedende, ölige Flüssigkeiten oder weiche
farblose Massen dar, die in Wasser schwer- bis unlöslich, in Alkohol und Ether hingegen
leicht löslich sind.
In der anschließenden Tabelle sind physikalisch-chemische Daten der Fettalkohole
angegeben (aus Römpp Lexikon Chemie, Version 1.3, Stuttgart/New York: Georg
Thieme Verlag 1997).
Weiter bevorzugt werden als Hilfsstoffe Ester und Ether von Polyethylenglykol 6 bis -12
mit C8-C18 Fettalkoholen.
Unter Polyethylenglykolen werden zur Klasse der Polyether gehörende Polyalkylengly
kole der allgemeinen Formel:
H O-CH2-CH2 nOH
verstanden.
Polyethylenglykole werden technisch hergestellt durch eine basische katalysierte Poly
addition von Ethylenoxid (Oxiran) in meist geringe Mengen Wasser enthaltenden
Systemen mit Ethylenglykol als Startmolekül. Sie haben Molmassen im Bereich von ca.
200-5 000 000 g/mol, entsprechend Polymerisationsgraden n von ca. 5 bis <100 000.
Weiter bevorzugt werden als Hilfsstoffe Propylenglycol-mono- und di-ester mit C8-C18
Fettalkoholen.
Weiter bevorzugt werden als Hilfsstoffe Gylcerinmono-, -di- und -triester mit C8-C18
Fettalkoholen.
Weiter bevorzugt werden als Hilfsstoffe C8-C18 Fettalkohole und Glykole wie Propylen
glykol und/oder Polyethylenglykole.
Vorzugsweise sind die Hilfsstoffe in der Heißschmelzklebemasse zu 1 bis 20 Gew.-%
enthalten, insbesondere zu 2 bis 15 Gew.-%.
Die Heißschmelzklebemasse ist in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform eine
Polystyrol-Blockcopolymer-Heißschmelzklebemasse, ganz besonders bevorzugt eine
Polystyrolblock-copoly(ethylenbutylen)-block-Polystyrol-Heißschmelzklebemasse.
Als Heißschmelzklebemassen lassen sich vorteilhafterweise thermoplastische Heiß
schmelzselbstklebemassen auf Basis natürlicher und synthetischer Kautschuke und
anderer synthetischer Polymere wie Acrylate, Methacrylate, Polyurethane, Polyolefine,
Polyvinylderivate, Polyester oder Silikone einsetzen. Zusatzstoffe wie Klebharze, Weich
macher, Stabilisatoren und andere Hilfsstoffe können soweit erforderlich zugesetzt
werden.
Der Erweichungspunkt der Heißschmelzklebemassen sollte höher als 50°C liegen, da
die Applikationstemperatur in der Regel mindestens 90°C beträgt, bevorzugt zwischen
120°C und 150°C beziehungsweise 180°C und 240°C bei Silikonen.
Insbesondere Heißschmelzselbstklebemassen auf Basis von Blockcopolymeren zeich
nen sich durch ihre vielfältigen Variationsmöglichkeiten aus, denn durch die gezielte
Auswahl der Klebrigmacher, der Weichmacher sowie des Polymerisationsgrads und der
Molekulargewichtsverteilung der Einsatzkomponenten wird die notwendige funktions
gerechte Verklebung mit der Haut auch an kritischen Stellen des menschlichen Bewe
gungsapparates gewährleistet.
Die hohe Scherfestigkeit der Heißschmelzselbstklebemasse auf Blockcopolymer-Basis
wird durch die hohe Kohäsivität des Polymeren erreicht. Die gute Anfaßklebrigkeit ergibt
sich durch die eingesetzte Palette an Klebrigmachern und Weichmachern.
Für besonders starkklebende Systeme basiert die Heißschmelzselbstklebemasse
bevorzugt auf Blockcopolymeren, insbesondere A-B-, A-B-A-Blockcopolymere oder
deren Mischungen. Phase A ist vornehmlich Polystyrol oder dessen Derivate, Phase B
enthält Ethylen, Propylen, Butylen, Butadien, Isopren oder deren Mischungen, hierbei
besonders bevorzugt Ethylen und Butylen oder deren Mischungen.
Beide Phasen A und B sind nicht mischbar, so daß sich im festen Zustand Domänen
aus Polystyrol- und Copoly(ethylenbutylen)-Blöcken bilden.
Polystyrol befindet sich unterhalb der Glasübergangstemperatur und trägt damit zur
hohen Scherfestigkeit bei, während sich Copoly(ethylenbutylen)-Blöcke über ihrer Glas
übergangstemperatur befinden und elastisches Verhalten zeigen.
Die Glasübergangstemperatur ist die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline
Polymere vom flüssigen oder gummielastischen Zustand in den hartelastischen oder
glasigen Zustand übergehen oder umgekehrt (Römpp Chemie-Lexikon, 9. Aufl., Band 2,
Seite 1587, Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1990). Er entspricht dem Maxi
mum der Temperaturfunktion bei vorgegebener Frequenz.
Besonders für medizinische Anwendungen ist ein relativ niedriger Glasübergangspunkt
notwendig.
Insbesondere die gezielte Abmischung von Di-Block- und Tri-Blockcopolymeren ist vor
teilhaft, wobei ein Anteil an Di-Blockcopolymeren von kleiner 80 Gew.-% bevorzugt wird.
In einer vorteilhaften Ausführung weist die Heißschmelzselbstklebemasse die nachfol
gend angegebene Zusammensetzung auf:
10 Gew.-% bis 90 Gew.-% | Blockcopolymere |
5 Gew.-% bis 80 Gew.-% | Klebrigmacher wie Öle, Wachse, Harze und/oder deren Mischungen, bevorzugt Mischungen aus Harzen und Ölen |
weniger als 60 Gew.-% | Weichmacher |
weniger als 15 Gew.-% | Additive |
weniger als 5 Gew.-% | Stabilisatoren |
0,01 Gew.-% bis 10 Gew.-% | Wirkstoff oder Wirkstoffe |
Die als Klebrigmacher dienenden aliphatischen oder aromatischen Öle, Wachse und
Harze sind bevorzugt Kohlenwasserstofföle, -wachse und -harze, wobei sich die Öle,
wie Paraffinkohlenwasserstofföle, oder die Wachse, wie Paraffinkohlenwasserstoff
wachse, durch ihre Konsistenz günstig auf die Hautverklebung auswirken. Diese
Zusätze dienen dabei der Einstellung der Klebeeigenschaften und der Stabilität. Gege
benenfalls kommen weitere Stabilisatoren und andere Hilfsstoffe zum Einsatz.
Ein Füllen der Klebemasse mit mineralischen. Füllstoffen, Fasern, Mikrohohl- oder -voll
kugeln ist möglich.
Die Heißschmelzselbstklebemasse weist einen Erweichungspunkt von größer als 50°C
auf, bevorzugt 70°C bis 220°C, ganz besonders bevorzugt 75°C bis 140°C.
Die Heißschmelzselbstklebemassen sind vorzugsweise so eingestellt, daß sie bei einer
Frequenz von 0,1 rad/s eine dynamisch-komplexe Glasübergangstemperatur von weni
ger als 10°C, bevorzugt von 0°C bis -30°C, ganz besonders bevorzugt von -6°C bis
-25°C, aufweisen.
Insbesondere an Pflaster werden hohe Anforderungen bezüglich der Klebeeigenschaf
ten gestellt. Für eine ideale Anwendung sollte die Heißschmelzselbstklebemasse eine
hohe Anfaßklebrigkeit besitzen. Die funktionsangepaßte Klebkraft auf der Haut sollte
vorhanden sein. Weiterhin ist eine hohe Scherfestigkeit der Heißschmelzselbstklebe
masse notwendig, damit beim Ablösen des Pflasters keine Masserückstände auf der
Haut verbleiben. Werden größere Mengen der pharmazeutischen Hilfsstoffe zugesetzt,
kann durch Reduzierung oder Eliminierung der Weichmacher die hohe Scherfestigkeit
erhalten werden.
Die Produkteigenschaften wie Anfaßklebrigkeit, Glasübergangstemperatur und Scher
stabilität lassen sich mit Hilfe einer dynamisch-mechanischen Frequenzmessung gut
quantifizieren. Hierbei wird ein schubspannungsgesteuertes Rheometer verwendet.
Die Ergebnisse dieser Meßmethode geben Auskunft über die physikalischen Eigen
schaften eines Stoffes durch die Berücksichtigung des viskoelastischen Anteils. Hierbei
wird bei einer vorgegebenen Temperatur die Heißschmelzselbstklebemasse zwischen
zwei planparallelen Platten mit variablen Frequenzen und geringer Verformung (linear
viskoelastischer Bereich) in Schwingungen versetzt. Über eine Aufnahmesteuerung wird
computerunterstützt der Quotient (Q = tan δ) zwischen dem Verlustmodul (G" viskoser
Anteil) und dem Speichermodul (G' elastischer Anteil) ermittelt.
Q = tan δ = G"/G'
Für das subjektive Empfinden der Anfaßklebrigkeit (Tack) wird eine hohe Frequenz
gewählt sowie für die Scherfestigkeit eine niedrige Frequenz.
Eine hoher Zahlenwert bedeutet eine bessere Anfaßklebrigkeit und eine schlechtere
Scherstabilität.
Bevorzugt werden erfindungsgemäß Heißschmelzselbstklebemassen, bei denen das
Verhältnis des viskosen Anteils zum elastischen Anteil bei einer Frequenz von 100 rad/s
bei 25°C größer 0,7 ist, bevorzugt 1,0 bis 5,0, oder Heißschmelzselbstklebemassen, bei
denen das Verhältnis des viskosen Anteils zum elastischen Anteil bei einer Frequenz
von 0,1 rad/s bei 25°C kleiner 0,6 ist, bevorzugt zwischen 0,4 und 0,02, ganz beson
ders bevorzugt zwischen 0,3 und 0,1.
Um die funktionsgerechte Verwendung sicherzustellen, können die Heißschmelzklebe
massen geschäumt sein, und zwar vorzugsweise geschäumt mit inerten Gasen wie
Stickstoff, Kohlendioxid, Edelgasen, Kohlenwasserstoffen oder Luft oder deren Gemi
schen. In manchen Fällen hat sich ein Aufschäumen zusätzlich durch thermische Zer
setzung gasentwickelnder Substanzen wie Azo-, Carbonat- und Hydrazid-Verbindungen
als geeignet erwiesen.
Der Schäumungsgrad, d. h. der Gasanteil, sollte mindestens etwa 5 Vol.-% betragen und
kann bis zu etwa 85 Vol.-% reichen. In der Praxis haben sich Werte von 10 Vol.-% bis
75 Vol.-%, bevorzugt 50 Vol.-%, gut bewährt. Wird bei relativ hohen Temperaturen von
ungefähr 100°C und vergleichsweise hohem Innendruck gearbeitet, entstehen sehr
offenporige Klebstoffschaumschichten, die besonders gut luft- und wasserdampfdurch
lässig sind.
Weiterhin umfaßt der Erfindungsgedanke wirkstoffhaltige Pflaster mit einem Träger
material und einer darauf zumindest partiell aufgebrachten Heißschmelzklebemasse, die
sich dadurch auszeichnen, daß die Heißschmelzklebemasse Ibuprofen enthält.
Vorzugsweise liegen die Mengenkonzentrationen des Ibuprofen in der Heißschmelz
klebemasse zwischen 0,01 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.-%.
Als Trägermaterialien für die Heißschmelzklebemassen eignen sich alle starren und ela
stischen Flächengebilde aus synthetischen und natürlichen Rohstoffen. Bevorzugt sind
Trägermaterialien die nach Applikation der Klebemasse so eingesetzt werden können,
daß sie Eigenschaften eines funktionsgerechten Verbandes erfüllen.
Beispielhaft sind Träger wie Gewebe, Gewirke, Gelege, Vliese, Laminate, Netze, Folien,
Schäume und Papiere aufgeführt. Weiter können diese Materialien vor- beziehungs
weise nachbehandelt werden. Gängige Vorbehandlungen sind Corona und Hydropho
bieren; geläufige Nachbehandlungen sind Kalandern, Tempern, Kaschieren, Stanzen
und Eindecken.
Schließlich kann das Pflaster nach dem Beschichtungsvorgang mit einem klebstoff
abweisenden Trägermaterial, wie silikonisierte Polyesterfolie, eingedeckt oder mit einer
Wundauflage oder einer Polsterung versehen werden.
Anschließend werden die Pflaster in der gewünschten Größe ausgestanzt.
Das erfindungsgemäße Pflaster weist eine Klebkraft auf Stahl von mindestens 1,0 N/cm
auf, bevorzugt eine Klebkraft zwischen 1,5 N/cm und 6,0 N/cm, ganz besonders bevor
zugt eine Klebkraft zwischen 1,5 N/cm und 6,0 N/cm. Auf anderen Untergründen kön
nen höhere oder niedrigere Klebkräfte erreicht werden.
Die erfindungsgemäß als Hilfsstoffe eingesetzten Substanzen finden vielseitige Anwen
dung in pharmazeutischen und kosmetischen Produkten sowie Nahrungsmitteln und
zeichnen sich durch hervorragende, nachgewiesene Verträglichkeit aus.
Überraschenderweise ist eine Verarbeitung der beschriebenen pharmazeutischen Hilfs
stoffe in Heißschmelzklebemassen ohne signifikante Verringerung der Scherfestigkeit
möglich. Weiterhin erlauben die geprüften Hilfsstoffe eine große Verbesserung der Frei
setzung.
Im folgenden soll die Erfindung anhand mehrerer Beispiele dargestellt werden, ohne sie
damit einzuschränken.
Als wirkstofffreie Klebmasse dient die SEBS-Klebmasse mit der Bezeichnung E94 der
HB Fuller GmbH, D-21335 Lüneburg. Der Wirkstoff Ibuprofen wird in Ethyloleat bei
60°C gelöst und der in einem Thermokneter aufgeschmolzenen Klebmasse zugeführt.
Die Einsatzkomponenten werden bei einer Temperatur von 90°C über einem Zeitraum
von 3 h homogenisiert.
Die so hergestellte Klebmasse wird aufgeschmolzen einer Beschichtungseinheit zuge
führt und auf silikonisiertes Papier mit einem Masseauftrag von 300 g/m2 aufgetragen.
Das Trägermaterial wird anschließend zukaschiert.
Die hergestellten, wirkstoffhaltigen Klebemassen wurden wie folgt auf Freisetzung des
Wirkstoffs geprüft:
Die Freisetzung wurde an exzidierter Schweinehaut (Hornschicht, Epidermis, Dermis)
bestimmt. Dazu wurden Pflasterstücke geeigneter Größe auf die Hornschicht geklebt.
Die Haut war während des Versuchs dermisseitig von einer Rezeptorphase unterspült.
Nach der vorgesehenen Zeit wurden die Pflasterstücke entfernt und der verbliebene
Wirkstoffgehalt bestimmt. Dazu wurde die Klebmasse aufgelöst und die Lösung mittels
HPLC analysiert. Ebenso wurden nicht applizierte Pflasterstücke untersucht. Die Frei
setzung ergibt sich aus der Differenz der Wirkstoffgehalte.
Die erhaltenen Freisetzungsergebnisse für Ibuprofen weisen die Wirkung der zuge
setzten Hilfsstoffe nach. Im Falle der beispielhaft untersuchten SEBS-Klebemasse
konnte die Freisetzung von nicht meßbar (ohne Zusatz von Hilfsstoff) bis auf 185 µg/cm2
24 h (durch Zusatz von Ethyloleat) gesteigert werden. Weitere Ergebnisse sind Tabelle 1
zu entnehmen.
Die homogene Verteilung des Wirkstoffes in der Heißschmelzklebemasse erfolgt in
einem Thermohomogenisator wie zum Beispiel Thermomixer, Thermokneter, Walzen
werke oder Schneckensysteme. Die Zugabe des Wirkstoffs in die aufgeschmolzene
Klebmasse erfolgt vorzugsweise in im Hilfsstoff gelöster Form, sie kann aber auch in
reiner Form erfolgen.
Claims (10)
1. Verwendung von Hilfsstoffen zur Verbesserung der Freisetzung von Ibuprofen aus
Heißschmelzklebemassen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffe Fett
säureEster C8-C18 mit kurzkettigen Alkoholen oder Fettalkoholen sind.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffe Ester
und Ether von Polyethylenglykol 6 bis -12 mit C8-C18 Fettalkoholen sind.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffe Propy
lenglycol-mono- und di-ester mit C8-C18 Fettalkoholen sind.
5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffe Gylce
rinmono-, -di- und -triester mit C8-C18 Fettalkoholen sind.
6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffe C8-C18
Fettalkohole und Glykole wie Propylenglykol, Polyethylenglykole sind.
7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffe in der
Heißschmelzklebemasse zu 1 bis 20 Gew.-% enthalten sind, insbesondere zu 2 bis
15 Gew.-%.
8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Heißschmelz
klebemasse eine Polystyrol-Blockcopolymer-Heißschmelzklebemasse ist, insbeson
dere eine Polystyrolblock-copoly(ethylenbutylen)-block-Polystyrol-Heißschmelzklebe
masse.
9. Wirkstoffhaltige Pflaster, enthaltend ein Trägermaterial und einer darauf zumindest
partiell aufgebrachten Heißschmelzklebemasse, wobei die Heißschmelzklebemasse
Ibuprofen enthält.
10. Wirkstoffhaltige Pflaster gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Heiß
schmelzklebemasse den Wirkstoff in einer Menge von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt
von 0,1 bis 20 Gew.-%, enthält.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19834496A DE19834496B4 (de) | 1998-07-31 | 1998-07-31 | Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heißschmelzklebemassen in wirkstoffhaltigen Pflastern durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen und Verwendung von Hilfsstoffen zur Verbesserung der Freisetzung von Ibuprofen |
AU39192/99A AU769831B2 (en) | 1998-07-31 | 1999-07-13 | Improved release of ibuprofen from hot melt adhesive compositions through addition of pharmaceutical auxiliaries |
EP99113743A EP0976397B1 (de) | 1998-07-31 | 1999-07-14 | Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heissschmelzklebemassen durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen |
ES99113743T ES2235405T3 (es) | 1998-07-31 | 1999-07-14 | Mejora de la liberacion de ibuprofeno desde masas adhesivas termofusibles mediante la adicion de excipientes farmaceuticos. |
DE59911261T DE59911261D1 (de) | 1998-07-31 | 1999-07-14 | Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heissschmelzklebemassen durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen |
AT99113743T ATE284686T1 (de) | 1998-07-31 | 1999-07-14 | Verbesserte freisetzung von ibuprofen aus heissschmelzklebemassen durch zusatz von pharmazeutischen hilfsstoffen |
US09/363,212 US6506404B1 (en) | 1998-07-31 | 1999-07-29 | Release of ibuprofen from hot melt adhesive compositions through addition of pharmaceutical auxiliaries |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19834496A DE19834496B4 (de) | 1998-07-31 | 1998-07-31 | Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heißschmelzklebemassen in wirkstoffhaltigen Pflastern durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen und Verwendung von Hilfsstoffen zur Verbesserung der Freisetzung von Ibuprofen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19834496A1 true DE19834496A1 (de) | 2000-02-03 |
DE19834496B4 DE19834496B4 (de) | 2004-02-26 |
Family
ID=7875934
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19834496A Expired - Fee Related DE19834496B4 (de) | 1998-07-31 | 1998-07-31 | Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heißschmelzklebemassen in wirkstoffhaltigen Pflastern durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen und Verwendung von Hilfsstoffen zur Verbesserung der Freisetzung von Ibuprofen |
DE59911261T Expired - Fee Related DE59911261D1 (de) | 1998-07-31 | 1999-07-14 | Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heissschmelzklebemassen durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE59911261T Expired - Fee Related DE59911261D1 (de) | 1998-07-31 | 1999-07-14 | Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heissschmelzklebemassen durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6506404B1 (de) |
EP (1) | EP0976397B1 (de) |
AT (1) | ATE284686T1 (de) |
AU (1) | AU769831B2 (de) |
DE (2) | DE19834496B4 (de) |
ES (1) | ES2235405T3 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10236319A1 (de) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Beiersdorf Ag | Hautfreundliche Wirkstoffpflaster auf der Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Gehalt von mindestens 34 Gew.-% und dessen Herstellung |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050191339A1 (en) * | 2002-08-08 | 2005-09-01 | Beiersdorf Ag | Skin friendly active ingredient plaster based on SBC, containing at least 34 WT.% of a pharmaceutical active ingredient and production thereof |
WO2014159798A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Avery Dennison Corporation | Improving adhesive properties |
US10561627B2 (en) | 2014-12-31 | 2020-02-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films |
US10596117B1 (en) | 2014-12-31 | 2020-03-24 | Eric Morrison | Lipoleosomes as carriers for aromatic amide anesthetic compounds |
US11007161B1 (en) | 2014-12-31 | 2021-05-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989001787A1 (en) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Device for release of substances, process for its manufacture and use thereof |
DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
DE4241874A1 (de) * | 1992-12-02 | 1994-06-16 | Pacific Chem Co Ltd | Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung |
DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
DE4339400A1 (de) * | 1993-11-18 | 1995-05-24 | Hexal Pharma Gmbh | Wirkstoffpflaster |
WO1995031193A1 (fr) * | 1994-05-11 | 1995-11-23 | Laboratoires D'hygiene Et De Dietetique | Systeme matriciel pour administration transdermique d'ibuprofene et procede de preparation |
EP0827741A2 (de) * | 1996-09-05 | 1998-03-11 | JE IL Pharmaceutical Co., Ltd. | Zubereitung für transdermale therapeutische Systeme enthaltend NSAID als aktiveKomponente |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3205504C2 (de) | 1982-02-16 | 1983-12-01 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg, 5300 Bonn | Äußerlich anwendbares, Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
DE3743947A1 (de) | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur gesteuerten abgabe von nicotin, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
US5474783A (en) | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US4837025A (en) * | 1988-03-25 | 1989-06-06 | Laboratoires D'hygiene Et De Dietetique | Self-adhesive device for the percutaneous administration of an active ingredient |
US4865920A (en) * | 1988-09-20 | 1989-09-12 | Dow Corning Corporation | Hot-melt pressure sensitive adhesive article and method of making |
US5300299A (en) * | 1991-07-22 | 1994-04-05 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure sensitive adhesive containing alkylmethylsiloxane wax and related methods and devices |
DE4224325C1 (de) | 1992-07-23 | 1994-02-10 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster für niedrigschmelzende und/oder flüchtige Wirkstoffe und Verfahren zu seiner Herstellung |
JPH08509222A (ja) | 1993-04-22 | 1996-10-01 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | 経皮抗炎症性組成物 |
DE4403487C2 (de) * | 1994-02-04 | 2003-10-16 | Lohmann Therapie Syst Lts | Arznei-Pflaster mit UV-vernetzbaren Acrylat-Copolymeren |
JPH07233050A (ja) * | 1994-02-23 | 1995-09-05 | Sekisui Chem Co Ltd | 外用貼付剤 |
US5702720A (en) | 1995-12-22 | 1997-12-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for the delivery of flurbiprofen |
-
1998
- 1998-07-31 DE DE19834496A patent/DE19834496B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-13 AU AU39192/99A patent/AU769831B2/en not_active Ceased
- 1999-07-14 EP EP99113743A patent/EP0976397B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 AT AT99113743T patent/ATE284686T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 DE DE59911261T patent/DE59911261D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 ES ES99113743T patent/ES2235405T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 US US09/363,212 patent/US6506404B1/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989001787A1 (en) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Device for release of substances, process for its manufacture and use thereof |
DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
DE4241874A1 (de) * | 1992-12-02 | 1994-06-16 | Pacific Chem Co Ltd | Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung |
DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
DE4339400A1 (de) * | 1993-11-18 | 1995-05-24 | Hexal Pharma Gmbh | Wirkstoffpflaster |
WO1995031193A1 (fr) * | 1994-05-11 | 1995-11-23 | Laboratoires D'hygiene Et De Dietetique | Systeme matriciel pour administration transdermique d'ibuprofene et procede de preparation |
EP0827741A2 (de) * | 1996-09-05 | 1998-03-11 | JE IL Pharmaceutical Co., Ltd. | Zubereitung für transdermale therapeutische Systeme enthaltend NSAID als aktiveKomponente |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10236319A1 (de) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Beiersdorf Ag | Hautfreundliche Wirkstoffpflaster auf der Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Gehalt von mindestens 34 Gew.-% und dessen Herstellung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0976397A3 (de) | 2002-02-06 |
US6506404B1 (en) | 2003-01-14 |
AU769831B2 (en) | 2004-02-05 |
DE19834496B4 (de) | 2004-02-26 |
EP0976397A2 (de) | 2000-02-02 |
ES2235405T3 (es) | 2005-07-01 |
DE59911261D1 (de) | 2005-01-20 |
AU3919299A (en) | 2000-02-24 |
ATE284686T1 (de) | 2005-01-15 |
EP0976397B1 (de) | 2004-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69232762T3 (de) | Auf einem löslichkeitsparameter basierendes medikamentenabgabesystem sowie verfahren zur änderung der sättigungskonzentration eines medikaments | |
DE19837902B4 (de) | Transdermalpflaster | |
EP1301179B1 (de) | Transdermales therapeutisches system mit hochdispersem siliziumdioxid | |
EP2295046B1 (de) | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon | |
EP2468274B1 (de) | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung eines Wirkstoffs | |
DE4241874A1 (de) | Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung | |
EP2111857A1 (de) | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon | |
DE69815263T2 (de) | Stabile zubereitung auf basis von acetylsalicylsäure zur äusseren anwendung | |
EP1385490B1 (de) | Haftkleber auf basis von ethylen-vinylacetat-copolymeren und klebharzen, für medizinische verwendungszwecke | |
EP1480625B1 (de) | Transdermalsystem mit fentanyl | |
WO1994022481A1 (de) | Wirkstoffpflaster für die abgabe von estradiol an die haut | |
EP0584126B1 (de) | Lanolinderivate als penetrationsfördernde substanzen | |
EP1143938B1 (de) | Transdermales therapeutisches system mit einer selbstklebenden matrix, enthaltend organische säure-additionssalze von alkaloiden des morphin- bzw. morphinantyps | |
DE10015783C2 (de) | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Lerisetron und seine Verwendung | |
DE19834496A1 (de) | Verbesserte Freisetzung von Ibuprofen aus Heißschmelzklebemassen durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen | |
WO2002017928A2 (de) | Transdermales therapeutisches system zur abgabe von exemestan | |
DE102010026903A1 (de) | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff | |
EP1368008B1 (de) | Transdermales therapeutisches system zur verabreichung des partiellen dopamin-d2-agonisten aripiprazol | |
EP0742716B1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur systemischen transdermalen verabreichung mit dem wirkstoff morphin-6-glucuronid | |
EP2120896B1 (de) | Medizinisch wirksames pflaster | |
DE60028207T2 (de) | Transdermales therapeutisches system zur verabreichung von calciumantagonisten | |
DE4207657A1 (de) | Medizinische klebstoffe | |
EP3651744B1 (de) | Fampridin-tts | |
DE10019311A1 (de) | Transdermale therapuetische Systeme zur Applikation von Moxonidin | |
DE102018120506A1 (de) | Stabilisiertes transdermales Darreichungssystem |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee | ||
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20110201 |