DE19825804A1 - 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung - Google Patents

1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate und deren Säureadditionssalze. DOLLAR A Es werden 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate der Formel I, DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, R·5· und Z die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z. B. als Hypolipidämika.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate sowie deren Verwendung zur Behandlung von Hyperlipidämie sowie Arteriosklerose und Hypercholesterinämie beschrieben worden [vgl. PCT Anmeldung Nr. PCT/US97/04076, Veröffentlichungs- Nr. WO 97/33882].
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten.
Insbesondere bestand die Aufgabe darin, neue Verbindungen zu finden, die gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen, bereits bei einer niedrigeren Dosierung eine höhere fäkale Gallensäureausscheidung bewirken.
Eine Dosierungsreduzierung des ED200 Wertes um mindestens den Faktor 5 gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen war besonders wünschenswert.
Die Erfindung betrifft daher 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate der Formel I,
worin bedeuten
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R2 H, OH, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl;
R3 Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest, wobei der Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest oder Tetrazuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe;
Aminosäurerest, Diaminosäurerest, Triaminosäurerest, Tetraaminosäurerest, wobei der Aminosäurerest, Diaminosäurerest, Triaminosäurerest oder Tetraaminosäurerest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe;
R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
Z -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-, -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-NH-, -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-O-, -(C=O)n-C1-C16-Alkyl-(C=O)m, eine kovalente Bindung;
n 0 oder 1;
m 0 oder 1;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 Ethyl, Propyl, Butyl;
R2 H, OH, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl;
R3 Zuckerrest, Dizuckerrest, wobei der Zuckerrest oder Dizuckerrest, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe;
Aminosäurerest, Diaminosäurerest, wobei der Aminosäurerest oder Diaminosäurerest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe;
R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
Z -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-, -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-NH-, -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-O-,-(C=O)n-C1-C16-Alkyl-(C=O)m, eine kovalente Bindung;
n 0 oder 1;
m 0 oder 1;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 Ethyl;
R2 OH;
R3 Zuckerrest, wobei der Zuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker-Schutzgruppe;
Diaminosäurerest wobei der Diaminosäurerest, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe;
R4 Methyl;
R5 Methyl;
Z -(C=O)-C0-C4-Alkyl, eine kovalente Bindung;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor- Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z. B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,1 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträgli­ cher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des vom Salz abgeleiteten Benzothiazepin-Ions. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z. B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge­ meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin sowohl Isomerengemische der Formel I, als auch die reinen Stereoisomere der Formel I, sowie Diastereomerengemische der Formel I als auch die reinen Diastereomere. Die Trennung der Gemische erfolgt auf chromatographischem Weg.
Bevorzugt sind racemische als auch enantiomerenreine Verbindungen der Formel I mit folgender Struktur:
Unter Zuckerresten werden Verbindungen verstanden, die sich von Aldosen und Ketosen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ableiten, die der D- oder L-Reihe angehören können; dazu gehören auch Aminozucker, Zuckeralkohole oder Zuckersäuren. Beispielhaft seien genannt Glucose, Mannose, Fructose, Galaktose, Ribose, Erythrose, Glycerinaldehyd, Sedoheptulose, Glucosamin, Galaktosamin, Glucuronsäure, Galakturonsäure, Gluconsäure, Galaktonsäure, Mannonsäure Glucamin, 3-Amino-1,2-propandiol, Glucarsäure und Galaktarsäure.
Mit Dizucker sind Saccharide gemeint, die aus zwei Zuckereinheiten bestehen. Di-, Tri-, oder Tetrasaccharide entstehen durch acetalartige Bindung von 2 oder mehreren Zuckern. Die Bindungen können dabei in der α- oder β-Form auftreten. Beispielhaft seien genannt Laktose, Maltose und Cellobiose.
Wenn der Zucker substituiert ist, so erfolgt die Substitution bevorzugt am Wasserstoffatom einer OH-Gruppe des Zuckers.
Für die Hydroxygruppen der Zucker kommen im wesentlichen folgende Schutzgruppen in Frage: Benzyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Pivaloyl-, Trityl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Benzyliden-, Cyclohexyliden- oder Isopropylidenschutzgruppen.
Mit dem Begriff Aminosäuren bzw. Aminosäurereste sind z. B. die stereoisomeren Formen, d. h. D- oder L-Formen, folgender Verbindungen gemeint:
Alanin
Cystein
Asparaginsäure
Glutaminsäure
Phenylalanin
Tryptophan
Tyrosin
Glycin
Histidin
Isoleucin
Lysin
Leucin
Methionin
Asparagin
Prolin
Glutamin
Arginin
Serin
Threonin
Valin
2-Aminoadipinsäure
3-Aminoadipinsäure
beta-Alanin
2-Aminobuttersäure
4-Aminobuttersäure
Piperidinsäure
6-Aminocapronsäure
2-Aminoheptansäure
2-(2-Thienyl)-glycin
Penicillamin
N-Ethylasparagin
Hydroxylysin
allo-Hydroxylysin
3-Hydroxyprolin
2-Aminoisobuttersäure
3-Aminoisobuttersäure
2-Aminopimelinsäure
2,4-Diaminobuttersäure
Desmosin
2,2-Diaminopimelinsäure
2,3-Diaminopropionsäure
N-Ethylglycin
3-(2-Thienyl)-alanin
Sarkosin
N-Methylisoleucin
6-N-Methyllysin
N-Methylvalin
Norvalin
4-Hydroxyprolin
Isodesmosin
allo-Isoleucin
N-Methylglycin
Norleucin
Ornithin.
Die Kurzschreibweise der Aminosäuren erfolgte nach der allgemein üblichen Schreibweise (vgl. Schröder, Lübke, The Peptides, Band I, New York 1965, Seiten XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Stuttgart 1974). Die Aminosäure pGlu steht für Pyroglutamyl, Nal für 3-(2-Naphthyl)- alanin, Azagly-NH2 für eine Verbindung der Formel NH2-NH-CONH2 und D-Asp für die D-Form von Asparaginsäure. Peptide sind ihrer chemischen Natur nach Säureamide und zerfallen bei der Hydrolyse in Aminosäuren.
Unter Diaminosäurerest, Triaminosäurerest, Tetraaminosäurerest versteht man Peptide, die aus 2 bis 4 der oben genannten Aminosäuren aufgebaut sind.
Geeignete Schutzgruppen (siehe z. B. T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis") für Aminosäuren sind in erster Linie:
Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(Obzl), Glu(Obut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) oder Tyr(But) eingesetzt werden.
Als Aminoschutzgruppen werden bevorzugt der durch katalytische Hydrierung abspaltbare Benzyloxycarbonyl-(Z-)Rest, der durch schwache Säuren abspaltbare 2-(3,5-Dimethyloxyphenyl)propyl(2)oxycarbonyl (Ddz-) oder Trityl-(Trt)-Rest und der durch sekundäre Amine abspaltbare 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl-(Fmoc)- Rest herangezogen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzothiazepin- 1,1-dioxidderivate der Formel I:
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel II, in der R1, R2, R4 und R5 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III, in der R3 und Z die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, unter Wasserabspaltung zu einer Verbindung der Formel I umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliche Salz oder ein physiologisch funktionelles Derivat überführt. Wenn es sich bei dem Rest R3 um eine Monoaminosäure oder einen Monozuckerest handelt, können diese Reste gegebenenfalls auch noch nach der Bindung an das Amin der Formel II stufenweise zum Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest, oder Diaminosäurerest, Triaminosäurerest, Tetraaminosäurerest; verlängert werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate stellen ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere von Hyperlipidämie dar. Die Verbindungen der Formel I eignen sich ebenfalls zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen. Die Verbindungen können gegebenenfalls auch in Kombination mit Statinen, wie z. B. Simvastatatin, Fluvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Lovastatin oder Atorvastin verabreicht werden. Folgende Befunde belegen die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die biologische Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte durch Ermittlung der ED200 Ausscheidung. Diese Prüfung untersucht die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Gallensäurentransport im Ileum und die fäkale Ausscheidung von Gallensäuren bei der Ratte nach oraler Verabreichung zweimal täglich. Es wurden die Diastereomerengemische der Verbindungen geprüft.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
1) Zubereitung der Test- und Referenzsubstanzen
Zur Formulierung einer wässerigen Lösung diente folgende Rezeptur:
Die Substanzen wurden in adäquatem Volumen einer Solutol (= Polyethylenglykol 600 Hydroxystearat; BASF, Ludwigshafen, Deutschland; Chargennr. 1763) enthaltenden wässrigen Lösung gelöst, so daß eine Endkonzentration von 5% Solutol in der wässerigen Lösung vorliegt. Die Lösungen/Suspensionen wurden in einer Dosierung von 5 ml/kg per os verabreicht.
2) Versuchsbedingungen
Männliche Wistar Ratten (Kastengrund, Hoechst AG, Gewichtsbereich 250-350 g) wurden in Gruppen zu jeweils 6 Tieren und ab 10 Tagen vor Behandlungsbeginn (Tag 1) bei einem umgekehrten Tag/Nacht Rhythmus (4.00, 16.00 dunkel, 16.00-4.00 hell) gehalten und erhielten eine Standard Futtermischung (Altromin, Lage, Deutschland). Drei Tage vor Versuchsbeginn (Tag 0) wurden die Tiere in Gruppen mit jeweils 4 Tieren eingeteilt.
Einteilung der Tiere in Behandlungsgruppen
3) Versuchsablauf
Nach intravenöser oder subkutaner Verabreichung von 5 µCi 14C-Taurocholat pro Ratte (Tag 0) wurden die Träger- oder Testsubstanzen um 7.00-8.00 und um 15.00-16.00 des folgenden Tages (Tag 1) gegeben (Behandlung für einen Tag). Kotproben für die Analyse von 14C-Taurocholat wurden alle 24 Stunden direkt nach der Verabreichung der morgendlichen Dosis genommen. Die Fäzes wurden gewogen, bei -18°C gelagert und später in 100 ml Aqua demineralisata suspendiert und homogenisiert (Ultra Turrax, Janke & Kunkel, IKA-Werk). Aliquote Teile (0,5 g) wurden gewogen und auf Verbrennungshütchen (Combusto Cones, Canberra Packard) in einer Verbrennungsapparatur (Tri Carb® 307 combuster Canberra Packard GmbH, Frankfurt am Main, Deutschland) verbrannt. Das entstandene 14CO2 wurde mit Carbo-Sorbe® (Canberra Packard) absorbiert. Die folgenden 14C Radioaktivitätsmessungen wurden nach Zugabe des Szintillators (Perma-Fluor complete scintillation cocktail Nr. 6013187, Packard) zu den Proben mit Hilfe der Flüssigszintillationszählung (LSC) bestimmt. Die fäkale Ausscheidung von 14C- Taurocholsäure wurde als kumulative und/oder prozentuale Restradioaktivität berechnet (siehe unten).
4) Beobachtungen und Messungen
Die fäkale Ausscheidung von 14C-TCA wurde in verbrannten aliquoten Teilen der in 24 Stunden-Intervallen genommenen Kotproben bestimmt, als "kumulativer Prozentsatz" der verabreichten Aktivität berechnet und als % der Restaktivität (= verbleibende Aktivität, d. h. verabreichte Aktivität abzüglich der bereits ausgeschiedenen Aktivität) ausgedrückt. Für die Berechnung der Dosis-Wirkungs- Kurven wurde die Ausscheidung von 14C Taurocholsäure als Prozentanteil der entsprechenden Werte der Kontrollgruppe (behandelt mit Trägersubstanz) ausgedrückt. Die ED200, d. h. die Dosis, die die fäkale Ausscheidung von 14C Tau­ rocholsäure auf 200% der Kontrollgruppe steigert, wird durch Interpolation aus einer sigmoiden oder linearen Dosis-Wirkungs-Kurve berechnet. Die kalkulierte ED200 entspricht einer Dosis, die die fäkale Ausscheidung von Gallensäuren verdoppelt.
5) Ergebnisse
Tabelle 1 zeigt Meßwerte der ED200 Ausscheidung.
Tabelle 1
6) Diskussion
Aus den Meßdaten ist abzulesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen eine um den Faktor 20 bis 100 bessere Wirkung aufweisen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken.
Beispiel 1
C30H44N2O9S (608.76). MS (M + H)⁺ = 609.3
Beispiel 2
C40H54N2O14S (818.40), MS (M + H)⁺ = 819.3
Beispiel 3
C35H55NO9S (693.91). MS (M + H)⁺ = 694.4
Beispiel 4
C46H74N6O9S (887.20). MS (M + H)⁺ = 887.5
Beispiel 5
C41H65N3O10S (792.05). MS (M + H)⁺ = 792.5.
Vergleichsbeispiele aus PCT/US97/04076:
Vergleichsbeispiel 1
Vergleichsbeispiel 2
Vergleichsbeispiel 3
Die Beispiele bzw. Vergleichsbeispiele wurden wie folgt hergestellt (bei den Darstellungen wird nur die Synthese der a-Diastereomeren gezeigt):
Formelschema 1
Formelschema 2
Formelschema 3
Formelschema 4
Synthese von Verbindung 3 als Diastereomerengemisch
300 mg (0.69 mmol) 1a/b (Herstellung analog PCT/US 97/04076) und 700 mg (1.7 mmol) Penta-O-acetyl-D-gluconsäure (Org. Synth. Band 5, 887) werden in 10 ml DMF (Dimethylformamid) gelöst. Nacheinander werden dazu 700 mg (2.1 mmol) TOTU (Fluka), 250 mg (1.7 mmol) Oxim (Hydroxyimino-cyanessigsäure-ethylester; Fluka) und 0.7 ml (5.5 mmol) NEM (4-Ethyl-morpholin) zugegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie (Ethylacetat/n-Heptan 2 : 1) gereinigt und man erhält 502 mg (88%) 3a/b als amorpher Feststoff. DC (Ethylacetat/n-Heptan 2 : 1) RF = 0.3. Das Produkt 3a/b hat die gleiche Retention wie das Edukt 1a/b, färbt allerdings mit 2 M Schwefelsäure unterschiedlich.
C40H54N2O14S (818.40), MS (M + H)⁺ = 819.3.
Synthese von Verbindung 4 als Diastereomerengemisch
455 mg (0.55 mmol) 3a/b werden in 20 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 0.3 ml einer methanolischen 1 M Natriummethanolat-Lösung läßt man eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann wird mit methanolischer HCl-Lösung neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Flashchromatographie (Methylenchlorid/­ Methanol/konz. Ammoniak 30/5/1) gereinigt und man erhält 280 mg (83%) 4a/b als amorpher Feststoff. DC (Methylenchorid/Methanol/konz. Ammoniak 30/5/1). Rf = 0.2. C30H44N2O9S (608.76). MS (M + H)⁺ = 609.3.
Synthese von Verbindung 6 als Diastereomerengemisch
150 mg (0.35 mmol) 1a/b und 245 mg (0.52 mmol) Fmoc-D-Lys(Boc)-OH 5 (Fluka) in 6 ml DMF werden mit 169 mg TOTU, 74 mg Oxim und 0.5 ml NEM analog der Synthese von Verbindung 3 umgesetzt. Ausbeute 290 mg (94%) 6a/b als amorpher Feststoff. DC (Ethylacetat/n-Heptan 2 : 1). Rf = 0.6. C50H64N4O8S (881.15), MS (M + H)⁺ = 881.5.
Synthese von Verbindung 7 als Diastereomerengemisch
285 mg (0.32 mmol) 6a/b werden in 5 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 0.6 ml Diethylamin läßt man 30 Minuten stehen. Die Aufarbeitung erfolgt analog der Synthese von Verbindung 3. Ausbeute 173 mg (81%) 7a/b als amorpher Feststoff. DC ( Methylenchlorid/ Methanol 15 : 1). Rf = 0.2, Edukt 6a/b Rf = 0.4. C35H54N4O6S (658.91). MS (M + H)⁺ = 659.4.
Synthese von Verbindung 8 als Diastereomerengemisch
168 mg (0.25 mmol) 7a/b werden analog der Synthese von Verbindung 6 und 7 umgesetzt und man erhält 169 mg (75% über zwei Stufen) 8a/b als amorpher Feststoff. DC (Methylenchlorid/Methanol 9 : 1). Rf = 0.3. C46H74N6O9S (887.20). MS (M + H)⁺ = 887.5.
Synthese von Verbindung 11 als Diastereomerengemisch
77 mg (0.013 mmol) 9a/b (Herstellung analog PCT/ US 97104076) werden in 4 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 150 mg (0.082 mmol) 10 (Glucamin, Fluka) wird zwei Stunden auf 80°C erwärmt. Danach wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flashchromatografie (Methylenchlorid/­ Methanol/konz. Ammoniak 30/5/1) gereinigt und man erhält 55 mg (61%) 11a/b als amorphen Feststoff. DC (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 30/5/1). Rf = 0.3. C35H55NO9S (693.91). MS (M + H)⁺ = 694.4.
Synthese von Verbindung 14
8.0 g (18.8 mmol) 12 (Penta-O-acetyl-D-gluconsäurechlorid; Org. Synth. Band 5, 887) werden zu einer Suspension von 8.0 g (40 mmol) 13 (Fluka) in 150 ml wasserfreiem DMF zugegeben. Diese Suspension wird 20 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Anschließend werden 500 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wird nochmals mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird dreimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Ausbeute 9.5 g (86%) 14 als farbloses Öl. DC (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 30/10/3). Rf = 0.8. C27H43NO13 (589.64). MS (M + H)⁺ = 590.4.
Synthese von Verbindung 15 als Diastereomerengemisch
200 mg (0.34 mmol) 14, 78 mg (0.18 mmol) 1a/b, 240 mg TOTU, 80 mg Oxim und 0.3 ml NEM werden in 4 ml DMF analog der Vorschrift für Verbindung 4 umgesetzt.
Nach Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 30/5/1) erhält man 47 mg (33%, über zwei Stufen) 15a/b als amorpher Feststoff. DC (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 30/5/1). Rf = 0.2. C41H65N3010S (792.05) MS (M + H)⁺ = 792.5.

Claims (11)

1. 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate der Formel I,
worin bedeuten
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R2 H, OH, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl;
R3 Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest, wobei der Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest oder Tetrazuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe;
Aminosäurerest, Diaminosäurerest, Triaminosäurerest, Tetraaminosäurerest, wobei der Aminosäurerest, Diaminosäurerest, Triaminosäurerest oder Tetraaminosäurerest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe;
R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
Z -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-, -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-NH-, -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-O-, -(C=O)n-C1-C16-Alkyl-(C=O)m, eine kovalente Bindung;
n 0 oder 1;
m 0 oder 1;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das einer oder mehrere der Reste die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 Ethyl, Propyl, Butyl;
R2 H, OH, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl;
R3 Zuckerrest, Dizuckerrest, wobei der Zuckerrest oder Dizuckerrest, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe;
Aminosäurerest, Diaminosäurerest, wobei der Aminosäurerest oder Diaminosäurerest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe;
R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
Z -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-, -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-NH-, -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-O-,-(C=O)n-C1-C16-Alkyl-(C=O)m, eine kovalente Bindung;
n 0 oder 1;
m 0 oder 1;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß einer oder mehrere der Reste die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 Ethyl;
R2 OH;
R3 Zuckerrest, wobei der Zuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker-Schutzgruppe;
Diaminosäurerest wobei der Diaminosäurerest, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe;
R4 Methyl;
R5 Methyl;
Z -(C=O)-C0-C4-Alkyl, eine kovalente Bindung;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man nach folgendem Formelschema
ein Amin der Formel II, in der R1, R2, R4 und R5 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III, in der R3 und Z die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, unter Wasserabspaltung zu einer Verbindung der Formel I umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliche Salz oder ein physiologisch funktionelles Derivat überführt.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere Statine.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.
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DE19825804A DE19825804C2 (de) 1998-06-10 1998-06-10 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TR2000/03634T TR200003634T2 (tr) 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)tiyepin-1,1-dioksid türevleri, üretim yöntemi, bunları içeren ilaçlar
IDW20002562A ID28695A (id) 1998-06-10 1999-05-28 TURUNAN-TURUNAN BENZO (b) TIEPIN 1,1-DIOKSIDA, PROSES PENYIAPAN, SEDIAAN FARMASI YANG MENGANDUNG SENYAWA-SENYAWA INI, DAN PENGGUNAANNYA
CZ20004592A CZ297989B6 (cs) 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidové deriváty, zpusob jejich prípravy, léciva obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu
EP99927784A EP1086092B1 (de) 1998-06-10 1999-05-28 BENZO(b)THIEPIN-1,1-DIOXIDDERIVATE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DEREN VERWENDUNG
PL344827A PL196074B1 (pl) 1998-06-10 1999-05-28 Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
JP2000553419A JP4374426B2 (ja) 1998-06-10 1999-05-28 ベンゾ（ｂ）チエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用
AT99927784T ATE227715T1 (de) 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DK99927784T DK1086092T3 (da) 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)thiepin-1,1-dioxidderivater, fremgangsmåder til deres fremstilling, lægemidler indeholdende disse forbindelser og deres anvendelse
DE59903411T DE59903411D1 (de) 1998-06-10 1999-05-28 BENZO(b)THIEPIN-1,1-DIOXIDDERIVATE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DEREN VERWENDUNG
AU45019/99A AU753275B2 (en) 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)thiepine-1,1-dioxide derivatives, a method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
US09/719,047 US6387944B1 (en) 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)thiepine-1,1-dioxide derivatives, a method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
KR1020007013964A KR100681721B1 (ko) 1998-06-10 1999-05-28 벤조(ｂ)티에핀-1,1-디옥사이드 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CA002334775A CA2334775C (en) 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)thiepine-1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
ES99927784T ES2182535T3 (es) 1998-06-10 1999-05-28 Derivados de benzo(b)tiepina-1,-dioxido, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion.
PT99927784T PT1086092E (pt) 1998-06-10 1999-05-28 Derivados de 1,1-dioxido-benzo (b) tiepina processo para a sua producao medicamentos contendo esses compostos e a sua utilizacao
HU0102256 HU229761B1 (hu) 1998-06-10 1999-05-28 Benzo(b)tiepin-1,1-dioxid-származékok, ezek elõállítására szolgáló eljárás, ezeket tartalmazó gyógyszerek és ezek alkalmazása
RU2001101491/04A RU2215001C2 (ru) 1998-06-10 1999-05-28 Производные бензо(b)тиепин-1,1-диоксидов, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения
BRPI9912188-3A BR9912188B1 (pt) 1998-06-10 1999-05-28 compostos derivados de 1,1-diàxido de benzo(b)tiepina, processo para sua preparaÇço, e seu uso, medicamentos contendo-os e processo para a preparaÇço desses.
CN99807171A CN1127497C (zh) 1998-06-10 1999-05-28 苯并(b)硫杂环庚三烯－1,1－二氧化物类衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其应用
PCT/EP1999/003701 WO1999064410A1 (de) 1998-06-10 1999-05-28 BENZO(b)THIEPIN-1,1-DIOXIDDERIVATE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DEREN VERWENDUNG
EP99927802A EP1086113B1 (de) 1998-06-10 1999-05-29 Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
NZ508681A NZ508681A (en) 1998-06-10 1999-05-29 Benzothiepine-1, 1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use
JP2000553418A JP3374129B2 (ja) 1998-06-10 1999-05-29 ベンゾチエピン−１，１−ジオキサイド誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬およびその使用
AT99927802T ATE259372T1 (de) 1998-06-10 1999-05-29 Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
IDW20002564A ID26876A (id) 1998-06-10 1999-05-29 Derivat-derivat benzotiepin 1,1-dioksida, proses pembuatannya, bahan-bahan farmasi yang terdiri dari senyawa-senyawa ini dan penggunaannya
AU45031/99A AU752633B2 (en) 1998-06-10 1999-05-29 Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use
CZ20004591A CZ297925B6 (cs) 1998-06-10 1999-05-29 Deriváty benzothiepin-1,1-dioxidu, zpusob jejich prípravy a léciva s jejich obsahem
ES99927802T ES2215387T3 (es) 1998-06-10 1999-05-29 Derivados de dioxido de benzotiepina-1,1 sustituidos, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso.
KR1020007013931A KR100562184B1 (ko) 1998-06-10 1999-05-29 벤조티에핀-1,1-디옥사이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
DE59908522T DE59908522D1 (de) 1998-06-10 1999-05-29 Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
IL14007899A IL140078A (en) 1998-06-10 1999-05-29 History of benzothiazepine - 1, 1 - dioxide, methods of preparation, drugs containing these compounds and their use
BRPI9911123-3A BR9911123B1 (pt) 1998-06-10 1999-05-29 compostos derivados de diàxido de benzotiepina-1,1, processo para sua preparaÇço e seu uso, medicamentos contendo-os e processo para a preparaÇço desses.
RU2001101499/04A RU2220141C2 (ru) 1998-06-10 1999-05-29 Производные бензотиепин-1,1-диоксидов, способ их получения и лекарственное средство
PL99345901A PL196057B1 (pl) 1998-06-10 1999-05-29 Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
DK99927802T DK1086113T3 (da) 1998-06-10 1999-05-29 Benzothiepin-1,1-dioxidderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler med indhold af disse forbindelser og deres anvendelse
PCT/EP1999/003743 WO1999064409A2 (de) 1998-06-10 1999-05-29 Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
TR2000/03632T TR200003632T2 (tr) 1998-06-10 1999-05-29 Benzotiyepin-1,1-dioksid türevleri, üretim yöntemi, bunları içeren ilaçlar.
PT99927802T PT1086113E (pt) 1998-06-10 1999-05-29 Derivados de benzotiepina-1,1-dioxido processos para a sua preparacao medicamentos contendo estes compostos e sua utilizacao
CA002334773A CA2334773C (en) 1998-06-10 1999-05-29 Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use
CNB998071722A CN1152039C (zh) 1998-06-10 1999-05-29 苯并噻庚因-1,1-二氧化物类衍生物、其制备方法、含有这些化合物的组合物及其应用
HU0102554A HU228570B1 (en) 1998-06-10 1999-05-29 Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use
ARP990102715A AR018633A1 (es) 1998-06-10 1999-06-08 Derivados de benzo(b)tiepin-1,1-dioxido, procedimiento para su preparacion, medicamentos conteniendo estos compuestos y su empleo
ARP990102716A AR018634A1 (es) 1998-06-10 1999-06-08 Derivados de benzo(b)tiepin-1,1,-dioxido, procedimiento para su preparacion, medicamentos conteniendo estos compuestos, procedimiento para la preparacion de medicamentos y su empleo para la preparacion de medicamentos.
US09/398,315 US6221897B1 (en) 1998-06-10 1999-09-20 Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
ZA200007061A ZA200007061B (en) 1998-06-10 2000-11-30 Benzo(b)thiepine-1,1-dioxide derivatives, a method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use.
ZA200007060A ZA200007060B (en) 1998-06-10 2000-11-30 Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use.
NO20006251A NO327075B1 (no) 1998-06-10 2000-12-08 Benzotiepin-1,1-dioksidderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene samt deres anvendelse
US09/773,772 US6441022B1 (en) 1998-06-10 2001-02-02 Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
HK01107735A HK1036799A1 (en) 1998-06-10 2001-11-06 Benzo(b)thiepine-1, 1-dioxide derivatives, a method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
HK01107746A HK1039490A1 (en) 1998-06-10 2001-11-06 Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, composition containing these compounds and their use.
US10/201,050 US6642269B2 (en) 1998-06-10 2002-07-24 Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
US10/606,771 US7019023B2 (en) 1998-06-10 2003-06-27 Benzothiepine 1, 1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use

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US (1) US6387944B1 (de)
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NZ (1) NZ508681A (de)
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PT (2) PT1086092E (de)
RU (2) RU2215001C2 (de)
TR (2) TR200003634T2 (de)
WO (2) WO1999064410A1 (de)
ZA (2) ZA200007061B (de)

Cited By (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003091232A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Astrazeneca Ab Benzothiadiazepine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6906058B2 (en) 2000-03-08 2005-06-14 Astrazeneca Ab 1,5-Benzothiazepines and their use as hypolipidaemics
US7125864B2 (en) 2001-09-07 2006-10-24 Astrazeneca Ab Benzothiazepine derivatives for the treatment of hyperlipidemia
US7132416B2 (en) 2001-09-08 2006-11-07 Astrazeneca Ab Benzothiazepine and benzothiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibotory activity for the treatment hyperlipidaemia
US7192945B2 (en) 2000-12-21 2007-03-20 Astrazeneca Ab Benzothiazepine derivatives
US7192946B2 (en) 2001-09-04 2007-03-20 Astrazeneca Ab Benzothiazepine derivatives
US7192947B2 (en) 2002-06-14 2007-03-20 Astrazeneca Ab Peptides derivatives comprising thiazepine group for the treatment of hyperlipidemic conditions
US7226943B2 (en) 2001-09-07 2007-06-05 Astrazeneca Ab Benzothiepine ileal bile acid transport inhibitors
EP1894564A2 (de) 2003-04-05 2008-03-05 AstraZeneca AB Verwendung eines Ibat-Hemmers zur Behandlung oder Prophylaxe von Verstopfungen
DE102006053636A1 (de) * 2006-11-14 2008-05-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7521461B2 (en) 2002-06-20 2009-04-21 Astrazeneca Ab Benzoic acid derivatives as modulators of PPAR alpha and gamma
US8067584B2 (en) 2003-02-25 2011-11-29 Albireo Ab Benzothiazepine derivatives
WO2012064267A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
WO2013063526A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
WO2014144650A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
WO2014144485A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
EP2995317A1 (de) 2010-05-26 2016-03-16 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von diabetes, adipositas und entzündlichen magen-darm-erkrankungen
US9409875B2 (en) 2013-04-26 2016-08-09 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US9688720B2 (en) 2010-11-08 2017-06-27 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
WO2017138878A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2017138877A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
EP3266457A1 (de) 2011-10-28 2018-01-10 Lumena Pharmaceuticals LLC Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von cholestase-erkrankungen im kindesalter
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
WO2019032027A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2019234077A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10519120B2 (en) 2014-10-24 2019-12-31 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US10709755B2 (en) 2014-06-25 2020-07-14 Elobix Ab Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2020161217A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2020161216A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975046B2 (en) 2018-06-20 2021-04-13 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110885A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110884A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11111224B2 (en) 2019-12-04 2021-09-07 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11180465B2 (en) 2019-12-04 2021-11-23 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11225466B2 (en) 2019-12-04 2022-01-18 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11267794B2 (en) 2019-12-04 2022-03-08 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022117778A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11377429B2 (en) 2020-08-03 2022-07-05 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022253997A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11583539B2 (en) 2020-11-12 2023-02-21 Albireo Ab Treating progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) with IBAT inhibitors
EP4241840A2 (de) 2019-02-12 2023-09-13 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung von cholestase
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
WO2002050027A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
JP2005501861A (ja) * 2001-08-22 2005-01-20 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング １，４−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド誘導体と他の活性物質との組合わせ剤及びそれらの使用
US20040138145A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-15 Aventis Pharma S.A. Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease
FR2848452B1 (fr) * 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
DE102006053635B4 (de) * 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20100221513A1 (en) * 2008-09-05 2010-09-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Self sintering transparent nanoporous thin-films for use in self-cleaning, anti-fogging, anti-corrosion, anti-erosion electronic and optical applications

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996008484A1 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
EP0888333B1 (de) * 1996-03-11 2005-08-31 G.D. Searle LLC Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate-aufnahme
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
CA2337307A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Osamu Nishimura Quaternary ammonium salts and their use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996008484A1 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake

Cited By (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6906058B2 (en) 2000-03-08 2005-06-14 Astrazeneca Ab 1,5-Benzothiazepines and their use as hypolipidaemics
US7192945B2 (en) 2000-12-21 2007-03-20 Astrazeneca Ab Benzothiazepine derivatives
US7192946B2 (en) 2001-09-04 2007-03-20 Astrazeneca Ab Benzothiazepine derivatives
US7226943B2 (en) 2001-09-07 2007-06-05 Astrazeneca Ab Benzothiepine ileal bile acid transport inhibitors
US7125864B2 (en) 2001-09-07 2006-10-24 Astrazeneca Ab Benzothiazepine derivatives for the treatment of hyperlipidemia
US7132416B2 (en) 2001-09-08 2006-11-07 Astrazeneca Ab Benzothiazepine and benzothiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibotory activity for the treatment hyperlipidaemia
US7238684B2 (en) 2002-04-25 2007-07-03 Astrazeneca Ab Benzothiadiazepine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003091232A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Astrazeneca Ab Benzothiadiazepine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7192947B2 (en) 2002-06-14 2007-03-20 Astrazeneca Ab Peptides derivatives comprising thiazepine group for the treatment of hyperlipidemic conditions
US7521461B2 (en) 2002-06-20 2009-04-21 Astrazeneca Ab Benzoic acid derivatives as modulators of PPAR alpha and gamma
US8067584B2 (en) 2003-02-25 2011-11-29 Albireo Ab Benzothiazepine derivatives
EP1894564A2 (de) 2003-04-05 2008-03-05 AstraZeneca AB Verwendung eines Ibat-Hemmers zur Behandlung oder Prophylaxe von Verstopfungen
US7514421B2 (en) 2003-04-05 2009-04-07 Albireo Ab Use of an IBAT inhibitor for the treatment of constipation
DE102006053636A1 (de) * 2006-11-14 2008-05-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102006053636B4 (de) * 2006-11-14 2008-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung
EP2995317A1 (de) 2010-05-26 2016-03-16 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von diabetes, adipositas und entzündlichen magen-darm-erkrankungen
EP4137137A1 (de) 2010-05-26 2023-02-22 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Gallensäurerecyclinghemmer und satiogene zur behandlung von diabetes, adipositas und entzündlichen magen-darm-erkrankungen
EP3593802A2 (de) 2010-05-26 2020-01-15 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von diabetes, adipositas und entzündlichen magen-darm-erkrankungen
US10011633B2 (en) 2010-11-08 2018-07-03 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US10000528B2 (en) 2010-11-08 2018-06-19 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US10487111B2 (en) 2010-11-08 2019-11-26 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US9688720B2 (en) 2010-11-08 2017-06-27 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US9694018B1 (en) 2010-11-08 2017-07-04 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver disease
US11732006B2 (en) 2010-11-08 2023-08-22 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US11261212B2 (en) 2010-11-08 2022-03-01 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US10981952B2 (en) 2010-11-08 2021-04-20 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
WO2012064267A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
EP3278796A1 (de) 2011-10-28 2018-02-07 Lumena Pharmaceuticals LLC Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von hypercholämie und cholestatischer lebererkrankung
US11229661B2 (en) 2011-10-28 2022-01-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US10512657B2 (en) 2011-10-28 2019-12-24 Lumena Pharmaceutials Llc Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US11376251B2 (en) 2011-10-28 2022-07-05 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
EP3266457A1 (de) 2011-10-28 2018-01-10 Lumena Pharmaceuticals LLC Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von cholestase-erkrankungen im kindesalter
WO2013063526A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
WO2014144485A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
WO2014144650A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
US9701649B2 (en) 2013-04-26 2017-07-11 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US9409875B2 (en) 2013-04-26 2016-08-09 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US9745276B2 (en) 2013-04-26 2017-08-29 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US10709755B2 (en) 2014-06-25 2020-07-14 Elobix Ab Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
US10519120B2 (en) 2014-10-24 2019-12-31 Elobix Ab Crystal modifications of elobixibat
US10610543B2 (en) 2016-02-09 2020-04-07 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10864228B2 (en) 2016-02-09 2020-12-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10493096B2 (en) 2016-02-09 2019-12-03 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2017138878A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2017138877A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10758563B2 (en) 2016-02-09 2020-09-01 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10799527B2 (en) 2016-02-09 2020-10-13 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10881685B2 (en) 2017-08-09 2021-01-05 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
WO2019032027A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
WO2019234077A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11306064B2 (en) 2018-06-05 2022-04-19 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11802115B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US10975046B2 (en) 2018-06-20 2021-04-13 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11365182B2 (en) 2018-06-20 2022-06-21 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2020161217A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11603359B2 (en) 2019-02-06 2023-03-14 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2020161216A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11773071B2 (en) 2019-02-06 2023-10-03 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4245367A2 (de) 2019-02-12 2023-09-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung von cholestase
EP4241840A2 (de) 2019-02-12 2023-09-13 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung von cholestase
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110885A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11891368B2 (en) 2019-12-04 2024-02-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11225466B2 (en) 2019-12-04 2022-01-18 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11111224B2 (en) 2019-12-04 2021-09-07 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110884A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11267794B2 (en) 2019-12-04 2022-03-08 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11180465B2 (en) 2019-12-04 2021-11-23 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11708340B2 (en) 2019-12-04 2023-07-25 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11377429B2 (en) 2020-08-03 2022-07-05 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11583539B2 (en) 2020-11-12 2023-02-21 Albireo Ab Treating progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) with IBAT inhibitors
WO2022117778A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11572350B1 (en) 2020-12-04 2023-02-07 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022253997A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

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Publication number Publication date
JP2002517491A (ja) 2002-06-18
BR9912188A (pt) 2001-04-10
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