DE19816395A1 - Human nucleic acid sequences from ovarian normal tissue - Google Patents

Human nucleic acid sequences from ovarian normal tissue

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DE19816395A1
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Andre Rosenthal
Thomas Specht
Bernd Hinzmann
Armin Schmitt
Christian Pilarsky
Edgar Dahl
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57449—Specifically defined cancers of ovaries

Abstract

The invention relates to human nucleic acid sequences - mRNA, cDNA, genomic sequences - of normal ovary tissue, coding for genetic products or parts thereof. The invention also relates to the use thereof. The invention further relates to polypeptides that can be obtained using said sequences and to the use thereof.

Description

Die Erfindung betrifft menschliche Nukleinsäuresequenzen aus normalem Ovargewebe, die für Genprodukte oder Teile davon kodieren, deren funktionale Gene, die mindestens ein biologisch aktives Polypeptid kodieren und deren Verwendung.The invention relates to human nucleic acid sequences from normal Ovary tissues encoding gene products or parts thereof whose functional Genes encoding at least one biologically active polypeptide and their Use.

Die Erfindung betrifft weiterhin die über die Sequenzen erhältlichen Polypeptide und deren Verwendung.The invention further relates to the polypeptides obtainable via the sequences and their use.

Eine der Hauptkrebstodesursachen bei Frauen ist das Ovarialkarzinom, für dessen Bekämpfung neue Therapien notwendig sind. Bisher verwendete Therapien, wie z. B. Chemotherapie, Hormontherapie oder chirurgische Entfernung des Tumorgewebes, führen häufig nicht zu einer vollständigen Heilung.One of the major cancer death causes in women is ovarian cancer, for which Fighting new therapies are necessary. Previously used therapies such. B. Chemotherapy, hormone therapy or surgical removal of tumor tissue, often do not lead to a complete cure.

Das Phänomen Krebs geht häufig einher mit der Über- oder Unterexpression gewisser Gene in den entarteten Zellen, wobei noch unklar ist, ob diese veränderten Expressionsraten Ursache oder Folge der malignen Transformation sind. Die Identifikation solcher Gene wäre ein wesentlicher Schritt für die Entwicklung neuer Therapien gegen Krebs. Der spontanen Entstehung von Krebs geht häufig eine Vielzahl von Mutationen voraus. Diese können verschiedenste Auswirkungen auf das Expressionsmuster in dem betroffenen Gewebe haben, wie z. B. Unter- oder Überexpression, aber auch Expression verkürzter Gene. Mehrere solcher Veränderungen durch solche Mutationskaskaden können schließlich zu bösartigen Entartungen führen. Die Komplexität solcher Zusammenhänge erschwert die experimentelle Herangehensweise sehr.The phenomenon of cancer is often associated with over- or underexpression certain genes in the degenerate cells, although it is still unclear whether they changed Expression rates are cause or consequence of malignant transformation. The Identification of such genes would be an essential step in the development of new ones Therapies for cancer. The spontaneous development of cancer is often one Variety of mutations ahead. These can have a variety of effects on the Have expression patterns in the affected tissue, such. B. sub- or Overexpression, but also expression of truncated genes. Several such Changes through such mutation cascades can eventually turn into malignant ones Cause degeneration. The complexity of such relationships makes it difficult experimental approach very.

Für die Suche nach Kandidatengenen, d. h. Genen, die im Vergleich zum Tumorgewebe im normalen Gewebe stärker exprimiert werden, wird eine Datenbank verwendet, die aus sogenannten ESTs besteht. ESTs (Expressed Sequence Tags) sind Sequenzen von cDNAs, d. h. revers transkribierten mRNAs, den Molekülen also, die die Expression von Genen widerspiegeln. Die EST-Sequenzen werden für normale und entartete Gewebe ermittelt. Solche Datenbanken werden von verschiedenen Betreibern z. T. kommerziell angeboten. Die ESTs der LifeSeq- Datenbank, die hier verwendet wird, sind in der Regel zwischen 150 und 350 Nukleotide lang. Sie repräsentieren ein für ein bestimmtes Gen unverkennbares Muster, obwohl dieses Gen normalerweise sehr viel länger ist (< 2000 Nukleotide). Durch Vergleich der Expressionsmuster von normalen und Tumorgewebe können ESTs identifiziert werden, die für die Tumorentstehung und -proliferation wichtig sind. Es besteht jedoch folgendes Problem: Da durch unterschiedliche Konstruktionen der cDNA-Bibliotheken die gefundenen EST-Sequenzen zu unterschiedlichen Regionen eines unbekannten Gens gehören können, ergäbe sich in einem solchen Fall ein völlig falsches Verhältnis des Vorkommens dieser ESTs in dem jeweiligen Gewebe. Dieses würde erst bemerkt werden, wenn das vollständige Gen bekannt ist und somit die ESTs dem gleichen Gen zugeordnet werden können.For the search for candidate genes, d. H. Genes compared to the Tumor tissues are more extensively expressed in normal tissue, becomes a database used, which consists of so-called ESTs. ESTs (Expressed Sequence Tags) are sequences of cDNAs, i. H. reverse transcribed mRNAs, the molecules so, which reflect the expression of genes. The EST sequences are for normal and degenerated tissues detected. Such databases are used by various operators z. T. offered commercially. The ESTs of LifeSeq Database used here are usually between 150 and 350 Nucleotides long. They represent one unmistakable for a particular gene Pattern, although this gene is usually much longer (<2000 nucleotides). By comparing the expression patterns of normal and tumor tissues can ESTs that are important for tumorigenesis and proliferation. However, there is the following problem: Since by different constructions of cDNA libraries find the EST sequences found in different regions belong to an unknown gene, would be in such a case completely wrong relation of the occurrence of these ESTs in the respective tissue. This would only be noticed when the complete gene is known and thus the ESTs can be assigned to the same gene.

Es wurde nun gefunden, daß diese Fehlermöglichkeit verringert werden kann, wenn zuvor sämtliche ESTs aus dem jeweiligen Gewebstyp assembliert werden, bevor die Expressionsmuster miteinander verglichen werden. Es wurden also überlappende ESTs ein und desselben Gens zu längeren Sequenzen zusammengefaßt (s. Fig. 1, Fig. 2a und Fig. 3). Durch diese Verlängerung und damit Abdeckung eines wesentlich größeren Genbereichs in jeder der jeweiligen Banken sollte der oben beschriebene Fehler weitgehenst vermieden werden. Da es hierzu keine bestehenden Softwareprodukte gab., wurden Programme für das Assemblieren von genomischen Abschnitten verwendet, die abgewandelt eingesetzt und durch eigene Programme ergänzt wurden. Ein Flowchart der Assemblierungsprozedur ist in Fig. 2b1-2b4 dargestellt.It has now been found that this possibility of error can be reduced if all the ESTs from the respective tissue type are previously assembled before the expression patterns are compared with one another. There were thus overlapping ESTs of the same gene in longer sequences summarized (s. Fig. 1, Fig. 2a and Fig. 3). Due to this extension and thus coverage of a much larger gene range in each of the respective banks, the error described above should be avoided as far as possible. As there were no existing software products, programs were used to assemble genomic sections, which were modified and supplemented by their own programs. A flowchart of the assembly procedure is shown in Fig. 2b1-2b4.

Es konnten nun die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 103 gefunden werden, die als Kandidatengene beim Ovarialkarzinom eine Rolle spielen.The nucleic acid sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 103 are found, which play a role as candidate genes in ovarian cancer.

Von besonderem Interesse sind die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID Nos. 1-45.Of particular interest are the nucleic acid sequences Seq. ID Nos. 1-45.

Die Erfindung betrifft somit Nukleinsäure-Sequenzen, die ein Genprodukt oder ein Teil davon kodieren, umfassend
The invention thus relates to nucleic acid sequences which encode a gene product or a part thereof

  • a) eine Nukleinsäure-Sequenz, ausgewählt aus der Gruppe der Nukleinsäure-Sequenzen Seq ID Nos. 1-45.a) a nucleic acid sequence selected from the group of Nucleic Acid Sequences Seq ID Nos. 1-45.
  • b) eine allelische Variation der unter a) genannten Nukleinsäure- Sequenzen oderb) an allelic variation of the nucleic acids mentioned under a) sequences or
  • c) eine Nukleinsäure-Sequenz, die komplementär zu den unter a) oder b) genannten Nukleinsäure-Sequenzen ist.c) a nucleic acid sequence which is complementary to that given under a) or b) said nucleic acid sequences.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einer der Sequenzen Seq ID Nos. 1-45 oder eine komplementäre oder allelische Variante davon und die Nukleinsäure-Sequenzen davon, die eine 90%ige bis 95%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure-Sequenz aufweisen.The invention further relates to a nucleic acid sequence according to one of the Sequences Seq ID Nos. 1-45 or a complementary or allelic variant and the nucleic acid sequences thereof which are 90% to 95% Have homology to a human nucleic acid sequence.

Die Erfindung betrifft auch die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 103, die im Ovarnormalgewebe erhöht exprimiert sind.The invention also relates to the nucleic acid sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 103, which are expressed increased in the Ovarnormalgewebe.

Die Erfindung betrifft ferner Nukleinsäure-Sequenzen, umfassend einen Teil der oben genannten Nukleinsäure-Sequenzen, in solch einer ausreichenden Größe, daß sie mit den Sequenzen Seq. ID Nos. 1-45 hybridisieren.The invention further relates to nucleic acid sequences comprising a part of above nucleic acid sequences, in such a sufficient size that she with the sequences Seq. ID Nos. Hybridize 1-45.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen weisen im allgemeinen eine Länge von mindestens 50 bis 4500 bp, vorzugsweise eine Länge von mindestens 150 bis 4000 bp, insbesondere eine Länge von 450 bis 3500 bp auf.The nucleic acid sequences according to the invention generally have a Length of at least 50 to 4500 bp, preferably a length of at least 150 to 4000 bp, in particular a length of 450 to 3500 bp.

Mit den erfindungsgemäßen Teilsequenzen Seq. ID Nos. 1-45 können gemäß gängiger Verfahrenspraxis auch Expressionskassetten konstruiert werden, wobei auf der Kassette mindestens eine der erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen zusammen mit mindestens einer dem Fachmann allgemein bekannten Kontroll- oder regulatorischen Sequenz, wie z. B. einem geeigneten Promotor, kombiniert wird. Die erfindungsgemäßen Sequenzen können in sense oder antisense Orientierung eingefügt sein. With the subsequences Seq. ID Nos. 1-45 can according to standard procedure also expression cassettes are constructed, with the cassette at least one of the nucleic acid sequences of the invention together with at least one well-known to those skilled control or regulatory sequence, such. A suitable promoter. The sequences according to the invention can be in sense or antisense orientation be inserted.  

In der Literatur sind ist eine große Anzahl von Expressionskassetten bzw. Vektoren und Promotoren bekannt, die verwendet werden können.There are a large number of expression cassettes or vectors in the literature and promoters that can be used.

Unter Expressionskassetten bzw. Vektoren sind zu verstehen: 1. bakterielle, wie z. B. phagescript, pBs, ϕX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a (Stratagene), pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 (Pharmacia), 2. eukaryontische, wie z. B. pWLneo, pSV2cat, pOG44, pXT1, pSG (Stratagene), pSVK3, pBPV, pMSG, pSVL (Pharmacia).Under expression cassettes or vectors are to be understood: 1. bacterial, such as. B. phagescript, pBs, φX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a (Stratagene), pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 (Pharmacia), 2. eukaryotic, such. PWLneo, pSV2cat, pOG44, pXT1, pSG (Stratagene), pSVK3, pBPV, pMSG, pSVL (Pharmacia).

Unter Kontroll- oder regulatorischer Sequenz sind geeignete Promotoren zu verstehen. Hierbei sind zwei bevorzugte Vektoren der pKK232-8 und der PCM7 Vektor. Im einzelnen sind folgende Promotoren gemeint: lacI, IacZ, T3, T7, gpt, lambda PR, trc, CMV, HSV Thymidin-Kinase, SV40, LTRs aus Retrovirus und Maus Metallothionein-I.By control or regulatory sequence are meant suitable promoters. Two preferred vectors are pKK232-8 and PCM7 vector. Specifically, the following promoters are meant: lacI, lacZ, T3, T7, gpt, lambda P R , trc, CMV, HSV thymidine kinase, SV40, retrovirus LTRs and mouse metallothionein-I.

Die auf der Expressionskassette befindlichen DNA-Sequenzen können ein Fusionsprotein kodieren, das ein bekanntes Protein und ein biologisch aktives Polypeptid-Fragment umfaßt.The DNA sequences present on the expression cassette can be Encode a fusion protein that is a known protein and a biologically active protein Polypeptide fragment.

Die Expressionskassetten sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The expression cassettes are also the subject of the present invention.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Fragmente können zur Herstellung von Vollängen-Genen verwendet werden. Die erhältlichen Gene sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The nucleic acid fragments according to the invention can be used for the production of Full-length genes are used. The available genes are also Subject of the present invention.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Nukleinsäure- Sequenzen, sowie die aus der Verwendung erhältlichen Gen-Fragmente.The invention also relates to the use of the nucleic acid Sequences, as well as available from use gene fragments.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können mit geeigneten Vektoren in Wirtszellen gebracht werden, in denen als heterologer Teil die auf den Nukleinsäure-Fragmenten enthaltene genetischen Information befindet, die exprimiert wird.The nucleic acid sequences according to the invention can be labeled with suitable vectors be brought into host cells in which as a heterologous part of the on the Nucleic acid fragments contained genetic information, the is expressed.

Die die Nukleinsäure-Fragmente enthaltenden Wirtszellen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The host cells containing the nucleic acid fragments are also subject matter of the present invention.

Geeignete Wirtszellen sind z. B. prokaryontische Zellsysteme wie E. coli oder eukaryontische Zellsysteme wie tierische oder humane Zellen oder Hefen.Suitable host cells are z. B. prokaryotic cell systems such as E. coli or eukaryotic cell systems such as animal or human cells or yeasts.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können in sense oder antisense Form verwendet werden.The nucleic acid sequences of the invention may be in sense or antisense Form to be used.

Die Herstellung der Polypeptide oder deren Fragment erfolgt durch Kultivierung der Wirtszellen gemäß gängiger Kultivierungsmethoden und anschließender Isolierung und Aufreinigung der Peptide bzw. Fragmente, ebenfalls mittels gängiger Verfahren. Die Erfindung betrifft ferner Nukleinsäure-Sequenzen, die mindestens eine Teilsequenz eines biologisch aktiven Polypeptids kodieren.The production of the polypeptides or their fragment is carried out by cultivating the Host cells according to common cultivation methods and subsequent isolation and purification of the peptides or fragments, also by conventional methods. The invention further relates to nucleic acid sequences which comprise at least one Partial sequence of a biologically active polypeptide encode.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Polypeptid-Teilsequenzen, sogenannte ORF (open-reading-frame)-Peptide, gemäß den Sequenzprotokollen ORF ID Nos. 104-217. Furthermore, the present invention relates to polypeptide partial sequences, so-called ORF (open-reading-frame) peptides, according to the sequence protocols ORF ID Nos. 104-217.  

Die Erfindung betrifft ferner die Polypeptid-Sequenzen, die mindestens eine 80%ige Homologie, insbesondere eine 90%ige Homologie zu den erfindungsgemäßen Polypeptid-Teilsequenzen der ORF. ID Nos. 104-217 aufweisen.The invention further relates to the polypeptide sequences comprising at least an 80% Homology, in particular a 90% homology to the invention Polypeptide partial sequences of the ORF. ID Nos. 104-217.

Die Erfindung betrifft auch Antikörper, die gegen ein Polypeptid oder Fragment davon gerichtete sind, welche von den erfindungsgemäßen Nukleinsäuren der Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID 103 kodiert werden.The invention also relates to antibodies directed against a polypeptide or fragment thereof directed, which of the nucleic acids according to the invention of the sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID 103.

Unter Antikörper sind insbesondere monoklonale Antikörper zu verstehen.Antibodies are understood in particular to be monoclonal antibodies.

Die erfindungsgemäßen Polypeptide der Sequenzen ORF ID Nos. 104-217 können auch als Tool zum Auffinden von Wirkstoffen gegen das Ovarialkarzinom verwendet werden, was ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.The polypeptides according to the invention of the sequences ORF ID Nos. 104-217 can also used as a tool to find drugs against ovarian cancer which is also the subject of the present invention.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 103 zur Expression von Polypeptiden, die als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen das Ovarialkarzinom verwendet werden können.Likewise provided by the present invention is the use of Nucleic acid sequences according to the sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 103 for the expression of polypeptides used as tools to target drugs the ovarian carcinoma can be used.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der gefundenen Polypeptid- Teilsequenzen ORF. ID No. 104 bis Seq. ID No. 217 als Arzneimittel in der Gentherapie zur Behandlung gegen das Ovarialkarzinom, bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung gegen das Ovarialkarzinom.The invention also relates to the use of the polypeptide found Subsequences ORF. ID No. 104 to Seq. ID No. 217 as a drug in the Gene therapy for the treatment of ovarian carcinoma, or for the production of a Drug for the treatment of ovarian cancer.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die mindestens eine Polypeptid-Teilsequenz ORF. ID No. 104 bis 217 enthalten.The invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one polypeptide partial sequence ORF. ID No. 104 to 217 included.

Die gefundenen erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können auch genomische oder mRNA-Sequenzen sein.The nucleic acid sequences of the invention found can also be genomic or mRNA sequences.

Die Erfindung betrifft auch genomische Gene, ihre Exon- und Intronstruktur und deren Spleißvarianten, erhältlich aus den cDNAs der Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 103, sowie deren Verwendung zusammen mit geeigneten regulativen Elementen, wie geeigneten Promotoren und/oder Enhancern.The invention also relates to genomic genes, their exon and intron structure and their splice variants, obtainable from the cDNAs of the sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 103, as well as their use together with appropriate regulative Elements, such as suitable promoters and / or enhancers.

Mit den erfindungsgemäßen Nukleinsäuren (cDNA-Sequenzen) werden genomische BAC-, PAC- und Cosmid-Bibliotheken gescreent und über komplementäre Basenpaarung (Hybridisierung) spezifisch humane Klone isoliert. Die so isolierten BAC-, PAC- und Cosmid-Klone werden mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ- Hybridisation auf Metaphasenchromosomen hybridisiert und entsprechende Chromosomenabschnitte identifiziert, auf denen die entsprechenden genomischen Gene liegen. BAC-, PAC- und Cosmid-Klone werden sequenziert, um die entsprechenden genomischen Gene in ihrer vollständigen Struktur (Promotoren, Enhancer, Silencer, Exons und Introns) aufzuklären. BAC-, PAC- und Cosmid-Klone können als eigenständige Moleküle für den Gentransfer eingesetzt werden (s. Fig. 5).Genomic BAC, PAC and cosmid libraries are screened with the nucleic acids according to the invention (cDNA sequences) and specific human clones are isolated by way of complementary base pairing (hybridization). The thus isolated BAC, PAC and cosmid clones are hybridized to metaphase chromosomes by fluorescence in situ hybridization and corresponding chromosome segments are identified on which the corresponding genomic genes are located. BAC, PAC and cosmid clones are sequenced to elucidate the corresponding genomic genes in their complete structure (promoters, enhancers, silencers, exons and introns). BAC, PAC and cosmid clones can be used as independent molecules for gene transfer (see Fig. 5).

Die Erfindung betrifft auch BAC-, PAC- und Cosmid-Klone, enthaltend funktionelle Gene und ihre chromosomale Lokalisation, entsprechend den Sequenzen Seq. ID. No. 1 bis Seq. ID No. 103, zur Verwendung als Vehikel zum Gentransfer. The invention also relates to BAC, PAC and cosmid clones containing functional Genes and their chromosomal localization, according to the sequences Seq. ID. No. 1 to Seq. ID No. 103, for use as a vehicle for gene transfer.  

Die Erfindung betrifft: Weiterhin eine Nukleinsäuresequenz gemäß einer der Sequenzen Seq ID Nos. 1, 2, 4, 8, 9, 21, 24, 26, 29, 30, 31, 36, 40, 42, 51, 53, 60, 68, 72, 73, 75, 78, 80, 81, 82, 87, 89, und 100, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Ovarnormalgewebe und gleichzeitig in Pankreastumorgewebe erhöht exprimiert sind.The invention further relates to a nucleic acid sequence according to one of the Sequences Seq ID Nos. 1, 2, 4, 8, 9, 21, 24, 26, 29, 30, 31, 36, 40, 42, 51, 53, 60, 68, 72, 73, 75, 78, 80, 81, 82, 87, 89, and 100, characterized in that they are in Ovarnormal tissue and are simultaneously expressed in pancreatic tissue increased.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Nukleinsäuresequenz gemäß einer der Sequenzen Seq ID Nos. 5, 46, 49, 56, 61 und 77, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Ovarnormalgewebe und gleichzeitig in Penistumorgewebe erhöht exprimiert sind.The invention further relates to a nucleic acid sequence according to one of the Sequences Seq ID Nos. 5, 46, 49, 56, 61 and 77, characterized in that they are expressed in ovarian normal tissue and at the same time increased in penile tumor tissue.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Nukleinsäuresequenz Sequenz Seq ID No. 44, dadurch gekennzeichnet, daß sie im Ovarnormalgewebe und gleichzeitig in Nierentumorgewebe erhöht exprimiert sind. The invention further relates to a nucleic acid sequence Seq ID. 44 characterized in that they are in Ovarnormalgewebe and simultaneously in Kidney tumor tissues are expressed increased.  

Bedeutungen von Fachbegriffen und AbkürzungenMeanings of technical terms and abbreviations

Nukleinsäuren = Unter Nukleinsäuren sind in der vorliegenden Erfindung zu verstehen: mRNA, partielle cDNA, vollängen cDNA und genomische Gene (Chromosomen).
ORF = Open Reading Frame, eine definierte Abfolge von Aminosäuren die von der cDNA-Sequenz abgeleitet werden kann.
Contig = Eine Menge von DNA-Sequenzen, die aufgrund sehr großer Ähnlichkeiten zu einer Sequenz zusammengefaßt werden können (Consensus).
Singleton = Ein Contig, der nur eine Sequenz enthält.Nucleic acids = By nucleic acids are meant in the present invention: mRNA, partial cDNA, full length cDNA and genomic genes (chromosomes).
ORF = Open Reading Frame, a defined sequence of amino acids that can be derived from the cDNA sequence.
Contig = A set of DNA sequences, which can be summarized because of very similarities to a sequence (consensus).
Singleton = a contig that contains only one sequence.

Erklärung zu den AlignmentparameternExplanation of the alignment parameters

minimal initial match = minimaler anfänglicher Identitätsbereich
maximum pads per read = maximale Anzahl von Insertionen
maximum percent mismatch = maximale Abweichung in %minimal initial match = minimum initial identity range
maximum pads per read = maximum number of insertions
maximum percent mismatch = maximum deviation in%

Erklärung der AbbildungenExplanation of the pictures

Fig. 1 zeigt die systematische Gen-Suche in der Incyte LifeSeq Datenbank. Fig. 1 shows the systematic gene search in the Incyte LifeSeq database.

Fig. 2a zeigt das Prinzip der EST-Assemblierung. Fig. 2a shows the principle of EST assembly.

Fig. 2b1-2b4 zeigt das gesamte Prinzip der EST-Assemblierung. Fig. 2b1-2b4 shows the entire principle of the EST assembly.

Fig. 3 zeigt die in silico Subtraktion der Genexpression in verschiedenen Geweben. Fig. 3 shows the in silico subtraction of gene expression in various tissues.

Fig. 4a zeigt die Bestimmung der gewebsspezifischen Expression über elektronischen Northern. Fig. 4a shows the determination of tissue-specific expression via electronic Northern.

Fig. 4b zeigt den elektronischen Northern. Fig. 4b shows the electronic Northern.

Fig. 5 zeigt die Isolierung von genomischen BAC- und PAC-Klonen. Figure 5 shows the isolation of genomic BAC and PAC clones.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele und Nukleinsäure- Sequenzen zu beschränken.The following examples illustrate the preparation of the invention Nucleic acid sequences, without the invention being limited to these examples and nucleic acid Restrict sequences.

Beispiel 1example 1 Suche nach Tumor-bezogenen KandidatengenenSearch for tumor-related candidate genes

Zuerst wurden sämtliche ESTs des entsprechenden Gewebes aus der LifeSeq- Datenbank (vom Oktober 1997) extrahiert. Diese wurden dann mittels des Programms GAP4 des Staden-Pakets mit den Parametern 0% mismatch, 8 pads per read und einem minimalen match von 20 assembliert. Die nicht in die GAP4- Datenbank aufgenommenen Sequenzen (Fails) wurden erst bei 1% mismatch und dann nochmals bei 2% mismatch mit der Datenbank assembliert. Aus den Contigs der Datenbank, die aus mehr als einer Sequenz bestanden, wurden Consensussequenzen errechnet. Die Singletons der Datenbank, die nur aus einer Sequenz bestanden, wurden mit den nicht in die GAP4-Datenbank aufgenommenen Sequenzen bei 2% mismatch erneut assembliert. Wiederum wurden für die Contigs die Consensussequenzen ermittelt. Alle übrigen ESTs wurden bei 4% mismatch erneut assembliert. Die Consensussequenzen wurden abermals extrahiert und mit den vorherigen Consensussequenzen sowie den Singletons und den nicht in die Datenbank aufgenommenen Sequenzen abschließend bei 4% mismatch assembliert. Die Consensussequenzen wurden gebildet und mit den Singletons und Fails als Ausgangsbasis für die Gewebsvergleiche verwendet. Durch diese Prozedur konnte sichergestellt werden, daß unter den verwendeten Parametern sämtliche Sequenzen von einander unabhängige Genbereiche darstellten.First, all ESTs of the corresponding tissue from the LifeSeq Database (of October 1997) extracted. These were then using the Program GAP4 of the Staden package with the parameters 0% mismatch, 8 pads per read and a minimum match of 20 assembled. Those not in the CAP4 Database recorded sequences (Fails) were first mismatched at 1% and then again assembled at 2% mismatch with the database. From the contigs the database, which consisted of more than one sequence Consensus sequences calculated. The singletons of the database, which consists of only one Sequence were included with those not in the GAP4 database Sequences reassembled at 2% mismatch. Again, for the contigs the consensus sequences determined. All other ESTs were mismatched at 4% reassembled. The consensus sequences were extracted again with and the previous consensus sequences as well as the singletons and not in the Finally, the sequences recorded in the database were finally assembled at 4% mismatch. The consensus sequences were formed using the singletons and fails as Starting basis used for the tissue comparisons. Through this procedure could be ensured that all sequences under the parameters used independent gene regions.

Fig. 2b1-2b4 veranschaulicht die Verlängerung der Ovarnormalgewebe ESTs. Fig. 2b1-2b4 illustrates the extension of the Ovarnormalgewebe ESTs.

Die so assemblierten Sequenzen der jeweiligen Gewebe wurden anschließend mittels des gleichen Programms miteinander verglichen (Fig. 3). Hierzu wurden erst alle Sequenzen des ersten Gewebes in die Datenbank eingegeben. (Daher war es wichtig, daß diese voneinander unabhängig waren.)The sequences of the respective tissues thus assembled were then compared with one another by means of the same program ( FIG. 3). For this purpose, first all sequences of the first tissue were entered into the database. (Therefore, it was important that they were independent of each other.)

Dann wurden alle Sequenzen des zweiten Gewebes mit allen des ersten verglichen. Das Ergebnis waren Sequenzen, die für das erste bzw. das zweite Gewebe spezifisch waren, sowie welche, die in beiden vorkamen. Bei Letzteren wurde das Verhältnis der Häufigkeit des Vorkommens in den jeweiligen Geweben ausgewertet. Sämtliche, die Auswertung der assemblierten Sequenzen betreffenden Programme, wurden selbst entwickelt.Then all sequences of the second tissue were compared to all of the first. The result was sequences corresponding to the first and second tissues, respectively were specific, as well as those that occurred in both. In the latter was the Ratio of frequency of occurrence in the respective tissues evaluated. All programs concerning the evaluation of the assembled sequences, were self-developed.

Alle Sequenzen, die mehr als viermal in jeweils einem der verglichenen Gewebe vorkamen, sowie alle, die mindestens fünfmal so häufig in einem der beiden Gewebe vorkamen wurden weiter untersucht. Diese Sequenzen wurden einem elektronischen Northern (s. Beispiel 2.1) unterzogen, wodurch die Verteilung in sämtlichen Tumor- und Normal-Geweben untersucht wurde (s. Fig. 4a und Fig. 4b). Die relevanten Kandidaten wurden dann mit Hilfe sämtlicher Incyte ESTs und allen ESTs öffentlicher Datenbanken verlängert (s. Beispiel 3). Anschließend wurden die Sequenzen und ihre Übersetzung in mögliche Proteine mit allen Nukleotid- und Proteindatenbanken verglichen, sowie auf mögliche, für Proteine kodierende Regionen untersucht. All sequences that occurred more than four times in each of the compared tissues as well as those that occurred at least five times as frequently in one of the two tissues were further investigated. These sequences were an electronic Northern (s. Example 2.1) is subjected, whereby the distribution in all tumor and normal tissues was examined (s. Fig. 4a and Fig. 4b). The relevant candidates were then extended using all Incyte ESTs and all ESTs of public databases (see Example 3). Subsequently, the sequences and their translation into possible proteins were compared with all nucleotide and protein databases, as well as examined for possible coding regions for proteins.

Beispiel 2Example 2 Algorithmus zur Identifikation und Verlängerung von partiellen cDNA-Sequenzen mit verändertem ExpressionsmusterAlgorithm for identification and extension of partial cDNA sequences with altered expression pattern

Im folgenden soll ein Algorithmus zur Auffindung über- oder unterexprimierter Gene erläutert werden. Die einzelnen Schritte sind der besseren Übersicht halber auch in einem Flußdiagramm zusammengefaßt (s. Fig. 4b).In the following, an algorithm for finding overexpressed or underexpressed genes will be explained. The individual steps are also summarized in a flow chart for the sake of clarity (see Fig. 4b).

2.1 Elektronischer Northern-Blot2.1 Electronic Northern blot

Zu einer partiellen DNA-Sequenz S, z. B. einem einzelnen EST oder einem Contig von ESTs, werden mittels eines Standardprogramms zur Homolgiesuche, z. B. BLAST (Altschul, S. F., Gish W., Miller, W., Myers, E. W. und Lipman, D. J. (1990) J. Mol. Biol., 215, 403-410), BLAST2 (Altschul, S. F., Madden, T. L., Schäffer, A. A., Zhang, J., Zhang, Z., Miller, W. und Lipman, D. J. (1997) Nucleic Acids Research 25 3389-3402) oder FASTA (Pearson, W. R. und Lipman, D. J. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 2444-2448), die homologen Sequenzen in verschiedenen nach Geweben geordneten (privaten oder öffentlichen) EST- Bibliotheken bestimmt. Die dadurch ermittelten (relativen oder absoluten) Gewebe­ spezifischen Vorkommenshäufigkeiten dieser Partial-Sequenz S werden als elektronischer Northern-Blot bezeichnet.To a partial DNA sequence S, z. A single EST or a contig of ESTs, are determined by means of a standard homolgine search program, e.g. B. BLAST (Altschul, S.F., Gish W., Miller, W., Myers, E.W. and Lipman, D.J. (1990) J. Biol., 215, 403-410), BLAST2 (Altschul, S.F., Madden, T.L., Schäffer, A.A., Mol. Zhang, J., Zhang, Z., Miller, W. and Lipman, D.J. (1997) Nucleic Acids Research 25 3389-3402) or FASTA (Pearson, W.R. and Lipman, D.J. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 2444-2448), the homologous sequences in various tissue-specific (private or public) EST Libraries determined. The resulting (relative or absolute) tissue specific occurrence frequencies of this partial sequence S are called called electronic Northern Blot.

2.1.12.1.1

Analog der unter 2.1 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Sequenz Seq. ID No. .90 gefunden, die .9,2 .x stärker im normalen Ovargewebe als im Tumorgewebe vorkommt.Analogously to the procedure described under 2.1, the sequence Seq. ID No. .9.2 .x stronger in normal ovarian tissue than in tumor tissue occurs.

Das Ergebnis ist wie folgt:The result is as follows:

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 90 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 90

2.1.22.1.2

Analog der unter 2.1 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Sequenz Seq. ID No. .3 gefunden die . .10,3. . .x stärker im normalen Ovargewebe als im Tumorgewebe vorkommt.Analogously to the procedure described under 2.1, the sequence Seq. ID No. .3 found the. .10,3. , .x stronger in normal ovarian tissue than in tumor tissue occurs.

Das Ergebnis ist wie folgt: The result is as follows:  

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 3 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 3

2.1.32.1.3

Analog der unter 2.1 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Sequenz Seq. ID No. .20 gefunden, die .15. .x stärker im normalen Ovargewebe als im Tumorgewebe vorkommt.Analogously to the procedure described under 2.1, the sequence Seq. ID No. .20 found, the .15. .x stronger in normal ovarian tissue than in tumor tissue occurs.

Das Ergebnis ist wie folgt:The result is as follows:

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 20 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 20

In analoger Verfahrensweise wurden auch folgende Northerns gefunden: In an analogous procedure, the following Northerns were also found:  

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 1 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 1

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 2 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 2

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 3 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 3

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 4 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 4

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 5 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 5

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 6 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 6

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 7 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 7

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 8 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 8

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 9 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 9

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 10 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 10

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 11 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 11

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 12 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 12

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 13 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 13

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 14 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 14

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 15 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 15

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 16 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 16

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 17 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 17

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 18 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 18

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 19 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 19

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 20 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 20

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 21 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 21

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 22 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 22

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 23 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 23

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 24 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 24

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 25 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 25

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 26 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 26

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 27 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 27

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 28 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 28

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 29 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 29

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 30 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 30

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 31 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 31

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 32 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 32

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 33 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 33

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 34 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 34

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 35 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 35

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 36 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 36

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 37 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 37

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 38 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 38

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 39 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 39

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 40 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 40

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 41 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 41

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 42 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 42

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 43 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 43

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 44 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 44

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 45 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 45

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 46 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 46

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 47 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 47

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 48 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 48

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 51 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 51

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 52 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 52

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 53 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 53

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 54 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 54

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 55 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 55

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 56 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 56

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 57 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 57

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 58 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 58

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 59 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 59

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 60 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 60

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 61 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 61

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 62 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 62

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 63 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 63

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 64 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 64

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 65 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 65

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 66 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 66

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 67 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 67

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 68 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 68

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 69 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 69

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 70 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 70

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 71 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 71

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 72 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 72

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 73 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 73

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 74 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 74

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 75 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 75

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 76 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 76

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 77 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 77

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 78 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 78

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 79 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 79

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 80 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 80

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 81 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 81

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 82 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 82

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 83 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 83

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 84 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 84

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 85 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 85

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 86 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 86

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 87 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 87

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 88 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 88

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 89 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 89

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 90 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 90

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 91 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 91

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 92 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 92

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 93 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 93

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 94 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 94

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 95 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 95

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 96 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 96

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 97 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 97

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 98 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 98

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 99 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 99

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 100 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 100

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 101 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 101

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 102 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 102

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 103 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 103

2.2 Fisher-Test2.2 Fisher test

Um zu entscheiden, ob eine Partial-Sequenz S eines Gens in einer Bibliothek für Normal-Gewebe signifikant häufiger oder seltener vorkommt als in einer Bibliothek für entartetes Gewebe, wird Fishers Exakter Test, ein statistisches Standardverfahren (Hays, W. L., (1991) Statistics, Harcourt Brace College Publishers, Fort Worth), durchgeführt.To decide if a partial sequence S of a gene in a library for Normal tissue is significantly more common or less common than in a library for degenerated tissue, Fisher's Exact Test, becomes a statistical Standard Methods (Hays, W.L., (1991) Statistics, Harcourt Brace College Publishers, Fort Worth).

Die Null-Hypothese lautet: die beiden Bibliotheken können bezüglich der Häufigkeit zu S homologer Sequenzen nicht unterschieden werden. Falls die Null-Hypothese mit hinreichend hoher Sicherheit abgelehnt werden kann, wird das zu S gehörende Gen als interessanter Kandidat für ein Krebs-Gen akzeptiert, und es wird im nächsten Schritt versucht, eine Verlängerung seiner Sequenz zu erreichen.The null hypothesis is: the two libraries can vary in frequency to S homologous sequences are not distinguished. If the null hypothesis can be denied with sufficiently high certainty, the belonging to S Gene is accepted as an interesting candidate for a cancer gene, and it is in the next step tries to achieve an extension of its sequence.

Beispiel 3Example 3 Automatische Verlängerung der partial-SequenzAutomatic extension of the partial sequence

Die automatische Verlängerung der Partial-Sequenz S vollzieht sich in drei Schritten:
The automatic extension of the partial sequence S takes place in three steps:

  • 1. Ermittlung aller zu S homologen Sequenzen aus der Gesamtmenge der zur Verfügung stehenden Sequenzen mit Hilfe von BLAST1. Determination of all to S homologous sequences from the total amount of the Available sequences using BLAST
  • 2. Assemblierung dieser Sequenzen mittels des Standardprogramms GAP4 (Bonfield, J. K., Smith, K. F., und Staden R. (1995), NucleicAcids Research 23 4992-4999) (Contig-Bildung).2. Assembly of these sequences using the standard program GAP4 (Bonfield, J.K., Smith, K.F., and Staden R. (1995), Nucleic Acids Research 23 4992-4999) (contig formation).
  • 3. Berechnung einer Konsens-Sequenz C aus den assemblierten Sequenzen3. Calculation of a consensus sequence C from the assembled sequences

Die Konsens-Sequenz C wird im allgemeinen länger sein als die Ausgangssequenz S. Ihr elektronischer Northern-Blot wird demzufolge von dem für S abweichen. Ein erneuter Fisher-Test entscheidet, ob die Alternativ-Hypothese der Abweichung von einer gleichmäßigen Expression in beiden Bibliotheken aufrechterhalten werden kann. Ist dies der Fall, wird versucht, C in gleicher Weise wie S zu verlängern. Diese Iteration wird mit der jeweils erhaltenen Konsensus-Sequenzen Ci (i: Index der Iteration) fortgesetzt bis die Alternativ-Hypothese verworfen wird (if Ho Exit; Abbruchkriterium I) oder bis keine automatische Verlängerung mehr möglich ist (while Ci < Ci-1; Abbruchkriterium II).The consensus sequence C will generally be longer than the starting sequence S. As a result, its electronic Northern blot will differ from that for S. A renewed Fisher test will determine whether the alternative hypothesis of deviation from uniform expression can be maintained in both libraries. If so, an attempt is made to extend C in the same way as S. This iteration is continued with the respectively obtained consensus sequences C i (i: index of the iteration) until the alternative hypothesis is rejected (if Ho Exit, termination criterion I) or until no automatic extension is possible (while C i <C i -1 , termination criterion II).

Im Fall des Abbruchkriteriums II bekommt man mit der nach der letzten Iteration vorliegenden Konsens-Sequenz eine komplette oder annähernd komplette Sequenz eines Gens, das mit hoher statistischer Sicherheit mit Krebs in Zusammenhang gebracht werden kann.In the case of the termination criterion II you get with the after the last iteration present consensus sequence a complete or nearly complete sequence a gene that is associated with cancer with high statistical certainty can be brought.

Analog der oben beschriebenen Beispiele konnten die in der Tabelle I beschriebenen Nukleinsäure-Sequenzen aus Ovarnormalgewebe gefunden werden. Analogous to the examples described above, those described in Table I. Nucleic acid sequences can be found from Ovarnormalgewebe.  

Ferner konnten zu den einzelnen Nukleinsäure-Sequenzen die Peptidsequenzen (ORF's) bestimmt werden, die in der Tabelle II aufgelistet sind, wobei wenigen Nukleinsäure-Sequenzen kein Peptid zugeordnet werden kann und einigen Nukleinsäure-Sequenzen mehr als ein Peptid zugeordnet werden kann. Wie bereits oben erwähnt, sind sowohl die ermittelten Nukleinsäure-Sequenzen, als auch die den Nukleinsäure-Sequenzen zugeordneten Peptid-Sequenzen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Furthermore, the peptide sequences for the individual nucleic acid sequences (ORF's) listed in Table II, with few Nucleic acid sequences no peptide can be assigned and some Nucleic acid sequences can be assigned more than one peptide. As already mentioned above, both the detected nucleic acid sequences, as well as the Nucleic acid sequences associated with peptide sequences subject of present invention.  

TABELLE IITABLE II

DNA-Sequenzen DNA sequences Peptid-Sequenzen (ORF's) Peptide sequences (ORFs) Seq. ID. No.Seq. ID. No. Seq. ID. No.Seq. ID. No. 11 104104 22 105105 33 106106 44 107107 55 108108 66 109109 110@110 @ 111@111 @ 77 112112 113@113 @ 114@114 @ 88th 115115 116@116 @ 117@117 @ 99 118118 119@119 @ 120@120 @ 1010 121121 122@122 @ 1111 123123 124@124 @ 125@125 @ 1212 126126 127@127 @ 1313 128128 129@129 @ 130@130 @ 1414 131131 132@132 @ 1515 133133 134134 135135 1616 136136 137137 1717 138138 139139 1818 140140 141141 142142 1919 143143 144144 145145 2020 146146 147@147 @ 148148 2121 149149 150150 151151 2222 152152 153153 154154 2323 155155 156156 2424 157157 158@158 @ 159@159 @ 2525 160160 161@161 @ 2626 162162 163@163 @ 164@164 @ 2727 165165 166@166 @ 2828 167167 168@168 @ 169@169 @ 2929 170170 171@171 @ 3030 172172 173@173 @ 3131 174174 175@175 @ 176@176 @ 3232 177177 178@178 @ 3333 179179 180@180 @ 181@181 @ 3434 182182 183@183 @ 184@184 @ 3535 185185 186@186 @ 187@187 @ 3636 188188 189@189 @ 190@190 @ 3737 191191 192@192 @ 193@193 @ 3838 194194 3838 195195 196@196 @ 3939 197197 198@198 @ 199@199 @ 4040 200200 201@201 @ 202@202 @ 4141 203203 204@204 @ 205@205 @ 4242 206206 207@207 @ 208@208 @ 4343 209209 210@210 @ 211@211 @ 4444 212212 213@213 @ 214@214 @ 4545 215215 216@216 @ 217217

Die erfinderischen Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 76 der ermittelten Kandidatengene und die ermittelten Aminosäure-Sequenzen Seq. ID No. 77 bis Seq. ID No. 160 werden in dem nachfolgenden Sequenzprotokoll beschrieben.The inventive nucleic acid sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 76 of the determined candidate genes and the amino acid sequences Seq. ID No. 77 to Seq. ID No. 160 are described in the Sequence Listing below.

Sequenzprotokoll sequence Listing

Claims (41)

1. Eine Nukleinsäure-Sequenz, die ein Genprodukt oder ein Teil davon kodiert, umfassend
  • a) eine Nukleinsäure-Sequenz, ausgewählt aus der Gruppe Seq ID No. 1-103.
  • b) eine allelische Variation der unter a) genannten Nukleinsäure­ sequenzen oder
  • c) eine Nukleinsäure-Sequenz, die komplementär zu den unter a) oder b) genannten Nukleinsäure-Sequenzen ist.
A nucleic acid sequence encoding a gene product or a portion thereof
  • a) a nucleic acid sequence selected from the group Seq ID no. 1-103.
  • b) an allelic variation of the nucleic acid sequences mentioned under a) or
  • c) a nucleic acid sequence which is complementary to the nucleic acid sequences mentioned under a) or b).
2. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einer der Sequenzen Seq ID Nos. 1-103, oder eine komplementäre oder allelische Variante davon.2. A nucleic acid sequence according to one of the sequences Seq ID Nos. 1-103, or a complementary or allelic variant thereof. 3. Nukleinsäure-Sequenz Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 103, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Ovarnormalgewebe erhöht exprimiert sind.3. Nucleic acid sequence Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 103, by characterized in that they are expressed increased in Ovarnormalgewebe. 4. BAC, PAC und Cosmid-Klone, enthaltend funktionelle Gene und ihre chromosomale Lokalisation, entsprechend den Sequenzen Seq. ID. No. 1 bis Seq. ID No. 103, zur Verwendung als Vehikel zum Gentransfer.4. BAC, PAC and cosmid clones containing functional genes and theirs chromosomal localization, corresponding to the sequences Seq. ID. No. 1 to Seq. ID No. 103, for use as a vehicle for gene transfer. 5. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 90%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure-Sequenz aufweist.5. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 4, characterized characterized in that it has a 90% homology to a human Having nucleic acid sequence. 6. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 95%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure-Sequenz aufweist.6. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 4, characterized characterized in that they have a 95% homology to a human Having nucleic acid sequence. 7. Eine Nukleinsäure-Sequenz, umfassend einen Teil der in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Nukleinsäure-Sequenzen, in solch einer ausreichenden Größe daß sie mit den Sequenzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 hybridisieren.A nucleic acid sequence comprising a part of claims 1 to 6 said nucleic acid sequences, in such a sufficient size they hybridize to the sequences according to claims 1 to 6. 8. Ein Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 50 bis 4500 bp aufweist. 8. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, characterized characterized in that the size of the fragment has a length of at least 50 to 4500 bp.   9. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 150 bis 4000 bp aufweist.9. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, characterized characterized in that the size of the fragment has a length of at least 150 to 4000 bp. 10. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, die mindestens eine Teilsequenz eines biologisch aktiven Polypeptids kodiert.10. A nucleic acid sequence according to any one of claims 1 to 9, the at least a partial sequence of a biologically active polypeptide encoded. 11. Eine Expressionskassette, umfassend ein Nukleinsäure-Fragment oder eine Sequenz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, zusammen mit mindestens einer Kontroll- oder regulatorischen Sequenz.11. An expression cassette comprising a nucleic acid fragment or a A sequence according to any one of claims 1 to 9, together with at least one Control or regulatory sequence. 12. Eine Expressionskassette, umfassend ein Nukleinsäure-Fragment oder eine Sequenz gemäß Anspruch 11, worin die Kontroll- oder regulatorische Sequenz ein geeigneter Promotor ist.12. An expression cassette comprising a nucleic acid fragment or a A sequence according to claim 11, wherein the control or regulatory sequence is a suitable promoter. 13. Eine Expressionskassette gemäß einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die auf der Kassette befindlichen DNA-Sequenzen ein Fusionsprotein kodieren, das ein bekanntes Protein und ein biologisch aktives Polypeptid-Fragment umfaßt.13. An expression cassette according to any one of claims 11 and 12, characterized in that the DNA sequences present on the cassette are Encode a fusion protein that is a known protein and a biologically active protein Polypeptide fragment. 14. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 zur Herstellung von Vollängen-Genen.14. Use of the nucleic acid sequences according to claims 1 to 10 for Production of full-length genes. 15. Ein DNA-Fragment, umfassend ein Gen, das aus der Verwendung gemäß Anspruch 14 erhältlich ist.15. A DNA fragment comprising a gene resulting from use according to Claim 14 is available. 16. Wirtszelle, enthaltend als heterologen Teil ihrer exprimierbaren genetischen Information ein Nukleinsäure-Fragment gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.16. Host cell containing as heterologous part of its expressible genetic Information a nucleic acid fragment according to any one of claims 1 to 10. 17. Wirtszelle gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es ein prokaryontisches oder eukaryontische Zellsystem ist.17. Host cell according to claim 16, characterized in that it is a prokaryotic or eukaryotic cell system. 18. Wirtszelle gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß das prokaryontische Zellsystem E. coli und das eukaryontische Zellsystem ein tierisches, humanes oder Hefe-Zellsystem ist.18. Host cell according to one of claims 16 or 17, characterized that the prokaryotic cell system E. coli and the eukaryotic cell system an animal, human or yeast cell system. 19. Ein Verfahren zur Herstellung eines Polypeptids oder eines Fragments, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirtszellen gemäß den Ansprüchen 16 bis 18 kultiviert werden. 19. A method for producing a polypeptide or a fragment thereby characterized in that the host cells are cultured according to claims 16 to 18 become.   20. Ein Antikörper, der geben ein Polypeptid oder ein Fragment gerichtet ist, welches von den Nukleinsäuren der Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 103 kodiert wird, das gemäß Anspruch 19 erhältlich ist.20. An antibody directed to give a polypeptide or fragment which is from the nucleic acids of sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 103 coded which is obtainable according to claim 19. 21. Ein Antikörper gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß er monoklonal ist.21. An antibody according to claim 20, characterized in that it is monoclonal is. 22. Ein Antikörper gemäß Anspruch 20 dadurch gekennzeichnet, daß er ein Phage- Display-Antikörper ist.22. An antibody according to claim 20, characterized in that it contains a phage Display antibody is. 23. Polypeptid-Teilsequenzen, gemäß den Sequenzen Seq. ID Nos. ORF 104-217.23. Polypeptide partial sequences according to the sequences Seq. ID Nos. ORF 104-217. 24. Polypeptid-Teilsequenzen gemäß Anspruch 22, mit mindestens 80%iger Homologie zu diesen Sequenzen.24. Polypeptide partial sequences according to claim 22, having at least 80% strength Homology to these sequences. 25. Ein aus einem Phage-Display hervorgegangenen Polypeptid, welches an die Polypeptid-Teilsequenzen gemäß Anspruch 24 binden kann.25. A resulting from a phage display polypeptide which to the Polypeptide partial sequences according to claim 24 can bind. 26. Polypeptid-Teilsequenzen gemäß Anspruch 22, mit mindestens 90%iger Homologie zu diesen Sequenzen.26. Polypeptide partial sequences according to claim 22, having at least 90% strength Homology to these sequences. 27. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen gemäß den Sequenzen Seq. ID No. 104 bis 217, als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen das Ovarialkarzinom.27. Use of the polypeptide partial sequences according to the sequences Seq. ID No. 104 to 217, as tools for finding agents against the Ovarian cancer. 28. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 103 zur Expression von Polypeptiden, die als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen das Ovarialkarzinom verwendet werden können.28. Use of the nucleic acid sequences according to the sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 103 for the expression of polypeptides used as tools for Locating drugs against the ovarian carcinoma can be used. 29. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 103 in sense oder antisense Form.29. Use of Nucleic Acid Sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 103 in sense or antisense form. 30. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen Seq. ID No. 104 bis Seq. ID No. 217 als Arzneimittel in der Gentherapie zur Behandlung des Ovarialkarzinom.30. Use of Polypeptide Partial Sequences Seq. ID No. 104 to Seq. ID No. 217 as a drug in gene therapy for the treatment of ovarian cancer. 31. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen Seq. ID No. 104 bis Seq. ID No. 217, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung gegen das Ovarialkarzinom.31. Use of Polypeptide Partial Sequences Seq. ID No. 104 to Seq. ID No. 217 for the manufacture of a medicament for the treatment of ovarian carcinoma. 32. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Polypeptid-Teilsequenz Seq. ID No. 104 bis Seq. ID No. 217. 32. A pharmaceutical composition containing at least one polypeptide partial sequence Seq. ID No. 104 to Seq. ID No. 217th   33. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es eine genomische Sequenz ist.33. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 10, characterized characterized in that it is a genomic sequence. 34. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es eine mRNA-Sequenz ist.34. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 10, characterized characterized in that it is an mRNA sequence. 35. Genomische Gene, ihre Promotoren, Enhancer, Silencer, Exonstruktur, Intronstruktur und deren Spleißvarianten, erhältlich aus den cDNAs der Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 103.35. Genomic Genes, Their Promoters, Enhancers, Silencers, Exon Structure, Intron structure and its splice variants, obtainable from the cDNAs of the Sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 103rd 36. Verwendung der genomischen Gene gemäß Anspruch 33, zusammen mit geeigneten regulativen Elementen.36. Use of the genomic genes according to claim 33, together with appropriate regulatory elements. 37. Verwendung gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das regulative Element ein geeigneter Promotor und/oder Enhancer ist.37. Use according to claim 34, characterized in that the regulative Element is a suitable promoter and / or enhancer. 38. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 300 bis 3500 bp aufweist.38. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, characterized characterized in that the size of the fragment has a length of at least 300 to 3500 bp. 39. Eine Nukleinsäuresequenz gemäß einer der Sequenzen Seq ID Nos. 1, 2, 4, 8, 9, 21, 24, 26, 29, 30, 31, 36, 40,42, 51 53, 60, 68, 72, 73, 75, 78, 80, 81, 82, 87, 89, und 100, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Ovarnormalgewebe und gleichzeitig in Pankreastumorgewebe erhöht exprimiert sind.39. A nucleic acid sequence according to one of the sequences Seq ID Nos. 1, 2, 4, 8, 9, 21, 24, 26, 29, 30, 31, 36, 40, 42, 51, 53, 60, 68, 72, 73, 75, 78, 80, 81, 82, 87, 89, and 100, characterized in that they are in Ovarnormalgewebe and are simultaneously expressed in pancreatic tissue increased. 40. Eine Nukleinsäuresequenz gemäß einer der Sequenzen Seq ID Nos. 5, 46, 49, 56, 61 und 77, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Ovarnormalgewebe und gleichzeitig in Penistumorgewebe erhöht exprimiert sind.40. A nucleic acid sequence according to one of the sequences Seq ID Nos. 5, 46, 49, 56, 61 and 77, characterized in that they are in Ovarnormalgewebe and are simultaneously expressed in penile tumor tissues increased. 41. Eine Nukleinsäuresequenz Sequenz Seq ID No. 44, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Ovarnormalgewebe und gleichzeitig in Nierentumorgewebe erhöht exprimiert sind.41. A Nucleic Acid Sequence Seq ID. 44, characterized that it increases in ovarian normal tissue and at the same time in kidney tumor tissue are expressed.
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