DE19754000A1 - Vorrichtung und Verfahren zur elektrisch ausgelösten Mikrotropfenabgabe mit einem Dispensierkopf - Google Patents
Vorrichtung und Verfahren zur elektrisch ausgelösten Mikrotropfenabgabe mit einem DispensierkopfInfo
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Description
Die Erfindung betrifft einen Dispensierkopf, der zur zeitlich
gesteuerten, elektrisch ausgelösten Abgabe von Mikrotropfen
eingerichtet ist, insbesondere einen Mehrkanaldispensierkopf
mit separat ansteuerbaren Mikropipetten, und ein Verfahren zur
Verwendung eines derartigen Dispensierkopfes.
Dispensierköpfe oder -module werden verbreitet für bio
technologische oder chemisch-technologische Aufgaben ein
gesetzt, um kontrolliert kleine Flüssigkeitsvolumina in Form
von Mikrotropfen abzugeben. Ein Beispiel hierfür ist die
Herstellung von miniaturisierten DNS-Arrays für gentechnische
Anwendungen, wobei durch eine geringe Tropfengröße eine hohe
Klondichte erzielt wird, wofür piezoelektrisch betätigte
Mikropipetten besonders gut geeignet sind. DNS-Klone, Mikro
organismen, Zellen, Zellbestandteile oder Biomoleküle werden
üblicherweise als Wirksubstanzen in Mikrotiterplatten mit
einer Vielzahl von Vertiefungen (beispielsweise 96 oder 384)
gelagert. Damit Arrays aus beispielsweise zehntausenden ver
schiedener DNS-Sequenzen (sogenannte DNS-Chips) schnell her
gestellt werden können, sind Dispensiermodule erforderlich,
die hochparallel oder mit einer hinreichenden seriellen
Geschwindigkeit Flüssigkeiten aus Mikrotiterplatten für
kombinatorische Zwecke auf Substratoberflächen übertragen
können.
Es ist allgemein bekannt, daß als Dispensiersysteme Einkanal-
Dispensierköpfe oder Mehrkanal-Dispensierköpfe in Form einer
linearen Reihenanordnung aus Mikropipetten eingesetzt werden.
Diese herkömmlichen Dispensiersysteme besitzen die folgenden
Nachteile.
Die Verwendung eines Einkanal-Dispensierkopfes mit einer
einzelnen Mikropipette bedeutet, daß die zu kombinierenden
Substanzen seriell von einem Reservoir (z. B. Mikrotiterplatte)
zu einem Reaktionssubstrat befördert werden müssen, wobei bei
jedem Substanzwechsel ein Reinigungsschritt erforderlich ist.
Diese Verfahrensweise ist wegen des Zeitaufwandes für
praktische Anwendungen der kombinatorischen Biotechnologie
oder Chemie unakzeptabel.
Mehrkanal-Dispensierköpfe, die im wesentlichen aus einer Reihe
von beispielsweise 8 bis 16 Einkanal-Dispensierköpfen
bestehen, erlauben zwar durch den parallelen Betrieb der
einzelnen Mikropipetten eine Verringerung des Zeitaufwandes,
erfordern jedoch bisher aufwendige Halterungs- und Steuer
anordnungen. Da jede einzelne Mikropipette mit zwei Steuer
leitungen zur Betätigung des Piezoelements und mit einer
Flüssigkeitsleitung zum Anlegen eines Spül- oder Beschickungs
druckes ausgestattet ist, stellen herkömmliche Mehrkanal-
Dispensierköpfe komplexe und schwerfällige Anordnungen dar. So
wäre beispielsweise bei einem Dispensierkopf mit einer Reihe
von 8 elektrisch betätigten Mikropipetten die Anbringung von
insgesamt 16 Steuerleitungen und 8 Druckleitungen erfor
derlich, die mit entsprechenden einzelnen Steuer- und Druck
einrichtungen verbunden sind. Soll ein derartiger Mehrkanal-
Dispensierkopf beispielsweise mit einer x-y-z-Stelleinrichtung
über einem Substrat verfahren werden, so stellt der komplexe
Aufbau des Dispensierkopfes wegen des Gewichts und der
erforderlichen Mitführung einer Vielzahl von Einzelleitungen
einen entscheidenden Nachteil für die Genauigkeit der
Dispensierkopfpositionierung dar. Bei ungenauer Mikrotropfen
plazierung wird jedoch die Effektivität der herkömmlichen
Dispensiersysteme in unakzeptabler Weise eingeschränkt. Ein
weiterer Nachteil besteht in der verhältnismäßig hohen Stör
anfälligkeit der reihenweise angeordneten Einkanal-Mikro
pipetten. Schließlich benötigt jeder der reihenweise ange
brachten Einkanal-Dispensierköpfe so viel Platz, daß die
Mikropipetten-Spitzen größere Abstände als die üblichen
Rastermaße von Mikrotiterplatten haben. Damit wird eine
Substanzaufnahme von Mikrotiterplatten uneffektiv.
Die Aufgabe der Erfindung ist es, einen verbesserten Mehr
kanal-Dispensierkopf zu schaffen, der sich insbesondere durch
einen vereinfachten Aufbau, eine vereinfachte Ansteuerbarkeit,
verkürzte Reaktionszeit und erhöhte Positionierungsgenauigkeit
auszeichnet. Die Aufgabe der Erfindung ist es ferner, ver
besserte Einsatzmöglichkeiten eines derartigen Dispensier
kopfes anzugeben.
Diese Aufgabe wird durch einen Mehrkanal-Dispensierkopf mit
den Merkmalen gemäß Patentanspruch 1 bzw. durch eine Ver
fahrensweise mit den Merkmalen gemäß Patentanspruch 12
gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung ergeben
sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Die Grundidee der Erfindung besteht in der Schaffung eines
Mehrkanal-Dispensierkopfes, bei dem Mikropipetten jeweils mit
einer elektrisch betätigbaren Auslöseeinrichtung, die einen
Masse- und einen Signalanschluß besitzt, zweidimensional oder
flächig auf einem gemeinsamen Träger angeordnet sind, der für
jeden Masse- oder Signalanschluß jeweils entsprechend einen
Masse- oder einen Signalkontakt aufweist, wobei die Masse-
und Signalkontakte am Träger in zwei voneinander beabstandeten
und elektrisch isolierten Ebenen angeordnet sind. Diese
Gestaltung ermöglicht einen wesentlich vereinfachten Aufbau
mit einer verdichteten Mikropipettenanordnung.
Die Erfindung kann mit allen Formen von Mikropipetten
realisiert werden, die mit einer elektrisch betätigbaren
Auslöseeinrichtung ausgerüstet und zur Mikrotropfenabgabe nach
Auslösung eines Druckpulses im Volumen der Mikropipette
eingerichtet sind. Die Auslöseeinrichtung kann eine Piezo
einrichtung, eine Ventilanordnung (in Kombination mit einer
Druckleitung) oder jede entsprechende elektrische Druckvor
richtung sein. Die zweidimensionale oder flächige Anordnung
von Mikropipetten auf einem gemeinsamen Träger kann jede
regelmäßige oder unregelmäßige Anordnung umfassen. Es wird
jedoch eine regelmäßige Anordnung mit geraden oder
konzentrisch kreisförmigen Reihen bevorzugt. Bei einer recht
winkligen Matrixanordnung bilden die Mikropipetten recht
winklig zueinander ausgerichtete Reihen und Spalten. Bei einer
schiefwinkligen Matrixanordnung bilden die Mikropipetten
gerade Reihen und Spalten, die schräg zueinander ausgerichtet
sind. Bei einer kreisförmigen Anordnung bilden die Mikro
pipetten konzentrische Kreise. Im letzteren Fall werden die im
folgenden genannten Reihen und Spalten durch radial angeord
nete (gerade) Mikropipettenreihen und kreisförmige Mikro
pipettenreihen gebildet.
Gemäß einer Ausführungsform besteht der Dispensierkopf gemäß
der Erfindung aus einer oder mehreren Mikropipettenreihen auf
einem gemeinsamen Träger, wobei die Massekontakte jeder Reihe
elektrisch miteinander verbunden sind und die Signalkontakte
mit einer Signal-Multiplexschaltung einzeln ansteuerbar sind.
Gemäß einer weiteren Gestaltung besteht der Dispensierkopf
gemäß der Erfindung aus einer Mehrzahl von Mikropipettenreihen
derart, daß die Mikropipetten zweidimensional maxtrixartig
spalten- und reihenweise angeordnet sind. Bei dieser Aus
führungsform sind die Massekontakte jeder Reihe elektrisch
verbunden, wobei eine Masse-Multiplexschaltung vorgesehen ist,
mit der die gemeinsamen Massekontakte der einzelnen Mikro
pipettenreihen einzeln ansteuerbar sind. Außerdem sind die
Signalkontakte jeder Mikropipettenspalte elektrisch
miteinander verbunden, wobei in diesem Fall die Signal-Multi
plexschaltung dazu vorgesehen ist, daß die gemeinsamen
Signalkontakte der Mikropipettenspalten einzeln ansteuerbar
sind.
Durch die Multiplex-Technik wird ermöglicht, daß durch Anlegen
des Masse- bzw. Signalpotentials an eine der Reihen bzw.
Spalten genau eine Auslöseeinrichtung einer Mikropipette
betätigt wird, deren Position der ausgewählten Reihe bzw.
Spalte entspricht.
Gemäß einer vorteilhaften Gestaltung der Mikropipetten ist
jede Mikropipette über eine Druckleitung mit einer ebenfalls
am Träger angebrachten Verteilereinrichtung verbunden, über
die ein Beschickungs- oder Reinigungsdruck auf die Mikro
pipetten gegeben werden kann. Die Verteilereinrichtung ist
entweder eine Mehrventilanordnung oder ein ventilfreies Ver
zweigungsstück.
Die Mikropipetten weisen ein Ladevolumen zur Aufnahme der
mikrotropfenweise abzugebenden Wirksubstanz und ein Träger
volumen zur Aufnahme einer Trägerflüssigkeit auf. Gemäß einem
bevorzugten Verfahren der Erfindung wird der Dispensierkopf
derart beschickt, daß zunächst eine Trägerflüssigkeit simultan
in alle Trägervolumen der Mikropipetten aufgenommen wird.
Anschließend werden an einer Wirksubstanzreservoiranordnung,
die eine Vielzahl von Reservoiren enthält, die jeweils ent
sprechend der Mikropipettenanordnung am Dispensierkopf aus
gerichtet sind, an jeder Mikropipette spezifisch Wirk
substanzen aufgenommen. Die Auslöseeinrichtung ist jeweils im
Bereich des Trägervolumens angebracht, so daß die mikro
tropfenweise Abgabe durch Betätigung der Auslöseeinrichtungen
und Vermittlung des Druckpulses über die Trägerflüssigkeit auf
die jeweilige Wirksubstanz erfolgt.
Die Erfindung besitzt die folgenden Vorteile. Der erfindungs
gemäße Mehrkanal-Dispensierkopf besitzt einen wesentlich ver
einfachten Aufbau, der je nach konkreter Mikropipettenanord
nung durch Einsatz der Multiplex-Technik auch eine Verein
fachung der Mikropipettenansteuerung erlaubt. Diese betrifft
sowohl die Zahl der zum Dispensierkopf führenden Masse- und
Signalleitungen, die unabhängig von der Zahl der Mikropipetten
auf zwei Leitungen reduziert sind, als auch den Umfang der zur
Ansteuerung der Mikropipetten erforderlichen Steuerelektronik.
Außerdem ist der vereinfachte Aufbau leichter manipulierbar
und somit genauer positionierbar. Schließlich erlaubt die
Anordnung von Mikropipetten auf einem gemeinsamen Träger eine
Verringerung des Mikropipettenabstandes, so daß entsprechend
Wirksubstanzen von Mikrotiterplatten mit geringem Abstand der
einzelnen Mikrotitervolumina aufgenommen werden können. Die
Zahl der parallel bearbeiteten Substanzen erhöht sich, so daß
eine entsprechende Zeitersparung erzielt wird. Der Mehrkanal-
Dispensierkopf gemäß der Erfindung erlaubt erstmalig eine
vollautomatische und reproduzierbare Steuerung der Dispen
sierkopfpositionierung und der Mikrotropfen-Abgabezeiten nach
vorgegebenen Programmustern, beispielsweise unter Einsatz
eines Steuerrechners.
Weitere Vorteile und Einzelheiten der Erfindung werden aus der
folgenden Beschreibung der beigefügten Zeichnungen ersicht
lich. Es zeigen:
Fig. 1: eine schematische Teil-Schnittansicht eines erfin
dungsgemäßen Mehrkanal-Dispensierkopfs;
Fig. 2: die Kontaktgestaltung für einen Mehrkanal-Dispensier
kopf gemäß einer ersten Ausführungsform der Erfindung,
bei dem eine Mikropipettenreihe vorgesehen ist;
Fig. 3: eine schematische Perspektivansicht eines Trägers
eines Dispensierkopfs gemäß einer zweiten Aus
führungsform der Erfindung, bei dem eine Mikro
pipettenmatrix vorgesehen ist;
Fig. 4: eine Illustration zur Befestigung einer Mikropipette
an einem Dispensierkopf;
Fig. 5: eine Übersichtsdarstellung der elektrischen Ansteue
rung eines Mehrkanal-Dispensierkopfs gemäß der
Erfindung;
Fig. 6: ein Schaltbild einer Hochspannungs-Versorgungsein
richtung;
Fig. 7: ein Schaltbild einer Multiplex-Anordnung;
Fig. 8: ein Schaltbild zum Zusammenwirken der Hochspannungs-
Versorgungseinrichtung mit den Multiplex-Anordnungen;
und
Fig. 9: eine schematische Übersichtsdarstellung zur Erläute
rung des Einsatzes eines Mehrkanal-Dispensierkopfes
gemäß der Erfindung.
Die Erfindung wird im folgenden unter Bezug auf einen
Dispensierkopf mit piezoelektrisch betätigbaren Mikropipetten
beschrieben, die zur vertikalen Abgabe von Mikrotropfen im
sub-µl-Bereich auf Substrate eingerichtet sind. Die Erfindung
ist jedoch nicht auf diese Anwendung beschränkt, sondern
allgemein bei allen Mikropartikelplazierungseinrichtungen mit
allen Arten von Auslöseeinrichtungen anwendbar, bei denen
elektrisch betätigte Dispenser reihen- oder matrixartig
angeordnet sind und die einzelnen Auslöseeinrichtungen jedes
Dispensers separat betätigbar sein sollen. Die Erfindung ist
ferner nicht auf ein bestimmtes, im folgenden beispielhaft
angeführtes Format der Mikropipettenanordnung beschränkt,
sondern auf beliebige Reihenlängen oder Matrix-Größen, zur
vertikalen oder horizontalen Mikrotropfen- oder partikelabgabe
anwendbar. Die Erfindung ist mit beliebigen oder kommerziell
verfügbaren, elektrisch betätigbaren Mikropipetten implemen
tierbar, so daß im folgenden Einzelheiten der Mikropipetten
nicht beschrieben werden.
Fig. 1 zeigt schematisch eine Schnittteilansicht eines erfin
dungsgemäßen Dispensierkopfs 10 mit einer Gruppe von Mikro
pipetten 20 (20a, 20b, . . .), die an einem gemeinsamen Träger
30 angebracht sind, der mit einer x-y-z-Stelleinrichtung
verstellbar ist. Jede Mikropipette 20 besitzt als Auslöse
einrichtung ein Piezoelement 21 mit zwei Steueranschlüssen,
die einen Masse-Anschluß 22 und einen Signal-Anschluß (oder:
Phase-Anschluß) 23 umfassen. An der Pipettenspitze bildet die
Mikropipette 20 ein Ladevolumen 24, das gegebenenfalls in ein
Trägervolumen 25 (s. unten) übergeht. Am entgegengesetzten
Ende der Mikropipette ist eine Druckleitung 26 vorgesehen,
deren Einzelheiten unten beschrieben werden.
Der Träger 30 besteht aus mindestens einem plattenförmigen
Trägerelement, das mit Aufnahmen 32 (32a, 32b, . . .) zur
Anbringung der Mikropipetten 20 versehen ist. Außerdem sind am
Träger 30 in zwei voneinander beabstandeten, elektrisch
isolierten, im wesentlichen ebenen Bereichen, die bei dem
dargestellten Beispiel durch die Oberflächen 31, 33 (oder
Seitenflächen) des Trägerelements gebildet werden, mit
Kontakten 34, 35 versehen, die jeweils einen Massekontakt 34
und einen Signalkonakt 35 umfassen. Die Masse- und Signal
kontakte 34, 35 stehen jeweils entsprechend mit den Masse-
und Signal-Anschlüssen 22, 23 der Piezoelemente 21 in
elektrischer Verbindung. Schließlich können elektronische
Bauelemente und Einrichtungen zu deren Befestigung und Ver
bindung am Träger vorgesehen sein. Hierzu ist der Träger
vorzugsweise selbst eine Schaltungsplatine. Es kann ins
besondere die komplette Versorgungs- und Multiplexelektronik
auf dem Träger angebracht sein.
An jeder Aufnahme 32 des Trägerelements 31 ist eine
Befestigungseinrichtung zur Halterung der Mikropipette 20
vorgesehen. Die Befestigung erfolgt vorzugsweise lösbar, um
einzelne Mikropipetten austauschen zu können. Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform wird die Befestigungseinrichtung
selbst durch die Masse- und Signalkontakte 34, 35 gebildet,
falls diese Federelemente sind, unter deren Wirkung die
Mikropipetten 20 mit dem Piezoelement 21 in der Aufnahme 32
festgehalten werden.
Die Anordnung der Mikropipetten auf dem gemeinsamen Träger
erlaubt es, daß der Abstand zwischen den Mikropipettenspitzen
so gering wird (z. B. 4,5 mm oder 9 mm), daß eine unmittelbare
Substanzaufnahme aus üblicherweise verwendeten Mikrotiter
platten simultan für alle Mikropipetten eines Dispensierkopfes
möglich ist. Die Anbringung der Masse- und Signalkontakte 34,
35 auf zwei getrennten Ebenen erlaubt ferner eine kreuzungs
freie, reihen- oder spaltenweise Verbindung von Kontakten, wie
dies im folgenden unter Bezug auf die Fig. 2 und 3
erläutert wird.
Gemäß einer ersten Ausführungsform der Erfindung werden die
Mikropipetten als lineare Reihe seitlich an einem gemeinsamen
flachen Träger angebracht. Fig. 2 zeigt ein Beispiel für die
Kontaktierung einer (nicht dargestellten) Platine (Platinen
layout), wie sie als ein Träger 30 realisiert sein kann.
Fig. 2 zeigt zwei Kontaktreihen 34, 35, die auf der Seiten
fläche einer Trägerplatine vorgesehen sind und jeweils eine
Vielzahl von Durchgangslöchern 341, 351 aufweisen, die zur
Aufnahme von federnden Lötösen eingerichtet sind und die mit
entsprechenden Aufnahmeöffnungen auf der Trägerplatine (ent
sprechend den Aufnahmen 32 in Fig. 1) ausgerichtet sind. Die
Mikropipetten verlaufen hier parallel zur Ebene des Trägers.
Gemäß einem wichtigen Merkmal der Erfindung sind die Kontakte
einer der Kontaktreihen miteinander elektrisch verbunden. Beim
dargestellten Beispiel sind die Massekontakte 34 miteinander
verbunden, während die Signalkontakte 35 voneinander getrennt
und einzeln ansteuerbar sind. Über ein übliches Anschlußteil
36, dessen Einzelheiten nicht dargestellt sind, sind der
gemeinsame Massekontakt 34 mit dem Masse-Anschluß einer Hoch
spannungs-Versorgungseinrichtung zur Ansteuerung der Piezo
elemente und die einzelnen Steuerkontakte 35 über eine Multi
plexschaltung mit einem Phase- oder Signal-Anschluß der Hoch
spannungs-Versorgungseinrichtung verbunden.
Das Bezugszeichen 37 weist auf eine Halterungseinrichtung hin,
mit der mehrere Mikropipettenreihen miteinander verbunden
werden, um so eine Mikropipettenmatrix zu bilden. Dies wird
dadurch erleichtert, daß die Reihenanordnung einen flachen
Aufbau ermöglicht, so daß die Mikropipetten auch in Spalten
richtung mit einem genügend geringen Abstand angeordnet werden
können.
Eine alternative Gestaltung eines Trägers 30 für eine matrix
artige, zweidimensionale Mikropipettenanordnung gemäß der
zweiten Ausführungsform der Erfindung ist in Fig. 3
(auseinandergezogene Darstellung) dargestellt. Der Träger 30
umfaßt drei Trägerteilelemente bestehend aus einer Grundplatte
311, einer Führungsplatte 312 und einer Deckplatte 313. Jedes
der Trägerteilelemente ist jeweils entsprechend mit Aufnahmen
321, 322 und 323 versehen, die im zusammengesetzten Zustand
der Trägerteilelemente zueinander ausgerichtet und zur
Halterung jeweils einer Mikropipette eingerichtet sind. In
jeder der Aufnahmen 321 bzw. 323 der Grundplatte 311 bzw. 313
befindet sich ein elektrischer Kontakt 34 bzw. 35. Die
Kontakte 34 (beispielsweise: Massekontakte 34) sind somit in
der Ebene der Grundplatte 311 mit Abstand von den Kontakten 35
(hier: Signalkontakte) in der Ebene der Deckplatte 313
angeordnet. Die Massekontakte 34 sind durch einen ersten
Kontaktkamm 341 reihenweise miteinander verbunden. Hierzu sind
Kontaktstege 341a, 341b, . . . vorgesehen, die sich entlang der
Reihen erstrecken und jeweils mit jedem der in der ent
sprechenden Reihe befindlichen Kontakte 34 verbunden sind. Für
die zweite Kontaktgruppe 35 ist entsprechend ein zweiter
Kontaktkamm 351 bestehend aus Kontaktstegen 351a, 351b, . . .
vorgesehen, der die Kontakte spaltenweise miteinander
verbindet. Spaltenweise bedeutet hier, daß die Kontakte 35 in
linearen Spalten jeweils untereinander verbunden werden, die
senkrecht oder schräg zur den linearen Reihen verlaufen, in
denen die Kontakte 34 miteinander verbunden sind. Die Kontakt
kämme 341, 351 sind mit Multiplex-Schaltungen (nicht dar
gestellt) verbunden, deren Funktion unten erläutert wird.
Bei der Ausführungsform gemäß Fig. 3 übernehmen die Kontakte
34, 35 wiederum die Funktion von Befestigungseinrichtungen.
Die Kontakte sind jeweils in den Aufnahmen federnd so
angeordnet, daß der Querschnitt der Aufnahme verringert wird
und ein in der Aufnahme befindliches Piezoelement einer
mechanischen Spannung ausgesetzt ist. Die Dicke der Führungs
platte 312 wird entsprechend der konkreten Piezoelement-
Bauform so gewählt, daß die Kontakte 34 bzw. 35 jeweils mit
den Masse- und Signalanschlüssen der Piezoelemente Kontakt
erhalten, wie diese in Fig. 4 gezeigt sind.
Fig. 4 zeigt Einzelheiten eines kommerziell verfügbaren Piezo
elements 21 mit Steueranschlüssen 22, 23. Bei Anlegen eines
Steuersignals (Hochspannung im Bereich von rd. 30 V bis
200 V) erfolgt eine Verformung des Piezoelements derart, daß
sich das mit dem Inneren der Mikropipette befindliche Volumen
verringert, so daß von der Mikropipettenspitze ein Mikro
tropfen abgegeben wird. Bei der Ausführungsform gemäß Fig. 2
ist jeder Steueranschluß über eine Lötöse 27, die in die
jeweilige Aufnahme am Träger ragt, mit den jeweiligen
Kontakten im Träger verbunden. Bei der Ausführungsform gemäß
Fig. 3 kann auf die Lötöse verzichtet werden, da die Kontakte
34, 35 in den Ausnehmungen 321 bzw. 323 den direkten Kontakt
mit den Steueranschlüssen 22, 23 herstellen.
Der oben beschriebene Aufbau des erfindungsgemäßen Mehrkanal-
Dispensierkopfes erlaubt eine vereinfachte elektronische
Steuerung durch Einsatz der Multiplex-Technik. Um auch die
Handhabung des Dispensierkopfs durch Reduzierung der Zahl der
elektrischen Steuerleitungen von ortsfesten Steuer- und Ver
sorgungseinrichtungen zu vereinfachen, sind je nach Aus
führungsform eine erste Multiplexschaltung 40 und/oder eine
zweite Multiplexschaltung 50 mit am Dispensierkopf 10
angebracht. Die Multiplexschaltung 40 ist zur Verteilung von
Phasen- oder Steuerimpulsen oder -signalen auf die Piezo
elementsteueranschlüsse von einzelnen oder spaltenförmig
angeordneten Mikropipetten vorgesehen. Die zweite Multiplex
schaltung 50 ist dementsprechend zur Verteilung von Masse
potentialen an die Piezoelement-Masseanschlüsse von reihen
weise angeordneten Mikropipetten vorgesehen. Fig. 5 zeigt
schematisch ein Blockschaltbild der ortsfesten Steuerein
richtung 60 (beispielsweise ein Computer), der ortsfesten
oder mit dem Träger beweglichen Versorgungseinrichtung 70 und
des in Bezug auf diese mit einer x-y-z-Stelleinrichtung (nicht
dargestellt) beweglichen Dispensierkopf 10 (gestrichelt
umrahmt). Die Darstellung macht einen wichtigen Vorteil der
Erfindung deutlich, daß nämlich neben den zwei Leitungen 74,
75 zur Piezoelementansteuerung lediglich zwei weitere
Leitungen 62, 63 zur Ansteuerung der Multiplexschaltungen 40,
50 zwischen dem beweglichen Dispensierkopf 10 und den orts
festen Laborsystemen vorgesehen sind.
Die Steuereinrichtung 60 dient der automatischen Steuerung des
gesamten Mikroplazierungssystems, insbesondere der Dispensier
kopfpositionierung und der zeitlichen Mikrotropfenabgabe.
Hierzu wird beispielsweise ein Computer mit einer zusätzlichen
Timer-Counter-Karte, einem Digital-Analog-Wandler (z. B.
National Instruments PC-A-02DC) und mehreren Digital-Aus
gängen für die Steuerbus-Leitungen (z. B. National Instruments
PC-DIO-96) versehen. Die Timer-Counter-Karte (z. B. PCL mit
AM 9513-Baustein) wird zur Erzeugung der je nach Anwendungsfall
erforderlichen Piezoimpulslänge (TTL-Impulse zur Hoch
spannungssteuerung) und der Tropfenfrequenz programmiert. Über
den Digital-Analog-Wandler in der Steuereinrichtung 60 kann
die Ausgangsspannung der Hochspannungsquelle 71 der Ver
sorgungseinrichtung 70 variiert werden. Diese Variations
möglichkeit ist vorteilhaft, um die Parameter der Versorungs
einrichtung 70 an die Kenngrößen der Mikropipetten des jeweils
verwendeten Dispensierkopfes und gegebenfalls an die zu
dispensierenden Lösungen anzupassen. Die jeweiligen Kenngrößen
(Pulspannung, Pulslänge, Tropfenfrequenz usw.) werden von der
Steuereinrichtung 60 verwaltet und in Datenbanken gespeichert.
Die Steuereinrichtung 60 ist über einen x-y-Steuerbus 61 mit
den Multiplexschaltungen 40 und 50 verbunden. Außerdem besteht
eine Verbindung mit der Versorgungseinrichtung 70 über die
Spannungseinstelleitung 64 und die Impulsleitung 65 zur
Pulsbreiten- und Frequenz-Steuerung der Versorgungseinrichtung
70.
Fig. 6 zeigt Einzelheiten der Versorgungseinrichtung 70, die
aus einer Hochspannungsquelle 71 und einer Pulsformungs
schaltung 72 besteht. Die Leitungen 64 bzw. 65 von der
Steuereinrichtung 60 sind jeweils entsprechend mit den
Schaltungen 71 bzw. 72 verbunden. Von der Versorgungsein
richtung 70 führt dann eine Steuerleitung 74 und eine
Masseleitung 75 zum Dispensierkopf 10. Über die Steuerleitung
74 wird ein Hochspannungspuls als Steuersignal für die Piezo
elemente der Mikropipetten übertragen. Die Hochspannungs-
Steuereinheit 71 besteht aus einem kommerziell erhältlichen
Linearspannungsverstärker. Die Pulsformungsschaltung 72 ist
eine schnell schaltende, flankenpräzise Hochspannungsschalt
stufe, die vom TTL-Puls der Steuereinrichtung 60 gesteuert
wird.
Einzelheiten der Multiplex-Schaltung 40 und deren Zusammen
wirken mit der Steuereinrichtung 60 und der Versorgungs
einrichtung 70 werden im folgenden unter Bezug auf das erste
Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 2 mit 16 Mikropipetten
erläutert. Bei dem ersten Ausführungsbeispiel ist eine Gruppe
von Mikropipetten reihenförmig angeordnet, wobei alle Massen
kontakte 34 der Mikropipetten elektrisch miteinander verbunden
sind. Eine Multiplexschaltung 50 gemäß Fig. 5 ist in diesem
Fall somit nicht vorgesehen. Die im folgenden unter Bezug auf
die Fig. 7 und 8 erläuterten Einzelheiten können jedoch in
analoger Weise auf die zweite Ausführungsform mit einer
matrixförmigen Mikropipettenanordnung gemäß Fig. 3 angewendet
werden. Die Multiplexschaltung 50 besitzt dann grundsätzlich
denselben Aufbau und dieselben Funktionen wie die Multiplex
schaltung 40, dies jedoch in Bezug auf die separate
Ansteuerung der Massekontakte miteinander verbundener Reihen.
Die Multiplexschaltung 40 (s. Fig. 5) umfaßt einen Multiplexer
41, eine Anzeigeeinrichtung 42 und eine Schalteranordnung 43.
Der Multiplexer 41 und die Anzeigeeinrichtung 42 sind in Fig.
7 gezeigt. Über den y-Steuerbus 62, der vom x-y-Steuerbus 61
abzweigt, erhält der Multiplexer 41 ein Selektionssignal, das
festlegt, welcher der Signalkontakte 35 des Dispensierkopfs 10
mit dem Hochspannungspuls von der Versorgungseinrichtung 70
beaufschlagt werden soll. Der Multiplexer 41 ist beispiels
weise ein digitaler Multiplexer vom Typ SN74LS4067. Daraufhin
gibt der Multiplexer 41 über eine der 16 Multiplexerausgangs
leitungen 64 ein Triggersignal aus, das an die Anzeigeein
richtung 42 und die Schalteranordnung 43 angelegt wird. Die
Anzeigeeinrichtung 42 ist lediglich ein Hilfsmittel zur Ver
einfachung der Erkennbarkeit, welche Mikropipette des
Dispensierkopfs gerade aktuell angesteuert wird. Zur
Realisierung der Erfindung ist es nicht zwingend erforderlich,
die Anzeigeeinrichtung 42 vorzusehen.
Die Schalteranordnung 43, deren Einzelheiten in Fig. 8 gezeigt
sind, wirkt wie eine Relaisgruppe bestehend aus einer Zahl der
in der Reihe angeordneten Mikropipetten (z. B. 16) entsprechen
den Schalteinheiten 431, . . . 4316. Jede der Schalteinheiten
enthält als Schaltmittel eine Transistorschaltung, die bei
Anlegen eines Triggersignals von einer der sechzehn Multi
plexerausgangsleitungen 64 anspricht und den über die Signal
leitung 74 gelieferte Hochspannungspuls an den Signalkontakt
35 des jeweils selektierten Piezoelements 21 weiterschaltet.
Durch das vom Multiplexer 41 gelieferte Triggersignal wird
somit entschieden, welche Mikropipette (bzw. welches Piezo
element) mit dem Hochspannungspuls beaufschlagt wird. Obwohl
bei der ersten Ausführungsform sämtliche Piezoelemente mit dem
Massepotential fest verbunden sind, wird nur eine Mikropipette
elektrisch versorgt und somit zur Mikrotropfenabgabe veran
laßt. Bei der zweiten Ausführungsform enthält die zweite
Multiplexerschaltung 50 entsprechend einen Multiplexer 51,
eine Anzeigeeinrichtung 52 und eine Schalteranordnung 53. Über
den x-Steuerbus 63 wird ein Selektionssignal an den Multi
plexer 51 geliefert, wodurch ausgewählt wird, welche der in
Bezug auf die Massekontakte verbundenen Mikropipettenreihen
mit der Masseleitung 75 von der Steuereinrichtung 70 verbunden
werden soll. Der Multiplexer 51 liefert wiederum ein ent
sprechendes Triggersignal, auf das eine der Schalteinheiten
der Schalteranordnung 53 das Massepotential auf die ent
sprechende Mikropipettenreihe durchschaltet. Durch das
Zusammenwirken der Multiplexschaltungen 40 und 50 wird genau
eine Mikropipette elektrisch versorgt, die der Reihe und
Spalte entspricht, die aktuell mit dem Hochspannungspuls bzw.
dem Massepotential beaufschlagt werden. Beim in Fig. 5 dar
gestellten Beispiel ist dies die Mikropipette in der zweiten
Spalte und zweiten Reihe.
Die Zahl der Schaltereinheiten 431, . . ., 531, . . . in jeder
Schalteranordnung 43, 53 wird an die jeweilige Reihen- und
Spaltenzahl des Dispensierkopfes 10 angepaßt. So können
beispielsweise bei einem Dispensierkopf mit 96 Mikropipetten
für eine Mikrotiterplatte mit 96 Substanzreservoirs
(Reservoirabstand rd. 9 mm) in der Schalteranordnung 43 acht
Schalteinheiten und in der Schalteranordnung 53 zwölf
Schalteinheiten vorgesehen sein. Die Schalteinheiten werden
vorzugsweise von den Multiplexern optoisoliert, um das Über
sprechen elektrischer Steuersignale zu vermeiden und um eine
Verstärkung der Multiplexersignale zu erzielen. Hierzu sind
für jede Schaltereinheit ein Optokoppler vorgesehen.
Fig. 9 zeigt ein weiteres Merkmal gemäß der Erfindung, mit dem
die Handhabung eines Mehrkanal-Dispensierkopfes vereinfacht
werden kann. Wie unter Bezug auf Fig. 1 angegeben, ist jede
Mikropipette 20 mit einer Druckleitung 26 versehen. Die
Druckleitungen 26 aller Mikropipetten sind mit einer
Verteilereinrichtung 80 verbunden, die auch am Dispensierkopf
10 angebracht ist. Von der Verteilereinrichtung 80 führt eine
Druckversorgungsleitung 81 zu einer ortsfesten Druckein
richtung (nicht dargestellt) führt. Die Druckeinrichtung ist
dazu vorgesehen, Unter- bzw. Überdrucke zur Aufnahme von
Trägerflüssigkeiten oder zu Reinigungszwecken oder eine
Druckstabilisierung bereitzustellen, die von der Verteiler
vorrichtung 80 auf die Druckleitungen 26 (z. B. Gasdruck
leitungen) übertragen werden.
Die Verteilereinrichtung 80 kann eine Mehrventilanordnung oder
eine Verzweigungsanordnung sein. Bei der Mehrventilanordnung
ist eine Ventilanzahl entsprechend der Zahl von Mikropipetten
am Dispensierkopf vorgesehen. Die Mehrventilanordnung erlaubt
die Druckansteuerung einzelner Mikropipetten für Beschickungs-
oder Reinigungszwecke. Bei der Verzweigungsanordnung mündet
die Druckversorgungsleitung 81 ohne Ventile in die Vielzahl
von Druckleitungen 26. Beim Einsatz der Verzweigungsanordnung
wird die Verfahrensweise zur Beschickung oder Reinigung und
zur Substanzaufnahme wie folgt realisiert. In einem ersten
Schritt wird der Dispensierkopf zu einem Trägerflüssigkeits
reservoir 91 gefahren, so daß die Mikropipettenspitzen
simultan in eine Trägerflüssigkeit eintauchen. Über die Druck
versorgungsleitung 81 wird an alle Mikropipetten ein Unter
druck derart angelegt, daß die Trägerflüssigkeit in das
Trägervolumen 25 jeder der Mikropipetten 20 eingesogen wird.
Die Einführung der Trägerflüssigkeit erfolgt soweit, daß ein
Füllstand bei der Höhe H oberhalb der jeweiligen Piezoelemente
erreicht wird. Die Trägerflüssigkeit hat die Aufgabe, einen an
den Piezoelementen gebildeten Druckpuls auf eine in die
Mikropipettenspitze geladene Wirksubstanz im Ladevolumen 24
zur Abgabe von Mikrotropfen zu übertragen. Dadurch werden in
vorteilhafter Weise die erforderlichen Wirksubstanzvolumina in
dem Submikroliterbereich verringert.
In einem zweiten Schritt wird der Dispensierkopf 10 zu einer
Mikrotiterplatte 92 gefahren und derart auf die Mikrotiter
reservoire oder -volumina 921, 922, 923 . . . abgesenkt, daß die
Mikropipettenspitzen in die Wirksubstanzen in den Reservoiren
eintauchen. Durch erneutes Anlegen eines Unterdrucks über die
Druckversorgungsleitung 81 wird die jeweilige Wirksubstanz in
die Mikropipettenspitze in die Ladevolumina 24 gezogen. Durch
geeignete Auswahl der Trägerflüssigkeit und der Lösungsmittels
der Wirksubstanz wird eine Vermischung von beiden Flüssig
keiten vermieden.
Anschließend wird der Dispensierkopf 10 zum Reaktionssubstrat
93 gefahren, wo der beabsichtigte kombinatorische Reaktions
ablauf durch gezieltes Positionieren von Mikrotropfen in den
einzelnen Wirksubstanzen an vorbestimmten Orten auf dem
Substrat 93 realisiert wird.
Der Vorteil dieser Verfahrensweise besteht darin, daß mit der
Verzweigungsanordnung, die einen sehr einfachen Aufbau auf
weist, positions- bzw. pipettenspezifisch am Dispensierkopf
Wirksubstanzen aufgenommen werden, ohne daß einzelne Ventile
betätigt werden müssen.
Der Dispensierkopf gemäß der Erfindung wird vorzugsweise bei
biotechnologischen, gentechnischen oder chemisch-technolo
gischen Verfahren eingesetzt. Die beschriebene Matrix mit
senkrecht oder schräg zueinander verlaufenden Reihen kann auch
durch eine andere zweidimensionale Anordnung ersetzt werden.
Sind die Mikropipetten beispielsweise kreisförmig angeordnet,
so erfolgt die Ansteuerung nicht über kartesische x-y-Koordi
naten, sondern über Polarkoordinaten. Dann realisieren die
Multiplexerschaltungen jeweils eine Radius- und Winkelauswahl.
Claims (14)
1. Mehrkanal-Dispensierkopf (10) mit einer Vielzahl von
Mikropipetten (20), die jeweils eine elektrisch betätigbare
Auslöseeinrichtung (21) mit einem Masse- und einem Signal
anschluß (22, 23) aufweisen,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Mikropipetten (20) als zweidimensionale Anordnung auf einem
gemeinsamen Träger (30) angebracht sind, der für jede Mikro
pipette (20) eine Aufnahme (32) mit einem Masse- und einem
Signalkontakt (34, 35) aufweist, wobei die Masse- und Signal
kontakte am Träger voneinander beabstandet angeordnet sind.
2. Mehrkanal-Dispensierkopf gemäß Anspruch 1, bei der die
Mikropipetten entlang einer ersten Dimension mehrere gerade
oder kreisförmige Reihen bilden, wobei die Massekontakte (34)
jeder Reihe untereinander elektrisch miteinander verbunden
sind und jeder der Signalkontakte (35) mit einer ersten
Multiplexschaltung (40) verbunden und einzeln ansteuerbar
ist.
3. Mehrkanal-Dispensierkopf gemäß Anspruch 2, bei der die
Mikropipetten entlang einer zweiten Dimension mehrere Spalten
bilden, die zu den Mikropipettenreihen mit verbundenen Masse
kontakten schräg oder senkrecht verlaufen, wobei die reihen
weise verbundenen Massekontakte jeweils mit einer zweiten
Multiplexschaltung (50) verbunden und mit dieser einzeln
ansteuerbar sind und wobei die Signalkontakte in den Mikro
pipettenspalten jeweils elektrisch miteinander verbunden sind
und die spaltenweise verbundenen Signalkontakte jeweils mit
der ersten Multiplexschaltung (40) verbunden und einzeln
ansteuerbar sind.
4. Mehrkanal-Dispensierkopf gemäß Anspruch 1, bei der die
Mikropipetten matrixartig in zueinander senkrecht oder schräg
verlaufenden Reihen und Spalten angeordnet sind, wobei die
Massekontakte reihenweise und die Signalkontakte spaltenweise
elektrisch verbunden sind und wobei die gemeinsamen Masse
kontakte jeder einzelnen Reihe und die gemeinsamen Signal
kontakte jeder einzelnen Spalte jeweils entsprechend mit einer
ersten bzw. zweiten Multiplexschaltung (40, 50) verbunden und
einzeln ansteuerbar sind.
5. Mehrkanal-Dispensierkopf gemäß Anspruch 4, bei der die
Mikropipetten entsprechend einem Raster von Reservoiren einer
Mikrotiterplatte angeordnet sind.
6. Mehrkanal-Dispensierkopf gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, bei dem die Masse- und Signalkontakte (34, 35)
Federelemente sind, die jeweils in die Aufnahmen (32) für die
Mikropipetten hineinragen und Befestigungseinrichtungen für
diese bilden.
7. Mehrkanal-Dispensierkopf gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6,
bei der die Multiplexschaltungen (40, 50) und eine Versor
gungseinrichtung (70) am Dispensierkopf angebracht und mit
diesem beweglich sind.
8. Mehrkanal-Dispensierkopf gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7,
bei der die Multiplexschaltungen (40, 50) jeweils einen
Multiplexer (41, 51) und eine Schalteranordnung (43, 53)
aufweisen, wobei jede Schalteranordnung (43, 53) eine Vielzahl
von Schaltereinheiten jeweils entsprechend der Zahl der Reihen
mit elektrisch verbundenen Massekontakten und der dazu schräg
oder senkrecht verlaufenden Reihen mit elektrisch verbundenen
Signalkontakten enthält.
9. Mehrkanal-Dispensierkopf gemäß einem der vorhergehenden An
sprüche, bei dem die Mikropipetten (20) jeweils Druckleitungen
(26) aufweisen,die über eine am Dispensierkopf befestigte Ver
teilereinrichtung (80) mit einer Druckversorgungsleitung (81)
verbunden sind.
10. Mehrkanal-Dispensierkopf gemäß Anspruch 9, bei der die
Verteilereinrichtung (80) eine Mehrventilanordnung oder eine
Verzweigungsanordnung ist.
11. Mehrkanal-Dispensierkopf gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, bei dem die elektrisch betätigbare Auslöseeinrich
tung (20) ein Piezoelement oder eine Ventileinrichtung ist.
12. Verfahren zur Verwendung einer Mehrkanal-Dispensierkopfes
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem die Mikropipetten
simultan mit einer Trägerflüssigkeit, die in jeder Mikro
pipette ein Trägervolumen (25) füllt, das von der Auslöse
einrichtung (21) bis zu einem Ladevolumen (24) an der Mikro
pipettenspitze reicht, und zur Druckübertragung von der Aus
löseeinrichtung (21) zum Ladevolumen (24) eingerichtet ist,
und anschließend mit verschiedenen Wirksubstanzen, die jeweils
die Ladevolumen (24) füllen, beschickt werden.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, bei dem zur Beschickung der
Ladevolumen (24) der Dispensierkopf so über eine matrixartige
Anordnung von Wirksubstanzreservoiren gefahren wird, daß die
Mikropipettenspitze simultan in die Wirksubstanzreservoire
eintauchen.
14. Verfahren gemäß Anspruch 12 oder 13, bei dem das Lade
volumen (24) eine Wirksubstanzmenge im Submikroliter-Bereich
aufnimmt und wesentlich kleiner als das Trägervolumen (25)
ist.
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