DE19738855C2 - Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer Rückschicht - Google Patents

Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer Rückschicht

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Description

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS), insbesondere ein wirkstoffhaltiges Pflaster, umfassend eine wiederablösbare Schutzschicht, eine haftkle­ bende Reservoirschicht sowie eine - gegebenenfalls haftkle­ berbeschichtete - Rückschicht.
Ein TTS ist eine auf die Haut aufzubringende Applikations­ form für über die Haut abzugebende Wirkstoffe, die das Aus­ sehen traditioneller Pflaster aufweist. Es ist von einem topischen wirkstoffhaltigen Pflaster - beispielsweise einem Rheumapflaster oder einem Hühneraugenpflaster - zu unter­ scheiden. Ein solches TTS kann einen oder mehrere Wirkstof­ fe enthalten, die in vorherbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgelegten Zeitraum am Applikationsort abgege­ ben werden. ("Heilmann, Klaus: Therapeutische Systeme - Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabrei­ chung", 4. Auflage, 1984, Ferdinand-Enke-Verlag, Stutt­ gart). Üblicherweise beträgt der vorstehend genannte fest­ gelegte Zeitraum 24 Stunden. Für die Behandlung von chroni­ schen Erkrankungen ist jedoch eine längerdauernde Gabe von Arzneistoffen erforderlich. Es kann daher sinnvoll sein, ein TTS auch über einen Zeitraum von mehreren Tagen zu applizieren, da dies eher zu konstanten Plasmaspiegeln führt.
Ein typisches derartiges transdermales therapeutisches Sy­ stem in Form eines Pflasters ist beispielsweise aus der EP- B 0 430 019 bekannt. Dieses weist eine wirkstoffundurchläs­ sige Rückschicht, eine haftklebende Reservoirschicht und eine wiederablösbare Schutzschicht auf. Die wirkstoffun­ durchlässige Rückschicht kann aus flexiblem oder nicht fle­ xiblem Material bestehen.
Als Substanzen, die zur Herstellung derartiger Materialien verwendet werden, sind Polymerfolien oder Metallfolien oder auch ein Verbundstoff aus einer mit Aluminium bedampften Folie erwähnt. Werden derartige TTS länger auf der Haut ge­ tragen, wie dies - wie vorstehend erwähnt - zur Behandlung von insbesondere chronischen Erkrankungen notwendig ist, so stellt sich, bedingt durch die relative Starrheit des TTS, auf der Haut innerhalb kurzer Zeit ein ausgeprägtes Fremd­ körpergefühl ein. Dies ist für den Anwender äußerst unange­ nehm.
Eine andere Ausführungsform eines derartigen TTS ist bei­ spielsweise in der US-A 5,246,705 beschrieben. Das dort be­ schriebene transdermale System weist eine elastomere Rück­ schicht auf, die eine definierte Dampfdurchlässigkeit im Bereich von 0,1 bis 20 g/m2/h sowie einen Young-Modul im Bereich von etwa 10-1 bis 104 N/cm2 aufweist. Besonders be­ vorzugte Materialien für die elastomere Rückschicht sind beispielsweise A-B-A Blockcopolymere, wobei es sich bei den A-Blöcken um Styrol und bei den B-Blöcken um gesättigte Kohlenwasserstoff-Copolymere wie Ethylen-Butylen-, Ethylen- Propylen-Copolymere u. ä. handelt. Auch beim Tragen der transdermalen therapeutischen Systeme gemäß der genannten US-A 5,246,705 für längere Zeit auf der Haut läßt sich das beschriebene Fremdkörpergefühl nicht vermeiden.
EP-A1 0 379 044 beschreibt eine flexible und wasserdampf­ durchlässige Rückschicht für TTS. Es finden sich keine Hin­ weise auf einen besonders geeigneten Elastizitätsbereich bzw. auf das Erfordernis, die Elastizität der Rückschicht innerhalb bestimmter Grenzen einzuhalten. Die Dehnbarkeit soll lediglich ausreichend groß sein, um die Bewegungen der Haut auszugleichen.
Die DE-PS 27 33 549 offenbart ein perforiertes, mikroporö­ ses, haftendes Erzeugnis für chirurgische Zwecke, das in jede Richtung dehnbar ist. Die Dehnungs- oder Streckbar­ keitsgrenze wird mit 70 bis 90% angegeben. DE-OS 16 67 944 beschreibt ein Verfahren, durch welches bei Gewebeunterla­ gen für Heftpflaster, Pflasterbinden etc. eine Dehnbarkeit in einer Richtung erzeugt werden kann, dadurch daß entweder die Kettfäden oder die Schußfäden aus elastischem Kräusel­ kreppgarn hergestellt sind. Das verwendete Kräuselkreppgarn kann auf 50-100% seiner Länge elastisch gedehnt werden. Eine Verwendung einer solchen Unterlage als Rückschicht ei­ nes TTS ist nicht vorgesehen. Da außerdem natürliche Fasern enthalten sind, kann es aufgrund der mikrobiellen Abbaubar­ keit bei der vorgesehenen Verwendung zu einem unerwünschten mikrobiellen Keimwachstum kommen.
Die US-PS 5 225 199 beschreibt Wirkstoffpflaster, die eine Polyester-Filmschicht aufweisen, die in zwei Richtungen dehnbar ist. Bei dieser Filmschicht handelt sich nicht um die Rückschicht des Wirkstoffpflasters.
Aus der US-A 4,780,168 ist eine streifenförmige Wundbandage zum Versiegeln von Wunden bekannt, die aus einem gewebten oder nicht-gewebten Material auf der Basis eines Polymers hergestellt ist, wobei dieses Material eine planare Strec­ kungscharakteristik im Bereich von 0,88 bis 192 N/cm auf­ weist. Materialien mit einer derartigen Dehnbarkeit sind jedoch nicht ohne weiteres als Materialien für Rückschich­ ten von transdermalen therapeutischen Systemen geeignet. Entweder ist ihre Dehnbarkeit zu gering, dann stellt sich beim längeren Tragen auf der Haut das unangenehme Fremdkör­ pergefühl ein; sind sie aber genügend dehnbar, dann tritt bei der Herstellung von transdermalen therapeutischen Sy­ stemen der sog. "Schüsselbildungs"-Effekt auf, der nachfol­ gend erläutert wird.
Beim Herstellen des Laminats, aus dem die einzelnen wirk­ stoffhaltigen Pflaster gestanzt werden, gerät das Material für die Rückschicht unter Zugspannung, und die sich hier­ durch ergebende elastische Rückstellkraft führt dazu, daß beim Stanzen der Pflaster die einander gegenüberliegenden Enden jeweils hochgebogen werden. Dieser Effekt führt bei der Fertigung wegen des dadurch bedingten Ausschusses zu hohen Kosten, verbunden mit unnötiger Umweltbelastung.
Abgesehen von den erwähnten Nachteilen ist ein Material für die Rückschicht einer Wundbandage auch aus anderen Gründen, wie der erforderlichen Wirkstoffundurchlässigkeit, nicht für ein TTS geeignet.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein transdermales therapeutisches System bereitzustellen, das eine wiederab­ lösbare Schutzschicht, eine haftklebende Reservoirschicht und eine gegebenenfalls haftkleberbeschichtete Rückschicht umfaßt, das die vorstehend genannten Nachteile vermeidet. Insbesondere soll sich bei längerem Tragen, auch über eini­ ge Tage bis zu 1 bis 2 Wochen, kein Fremdkörpergefühl auf der Haut einstellen. Außerdem soll bei der Herstellung des TTS der sog. "Schüsselbildungs"-Effekt vermieden werden, was eine rationelle und kostengünstige Produktion sicher­ stellt.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches System (TTS), insbesondere ein wirkstoff­ haltiges Pflaster, gelöst, das die im Oberbegriff des An­ spruchs 1 genannten Merkmale aufweist, und dessen Rück­ schicht folgende Merkmale aufweist:
  • - sie ist mit einem unidirektional elastischen Material mit einer Elastizität von mindestens 20% und höchstens 150% ausgebildet,
  • - sie besteht aus einem Material, das zu mehr als 90% mi­ krobiell nicht abbaubar ist,
  • - sie enthält ein Material aus der Gruppe der Polyethylene, Polypropylene und Polyester und der Polyalkylenterephtha­ late,
  • - sie weist eine Wasserdampfpermeabilität von mindestens 0,1 g/m2/h bis 20 g/m2/h auf.
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen TTS sind Gegenstand der Unteransprüche.
Erfindungsgemäß weist das TTS neben einer wiederablösbaren Schutzschicht und einer haftklebenden Reservoirschicht auch eine wahlweise ebenfalls haftkleberbeschichtete Rückschicht auf, die eine speziell definierte unidirektionale Elastizi­ tät zeigt. Die Elastizität wird bei dem erfindungsgemäßen TTS gemäß den üblicherweise bei Elastizitätsprüfungen ver­ wendeten DIN-Normen 60000 und 61632 (April 1985) be­ stimmt. Diese DIN-Normen gelten zwar ursprünglich für Idealbinden; die für die Prüfung der Elastizität dabei ver­ wendete Horizontal-Kraftdehnungsanlage ist aber auch bei anderen Materialien analog einsetzbar. Erfindungsgemäß ist bei dem TTS die Rückschicht in nur einer Richtung, d. h. in Längs- oder Querrichtung elastisch. Bezogen auf die Längs­ achse des TTS ist die Querachse, die im rechten Winkel dazu liegende Achse. Bei einem kreisförmigen TTS sich Längs- und Querachse naturgemäß längenmäßig identisch. Insbesondere ist das erfindungsgemäß verwendete Material der Rückschicht unidirektional längselastisch.
In der anderen Richtung ist die Rückschicht nicht ela­ stisch. "Nicht-elastisch" bedeutet, daß bei Testung per Hand keine Elastizität feststellbar ist. Bei Messung gemäß DIN 61632 liegt dann die Elastizität unterhalb von 20%. Erfindungsgemäß liegt also die Elastizität in einer - näm­ lich der elastischen Richtung - oberhalb von 20%.
Da beim Herstellen des Pflasters dasselbe aus einem Laminat ausgestanzt wird, wäre es prinzipiell auch denkbar, daß das TTS in einem Winkel zur Längsrichtung des Pflasters "unidi­ rektional" elastisch ist. Eine derartige Schrägelastizität ist jedoch das Ergebnis einer Superposition von Elastizität in Quer- und in Längsrichtung.
Bei dem erfindungsgemäßen TTS wird ein unidirektional ela­ stisches Material für die Rückschicht verwendet, dessen Elastizität kleiner als 150% ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Elastizität im Bereich zwischen 20 und 80%, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 40 und 70%. Am allerbevorzugtesten und demzufolge für die Lösung der der Erfindung zugrundeliegenden Aufgabe am vorteilhaf­ testen ist ein Material für die Rückschicht, dessen Elasti­ zität - immer gemessen gemäß DIN 61632 - im Bereich zwi­ schen 44 und 56% liegt.
Bevorzugte Materialien für die unidirektional elastische Rückschicht sind mikrobiell nicht abbaubare Stoffe. Das Ma­ terial sollte zu mehr als 90%, bevorzugt zu mehr als 99% mikrobiell nicht abbaubar sein. Die Abbaubarkeit kann mit üblichen, dem Fachmann vertrauten Methoden gemessen werden. Die geringe Abbaubarkeit ist besonders wichtig bei TTS, die länger auf der Haut getragen werden sollen. Denn bedingt durch die Transpiration der Haut entsteht unmittelbar unter dar durch das TTS abgedeckten Hautpartie ein Mikroklima, in dem Bakterien, Pilze, Sporen etc. prächtig gedeihen. Des­ halb ist eine geringe mikrobielle Abbaubarkeit, insbesonde­ re bei längeren Tragezeiten, äußerst vorteilhaft. Bei dem Material der Rückschicht kann es sich um ein Gewebe, ein Vlies oder eine Folie handeln. Umfaßt die Rückschicht ein Polymer, so ist dieses vorteilhaft aus Polyethylen, Poly­ propylen oder Polyestern, insbesondere Polyalkylentere­ phthalaten ausgewählt.
Beispielhaft seien einige polymere Materialien für dis Rückschicht genannt. Günstige polymere Materialien, die das vorstehende Erfordernis geringer mikrobieller Abbaubarkeit erfüllen, sind Polyterephthalsäurediester, die durch die Umsetzung eines Ausgangsstoffs, ausgewählt aus Ethylengly­ kol, 1,4-Butandiol, 1,4-Dihydroxymethylcyclohexan, Tere­ phthalsäure, Isophthalsäure, Adipinsäure, Azelainsäure, Se­ bacinsäure, Terephthalsäuredimethylester, Azelainsäuredime­ thylester, Sebacinsäuredimethylester, Bisphenol-A-Diglycid­ ester, n-Decandicarbonsäure-1,10, Polyethylenglykol und Po­ lybutylenglykol, erhältlich sind.
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Sy­ stem kann zwischen Rückschicht und Reservoirschicht eben­ falls noch eine weitere Trennschicht, z. B. zur Vermeidung von Wirkstoffdurchlässigkeit, angeordnet sein. In diesem Fall ist die Rückschicht auf der der Haut zugewandten Seite bzw. die Trennschicht auf der distalen Seite ebenfalls haftkleberbeschichtet.
Für die Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen TTS ist es gün­ stig, wenn die Rückschicht das Reservoir allseitig über­ ragt. Dies hat den Vorteil, daß es in seitlicher Richtung nicht zu Wirkstoffverlusten kommt. Außerdem kann das erfin­ dungsgemäße TTS dann besonders kostengünstig hergestellt werden, da die wirkstoffhaltigen Abschnitte separat ge­ stanzt werden können. So werden teure und umweltschädliche, wirkstoffhaltige Abfallreststücke vermieden.
Die Rückschicht des TTS weist eine Wasserdampfpermeabilität von mindestens 0,1 g/m2/h, bevorzugt von 1 bis 20 g/m2/h auf. Im Falle der Verwendung eines Vlieses oder eines Gewe­ bes oder auch einer porösen Folie liegt die Porosität im Bereich von 10% bis 50%. Dabei bedeutet "Porosität" den Flächenanteil von Poren mit einer Fläche von . 400 µm2 an der jeweiligen Bezugsfläche. Diese relative Porenfläche kann durch Messung und Zählen der Poren einer beliebigen ungedehnten Bezugsfläche unter dem Mikroskop oder einem Fa­ denzähler ermittelt werden.
Falls für das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System (TTS) ein Gewebe verwendet wird, so weist die Rück­ schicht eine Kettfadenzahl im Bereich von 300-350, bevor­ zugt im Bereich von 310-330, und/oder eine Schußfadenzahl im Bereich von 100-140, bevorzugt im Bereich von 120 bis 130, jeweils gemessen je 10 cm ungedehntes Gewebe, auf.
Die haftklebende Reservoirschicht des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems enthält mindestens einen Wirkstoff. Bevorzugt ist dieser ausgewählt aus der Gruppe der Psychopharmaka, Analgetika und Hormone. Als Hor­ mon kommt insbesondere Estradiol in Betracht, als Analge­ tikum Buprenorphin. Bei dem Psychopharmakon handelt es sich bevorzugt um ein Parasympathomimetikum.
In Frage kommende Parasympathomimetika sind insbesondere:
  • 1. Cholinester, z. B. Acetylcholin, Bethanechol, Carbachol oder Methacholin,
  • 2. Alkaloide, z. B. Arecolin und seine Derivate, Pilocar­ pin,
  • 3. Hemmstoffe der Cholinesterase, z. B. Demecariumbromid, Distigminbromid, Neostigmin, Physostigmin, Pyridostigminbromid, Galanthamin.
Natürlich können diese Stoffe auch in Kombination miteinan­ der verwendet werden. Der Gehalt an Wirkstoff wird insbe­ sondere dabei so eingestellt, daß es beim Abnehmen des Pflasters zu einem sog. "Abreißeffekt" kommt. Dieser Effekt wird nachfolgend näher erläutert:
Enthält ein TTS eine begrenzt wasserdampfdurchlässige Rück­ schicht, z. B. eine PET-Folie, kann während des Tragens des TTS die Haut am Applikationsort keinen Wasserdampf abatmen. Dieses Wasser wird in die Haut eingelagert. Am Applika­ tionsort ist deshalb der Wassergehalt höher als physiobio­ logischerweise bedingt. Ein nur schwer von der Haut resor­ bierbarer Stoff (wie z. B. Buprenorphin) wird in ein Depot in der Haut eingelagert werden. Beim Abreißen des TTS atmet die Haut schlagartig Wasserdampf ab.
Durch Entfernen dieses Wassers steigt plötzlich die Konzen­ tration des Arzneistoffs über die Sättigungskonzentration an, da Lösemittel entfernt wird. Ein stabiler Zustand wird dadurch erreicht, daß sich das Hautdepot rasch entleert. Es kommt daher durch das Abreißen des TTS zu einem raschen Konzentrationsanstieg des Wirkstoffs im Plasma. Zur besse­ ren Wirkstoffausnutzung ist die Ausnutzung des Abreißeffekt bevorzugt. Erfindungsgemäß wird daher die Konzentration des Wirkstoffs so eingestellt, daß der vorstehend genannte Ab­ reißeffekt zum Tragen kommt.
Die absolute Höhe des Gehalts an Wirkstoff zur Erzielung des Abreißeffekts läßt sich nicht allgemein gültig definie­ ren. Sie schwankt von Wirkstoff zu Wirkstoff und hängt auch von der Ausführungsform des TTS ab. Die Einstellung kann jedoch vom Fachmann mittels Routineversuchen ohne unzumut­ baren Aufwand vorgenommen werden. Im Falle des Buprenor­ phins liegt der Gehalt etwa bei 5-15 Gew.-%.
Die haftklebende Reservoirschicht kann auch ein wasserauf­ nehmendes Polymer enthalten. Bei einer bevorzugten Ausfüh­ rungsform handelt es sich bei dem wasseraufnehmenden Poly­ mer um ein Polyvinylpyrrolidon. Das Polyvinylpyrrolidon weist bevorzugterweise ein Molekulargewicht im Bereich von 1 × 103 bis 2 × 106 auf. Zu derartigen Polyvinylpyrrolidonen gehört Kollidon®.
Für besondere Zwecke, beispielsweise für die Verwendung in Krankenhäusern mit vielen Patienten oder für die Verwendung in Doppelblindstudien, wo wirkstoffhaltige TTS mit Placebo- TTS verglichen werden, ist es außerdem bevorzugt, wenn die nach außen - also von der Haut weg - gerichtete Seite des TTS in der Rückschicht ein von der übrigen Fläche abgesetz­ tes Markierungs-Steuerungselement aufweist.
Dieses Element kann sich in der Struktur oder übrigen Ei­ genschaften, wie Elastizität oder Porosität, von dem übri­ gen Teil der Rückschicht unterscheiden. Durch ein derarti­ ges Markierungs-Steuerungselement können die Eigenschaften der Rückschicht differentiell eingestellt werden. Bei­ spielsweise kann die Elastizität eines solchen Elementes größer sein als die Elastizität des übrigen Teils der Rück­ schicht. Falls ein derartiges Markierungs-Steuerungselement in einem Teil der Rückschicht speziell eingebracht ist, so liegt seine relative Elastizität - für den Fall, daß dieses gewünscht wird - vorzugsweise in einem Bereich, der um 20% unterhalb oder um 20% oberhalb der Elastizität des übrigen Teils der Rückschicht liegt.
Das Markierungs-Steuerungselement kann auch dazu dienen, die einzelnen TTS bezüglich ihres Wirkstoffgehalts vonein­ ander zu unterscheiden. Dies erfolgt bevorzugt durch eine farbige Markierung, beispielsweise durch einen farbigen Fa­ den oder Streifen. Das ist besonders vorteilhaft, wenn das TTS an einem Ort, beispielsweise einem Krankenhaus mit vie­ len Patienten, in großer Menge in unterschiedlichen Dosie­ rungen bereitgehalten werden muß.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eignet sich insbesondere zur Anwendung als Mehrtagespfla­ ster wegen seiner auf diesen Bedarf besonders zugeschnitte­ nen Rückschicht. Insofern kommt es insbesondere zur Behand­ lung von chronischen Schmerzen oder aber auch zur Behand­ lung von Drogenabhängigkeit in Frage.
Das erfindungsgemäße TTS wird mittels üblicher Verfahren hergestellt. Ein derartiges Verfahren umfaßt im allgemeinen die Schritte, daß aus einem vorgelegten bandförmigen Lami­ nat, umfassend die erfindungsgemäße unidirektional elasti­ sche Rückschicht, eine Wirkstoffschicht sowie eine wieder­ ablösbare Schutzschicht, durch Stanzen die einzelnen TTS hergestellt werden.
Bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung des erfin­ dungsgemäßen TTS sind die vorstehend genannten Schritte so modifiziert, daß bei einem vorgelegten bandförmigen Laminat mit einer gegebenenfalls haftklebenden, unidirektional ela­ stischen Rückschicht und einer wiederablösbaren Schutz­ schicht in Längsrichtung hintereinander haftklebende Wirk­ stoffreservoirabschnitte eingelegt werden, die Rückschicht durch Stanzen und anschließend in den Zwischenräumen zwi­ schen den Wirkstoffreservoirabschnitten die Schutzschicht durchtrennt wird.
Dieses spezielle Verfahren hat den Vorteil, daß es unter ökonomischen und auch unter ökologischen Gesichtspunkten sehr vorteilhaft ist. Durch das separate Einlegen der Wirk­ stoffreservoirabschnitte wird nämlich vermieden, daß Abfall mit - in der Regel sehr teurem - Wirkstoff entsteht und kostspielig entsorgt werden muß. Ein analoges Verfahren ist in der DE-B 41 10 027 beschrieben, auf die diesbezüglich ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand einer Zeichnung und eines Ausführungsbeispiels erläutert. Es zeigen die Figu­ ren:
Fig. 1 das erfindungsgemäße TTS in Draufsicht;
Fig. 2 das TTS gemäß Fig. 1, geschnitten längs der Stellen II-II.
Fig. 1 zeigt schematisch ein erfindungsgemäßes TTS in Draufsicht. Auf der wiederablösbaren, im vorliegenden Falle rechteckigen, Schutzschicht (1) liegt die mit wirkstoff­ freiem Haftkleber beschichtete Rückschicht (5). Sie weist die Form eines Rechtecks mit abgerundeten Ecken auf. Die Stanzlinie (1a) umreißt die Form der Rückschicht (5). Sie verläuft außerhalb des Laminats aus Reservoir (2) sowie wahlweiser Sperr- oder Trennschicht (3). Durch den Verlauf der Stanzlinie wird beim Ausstanzen Wirkstoffverlust ver­ mieden. Innerhalb der Rückschicht (5) sind die Konturen aus Reservoir (2) sowie der wahlweisen Sperrschicht (3) erkenn­ bar.
Bei dem dargestellten TTS mit unidirektional elastischer Rückschicht (5) überragt diese das vorstehend erwähnte La­ minat allseitig. Das Reservoir hat bevorzugt eine rechtec­ kige Form. Die rechteckige Form ist deshalb bevorzugt, da so beim Schneiden des Reservoirs (2) Wirkstoffverluste ver­ meidbar sind.
Fig. 2 ist ein Querschnitt gemäß II-II der Fig. 1. Der Deutlichkeit halber sind die Schichtdicken übertrieben dar­ gestellt. Das TTS weist das Reservoir (2), die abziehbare Schutzschicht (1) sowie die wahlweise vorhandene Sperr­ schicht (3) und eine weitere - im Falle des Vorhandenseins einer Sperrschicht (3) notwendige - wirkstofffreie Haftkle­ berschicht (4) auf. Bei dieser dargestellten Ausführungs­ form wird das erwähnte Laminat von der Rückschicht (5) und der wirkstofffreien Haftkleberschicht (4) allseitig über­ ragt.
Beispiel
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen unidirektional ela­ stischen Rückschicht wurde ein Polyestergewebe mit den fol­ genden Merkmalen mittels der dem Fachmann bekannten Techni­ ken hergestellt.
Außerdem wurden
49,175 kg Durotak Typ 387-2054 (48,3%-ige Lösung)
4,450 kg geschmolzene Lävulinsäure und
6,675 kg Oleyloleat
unter Rühren homogenisiert. Anschließend wurden portions­ weise 4,450 kg Kollidon® 90F zugesetzt. Nach Verdünnen mit 6,800 kg Ethanol wurde 5 Stunden bei 170-190 U/min ge­ rührt. Dann wurden 4,450 kg Buprenorphinbase, angeschlämmt in 4,500 kg Ethylacetat, hinzugegeben. Mit 4,500 kg Ethyl­ acetat wurde verdünnt. Kollidon® 90F ist ein Polyvinylpyr­ rolidon-Präparat; Fa. BASF.
Es wurde ca. 7 Stunden lang mit 170 U/min gerührt. An­ schließend erfolgte eine Prüfung auf Homogenität. War die Masse homogen, wurde sie bei abgeschaltetem Rührer entgast.
Nach erfolgter Homogenisierung wurde die Klebemasse auf ei­ ne silikonisierte Polyesterfolie aufgestrichen. Durch Trocknen bei üblicherweise 35°C bis 80°C wurden die orga­ nischen Lösungsmittel entfernt. Anschließend wurde das La­ minat aus silikonisierter Polyesterfolie und buprenorphin­ haltiger Haftkleberschicht mit einer 23 µm dicken zweiten Polyesterfolie abgedeckt.
Von dem so erhaltenen wirkstoffhaltigen Laminat wurde die silikonisierte Polyesterfolie entfernt. Danach wurden 50 cm2 große Rechtecke ausgestanzt und mit der klebenden Seite in Abständen von 3 cm auf die silikonisierte Seite einer weiteren 100 µm Polyesterschutzfolie aufgelegt. Über diese Reservoirabschnitte wurde das - in diesem Falle eben­ falls haftkleberbeschichtete - unidirektional elastische Polyestergewebe gelegt. Anschließend wurden daraus längs­ elastische Einzelpflaster ausgestanzt. Mit diesem erfin­ dungsgemäßen TTS wurde an n = 10 Probanden ein Tragetest durchgeführt.
Vergleichsbeispiel 1
Anstelle des erfindungsgemäßen unidirektional elastischen Polyestergewebes wurde bei diesem Beispiel ein bidirektio­ nal elastisches Polyestergewebe verwendet. Die Dehnbarkeit dieses Gewebes (Längs- und Querdehnung) betrug 30%, gemes­ sen nach DIN 61632. Das Flächengewicht betrug 109 g/m2. Bei dem Material handelte es sich um ein Polyethylentere­ phthalat. Im übrigen stimmten die gemäß diesem Vergleichs­ beispiel hergestellten TTS mit denjenigen des erfindungsge­ mäßen Beispiels überein.
Unter Verwendung der TTS gemäß diesem Vergleichsbeispiel wurde ebenfalls an n = 10 Probanden ein Tragetest durchge­ führt.
Vergleichsbeispiel 2
Entsprechend Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 wurden TTS hergestellt, nur daß dabei statt einer unidirektional ela­ stischen Rückschicht bzw. einer bidirektional elastischen Rückschicht eine haftkleberbeschichtete starre Polyesterfo­ lie (15 µm Dicke) (Hostaphan® RN 15, Hoechst AG) eingesetzt wurde. Mit den so erhaltenen TTS wurde auch in diesem Fall wieder an n = 10 Probanden ein Tragetest durchgeführt.
Auswertung
Der Vergleichstragetest der TTS gemäß Beispiel 1, Ver­ gleichsbeispiel 1 und Vergleichsbeispiel 2 ergab folgendes Ergebnis:
Bei der Verwendung von Polyesterfolie als Rückschicht (Ver­ gleichsbeispiel 2) trat bereits am ersten Tag ein Fremdkör­ pergefühl auf. Am zweiten Tag erfolgte Faltenbildung und - beginnend mit dem dritten Tag - ein Ablösen des TTS. Das TTS gemäß Beispiel 1 sowie dasjenige gemäß Vergleichsbei­ spiel 1 wurde von allen 10 Probanden ohne Fremdkörperge­ fühl, ohne Beeinträchtigung der Klebkraft und auch ohne Hautreizungen über mindestens sieben Tage problemlos getra­ gen. In bezug auf den Tragekomfort sind also das TTS gemäß Beispiel 1 sowie dasjenige gemäß Vergleichsbeispiel 1 etwa gleichwertig. Jedoch traten bei der Herstellung des TTS ge­ mäß Vergleichsbeispiel 1 in einer Häufigkeit von mehr als 50% Komplikationen bei der Herstellung auf, die vorwiegend auf den Schüsselbildungseffekt zurückzuführen waren.

Claims (8)

1. Transdermales therapeutisches System, umfassend
  • - eine vor Applikation auf der Haut ablösbare Schutz­ schicht,
  • - eine haftklebende, Wirkstoff enthaltende Reservoir­ schicht,
  • - eine dampfdurchlässige, für Wirkstoffe impermeable Rück­ schicht,
dadurch gekennzeichnet, daß die Rückschicht folgende Merk­ male aufweist:
  • - sie ist mit einem unidirektional elastischen Material mit einer Elastizität von mindestens 20% und höchstens 150% ausgebildet,
  • - sie besteht aus einem Material, das zu mehr als 90% mi­ krobiell nicht abbaubar ist,
  • - sie enthält ein Material aus der Gruppe der Polyethylene, Polypropylene und Polyester und der Polyalkylenterephtha­ late,
  • - sie weist eine Wasserdampfpermeabilität von mindestens 0,1 g/m2/h bis 20 g/m2/h auf.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückschicht ein Gewebe mit einer Kettfadenzahl im Bereich von 300 bis 350 und eine Schußfadenzahl im Bereich von 100 bis 140 bei jeweils 10 cm ungedehntem Gewebe aufweist.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückschicht eine Kettfaden­ zahl im Bereich von 310 bis 330 und eine Schußfadenzahl im Bereich von 120 bis 130 bei jeweils 10 cm ungedehntem Gewe­ be aufweist.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das elastische Material eine Elastizität im Bereich von 20 bis 80%, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 70%, beson­ ders bevorzugt im Bereich von 44 bis 56% aufweist.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückschicht das Reservoir allseitig überragt.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückschicht an der dem Reservoir zugewandten Seite mit einer Klebschicht beschichtet ist, und daß zwischen dieser Klebschicht und der Reservoirschicht eine Trennschicht an­ geordnet ist.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Material der Rückschicht ein Polyterephthalsäuredi­ ester ist, bevorzugt ein durch Umsetzung eines aus der Ethylenglykol, 1,4-Butandiol, 1,4-Dihydroxymethylcyclo­ hexan, Terephthalsäure, Isophthalsäure, Adipinsäure, Aze­ lainsäure, Sebacinsäure, Terephthalsäuredimethylester, Aze­ lainsäuredimethylester, Sebacinsäuredimethylester, Bisphe­ nol-A-Diglycidester, n-Decandicarbonsäure-1,10, Polyethy­ lenglykol und Polybutylenglykol enthaltenden Gruppe ausge­ wählten Ausgangsstoffes erhältlicher Polyterephthalsäure­ diolester ist.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die haftklebende Reservoirschicht ein wasseraufnehmendes Polymer mit einem Molekulargewicht im Bereich von 1 × 103 bis 2 × 106 enthält.
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