DE19738855A1 - Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer Rückschicht - Google Patents
Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer RückschichtInfo
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- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Description
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System, insbeson
dere ein wirkstoffhaltiges Pflaster, umfassend eine wiederablösbare Schutz
schicht, eine haftklebende Reservoirschicht sowie eine - gegebenenfalls
haftkleberbeschichtete - Rückschicht. Außerdem betrifft die Erfindung ein
Verfahren zur Herstellung eines derartigen transdermalen therapeutischen
Systems [nachfolgend auch TTS abgekürzt] sowie die Verwendung eines
solchen.
Ein TTS ist eine auf die Haut aufzubringende Applikationsform für über die
Haut abzugebende Wirkstoffe, die das Aussehen traditioneller Pflaster auf
weist. Es ist von einem topischen wirkstoffhaltigen Pflaster - beispielsweise
einem Rheumapflaster oder einem Hühneraugenpflaster - zu unterscheiden.
Ein solches TTS kann einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die in vor
herbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgelegten Zeitraum am
Applikationsort abgegeben werden ("Heilmann, Klaus: Therapeutische Sy
steme - Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung",
4. Auflage, 1984, Ferdinand-Enke-Verlag Stuttgart). Üblicherweise beträgt
der vorstehend genannte festgelegte Zeitraum 24 Stunden. Für die Behand
lung von chronischen Erkrankungen ist jedoch die längerdauernde Gabe von
Arzneistoffen erforderlich. Es kann daher sinnvoll sein, ein TTS auch über
einen längeren Zeitraum als 24 Stunden zu applizieren, da dies eher zu
konstanten Plasmaspiegeln führt.
Ein typisches derartiges transdermales therapeutisches System in Form ei
nes Pflasters ist aus der EP-B 0 430 019 bekannt. Dieses weist eine wirk
stoffundurchlässige Rückschicht, eine haftklebende Reservoirschicht und
eine wiederablösbare Schutzschicht auf. Die wirkstoffundurchlässige Rück
schicht kann aus flexiblem oder nicht flexiblem Material bestehen.
Als Substanzen, die zur Herstellung derartiger Materialien verwendet wer
den, sind Polymerfolien oder Metallfolien oder auch ein Verbundstoff aus ei
ner mit Aluminium bedampften Folie erwähnt. Werden derartige TTS länger
auf der Haut getragen, wie dies - wie vorstehend erwähnt - zur Behandlung
von insbesondere chronischen Erkrankungen notwendig ist, so stellt sich,
bedingt durch die relative Starrheit des TTS, auf der Haut innerhalb kurzer
Zeit ein ausgeprägtes Fremdkörpergefühl ein. Dies ist für den Anwender äu
ßerst unangenehm.
Eine andere Ausführungsform eines derartigen TTS ist in der US-A 5,246,705
beschrieben. Das dort beschriebene transdermale System weist eine
elastomere Rückschicht auf, die eine definierte Dampfdurchlässigkeit im
Bereich von 0,1 bis 20 g/m2/hr sowie einen Young-Modul im Bereich von etwa
104 bis 109 dyne/cm2 aufweist. Besonders bevorzugte Materialien für die
elastomere Rückschicht sind beispielsweise A-B-A Blockcopolymere, wobei
es sich bei den A-Blöcken um Styrol und bei den B-Blöcken um gesättigte
Kohlenwasserstoff-Copolymere wie etwa Ethylen-Butylen-, Ethylen-Propylen-
Copolymere u.ä. handelt. Auch beim Tragen der transdermalen thera
peutischen Systeme gemäß der genannten US-A 5,246,705 für längere Zeit
auf der Haut läßt sich das beschriebene Fremdkörpergefühl nicht vermeiden.
Aus der US-A 4,780,168 ist eine streifenförmige Wundbandage zum Versie
geln von Wunden bekannt, die aus einem gewebten oder nicht-gewebten
Material auf der Basis eines Polymers hergestellt ist, wobei dieses Material
eine planare Streckungscharakteristik im Bereich von 0,5 bis 110 [pounds/
inch] aufweist. Materialien mit einer derartigen Dehnbarkeit sind jedoch nicht
ohne weiteres als Materialien für Rückschichten von transdermalen thera
peutischen Systemen geeignet. Entweder ihre Dehnbarkeit ist zu gering,
dann stellt sich beim längeren Tragen auf der Haut das vorstehend be
schriebene, unangenehme Fremdkörpergefühl ein; sind sie aber zu sehr
dehnbar, dann tritt bei der Herstellung von transdermalen therapeutischen
Systemen der sog. "Schüsselbildungs"-Effekt auf, der nachfolgend erläutert
wird:
Beim Herstellen des Laminats, aus dem die einzelnen wirkstoffhaltigen Pflaster gestanzt werden, gerät das Material für die Rückschicht unter Zug spannung und die sich ergebende elastische Rückstellkraft führt dazu, daß beim Stanzen der Pflaster die einander gegenüberliegenden Enden jeweils hochgebogen werden. Dieser Effekt führt bei der Fertigung wegen des da durch bedingten Ausschusses zu hohen Kosten, verbunden mit unnötiger Umweltbelastung.
Beim Herstellen des Laminats, aus dem die einzelnen wirkstoffhaltigen Pflaster gestanzt werden, gerät das Material für die Rückschicht unter Zug spannung und die sich ergebende elastische Rückstellkraft führt dazu, daß beim Stanzen der Pflaster die einander gegenüberliegenden Enden jeweils hochgebogen werden. Dieser Effekt führt bei der Fertigung wegen des da durch bedingten Ausschusses zu hohen Kosten, verbunden mit unnötiger Umweltbelastung.
Abgesehen von den erwähnten Nachteilen ist ein Material für die Rück
schicht einer Wundbandage auch aus anderen Gründen, wie der erforderli
chen Wirkstoffundurchlässigkeit, nicht für ein TTS geeignet.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein transdermales therapeutisches
System bereitzustellen, das eine wiederablösbare Schutzschicht, eine haft
klebende Reservoirschicht und eine gegebenenfalls haftkleberbeschichtete
Rückschicht umfaßt, das die vorstehend genannten Nachteile vermeidet.
Insbesondere soll sich bei längerem Tragen, auch über einige Tage bis zu
etwa 1 bis 2 Wochen, kein Fremdkörpergefühl auf der Haut einstellen. Au
ßerdem soll bei der Herstellung des TTS der sog. "Schüsselbildungs"-Effekt
vermieden werden, was eine rationelle und kostengünstige Produktion si
cherstellt.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches
System, insbesondere ein wirkstoffhaltiges Pflaster, gelöst, das eine wieder
ablösbare Schutzschicht, eine haftklebende Reservoirschicht und eine ge
gebenenfalls haftkleberbeschichtete Rückschicht umfaßt, wobei die Rück
schicht ein unidirektional, insbesondere längselastisches Material mit einer
Elastizität von mindestens 20% aufweist.
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen TTS sind Gegen
stand der Unteransprüche.
Erfindungsgemäß weist das TTS neben einer wiederablösbaren Schutz
schicht und einer haftklebenden Reservoirschicht auch eine wahlweise
ebenfalls haftkleberbeschichtete Rückschicht auf, die eine speziell definierte
unidirektionale Elastizität zeigt. Die Elastizität wird bei dem erfindungsge
mäßen TTS gemäß den üblicherweise bei Elastizitätsprüfungen verwende
ten DIN-Normen 60 000 und 61 632 (April 1985) bestimmt. Diese DIN-Nor
men gelten zwar ursprünglich für Idealbinden; die für die Prüfung der Ela
stizität dabei verwendete Horizontal-Kraftdehnungsanlage ist aber auch bei
anderen Materialien analog einsetzbar. Erfindungsgemäß ist bei dem TTS
die Rückschicht in nur einer Richtung, d. h. in Längs- oder Querrichtung
elastisch. Bezogen auf die Längsachse des TTS ist die Querachse, die im
rechten Winkel dazu liegende Achse. Bei einem kreisförmigen TTS sind
Längs- und Querachse naturgemäß längenmäßig identisch. Insbesondere ist
das erfindungsgemäß verwendete Material der Rückschicht unidirektional
längselastisch.
In der anderen Richtung ist die Rückschicht nicht elastisch. "Nicht-elastisch"
bedeutet, daß bei Testung per Hand keine Elastizität feststellbar ist. Bei
Messung gemäß DIN 61 632 liegt dann die Elastizität unterhalb von 20%.
Erfindungsgemäß liegt also die Elastizität in einer - nämlich der elastischen
Richtung - oberhalb von 20%.
Da beim Herstellen des Pflasters dasselbe aus einem Laminat ausgestanzt
wird, wäre es prinzipiell auch denkbar, daß das TTS in einem Winkel zur
Längsrichtung des Pflasters "unidirektional" elastisch ist. Eine derartige
Schrägelastizität ist jedoch das Ergebnis einer Superposition von Elastizität
in Quer- und in Längsrichtung.
Bevorzugt wird bei dem erfindungsgemäßen TTS ein unidirektional elasti
sches Material für die Rückschicht verwendet, dessen Elastizität kleiner als
150% ist. Bei einer stärker bevorzugten Ausführungsform liegt die Elastizität
im Bereich von 20 bis 80%, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 40 bis
70%. Am allerbevorzugtesten und demzufolge für die Lösung der der Erfin
dung zugrundeliegenden Aufgabe am vorteilhaftesten ist ein Material für die
Rückschicht, dessen Elastizität - immer gemessen gemäß DIN 61 632 - im
Bereich zwischen 44 und 56% liegt.
Bevorzugte Materialien für die unidirektional elastische Rückschicht sind mi
krobiell nicht abbaubare Stoffe. Das Material sollte zu mehr als 90%, bevor
zugt zu mehr als 99%, mikrobiell nicht abbaubar sein. Die Abbaubarkeit kann
mit üblichen, dem Fachmann vertrauten Methoden gemessen werden. Die
geringe Abbaubarkeit ist besonders wichtig bei TTS, die länger auf der Haut
getragen werden sollen. Denn bedingt durch die Transpiration der Haut ent
steht unmittelbar unter der durch das TTS abgedeckten Hautpartie ein Mi
kroklima, in dem Bakterien, Pilze, Sporen etc. prächtig gedeihen. Deshalb ist
eine geringe mikrobielle Abbaubarkeit, insbesondere bei längeren Tragezei
ten, äußerst vorteilhaft. Bei dem Material der Rückschicht kann es sich um ein
Gewebe, ein Vlies oder eine Folie handeln. Umfaßt die Rückschicht ein Poly
mer, so ist dieses vorteilhafterweise aus Polyethylen, Polypropylen oder Poly
estern, insbesondere Polyalkylenterephthalaten ausgewählt.
Beispielhaft seien einige polymere Materialien für die Rückschicht genannt.
Günstige polymere Materialien, die das vorstehende Erfordernis der gerin
gen mikrobiellen Abbaubarkeit erfüllen, sind Polyterephthalsäurediester, die
durch die Umsetzung eines Ausgangsstoffs, ausgewählt aus Ethylenglykol,
1,4-Butandiol, 1,4-Dihydroxymethylcyclohexan, Terephthalsäure, Isophthal
säure, Adipinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Terephthalsäuredime
thylester, Azelainsäuredimethylester, Sebacinsäuredimethylester, Bisphenol-
A-Diglycidether, n-Decandicarbonsäure-1.10, Polyethylenglykol und Poly
butylenglykol erhältlich sind.
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann
zwischen Rückschicht und Reservoirschicht ebenfalls noch eine weitere
Trennschicht, z. B. zur Vermeidung der Wirkstoffdurchlässigkeit, angeordnet
sein. In diesem Fall ist die Rückschicht auf der der Haut zugewandten Seite
bzw. die Trennschicht auf der distalen Seite ebenfalls haftkleberbeschichtet.
Für die Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen TTS ist es günstig, wenn die
Rückschicht das Reservoir allseitig überragt. Dies hat den Vorteil, daß es in
seitlicher Richtung nicht zu Wirkstoffverlusten kommt. Außerdem kann das
erfindungsgemäße TTS dann besonders kostengünstig hergestellt werden,
da die wirkstoffhaltigen Abschnitte separat gestanzt werden können. So
werden teure und umweltschädliche, wirkstoffhaltige Abfallreststücke ver
mieden. Die Rückschicht des TTS weist eine Wasserdampfpermeabilität von
mindestens 0,1 g/m2/h, bevorzugt von 1 bis 20 g/m2/h auf.
Im Falle der Verwendung eines Vlieses oder eines Gewebes oder auch einer
porösen Folie liegt die Porosität im Bereich von 10% bis 50%. Dabei be
deutet "Porosität" den Flächenanteil von Poren mit einer Fläche von
≦ 400 µm2 an der jeweiligen Bezugsfläche. Diese relative Porenfläche kann
durch Messung und Zählen der Poren einer beliebigen ungedehnten Bezugs
fläche unter dem Mikroskop oder einem Fadenzähler ermittelt werden.
Falls für das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System (TTS)
ein Gewebe verwendet wird, so weist die Rückschicht eine Kettfadenzahl im
Bereich von 300-350, bevorzugt im Bereich von 310-330, und/oder eine
Schußfadenzahl im Bereich von 100 bis 140, bevorzugt im Bereich von 120
bis 130, jeweils gemessen je 10 cm ungedehntes Gewebe, auf.
Die haftklebende Reservoirschicht des erfindungsgemäßen transdermalen
therapeutischen Systems enthält mindestens einen Wirkstoff. Bevorzugt ist
dieser ausgewählt aus der Gruppe der Psychopharmaka, Analgetika und
Hormone. Als Hormon kommt insbesondere Estradiol in Betracht, als Anal
getikum Buprenorphin. Bei dem Psychopharmakan handelt es sich bevor
zugt um ein Parasympathomimetikum.
In Frage kommende Parasympathomimetika sind insbesondere:
- 1. Cholinester, z. B. Acetylcholin, Bethanechol, Carbachol oder Methacholin,
- 2. Alkaloide, z. B. Arecolin und seine Derivate, Pilocarpin,
- 3. Hemmstoffe der Cholinesterase, z. B. Demecariumbromid, Distigmin bromid, Neostigmin, Physostigmin, Pyridostigminbromid, Galanthamin.
Natürlich können diese Stoffe auch in Kombination miteinander verwendet
werden. Der Gehalt an Wirkstoff wird insbesondere dabei so eingestellt, daß
es beim Abnehmen des Pflasters zu einem sog. "Abreißeffekt" kommt. Die
ser Effekt wird nachfolgend näher erläutert:
Enthält ein TTS eine begrenzt wasserdampfdurchlässige Rückschicht, z. B. eine PET-Folie, kann während des Tragens des TTS die Haut am Applika tionsort keinen Wasserdampf abatmen. Dieses Wasser wird in die Haut ein gelagert. Am Applikationsort ist deshalb der Wassergehalt höher als physio biologischerweise bedingt. Ein nur schwer von der Haut resorbierbarer Stoff (wie z. B. Buprenorphin) wird in ein Depot in der Haut eingelagert werden. Beim Abreißen des TTS atmet die Haut schlagartig Wasserdampf ab.
Enthält ein TTS eine begrenzt wasserdampfdurchlässige Rückschicht, z. B. eine PET-Folie, kann während des Tragens des TTS die Haut am Applika tionsort keinen Wasserdampf abatmen. Dieses Wasser wird in die Haut ein gelagert. Am Applikationsort ist deshalb der Wassergehalt höher als physio biologischerweise bedingt. Ein nur schwer von der Haut resorbierbarer Stoff (wie z. B. Buprenorphin) wird in ein Depot in der Haut eingelagert werden. Beim Abreißen des TTS atmet die Haut schlagartig Wasserdampf ab.
Durch Entfernen dieses Wassers steigt plötzlich die Konzentration des Arz
neistoffs über die Sättigungskonzentration an, da Lösemittel entfernt wird.
Ein stabiler Zustand wird dadurch erreicht, daß sich das Hautdepot rasch
entleert. Es kommt daher durch das Abreißen des TTS zu einem raschen
Konzentrationsanstieg des Wirkstoffs im Plasma. Zur besseren Wirkstoff
ausnutzung ist die Ausnutzung des Abreißeffekt bevorzugt. Erfindungsge
mäß wird daher die Konzentration des Wirkstoffs so eingestellt, daß der
vorstehend genannte Abreißeffekt zum Tragen kommt.
Die absolute Höhe des Gehalts an Wirkstoff zur Erzielung des Abreißeffekts
läßt sich nicht exakt allgemein gültig definieren. Sie schwankt von Wirkstoff
zu Wirkstoff und hängt auch von der Ausführungsform des TTS ab. Die Ein
stellung kann jedoch vom Fachmann mittels Routineversuchen ohne unzu
mutbaren Aufwand vorgenommen werden. Im Falle des Buprenorphins liegt
der Gehalt etwa bei 5-15 Gew.-%.
Die haftklebende Reservoirschicht kann auch ein wasseraufnehmendes Po
lymer enthalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei
dem wasseraufnehmenden Polymer um ein Polyvinylpyrrolidon. Das Po
lyvinylporrolidon weist bevorzugterweise ein Molekulargewicht im Bereich
von 1 × 103 bis 2 × 106 auf. Zu derartigen Polyvinylpyrrolidonen gehört Kolli
don®.
Für besondere Zwecke, beispielsweise für die Verwendung in Krankenhäu
sern mit vielen Patienten oder für die Verwendung in Doppelblindstudien, wo
wirkstoffhaltige TTS mit Placebo-TTS verglichen werden, ist es außerdem
bevorzugt, wenn die nach außen - also von der Haut weg - gerichtete Seite
des TTS in der Rückschicht ein von der übrigen Fläche abgesetztes Markie
rungs-Steuerungselement aufweist.
Dieses Element kann sich in der Struktur oder übrigen Eigenschaften, wie
Elastizität oder Porosität, von dem übrigen Teil der Rückschicht unterschei
den. Durch ein derartiges Markierungs-Steuerungselement können die Ei
genschaften der Rückschicht differentiell eingestellt werden. Beispielsweise
kann die Elastizität eines solchen Elementes größer sein als die Elastizität
des übrigen Teils der Rückschicht. Falls ein derartiges Markierungs-Steue
rungselement in einem Teil der Rückschicht speziell eingebracht ist, so liegt
seine relative Elastizität - für den Fall, daß dieses gewünscht wird - vor
zugsweise in einem Bereich, der um 20% unterhalb oder um 20% oberhalb
der Elastizität des übrigen Teils der Rückschicht liegt.
Das Markierungs-Steuerungselement kann auch dazu dienen, die einzelnen
TTS bezüglich ihres Wirkstoffgehalts voneinander zu unterscheiden. Dies
erfolgt bevorzugt durch eine farbige Markierung, beispielsweise durch einen
farbigen Faden oder Streifen. Das ist besonders vorteilhaft, wenn das TTS
an einem Ort, beispielsweise einem Krankenhaus mit vielen Patienten, in
großer Menge in unterschiedlichen Dosierungen bereitgehalten werden
muß.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eignet sich
insbesondere zur Anwendung als Mehrtagespflaster wegen seiner auf die
sen Bedarf besonders zugeschnittenen Rückschicht. Insofern kommt es ins
besondere zur Behandlung von chronischen Schmerzen oder aber auch zur
Behandlung von Drogenabhängigkeit in Frage.
Das erfindungsgemäße TTS wird mittels üblicher Verfahren hergestellt. Ein
derartiges Verfahren umfaßt i. allg. die Schritte, daß aus einem vorgelegten
bandförmigen Laminat, umfassend die erfindungsgemäße unidirektional
elastische Rückschicht, eine Wirkstoffschicht sowie eine wiederablösbare
Schutzschicht, durch Stanzen die einzelnen TTS hergestellt werden.
Bei einem besonders bevorzugten Verfahren zur Herstellung des erfin
dungsgemäßen TTS sind die vorstehend genannten Schritte so modifiziert,
daß bei einem vorgelegten bandförmigen Laminat mit einer gegebenenfalls
haftklebenden, unidirektional elastischen Rückschicht und einer wiederab
lösbaren Schutzschicht in Längsrichtung hintereinander haftklebende Wirk
stoffreservoirabschnitte eingelegt werden, die Rückschicht durch Stanzen
und anschließend in den Zwischenräumen zwischen den Wirkstoffreservoir
abschnitten die Schutzschicht durchtrennt wird. Dieses spezielle Verfahren
hat den Vorteil, daß es unter ökonomischen und auch unter ökologischen
Gesichtspunkten sehr vorteilhaft ist. Durch das separate Einlegen der Wirk
stoffreservoirabschnitte wird nämlich vermieden, daß Abfall mit - in der Re
gel sehr teurem - Wirkstoff entsteht und kostspielig entsorgt werden muß.
Ein analoges Verfahren ist in der DE-B 41 10 027 beschrieben, auf die dies
bezüglich ausdrücklich Bezug genommen wird.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand einer Zeichnung und eines Ausfüh
rungsbeispiels erläutert. Es zeigen die Figuren:
Fig. 1 das erfindungsgemäße TTS in Draufsicht
Fig. 2 das TTS gemäß Fig. 1, geschnitten längs der Stellen II-II.
Fig. 1 zeigt schematisch ein erfindungsgemäßes TTS in Draufsicht. Auf der
wiederablösbaren, im vorliegenden Falle rechteckigen, Schutzschicht (1)
liegt die mit wirkstofffreiem Haftkleber beschichtete Rückschicht (5) auf. Sie
weist die Form eines Rechtecks mit abgerundeten Ecken auf. Die Stanzlinie
(1a) umreißt die Form der Rückschicht (5). Sie verläuft außerhalb des Lami
nats aus Reservoir (2) sowie wahlweiser Sperr- oder Trennschicht (3).
Durch den Verlauf der Stanzlinie wird beim Ausstanzen Wirkstoffverlust
vermieden. Innerhalb der Rückschicht (5) sind die Konturen aus Reservoir
(2) sowie der wahlweisen Sperrschicht (3) erkennbar.
Bei dem dargestellten TTS mit unidirektional elastischer Rückschicht (5)
überragt dieselbe das vorstehend erwähnte Laminat allseitig. Das Reservoir
hat bevorzugt eine rechteckige Form. Die rechteckige Form ist deshalb be
vorzugt, da so beim Schneiden des Reservoirs Wirkstoffverluste vermeidbar
sind.
Fig. 2 ist ein Querschnitt gemäß II-II der Fig. 1. Der Deutlichkeit halber sind
die Schichtdicken übertrieben dargestellt. Das TTS weist das Reservoir (2),
die abziehbare Schutzschicht (1) sowie die wahlweise vorhandene Sperr
schicht (3) und eine weitere - im Falle des Vorhandenseins einer Sperr
schicht (3) notwendige - wirkstofffreie Haftkleberschicht (4) auf. Bei dieser
dargestellten Ausführungsform wird das erwähnte Laminat von der Rück
schicht (5) und der wirkstofffreien Haftkleberschicht (4) allseitig überragt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen unidirektional elastischen Rückschicht
wurde ein Polyestergewebe mit den folgenden Merkmalen mittels der dem
Fachmann bekannten Techniken hergestellt.
Außerdem wurden
49,175 kg Durotak Typ 387-2054 (48,3%ige Lösung)
4,450 kg geschmolzene Lävulinsäure und
6,675 kg Oleyloleat
unter Rühren homogenisiert. Anschließend wurden portionsweise 4,450 kg Kollidon 90F zugesetzt. Nach Verdünnen mit 6,800 kg Ethanol wurde 5 Stunden bei 170-190 U/min gerührt. Dann wurden 4,450 kg Buprenornhin base, angeschlämmt in 4,500 kg Ethylacetat, hinzugegeben. Mit 4,500 kg Ethylacetat wurde verdünnt.
49,175 kg Durotak Typ 387-2054 (48,3%ige Lösung)
4,450 kg geschmolzene Lävulinsäure und
6,675 kg Oleyloleat
unter Rühren homogenisiert. Anschließend wurden portionsweise 4,450 kg Kollidon 90F zugesetzt. Nach Verdünnen mit 6,800 kg Ethanol wurde 5 Stunden bei 170-190 U/min gerührt. Dann wurden 4,450 kg Buprenornhin base, angeschlämmt in 4,500 kg Ethylacetat, hinzugegeben. Mit 4,500 kg Ethylacetat wurde verdünnt.
Es wurde ca. 7 Stunden lang mit 170 U/min gerührt. Anschließend erfolgte
eine Prüfung auf Homogenität. War die Masse homogen, wurde sie bei ab
geschaltetem Rührer entgast.
Nach erfolgter Homogenisierung wurde die Klebermasse auf eine silikoni
sierte Polyesterfolie aufgestrichen. Durch Trocknen bei üblicherweise 35°C
bis 80°C wurden die organischen Lösungsmittel entfernt. Anschließend
wurde das Laminat aus silikonisierter Polyesterfolie und buprenorphinhalti
ger Haftkleberschicht mit einer 23 µm dicken zweiten Polyesterfolie abge
deckt.
Von dem so erhaltenen wirkstoffhaltigen Laminat wurde die silikonisierte
Polyesterfolie entfernt. Danach wurden 50 cm2 große Rechtecke ausge
stanzt und mit der klebenden Seite in Abständen von 3 cm auf die silikoni
sierte Seite einer weiteren 100 µm Polyesterschutzfolie aufgelegt. Über
diese Reservoirabschnitte wurde das - in diesem Falle ebenfalls haftkleber
beschichtete - unidirektional elastische Polyestergewebe gelegt. Anschlie
ßend wurden daraus längselastische Einzelpflaster ausgestanzt. Mit diesem
erfindungsgemäßen TTS wurde an n=10 Probanden ein Tragetest durchge
führt.
Anstelle des erfindungsgemäßen unidirektional elastischen Polyestergewe
bes wurde bei diesem Beispiel ein bidirektional elastisches Polyestergewebe
verwendet. Die Dehnbarkeit dieses Gewebes (Längs- und Querdehnung)
betrug 30%, gemessen nach DIN 61 632. Das Flächengewicht betrug
109 g/m2. Bei dem Material handelte es sich um ein Polyethylenterephthalat.
Im übrigen stimmten die gemäß diesem Vergleichsbeispiel hergestellten
TTS mit denjenigen des erfindungsgemäßen Beispiels überein.
Unter Verwendung der TTS gemäß diesem Vergleichsbeispiel wurde eben
falls an n=10 Probanden ein Tragetest durchgeführt.
Entsprechend Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 wurden TTS hergestellt, nur
daß dabei statt einer unidirektional elastischen Rückschicht bzw. einer bi
direktional elastischen Rückschicht eine haftkleberbeschichtete starre Poly
esterfolie (15 µm Dicke) [Hostaphan® RN 15, Hoechst AG) eingesetzt wurde.
Mit den so erhaltenen TTS wurde auch in diesem Fall wieder an n=10 Pro
banden ein Tragetest durchgeführt.
Der Vergleichstragetest der TTS gemäß Beispiel 1, Vergleichsbeispiel 1 und
Vergleichsbeispiel 2 ergab folgendes Ergebnis:
Bei der Verwendung von Polyesterfolie als Rückschicht (Vergleichsbeispiel 2) trat bereits am ersten Tag ein Fremdkörpergefühl auf. Am zweiten Tag erfolg te Faltenbildung und - beginnend mit dem dritten Tag - ein Ablösen des TTS. Das TTS gemäß Beispiel 1 sowie dasjenige gemäß Vergleichsbeispiel 1 wurde von allen 10 Probanden ohne Fremdkörpergefühl, ohne Beeinträchti gung der Klebkraft und auch ohne Hautreizungen über mindestens sieben Tage problemlos getragen. In bezug auf den Tragekomfort sind also das TTS gemäß Beispiel 1 sowie dasjenige gemäß Vergleichsbeispiel 1 etwa gleich wertig. Jedoch traten bei der Herstellung des TTS gemäß Vergleichsbeispiel 1 in einer Häufigkeit von mehr als 50% Komplikationen bei der Herstellung auf, die vorwiegend auf den Schüsselbildungseffekt zurückzuführen waren.
Bei der Verwendung von Polyesterfolie als Rückschicht (Vergleichsbeispiel 2) trat bereits am ersten Tag ein Fremdkörpergefühl auf. Am zweiten Tag erfolg te Faltenbildung und - beginnend mit dem dritten Tag - ein Ablösen des TTS. Das TTS gemäß Beispiel 1 sowie dasjenige gemäß Vergleichsbeispiel 1 wurde von allen 10 Probanden ohne Fremdkörpergefühl, ohne Beeinträchti gung der Klebkraft und auch ohne Hautreizungen über mindestens sieben Tage problemlos getragen. In bezug auf den Tragekomfort sind also das TTS gemäß Beispiel 1 sowie dasjenige gemäß Vergleichsbeispiel 1 etwa gleich wertig. Jedoch traten bei der Herstellung des TTS gemäß Vergleichsbeispiel 1 in einer Häufigkeit von mehr als 50% Komplikationen bei der Herstellung auf, die vorwiegend auf den Schüsselbildungseffekt zurückzuführen waren.
Claims (21)
1. Transdermales therapeutisches System, insbesondere Pflaster, um
fassend
- - eine wiederablösbare Schutzschicht,
- - eine haftklebende Reservoirschicht und
- - eine gegebenenfalls haftkleberbeschichtete Rückschicht mit einem unidirektional, vorzugsweise längselastischen Material mit einer Elastizität von mindestens 20%.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, wobei die
Elastizität kleiner als 150% ist.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2,
wobei die Rückschicht das Resorvoir allseitig überragt.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherge
henden Ansprüche, wobei zwischen haftkleberbeschichteter Rück
schicht und Reservoirschicht eine Trennschicht angeordnet ist.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem der einem der
vorhergehenden Ansprüche, wobei das elastische Material eine
Elastizität im Bereich von 20-80%, besonders bevorzugt im Bereich
von 40-70%, am allerbevorzugtesten im Bereich von 44-56%
aufweist.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherge
henden Ansprüche, wobei das Material der Rückschicht zu mehr als
90%, bevorzugt mehr als 99% mikrobiell nicht abbaubar ist.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherge
henden Ansprüche, wobei es sich bei der Rückschicht um ein Gewe
be, ein Vlies oder eine Folie handelt.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherge
henden Ansprüche, wobei die Rückschicht im wesentlichen ein Ma
terial, ausgewählt aus der Gruppe der Polyethylene, Polypropylene
und Polyester, insbesondere ausgewählt aus den Polyalkylentereph
thalaten, enthält.
9. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, wobei das
Material der Rückschicht ein Polyterephthalsäurediester, bevorzugt
ein aus der Umsetzung eines Ausgangsstoffs, ausgewählt aus
Ethylenglykol, 1,4-Butandiol, 1,4-Dihydroxymethylcyclohexan,
Terephthalsäure, Isophthalsäure, Adipinsäure, Azelainsäure, Se
bacinsäure, Terephthalsäuredimethylester, Azelainsäuredimethyl
ester, Sebacinsäuredimethylester, Bisphenol-A-Diglycidether,
n-Decandicarbonsäure-1.10, Polyethylenglykol und Polybutylengly
kol, erhältlicher Polyterephthalsäurediolester ist.
10. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherge
henden Ansprüche, wobei die haftklebende Reservoirschicht minde
stens einen Wirkstoff, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der
Psychopharmaka, Analgetika und Hormone, enthält.
11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 10, wobei
das Hormon Estradiol, das Analgetikum Buprenorphin und das Psy
chopharmakon ein Parasympathomimetikum ist.
12. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherge
henden Ansprüche, wobei die haftklebende Reservoirschicht ein
wasseraufnehmendes Polymer enthält.
13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, wobei
das wasseraufnehmende Polymer ein Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt
eines mit einem Molekulargewicht im Bereich von 1 × 103 bis 2 × 106
ist.
14. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherge
henden Ansprüche, wobei die nach außen gerichtete Seite der
Rückschicht ein von der übrigen Fläche abgesetztes Markierungs-
Steuerungsselement aufweist.
15. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 14, wobei
das Markierungs-Steuerungselement eine farbige Markierung, bevor
zugt in Streifenform, oder ein farbiger Faden ist.
16. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche
14 oder 15, wobei das Markierungs-Steuerungselement eine Elastizi
tät aufweist, die im Bereich von -20% bis +20% liegt, bezogen auf
die Elastizität des übrigen Teils der Rückschicht.
17. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherigen
Ansprüche, wobei die Rückschicht eine Wasserdampfpermeabilität
von mindestens 0,1 g/m2/h, bevorzugt von 1 bis 20 g/m/h aufweist.
18. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherge
henden Ansprüche, wobei das System einen Flächenanteil von Po
ren mit einer Größe ≦ 400 µm2 im Bereich von 10% bis 50% auf
weist.
19. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherigen
Ansprüche, wobei die Rückschicht eine Kettfadenzahl im Bereich von
300 bis 350, bevorzugt im Bereich von 310 bis 330, und/oder eine
Schußfadenzahl im Bereich von 100 bis 140, bevorzugt im Bereich
von 120 bis 130, jeweils je 10 cm ungedehntes Gewebe, aufweist.
20. Verfahren zur Herstellung des transdermalen therapeutischen Sy
stems nach einem der Ansprüche 1 bis 19, umfassend die Schritte,
daß
- - bei einem vorgelegten bandförmigen Laminat mit einer gegebenen falls haftklebenden, unidirektional elastischen Rückschicht und einer wiederablösbaren Schutzschicht in Längsrichtung hintereinander haftklebende Wirkstoffreservoirabschnitte eingelegt werden,
- - die Rückschicht durch Stanzen durchtrennt wird,
- - der Verschnitt der Rückschicht entfernt und
- - anschließend in den Zwischenräumen zwischen den Wirkstoffre servoirabschnitten die Schutzschicht durchtrennt wird.
21. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1
bis 19 zur Anwendung als Mehrtagespflaster, insbesondere zur Be
handlung von Schmerzen oder Drogenabhängigkeit.
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