DE19709704A1

DE19709704A1 - Präparation, die gelöst oder dispergiert ein Gas mit einer pharmakologischen Wirkung enthält

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Publication number: DE19709704A1
Application number: DE19709704A
Authority: DE
Inventors: Michael Prof Dr Georgieff
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1997-03-10
Publication date: 1998-09-24
Anticipated expiration: 2017-03-11
Also published as: GR3035553T3; TW396040B; NO994091D0; OA11156A; US20020052573A1; CN1104901C; HK1028335A1; IL131557A; TR199902205T2; NZ337534A; CZ317399A3; ATE198047T1; ATE207754T1; DE69802268D1; DK0966291T3; EP0966291A1; PL189841B1; SK118799A3; HUP0001510A3; ID23151A

Description

Die Erfindung betrifft eine Präparation, die zur therapeutischen und nicht therapeutischen Behandlung von Menschen und Säugetieren eingesetzt werden kann. In jedem Fall zeigt die eingesetzte Wirksubstanz, hier ein Gas, eine pharmakologische Wirkung. Nicht erfaßt von der Erfindung werden also inerte Gase, die als solche keine pharmakologische Wirkung entfalten, wie z. B. Kohlenstoffdioxid oder Sauerstoff.

Es ist bekannt, daß bestimmte an sich chemisch oder physikalisch inerte Gase eine gewisse pharmakologische Wirkung entfalten können. Beispielsweise weiß man, daß die Edelgase Helium, Krypton und Xenon (sowie das inerte Gas Stickstoff) im weitesten Sinne eine das Bewußtsein beeinflussende Wirkung haben können. Insbesondere ist bekannt, daß Krypton, Stickstoff und Xenon eine gewisse hypnotische Potenz haben. Lediglich vom Xenon ist bekannt, daß es sich unter normalen Druckbedingungen als Narkosegas einsetzen läßt.

Gase mit pharmakologischen Wirkungen, wie beispielsweise Lachgas oder Halotan (CF₃-CHBr) werden als Inhalations narkosemittel eingesetzt. Daneben kommen auch Ether und halogenierte Ether, wie Methoxyfluran, Enfluran und Isofluran zum Einsatz. Diese Substanzen sind zwar bei Umgebungstemperatur häufig flüssig, lassen sich aber leicht verdampfen. Diese Inhalationsnarkosemittel werden häufig in Kombination mit anderen Gasen, beispielsweise zusammen mit Lachgas eingesetzt. Es ist nicht bekannt, daß diese und andere gasförmige Inhalationsnarkosemittel in Fettemulsion gelöst jemals intravenös einem Patienten appliziert wurden.

Bis zum heutigen Tage hat niemand den Vorschlag unterbreitet, in gewissen Grenzen lösliche oder dispergierbare Gase, die eine gewisse pharmakologische Wirkung haben (also nicht Sauerstoff oder Kohlendioxid sind), in einer flüssigen oder gelartigen Präparation einzusetzen. Es ist weiterhin nicht bekannt, daß jemals der Versuch unternommen wurde, insbesondere inerte Gase mit einer narkotisierenden Wirkung in einer fetthaltigen Präparation zur Behandlung von Lebewesen (Hypnose, Schmerzzustände, etc.) oder sogar zur Narkose zu verwenden.

Von besonderem Interesse ist hier das Edelgas Xenon, das nicht nur narkotisierende und schmerzstillende Wirkung hat, sondern darüberhinaus euphorisierend wirkt. Zur Zeit wird Xenon aber lediglich als Gas zur Inhalation eingesetzt, wenn es um die genannten Wirkungen geht. Da Xenon sehr teuer und zudem die Behandlung mit einem Gas technisch sehr aufwendig ist, hat die Anästhesie mit Xenon keine Verbreitung gefunden. Allerdings gibt es wegen der offensichtlichen Vorteile von Xenongas gegenüber anderen gasförmigen Narkosemitteln Bestrebungen, entweder über eine einfachere und preisgünstigere Gewinnung des Xenons oder Rückgewinnung des Xenons aus der ausgeatmeten Luft, den Einsatz dieses Gases in größerem Umfang zu ermöglichen.

Eine Anwendung der erfindungsgemäßen Präparation, die von besonderem Interesse ist, betrifft intravenös applizierbare Narkosemittel. Injektionsnarkosemittel kommen entweder allein (TIVA) oder zusammen mit gasförmigen Narkosemitteln zum Einsatz. Die intravenös applizierbaren Narkosemittel, die z. Zt. eingesetzt werden, zeichnen sich zwar durch einen sofortigen Wirkungseintritt aus, zeigen aber regelmäßig ein Bündel von Nachteilen. Hervorzuheben ist, daß diese keine schmerzhemmende Wirkung entfalten und schlecht steuerbar sind. So steht dem Vorteil einer psychischen Schonung des Patienten bei der Narkoseeinleitung, wobei der Patient momentan das Bewußtsein verliert und die Gesichtsmaske und das Excitationsstadium erspart bleiben, der Nachteil des erhöhten Narkoserisikos gegenüber. Dieses Risiko liegt vor allem darin, daß der Anästhesist auf das einmal injizierte Narkosemittel so gut wie keinen Einfluß mehr nehmen kann, so daß der Narkoseverlauf nur von den sich im Organismus abspielenden Vorgängen - enzymatischer Abbau und Inaktivierung sowie Ausscheidung über Leber und Niere - bestimmt wird. Weitere Nachteile der z. Zt. zur Anwendung kommenden Injektionsnarkosemittel liegen in schlecht einzuschätzenden Nebenwirkungen (beispielsweise Blutdruckabfall, Bradykardie, Rigidität, allergische Reaktion) und z. T. gravierenden Kontraindikationen.

Es besteht somit ein erhebliches Bedürfnis nach einem intravenös applizierbaren Narkosemittel mit hoher Wirksamkeit, das die genannten Nachteile nicht aufweist.

Diese oben genannten Probleme lassen sich nun weitgehend vermeiden oder beherrschen, wenn man eine Fettemulsion als Injektionsanästhetikum einsetzt, das in seiner Lipidphase gelöst oder dispergiert Xenon enthält. Es hat sich gezeigt, daß man Xenon in einer beträchtlichen Menge in einer Fettemulsion anreichern kann. So kann bereits mit einfachsten Mitteln Xenon in Konzentrationen von 0,5 bis 100 ml Xenon pro ml Fettemulsion gelöst bzw. dispergiert werden. Die Xenon-Konzentration hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, insbesondere der Konzentration des Fetts. In der Regel wird man die erfindungsgemäßen Präparationen bis an die Sättigungsgrenze mit Xenon "beladen". Es können aber auch sehr geringe Konzentrationen vorliegen, soweit beispielsweise bei intravenöser Applikation eine pharmakologische Wirksamkeit noch beobachtet werden kann. Bei einer 10%igen Fettemulsion können beispielsweise ohne weiteres Xenon-Konzentrationen von 0,5 bis 5 ml Xenon pro ml Fettemulsion erreicht werden. Selbstverständlich sind auch höhere Werte, wie z. B. 10, 20, 30 oder 70 ml Xenon pro ml Fettemulsion erreichbar. Diese Fettemulsionen sind zumindest in gasdicht verschlosenen Behältern hinreichend stabil, so daß das Xenon sich während üblicher Lagerungszeiträume nicht wieder als Gas freisetzt.

Eine solche Emulsion weist nun eine Vielzahl von Vorteilen auf. So konnte beobachtet werden, daß bei der Injektion mit einer erfindungsgemäßen Präparation eine praktisch sofortige Narkosewirkung auftrat, die sich aber anders als bei allen bekannten injizierbaren Narkosemitteln leicht steuern ließ. Das erfindungsgemäße Mittel wirkt aber nicht nur anästhesierend sondern zugleich schmerzstillend und beim Aufwachen euphorisierend. Die Elimination aus dem Körper ist ausschließlich abhängig von der Atmung. Darüberhinaus kann bei einem intravenös verabreichten Narkosemittel in der Exspirationsluft die Xenon-Konzentration gemessen werden. Auf diesem Wege kann eine Narkosesteuerung erreicht werden, wie sie bislang mit üblichen intravenös applizierten Narkosemitteln nicht möglich war.

Die erfindungsgemäße Präparation läßt sich nun mit jedem bekannten Inhalationsanästhetikum kombinieren, d. h. neben eine i.v. Applikation tritt eine Inhalationsanästhesie. In der kombinierten Verwendung mit Lachgas oder Xenon und/oder mit anderen Narkosemitteln, wie Halotan, Diethylethern, Sevofluran, Desfluran, etc. kann unter Umständen die Konzentration bzw. die Menge des eingesetzten Inhalationsnarkosemittels vermindert werden.

Gegenstand der Erfindung in einem umfassenden Sinne ist folglich eine flüssige Präparation, die Xenon gelöst bzw. dispergiert enthält. Die Präparation kann bei einer Temperatur von 1°C bis Raumtemperatur appliziert werden. Da die Löslichkeit des Xenons in der Präparation in gewissen Grenzen temperaturabhängig ist, läßt sich mittels der Temperatur auch der Xenongehalt in der Präparation steuern. Bei Xenon handelt es sich um ein einatomiges farb-, geruch- und geschmackloses Edelgas der Ordnungszahl 54. Xenon ist fünfmal schwerer als Luft. Natürliches Xenon enthält des weiteren Isotope, beispielsweise die Isotope 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134 und 136. Daneben sind auch künstliche Isotope bekannt sowie Xenon 114, Xenon 133 und Xenon 142. Diese Isotope zerfallen mit Halbwertszeiten, die zwischen 1,2 Sekunden und etwa 40 Tagen liegen. Radioaktive Xenon-Isotope mit sehr kurzen Halbwertszeiten werden von der vorliegenden Erfindung nicht angesprochen.

Die Lipidphase der Präparation, die das Gas aufnimmt, d. h. lösen und/oder dispergieren kann, wird im wesentlichen durch sog. Fette gebildet, wobei es sich im wesentlichen um Ester von langkettigen und mittellangkettigen Fettsäuren handeln kann. Solche Fettsäuren, gesättigt oder ungesättigt, enthalten 8 bis 20 Kohlenstoffatome. Daneben können aber auch omega-3- oder omega-6-Fettsäuren eingesetzt werden, die bis zu 30 Kohlenstoffatome enthalten können. Als veresterte Fettsäuren bieten sich insbesondere pflanzliche Öle an, wie z. B. Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Distelöl, Fischöl und dgl.

Hauptbestandteil dieser natürlich vorkommenden Öle sind die Triglyceride der Fettsäuren. Von besonderer Bedeutung sind Präparationen, die als sog. Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Dabei macht der Fettanteil der Emulsion üblicherweise 5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-% aus. Neben dem Fett ist aber in der Regel ein Emulgator vorhanden, wobei sich Sojaphosphatide, Gelatine oder auch Eiphosphatid bewährt haben. Solche Emulsionen können hergestellt werden, indem das mit Wasser nicht mischbare Öl in Gegenwart des Emulgators, in der Regel ein oberflächenaktives Mittel, in Wasser emulgiert wird. Neben dem Wasser können auch andere polare Lösemittel, wie beispielsweise Ethanol, Glycerin (Propylenglykol, Hexenylglykol, Polyethylenglykol, Glykolmonoether, ein mit Wasser mischbarer Ester, etc.) vorhanden sein. Das Xenon kann bereits in einer vorausgehenden Verfahrensstufe in die Lipidphase eingebracht worden sein. Im einfachsten Fall bietet sich aber an, die fertiggestellte Emulsion mit dem Xenon zu beladen, wobei das Xenon als Gas durch die Emulsion hindurchgeleitet wird. Dies kann bei unterschiedlichen Temperaturen erfolgen, beispielsweise bei Temperaturen von 1°C bis zu Raumtemperatur. Hierbei ist es zuweilen hilfreich, das Gefäß, in dem sich die Emulsion befindet, mit einem Druck von beispielsweise 1,5 Atmosphären oder darüber zu beaufschlagen.

Erfindungsgemäß lassen sich Fettemulsionen einsetzen, wie sie bei der intravenösen Ernährung zum Einsatz kommen. Diese Fettemulsionen bestehen im wesentlichen aus einer geeigneten Fettgrundlage (Sojabohnenöl oder Sonnenblumenkernöl) und einem gutverträglichen Emulgator (Phosphatide). Allgemein gebräuchliche Fettemulsionen sind Intralipido®, Intrafate®, Lipofundin®S und Liposyn®. Genauere Angaben zu diesen Fettemulsionen kann man G. Kleinberger und H. Pamperl, Infusionstherapie, 108-117 (1983) 3, entnehmen. Die Fettemulsionen enthalten im allgemeinen noch Zusätze, die die Osmolarität der wäßrigen Phase, die die in Form von Liposomen vorliegende Fettphase umgibt, Blut-isoton machen. Hierzu kann man Glycerin und/oder Xylit verwendet. Darüberhinaus ist es häufig sinnvoll, der Fettemulsion ein Antioxidationsmittel zuzugeben, um eine Oxidation der ungesättigten Fettsäuren zu verhindern. Hierfür eignet sich insbesondere Vitamin E (DL-Tocopherol).

Darüberhinaus ist es möglich und unter Umständen auch vorteilhaft, in der Fettemulsion neben dem Xenon ein weiteres pharmakologisch wirksames Mittel vorzusehen. Dies kann beispielsweise ein intravenöses Sedativum oder Anästhetium sein. Je nachdem ob es sich hierbei um ein wasserlösliches oder fettlösliches Mittel handelt, ist dieses dann in der wäßrigen oder der Lipidphase neben dem Xenon vorhanden. Als besonders geeignet hierfür bietet sich 2,6-Diisopropylphenol an, wobei es sich um ein wirksames Anästhetikum handelt (beispielsweise 1,5-20 mg/ml). Geeignet ist auch Etomidat in Konzentrationen von 0,1-2 mg/ml (Hypnomidate®, ein Imidazol-5-carbonsäure derivat). Durch den Einsatz von gelöstem Xenon neben dem weiteren Anästhetikum läßt sich die zur Narkotisierung notwendige Konzentration von bsp. Diisopropylphenol oder Etomidat auf kleinere Werte absenken. So kann beispielsweise 1 ml erfindungsgemäße Fettemulsion (die etwa 0,1 g Fett pro ml Emulsion enthält) 2,5-20 mg 2,6-Diisopropylphenol enthalten, d. h. beispielsweise 2,5, 5,0, 7,5, 10, 15 oder 20 mg neben dem Xenon.

Mit einer 10 gew.-%igen Fettemulsion, die mit Xenon aufgesättigt wurde, lassen sich folglich mehrere Ziele realisieren:

a) intravenöse Narkoseeinleitung (ggf. unterstützt durch Anteile an 2,6-Diisopropylphenol oder Etomidat),
b) ergänzende intravenöse Applikation parallel zu einer Inhalationsanästhesie mit Xenon oder einem anderen Gas (z. B. Lachgas oder Desflurane) wobei die einzusetzende Gasmenge insgesamt beträchtlich vermindert werden kann,
c) Aufrechterhaltung der Narkose über längere Zeit, wobei das Xenon-haltige Präparat ggf. nur ergänzend neben beispielsweise 2,6-Diisopropylphenol oder Etomidat verabreicht wird; da hier die Konzentration von beispielsweise Diisopropylphenol beträchtlich vermindert werden kann, wird so eine praktisch nebenwirkungsfreie Dauernarkose möglich.

Als Lipidphase besonders vorteilhaft, insbesondere bei einer Öl-in-Wasser-Emulsion, sind sog. Liposomen, die sich aus den oben erwähnten Triglyceriden aber auch allgemein aus sog. Phospholipidmolekülen bilden lassen. Diese Phospholipidmoleküle bestehen im allgemeinen aus einem wasserlöslichen Teil, der durch mindestens eine Phosphatgruppe gebildet wird, und einem Lipidteil, der sich von einer Fettsäure bzw. deren Ester ableitet. Solche Liposomen haben den Vorteil, daß sie sich mit hohen Xenon-Konzentrationen anreichern lassen, aber andererseits bei einer Applikation, beispielsweise wenn sie eine Zielzelle erreichen, schnell zerfallen.

Xenon-haltige Liposomen sind im Stand der Technik als Kontrastmittel für Ultraschall-Aufzeichnungen bereits beschrieben worden; siehe beispielsweise US-A-5 334 381. In diesem amerikanischen Patent wird im Detail erläutert, wie man Liposomen mit Gas beladen kann. Ganz allgemein gesprochen wird eine Vorrichtung mit den Liposomen gefüllt, d. h. mit einer Öl- in-Wasser-Emulsion, und dann wird die Vorrichtung mit dem Gas darin unter Druck gesetzt. Dabei kann die Temperatur bis auf 1°C abgesenkt werden. Unter Druck löst sich das Gas allmählich auf und gelangt in die Liposomen. Bei einer Entspannung des Drucks kann es dann zur Ausbildung von kleinen Gasblasen kommen, die aber jetzt von den Liposomen eingekapselt werden. Somit ist es praktisch möglich, beispielsweise Xenongas oder andere Gase unter hyperbaren Bedingungen in einer Fettemulsion zu halten. Auch solche Präparationen können erfindungsgemäß eingesetzt werden, solange es nicht zur Ausbildung einer separaten Gasphase außerhalb der Liposomen kommt.

Die Lipide, die die Liposomen ausbilden, können von natürlicher oder synthetischer Herkunft sein. Solche Materialien sind beispielweise Cholesterol, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinositol, Sphingomyelin, Glycosphingolipide, Glucolipide, Glycolipide, usw. Die Oberfläche der Liposomen kann weiterhin mit einem Polymer modifiziert sein, beispielsweise mit Polyethylenglycol.

Gegenstand der Erfindung ist darüberhinaus eine Vorrichtung zur gesteuerten Narkose, wobei die Konzentration des Xenons in einer erfindungsgemäßen Präparation (z. B. Fettemulsion), die einem Patienten intravenös zugeführt wird, in Abhängigkeit von der Xenon-Konzentration in der ausgeatmeten Luft eines narkotisierten Patienten geregelt wird. Eine solche Vorrichtung weist eine Mischvorrichtung auf, in der die Fettemulsion mit dem Xenon vermischt wird. Diese Mischvorrichtung kann temperaturgesteuert sein (Bereich von 1°C bis 35°C). (Die Fettemulsion kann auch bereits vorher mit Xenon beladen worden sein.) Hierbei kommt es, wie bereits zuvor beschrieben, zu einer weitgehenden Auflösung des Xenons in der Lipidphase der Fettemulsion. Im einfachsten Fall kann die Mischvorrichtung aus einem Gefäß bestehen, durch das die Fettemulsion hindurchgeleitet wird, und das z. T. von einer für Xenon durchlässigen semipermeablen Membran umgeben ist. Die Konzentration des Xenons in der Fettemulsion wird dann im wesentlichen durch den Xenondruck auf die semipermeable Membran bestimmt. Zusätzlich sind hier auch zur Verbesserung der Auflösung und bzw. oder der Dispergierung des Xenongases weitere Hilfsmittel denkbar, beispielsweise aktive oder passive Rührelemente. Die Auflösung bzw. Dispergierung des Xenons läßt sich auch durch Ultraschallbestrahlung verbessern. Durch einfache Beobachtung des Patienten läßt sich nun während einer Vollnarkose leicht die Xenon-Konzentration in der ausgeatmeten Luft bestimmen, bei der eine ausreichende Narkose noch vorliegt. Soweit die adäquate Narkosetiefe unterschritten wird, kann man dem durch höhere Xenongaben mittels der Fettemulsion begegnen. Die Xenonzufuhr über die Fettemulsion läßt sich nun durch die Xenonbeladung und die Infusionsrate (mittels konventioneller Infusionspumpen z. B.) steuern. Auf diese Weise ist quasi eine Feinsteuerung der Narkose möglich, wie sie mit intravenösen Narkosemitteln bis zum heutigen Tage nicht erreicht werden konnte. Gegebenenfalls kann in der Fettemulsion auch ein weiteres Narkosemittel vorhanden sein, beispielsweise 2,6-Diisopropylphenol oder Etomidat. Eine diese zuletzt genannten Narkosemittel enthaltene Fettemulsion kann auch separat und parallel zu einer Xenon-haltigen Fettemulsion eingesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine Vorrichtung, die der zuvor beschriebenen Vorrichtung weitgehend entspricht, wobei aber keine Zumischung von Xenon vorgesehen ist. In einem solchen Fall ist die Fettemulsion immer bereits mit Xenon beladen und die Narkose wird dadurch gesteuert, daß die Infusionsrate in Abhängigkeit von der gemessenen Xenon-Kon zentration eingeregelt wird. Auch hier erfüllen einfache Infusionspumpen (ggf. peristaltische Pumpen) den erfindungsgemäßen Zweck. Sowohl bei dieser Vorrichtung als auch bei der zuvor beschriebenen Vorrichtung mit einer Xenon-Ein mischung in die Fettemulsion kann eine Temperatursteuerung vorgesehen sein.

Wie sich aus den vorstehenden Ausführungen ergibt, beschränkt sich die Erfindung nicht auf das Einsatzgebiet der Anästhesie. Der Ausdruck Anästhesie umfaßt hier sowohl die Einleitung als auch die Aufrecherhaltung einer Anästhesie. Daneben haben die erfindungsgemäßen Präparationen aber auch eine schmerzausschaltende Wirkung, die neben einer Anästhesie bedeutsam werden kann. Unter Umständen tritt aber auch die Schmerzausschaltung in den Vordergrund, beispielsweise akute und chronische Schmerztherapie, wobei eine gewisse subanästhesierende oder sedierende zusätzliche Wirkung häufig erwünscht ist. Durch die intravenöse Verabreichung in subanästhesierender Dosierung über einen langen Zeitraum (1 h und darüber) wird eine verstärkt schmerzhemmende Wirkung erreicht. Ein besonderes Einsatzgebiet einer erfindungsgemäßen Präparation als Narkosemittel ist die Katastrophenmedizin. Hier sind häufig ganz besonders kurze Aufwachphasen bei vorausgehender tiefer schmerzfreier Narkose gefordert. Ein weiteres Beispiel ist die Akutbehandlung eines Herzinfarktes. Die erfindungsgemäße Präparation dient dann der Senkung des Sympathikotonus und der Schmerzbekämpfung. Das erfindungsgemäße Mittel läßt sich also auch ganz allgemein bei der Inflammations- und Schmerztherapie einsetzen. Hierbei bietet sich u. a. auch an, das erfindungsgemäße Mittel topisch zu verwenden.

Es sind darüberhinaus Salben und Cremes (Fettemulsion oder Liposomen) und dgl. denkbar, die beispielsweise auf verletztes Gewebe aufgebracht werden können. Diese Präparationen können auch in Hohlräume oder Gelenke eingespritzt werden, um eine pharmakologische Wirkung zu erreichen.

Erfindungsgemäße Salben oder Cremes sind besonders geeignet zur lokalen Schmerzbekämpfung. Hierbei wird die Salbe auf die zu behandelnde Stelle aufgetragen, und ggf. mit einem luftdichten Wundverschluß versehen. Die Erfindung läßt sich folglich auch mittels eines Pflasters realisieren, das an der der Wunde zugewendeten Seite die erfindungsgemäße Präparation aufweist und an der von der Wunde fortweisenden Seite als übliche Pflasterauflage ausgebildet ist, die ggf. luftdicht ausgeführt ist.

Im weitesten Sinne läßt sich also die Erfindung verstehen als eine flüssige oder gelartige Präparation, die gelöst oder dispergiert ein Gas mit einer pharmakologischen Wirkung (kein Sauerstoff oder Kohlenstoffdioxid) enthält. Wie hier beispielhaft anhand einer Fettemulsion demonstriert, ist die erfindungsgemäße flüssige oder auch gelartige Präparation dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer feinverteilten separaten Phase gelöst oder dispergiert das Gas mit der pharmakologischen Wirkung enthält. Diese separate Phase ist in der Regel die disperse Phase einer Dispersion oder Emulsion. Die gashaltige separate Phase kann dann auch das Dispersionsmittel sein. Die erfindungsgemäßen Präparationen werden im allgemeinen so aufgebaut, daß die disperse Phase als solche die Eigenschaft hat, das Gas zu lösen. Im Falle eines eher lipophilen Gases bietet sich deshalb eine Fettemulsion an mit separaten kleinsten Fetttröpfchen oder Liposomen, die dann Xenon enthalten. Im Falle eines eher hydrophilen Gases kann es vorteilhaft sein, die disperse Phase mit einer gewissen Hydrophilie auszustatten. Ganz allgemein ist aber festzuhalten, daß die erfindungsgemäßen Präparationen Emulsionen sind, bei denen in der Regel die disperse Phase das wirksame Gas enthält.

Gegenstand der Erfindung sind auch flüssige Präparationen im allgemeinen, die aufgrund einer gewissen Lipophilie ein fettlösliches Gas, wie z. B. Xenon leicht aufnehmen können. Als solche Flüssigkeiten kann man z. B. Blutersatzmittel ansehen, und insbesondere Perfluorcarbon (z. B. Perflubron®).

Perfluorcarbone lassen sich intrapulmonal applizieren, so daß auf diesem Wege zusammen mit einer Xenonbeladung einerseits eine akute Lungenschädigung behandelt werden kann, andererseits ist aber auch eine Anästhesie, Sedation und/oder Analgesie aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Xenon möglich. Die intrapulmonale Applikation von Perfluorcarbon zusammen mit Xenon zur partiellen Flüssigkeitsventilation und ergänzend zur Anästhesie oder auch Schmerzbekämpfung ist ein neuer Ansatz bei der Behandlung schwerer respiratorischer Krisen. Hierbei werden mit konventioneller Therapie nicht erreichbare, kollabierte, atelekatische Lungenbezirke, wiedereröffnet, wodurch diese Lungenbezirke wieder für einen Gasaustausch bereitgestellt werden.

Perfluorcarbone lassen sich auch intravenös applizieren, so daß eine erfindungsgemäße Präparation auf dieser Grundlage zur i.v. Narkose mittels Xenon eingesetzt werden kann. Perfluorcarbone haben aber auch eine Sauerstoff- beladungskapazität, so daß es sich anbietet, zugleich mit Sauerstoff beladene Perfluorcarbone intravenös zu applizieren. Auf diesem Wege kann nicht nur eine Narkose sondern eine Narkose und eine (ergänzende) Sauerstoffversorgung erreicht werden.

Es ist allgemein bekannt, daß Perfluorcarbonverbindungen ein hohe Löslichkeit hinsichtlich einer Vielzahl von Gasen haben (insbesondere Fluosol®). Eine erfindungsgemäße Perfluorcarbonemulsion besteht beispielsweise aus bis zu 90% (Gewicht/Volumen) Perflubron (C₈F₁₇) Zusätzlich sind auch hier Emulgatoren, beispielsweise Phospholipide aus Hühnereigelb erforderlich. Über diese Emulsionen, die sich erfindungsgemäß mit Xenon beladen lassen, wird beispielsweise bei J.A. Wahr et al. in Anesth. Analg. 1996, 82, 103-7, berichtet.

Experimenteller Teil

In den folgenden Beispielen wurden als Fettemulsionen die käuflich erhältlichen Intralipidpräparate (erhältlich von Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen) verwendet. Diese Emulsionen bestehen im wesentlichen aus Sojabohnenöl, 3-sn- Phosphatidylcholin (aus Hühnereigelb) und Glycerol.

Eine Intralipid®10 Fettemulsion hat beispielsweise die folgende Zusammensetzung:

Sojabohnenöl (3-sn-Phosphatidyl)cholin	100 g
aus Hühnereigelb	6 g
Glycerol	22,0 g
Wasser für Injektionszwecke ad	1000 ml

Mit Natriumhydroxid auf pH 8,0 eingestellt.
Energiewert/1: 4600 kJ (1100 kcal)
Osmolarität: 260 mOsm/l

Eine Intralipid®20 Fettemulsion hat beispielsweise die folgende Zusammensetzung:

Sojabohnenöl (3-sn-Phosphatidyl)cholin	200 g
aus Hühnereigelb	12 g
Glycerol	22,0 g
Wasser für Injektionszwecke ad	1000 ml

Mit Natriumhydroxid auf pH 8,0 eingestellt.
Energiewert/1: 8400 kJ (2000 kcal)
Osmolarität: 270 mOsm/l.

Tierexperimentelle Studie

Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäße Präparationen zu zeigen, wurde eine Untersuchung mit 24 Schweinen, Alter 14 bis 16 Wochen, mit einem Gewicht von 36,4-43,6 kg durchgeführt. Insgesamt wurden zufallsbestimmt 6 Gruppen gebildet, die entweder in konventioneller Weise oder mittels der erfindungsgemäßen Emulsion anästhesiert wurde. In allen Gruppen wurde die Anästhesie mit einer Bolusinjektion Pentobarbiton (8 mg/kg Körpergewicht) und Buprenorphin (0,01 mg/kg Körpergewicht) intravenös eingeleitet. Dann wurde die Anästhesie fortgesetzt mittels konventioneller Inhalationsnarkotika (Lachgas oder Xenon-Sauerstoff-Mischung) oder einer intravenösen Applikation von Pentobarbiton und Buprenorphin. Bei einer Gruppe (Vergleichsgruppe) wurde die Anästhesie durch intravenöse Applikation von 2,6-Diisopropylphenol (10 mg/l ml Emulsion) aufrechterhalten. Zwei Gruppen (erfindungsgemäß) Schweine zu je vier Individuen erhielten zur Aufrechterhaltung der Anästhesie eine Infusion intravenös von jeweils 1 ml/kg/h einer 10 gew.-%igen erfindungsgemäßen Fettemulsion, die mit Xenon zuvor gesättigt wurde. In der Gruppe 2 wurde zusätzlich 7,5 mg/kg Körper gewicht/h 2,6-Diisopropylphenol mit der Fettemulsion appliziert.

Die Schweine wurden einem chirurgischen Eingriff (Standardeingriff: Auftrennung der linken femoralen Arterie) unterzogen (identisch in jeder Gruppe und bei jedem Versuchstier) und es wurde der Adrenalinspiegel, die Herzfrequenz, der Arterienblutdruck und der Sauerstoffverbrauch aufgezeichnet. Weiterhin wurde festgehalten, welche zusätzlichen Pentobarbitongaben erforderlich waren, um die Analgesie und Narkosetiefe in jeder Gruppe auf das erforderliche Level zu bringen.

Tabelle

Die Auswertung der Ergebnisse bezüglich der Gruppen, die konventionell narkotisiert wurden (hier nicht tabellarisch angegeben), zeigte, daß die Narkose mit einem Xenon-Sauerstoff-Ge misch den anderen Verfahren deutlich überlegen war. Überraschenderweise zeigten die zwei Gruppen, die eine erfindungsgemäße Fettemulsion (Gruppe 1 und Gruppe 2) intravenös appliziert bekommen hatten, ähnlich günstige Befunde, wobei bei einer kombinierten Applikation zusammen mit 2,6-Diisopropylphenol (Gruppe 2) sogar signifikante Verbesserungen erreicht werden konnten, was sich in einem geringeren Adrenalinspiegel (weniger Streß) und überhaupt keinem Pentobarbitonerfordernis zeigt.

Die in der Tabelle angegebenen Werte zeigen, daß die erfindungsgemäße Präparation allen z. Zt. erhältlichen intravenösen Narkosemitteln insbesondere wegen der zusätzlichen analgetischen Potenz überlegen ist. So zeigen die Schweine in der Gruppe 1 (10 gew.-%ige Fettemulsion, gesättigt mit Xenon) im Vergleich (siehe Vergleichsgruppe) deutlich weniger Streß (Adrenalinspiegel), geringeren Sauerstoffbedarf (VO₂) und ein geringeres Pentobarbitonerfordernis (also eine bessere Narkose). Der Unterschied zu intravenös zu applizierenden Narkosemitteln nach dem Stand der Technik zeigt sich noch deutlicher, wenn man die Ergebnisse in der Gruppe 2 (10%ige Fettemulsion mit 2,6-Diisopropylphenol und angereichert mit Xenon) der Vergleichsgruppe gegenüberstellt. Hier zeigt sich nicht nur ein deutlich verminderter Streß (Adrenalinspiegel) sondern bei deutlich beruhigter Herzfrequenz und geringerem Arterienblutdruck sowie geringerem Sauerstoffbedarf konnte auf zusätzliche Pentobartitongaben verzichtet werden.

Vorrichtung zur Durchführung einer gasförmigen Narkose

Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird anhand der schematischen Zeichnung (Fig.) näher erläutert.

Diese Vorrichtung kann für eine gesteuerte Narkose eingesetzt werden, wobei die Xenon-Konzentration in der von einem narkotisierten Patienten ausgeatmeten Luft analytisch erfaßt wird und in Abhängigkeit von diesem Analysenwert die Xenon-Kon zentration in einer Fettemulsion, die intravenös dem Patienten zugeführt wird, eingestellt wird. Die Vorrichtung umfaßt folglich einen ggf. temperierbaren Vorratsbehälter 1 (Temperaturbereich 1°C bis 35°C) für die Fettemulsion, der über eine Leitung 5 mit einer wiederum ggf. temperierbaren Mischvorrichtung 2 in Verbindung steht. In der Mischvorrichtung 3 wird das Xenon, das aus einer Xenon-Flasche 4 über die Leitung 6, die Dosiersteuereinheit 2 und die weitere Leitung 7 in die Mischvorrichtung 3 gelangt, mit der Fettemulsion vermischt. Dabei löst sich das Xenon zum größten Teil in der Lipidphase der Emulsion auf. Das Xenon kann aber auch in Form kleiner Bläschen oder feindispergiert in der Lipidphase vorliegen, beispielsweise in Liposomen eingekapselte Xenon-Bla sen. Die Xenon-haltige Fettemulsion gelangt dann über die Leitung 8 und einen venösen Zugang in einen zu narkotisierenden Patienten. Der Transport der Fettemulsion wird mittels an sich bekannter (nicht abgebildeter) Pumpen gewährleistet. Im medizinischen Bereich bedient man sich hier im einfachsten Fall sog. peristaltischer Pumpen. Solche Pumpen können bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung beispielsweise in der Leitung 5 und zusätzlich Leitung 8 vorgesehen sein. Nicht abgebildet ist die endexpiratorische Gassensorik und Probenentnahme. Üblicherweise entnimmt man das ausgeatmete Gas am Tubusansatz beim In- und Expirium des Patienten. Verfahren zur Bestimmung der Xenon-Konzentration in der ausgeatmeten Luft sind allgemein bekannt (Gasdetektoren und dgl.).

(Nicht abgebildet sind ferner diverse Ventile, die den Zufluß und Abfluß von Lösungen und Gasen regeln können).

Bei einer alternativen Ausführungsform kann auch die Xenon-Be vorratung und die Mischvorrichtung vollständig entfallen, wobei die Narkosesteuerung in einem close loop-Verfahren unter Einbeziehung der oben beschriebenen Gasanalytik mittels der Infusionsrate der infundierten Xenon-haltigen Fettemulsion erreicht wird. In diesem Fall kann eine Temperatursteuerung zusätzlich hilfreich werden.

Claims

1. Präparation zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, die gelöst oder dispergiert ein Gas mit einer pharmakologischen Wirkung enthält.

2. Präparation nach Anspruch 1, die Xenon enthält.

3. Präparation nach Anspruch 1 oder 2, die 0,5 bis 10 ml Xenon pro ml Präparation enthält.

4. Präparation nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Präparation als Fettemulsion vorliegt.

5. Präparation nach Anspruch 4, die eine Öl-in-Wasser- Emulsion oder Dispersion ist.

6. Präparation nach Anspruch 4 oder 5, mit einer Lipidphase, die im wesentlichen durch Liposomen gebildet wird.

7. Präparation nach Anspruch 6, wobei zusätzlich innerhalb oder außerhalb der Lipidphase ein weiteres pharmakologisches Mittel in gelöster Form vorliegt.

8. Präparation nach Anspruch 7, wobei das zusätzliche pharmakologisch wirksame Mittel ein intravenöses Sedativum oder Anästhetikum ist.

9. Präparation nach Anspruch 8, wobei das zusätzliche pharmakologisch wirksame Mittel 2,6-Diisopropylphenol oder Etodimat oder ein Derivat davon ist.

10. Infusionsmittel für die Anästhesie, das eine Präparation nach einem der vorstehenden Ansprüche umfaßt.

11. Verwendung einer Xenon-haltigen Fettemulsion zur Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anästhesie.

12. Vorrichtung zur Durchführung einer gesteuerten Narkose, wobei die intravenöse Zufuhr eines Infusionsmittels nach Anspruch 9 in Abhängigkeit von der Xenon-Konzentration in der von einer narkotisierten Person ausgeatmeten Luft geregelt wird, mit einem Vorratsbehälter (1) für eine Fettemulsion und einem Gasbehälter (4) für Xenon sowie einer Dosierungssteuerung (2), die die Zugabe von Xenon zur Mischungvorrichtung (3), in der die Fettemulsion mit dem Xenon vermischt wird, steuert.