DE19709704A1 - Präparation, die gelöst oder dispergiert ein Gas mit einer pharmakologischen Wirkung enthält - Google Patents
Präparation, die gelöst oder dispergiert ein Gas mit einer pharmakologischen Wirkung enthältInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Präparation, die zur
therapeutischen und nicht therapeutischen Behandlung von
Menschen und Säugetieren eingesetzt werden kann. In jedem Fall
zeigt die eingesetzte Wirksubstanz, hier ein Gas, eine
pharmakologische Wirkung. Nicht erfaßt von der Erfindung werden
also inerte Gase, die als solche keine pharmakologische Wirkung
entfalten, wie z. B. Kohlenstoffdioxid oder Sauerstoff.
Es ist bekannt, daß bestimmte an sich chemisch oder
physikalisch inerte Gase eine gewisse pharmakologische Wirkung
entfalten können. Beispielsweise weiß man, daß die Edelgase
Helium, Krypton und Xenon (sowie das inerte Gas Stickstoff) im
weitesten Sinne eine das Bewußtsein beeinflussende Wirkung
haben können. Insbesondere ist bekannt, daß Krypton, Stickstoff
und Xenon eine gewisse hypnotische Potenz haben. Lediglich vom
Xenon ist bekannt, daß es sich unter normalen Druckbedingungen
als Narkosegas einsetzen läßt.
Gase mit pharmakologischen Wirkungen, wie beispielsweise
Lachgas oder Halotan (CF3-CHBr) werden als Inhalations
narkosemittel eingesetzt. Daneben kommen auch Ether und
halogenierte Ether, wie Methoxyfluran, Enfluran und Isofluran
zum Einsatz. Diese Substanzen sind zwar bei Umgebungstemperatur
häufig flüssig, lassen sich aber leicht verdampfen. Diese
Inhalationsnarkosemittel werden häufig in Kombination mit
anderen Gasen, beispielsweise zusammen mit Lachgas eingesetzt.
Es ist nicht bekannt, daß diese und andere gasförmige
Inhalationsnarkosemittel in Fettemulsion gelöst jemals
intravenös einem Patienten appliziert wurden.
Bis zum heutigen Tage hat niemand den Vorschlag unterbreitet,
in gewissen Grenzen lösliche oder dispergierbare Gase, die eine
gewisse pharmakologische Wirkung haben (also nicht Sauerstoff
oder Kohlendioxid sind), in einer flüssigen oder gelartigen
Präparation einzusetzen. Es ist weiterhin nicht bekannt, daß
jemals der Versuch unternommen wurde, insbesondere inerte Gase
mit einer narkotisierenden Wirkung in einer fetthaltigen
Präparation zur Behandlung von Lebewesen (Hypnose,
Schmerzzustände, etc.) oder sogar zur Narkose zu verwenden.
Von besonderem Interesse ist hier das Edelgas Xenon, das nicht
nur narkotisierende und schmerzstillende Wirkung hat, sondern
darüberhinaus euphorisierend wirkt. Zur Zeit wird Xenon aber
lediglich als Gas zur Inhalation eingesetzt, wenn es um die
genannten Wirkungen geht. Da Xenon sehr teuer und zudem die
Behandlung mit einem Gas technisch sehr aufwendig ist, hat die
Anästhesie mit Xenon keine Verbreitung gefunden. Allerdings
gibt es wegen der offensichtlichen Vorteile von Xenongas
gegenüber anderen gasförmigen Narkosemitteln Bestrebungen,
entweder über eine einfachere und preisgünstigere Gewinnung des
Xenons oder Rückgewinnung des Xenons aus der ausgeatmeten Luft,
den Einsatz dieses Gases in größerem Umfang zu ermöglichen.
Eine Anwendung der erfindungsgemäßen Präparation, die von
besonderem Interesse ist, betrifft intravenös applizierbare
Narkosemittel. Injektionsnarkosemittel kommen entweder allein
(TIVA) oder zusammen mit gasförmigen Narkosemitteln zum
Einsatz. Die intravenös applizierbaren Narkosemittel, die z.
Zt. eingesetzt werden, zeichnen sich zwar durch einen
sofortigen Wirkungseintritt aus, zeigen aber regelmäßig ein
Bündel von Nachteilen. Hervorzuheben ist, daß diese keine
schmerzhemmende Wirkung entfalten und schlecht steuerbar sind.
So steht dem Vorteil einer psychischen Schonung des Patienten
bei der Narkoseeinleitung, wobei der Patient momentan das
Bewußtsein verliert und die Gesichtsmaske und das
Excitationsstadium erspart bleiben, der Nachteil des erhöhten
Narkoserisikos gegenüber. Dieses Risiko liegt vor allem darin,
daß der Anästhesist auf das einmal injizierte Narkosemittel so
gut wie keinen Einfluß mehr nehmen kann, so daß der
Narkoseverlauf nur von den sich im Organismus abspielenden
Vorgängen - enzymatischer Abbau und Inaktivierung sowie
Ausscheidung über Leber und Niere - bestimmt wird. Weitere
Nachteile der z. Zt. zur Anwendung kommenden
Injektionsnarkosemittel liegen in schlecht einzuschätzenden
Nebenwirkungen (beispielsweise Blutdruckabfall, Bradykardie,
Rigidität, allergische Reaktion) und z. T. gravierenden
Kontraindikationen.
Es besteht somit ein erhebliches Bedürfnis nach einem
intravenös applizierbaren Narkosemittel mit hoher Wirksamkeit,
das die genannten Nachteile nicht aufweist.
Diese oben genannten Probleme lassen sich nun weitgehend
vermeiden oder beherrschen, wenn man eine Fettemulsion als
Injektionsanästhetikum einsetzt, das in seiner Lipidphase
gelöst oder dispergiert Xenon enthält. Es hat sich gezeigt, daß
man Xenon in einer beträchtlichen Menge in einer Fettemulsion
anreichern kann. So kann bereits mit einfachsten Mitteln Xenon
in Konzentrationen von 0,5 bis 100 ml Xenon pro ml Fettemulsion
gelöst bzw. dispergiert werden. Die Xenon-Konzentration hängt
von einer Vielzahl von Faktoren ab, insbesondere der
Konzentration des Fetts. In der Regel wird man die
erfindungsgemäßen Präparationen bis an die Sättigungsgrenze mit
Xenon "beladen". Es können aber auch sehr geringe
Konzentrationen vorliegen, soweit beispielsweise bei
intravenöser Applikation eine pharmakologische Wirksamkeit noch
beobachtet werden kann. Bei einer 10%igen Fettemulsion können
beispielsweise ohne weiteres Xenon-Konzentrationen von 0,5 bis
5 ml Xenon pro ml Fettemulsion erreicht werden.
Selbstverständlich sind auch höhere Werte, wie z. B. 10, 20, 30
oder 70 ml Xenon pro ml Fettemulsion erreichbar. Diese
Fettemulsionen sind zumindest in gasdicht verschlosenen
Behältern hinreichend stabil, so daß das Xenon sich während
üblicher Lagerungszeiträume nicht wieder als Gas freisetzt.
Eine solche Emulsion weist nun eine Vielzahl von Vorteilen auf.
So konnte beobachtet werden, daß bei der Injektion mit einer
erfindungsgemäßen Präparation eine praktisch sofortige
Narkosewirkung auftrat, die sich aber anders als bei allen
bekannten injizierbaren Narkosemitteln leicht steuern ließ. Das
erfindungsgemäße Mittel wirkt aber nicht nur anästhesierend
sondern zugleich schmerzstillend und beim Aufwachen
euphorisierend. Die Elimination aus dem Körper ist
ausschließlich abhängig von der Atmung. Darüberhinaus kann bei
einem intravenös verabreichten Narkosemittel in der
Exspirationsluft die Xenon-Konzentration gemessen werden. Auf
diesem Wege kann eine Narkosesteuerung erreicht werden, wie sie
bislang mit üblichen intravenös applizierten Narkosemitteln
nicht möglich war.
Die erfindungsgemäße Präparation läßt sich nun mit jedem
bekannten Inhalationsanästhetikum kombinieren, d. h. neben eine
i.v. Applikation tritt eine Inhalationsanästhesie. In der
kombinierten Verwendung mit Lachgas oder Xenon und/oder mit
anderen Narkosemitteln, wie Halotan, Diethylethern, Sevofluran,
Desfluran, etc. kann unter Umständen die Konzentration bzw. die
Menge des eingesetzten Inhalationsnarkosemittels vermindert
werden.
Gegenstand der Erfindung in einem umfassenden Sinne ist
folglich eine flüssige Präparation, die Xenon gelöst bzw.
dispergiert enthält. Die Präparation kann bei einer Temperatur
von 1°C bis Raumtemperatur appliziert werden. Da die
Löslichkeit des Xenons in der Präparation in gewissen Grenzen
temperaturabhängig ist, läßt sich mittels der Temperatur auch
der Xenongehalt in der Präparation steuern. Bei Xenon handelt
es sich um ein einatomiges farb-, geruch- und geschmackloses
Edelgas der Ordnungszahl 54. Xenon ist fünfmal schwerer als
Luft. Natürliches Xenon enthält des weiteren Isotope,
beispielsweise die Isotope 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132,
134 und 136. Daneben sind auch künstliche Isotope bekannt sowie
Xenon 114, Xenon 133 und Xenon 142. Diese Isotope zerfallen mit
Halbwertszeiten, die zwischen 1,2 Sekunden und etwa 40 Tagen
liegen. Radioaktive Xenon-Isotope mit sehr kurzen
Halbwertszeiten werden von der vorliegenden Erfindung nicht
angesprochen.
Die Lipidphase der Präparation, die das Gas aufnimmt, d. h.
lösen und/oder dispergieren kann, wird im wesentlichen durch
sog. Fette gebildet, wobei es sich im wesentlichen um Ester von
langkettigen und mittellangkettigen Fettsäuren handeln kann.
Solche Fettsäuren, gesättigt oder ungesättigt, enthalten 8 bis
20 Kohlenstoffatome. Daneben können aber auch omega-3- oder
omega-6-Fettsäuren eingesetzt werden, die bis zu 30
Kohlenstoffatome enthalten können. Als veresterte Fettsäuren
bieten sich insbesondere pflanzliche Öle an, wie z. B.
Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Distelöl, Fischöl und dgl.
Hauptbestandteil dieser natürlich vorkommenden Öle sind die
Triglyceride der Fettsäuren. Von besonderer Bedeutung sind
Präparationen, die als sog. Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen.
Dabei macht der Fettanteil der Emulsion üblicherweise 5 bis 30
Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-% aus. Neben dem Fett ist
aber in der Regel ein Emulgator vorhanden, wobei sich
Sojaphosphatide, Gelatine oder auch Eiphosphatid bewährt haben.
Solche Emulsionen können hergestellt werden, indem das mit
Wasser nicht mischbare Öl in Gegenwart des Emulgators, in der
Regel ein oberflächenaktives Mittel, in Wasser emulgiert wird.
Neben dem Wasser können auch andere polare Lösemittel, wie
beispielsweise Ethanol, Glycerin (Propylenglykol,
Hexenylglykol, Polyethylenglykol, Glykolmonoether, ein mit
Wasser mischbarer Ester, etc.) vorhanden sein. Das Xenon kann
bereits in einer vorausgehenden Verfahrensstufe in die
Lipidphase eingebracht worden sein. Im einfachsten Fall bietet
sich aber an, die fertiggestellte Emulsion mit dem Xenon zu
beladen, wobei das Xenon als Gas durch die Emulsion
hindurchgeleitet wird. Dies kann bei unterschiedlichen
Temperaturen erfolgen, beispielsweise bei Temperaturen von 1°C
bis zu Raumtemperatur. Hierbei ist es zuweilen hilfreich, das
Gefäß, in dem sich die Emulsion befindet, mit einem Druck von
beispielsweise 1,5 Atmosphären oder darüber zu beaufschlagen.
Erfindungsgemäß lassen sich Fettemulsionen einsetzen, wie sie
bei der intravenösen Ernährung zum Einsatz kommen. Diese
Fettemulsionen bestehen im wesentlichen aus einer geeigneten
Fettgrundlage (Sojabohnenöl oder Sonnenblumenkernöl) und einem
gutverträglichen Emulgator (Phosphatide). Allgemein
gebräuchliche Fettemulsionen sind Intralipido®, Intrafate®,
Lipofundin®S und Liposyn®. Genauere Angaben zu diesen
Fettemulsionen kann man G. Kleinberger und H. Pamperl,
Infusionstherapie, 108-117 (1983) 3, entnehmen. Die
Fettemulsionen enthalten im allgemeinen noch Zusätze, die die
Osmolarität der wäßrigen Phase, die die in Form von Liposomen
vorliegende Fettphase umgibt, Blut-isoton machen. Hierzu kann
man Glycerin und/oder Xylit verwendet. Darüberhinaus ist es
häufig sinnvoll, der Fettemulsion ein Antioxidationsmittel
zuzugeben, um eine Oxidation der ungesättigten Fettsäuren zu
verhindern. Hierfür eignet sich insbesondere Vitamin E
(DL-Tocopherol).
Darüberhinaus ist es möglich und unter Umständen auch
vorteilhaft, in der Fettemulsion neben dem Xenon ein weiteres
pharmakologisch wirksames Mittel vorzusehen. Dies kann
beispielsweise ein intravenöses Sedativum oder Anästhetium
sein. Je nachdem ob es sich hierbei um ein wasserlösliches oder
fettlösliches Mittel handelt, ist dieses dann in der wäßrigen
oder der Lipidphase neben dem Xenon vorhanden. Als besonders
geeignet hierfür bietet sich 2,6-Diisopropylphenol an, wobei es
sich um ein wirksames Anästhetikum handelt (beispielsweise
1,5-20 mg/ml). Geeignet ist auch Etomidat in Konzentrationen von
0,1-2 mg/ml (Hypnomidate®, ein Imidazol-5-carbonsäure
derivat). Durch den Einsatz von gelöstem Xenon neben dem
weiteren Anästhetikum läßt sich die zur Narkotisierung
notwendige Konzentration von bsp. Diisopropylphenol oder
Etomidat auf kleinere Werte absenken. So kann beispielsweise 1
ml erfindungsgemäße Fettemulsion (die etwa 0,1 g Fett pro ml
Emulsion enthält) 2,5-20 mg 2,6-Diisopropylphenol enthalten,
d. h. beispielsweise 2,5, 5,0, 7,5, 10, 15 oder 20 mg neben
dem Xenon.
Mit einer 10 gew.-%igen Fettemulsion, die mit Xenon
aufgesättigt wurde, lassen sich folglich mehrere Ziele
realisieren:
- a) intravenöse Narkoseeinleitung (ggf. unterstützt durch Anteile an 2,6-Diisopropylphenol oder Etomidat),
- b) ergänzende intravenöse Applikation parallel zu einer Inhalationsanästhesie mit Xenon oder einem anderen Gas (z. B. Lachgas oder Desflurane) wobei die einzusetzende Gasmenge insgesamt beträchtlich vermindert werden kann,
- c) Aufrechterhaltung der Narkose über längere Zeit, wobei das Xenon-haltige Präparat ggf. nur ergänzend neben beispielsweise 2,6-Diisopropylphenol oder Etomidat verabreicht wird; da hier die Konzentration von beispielsweise Diisopropylphenol beträchtlich vermindert werden kann, wird so eine praktisch nebenwirkungsfreie Dauernarkose möglich.
Als Lipidphase besonders vorteilhaft, insbesondere bei einer
Öl-in-Wasser-Emulsion, sind sog. Liposomen, die sich aus den
oben erwähnten Triglyceriden aber auch allgemein aus sog.
Phospholipidmolekülen bilden lassen. Diese Phospholipidmoleküle
bestehen im allgemeinen aus einem wasserlöslichen Teil, der
durch mindestens eine Phosphatgruppe gebildet wird, und einem
Lipidteil, der sich von einer Fettsäure bzw. deren Ester
ableitet. Solche Liposomen haben den Vorteil, daß sie sich mit
hohen Xenon-Konzentrationen anreichern lassen, aber
andererseits bei einer Applikation, beispielsweise wenn sie
eine Zielzelle erreichen, schnell zerfallen.
Xenon-haltige Liposomen sind im Stand der Technik als
Kontrastmittel für Ultraschall-Aufzeichnungen bereits
beschrieben worden; siehe beispielsweise US-A-5 334 381. In
diesem amerikanischen Patent wird im Detail erläutert, wie man
Liposomen mit Gas beladen kann. Ganz allgemein gesprochen wird
eine Vorrichtung mit den Liposomen gefüllt, d. h. mit einer Öl-
in-Wasser-Emulsion, und dann wird die Vorrichtung mit dem Gas
darin unter Druck gesetzt. Dabei kann die Temperatur bis auf
1°C abgesenkt werden. Unter Druck löst sich das Gas allmählich
auf und gelangt in die Liposomen. Bei einer Entspannung des
Drucks kann es dann zur Ausbildung von kleinen Gasblasen
kommen, die aber jetzt von den Liposomen eingekapselt werden.
Somit ist es praktisch möglich, beispielsweise Xenongas oder
andere Gase unter hyperbaren Bedingungen in einer Fettemulsion
zu halten. Auch solche Präparationen können erfindungsgemäß
eingesetzt werden, solange es nicht zur Ausbildung einer
separaten Gasphase außerhalb der Liposomen kommt.
Die Lipide, die die Liposomen ausbilden, können von natürlicher
oder synthetischer Herkunft sein. Solche Materialien sind
beispielweise Cholesterol, Phosphatidylcholin,
Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin,
Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinositol, Sphingomyelin,
Glycosphingolipide, Glucolipide, Glycolipide, usw. Die
Oberfläche der Liposomen kann weiterhin mit einem Polymer
modifiziert sein, beispielsweise mit Polyethylenglycol.
Gegenstand der Erfindung ist darüberhinaus eine Vorrichtung zur
gesteuerten Narkose, wobei die Konzentration des Xenons in
einer erfindungsgemäßen Präparation (z. B. Fettemulsion), die
einem Patienten intravenös zugeführt wird, in Abhängigkeit von
der Xenon-Konzentration in der ausgeatmeten Luft eines
narkotisierten Patienten geregelt wird. Eine solche Vorrichtung
weist eine Mischvorrichtung auf, in der die Fettemulsion mit
dem Xenon vermischt wird. Diese Mischvorrichtung kann
temperaturgesteuert sein (Bereich von 1°C bis 35°C). (Die
Fettemulsion kann auch bereits vorher mit Xenon beladen worden
sein.) Hierbei kommt es, wie bereits zuvor beschrieben, zu
einer weitgehenden Auflösung des Xenons in der Lipidphase der
Fettemulsion. Im einfachsten Fall kann die Mischvorrichtung aus
einem Gefäß bestehen, durch das die Fettemulsion
hindurchgeleitet wird, und das z. T. von einer für Xenon
durchlässigen semipermeablen Membran umgeben ist. Die
Konzentration des Xenons in der Fettemulsion wird dann im
wesentlichen durch den Xenondruck auf die semipermeable Membran
bestimmt. Zusätzlich sind hier auch zur Verbesserung der
Auflösung und bzw. oder der Dispergierung des Xenongases
weitere Hilfsmittel denkbar, beispielsweise aktive oder passive
Rührelemente. Die Auflösung bzw. Dispergierung des Xenons läßt
sich auch durch Ultraschallbestrahlung verbessern. Durch
einfache Beobachtung des Patienten läßt sich nun während einer
Vollnarkose leicht die Xenon-Konzentration in der ausgeatmeten
Luft bestimmen, bei der eine ausreichende Narkose noch
vorliegt. Soweit die adäquate Narkosetiefe unterschritten wird,
kann man dem durch höhere Xenongaben mittels der Fettemulsion
begegnen. Die Xenonzufuhr über die Fettemulsion läßt sich nun
durch die Xenonbeladung und die Infusionsrate (mittels
konventioneller Infusionspumpen z. B.) steuern. Auf diese Weise
ist quasi eine Feinsteuerung der Narkose möglich, wie sie mit
intravenösen Narkosemitteln bis zum heutigen Tage nicht
erreicht werden konnte. Gegebenenfalls kann in der Fettemulsion
auch ein weiteres Narkosemittel vorhanden sein, beispielsweise
2,6-Diisopropylphenol oder Etomidat. Eine diese zuletzt
genannten Narkosemittel enthaltene Fettemulsion kann auch
separat und parallel zu einer Xenon-haltigen Fettemulsion
eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine Vorrichtung, die
der zuvor beschriebenen Vorrichtung weitgehend entspricht,
wobei aber keine Zumischung von Xenon vorgesehen ist. In einem
solchen Fall ist die Fettemulsion immer bereits mit Xenon
beladen und die Narkose wird dadurch gesteuert, daß die
Infusionsrate in Abhängigkeit von der gemessenen Xenon-Kon
zentration eingeregelt wird. Auch hier erfüllen einfache
Infusionspumpen (ggf. peristaltische Pumpen) den
erfindungsgemäßen Zweck. Sowohl bei dieser Vorrichtung als auch
bei der zuvor beschriebenen Vorrichtung mit einer Xenon-Ein
mischung in die Fettemulsion kann eine Temperatursteuerung
vorgesehen sein.
Wie sich aus den vorstehenden Ausführungen ergibt, beschränkt
sich die Erfindung nicht auf das Einsatzgebiet der Anästhesie.
Der Ausdruck Anästhesie umfaßt hier sowohl die Einleitung als
auch die Aufrecherhaltung einer Anästhesie. Daneben haben die
erfindungsgemäßen Präparationen aber auch eine
schmerzausschaltende Wirkung, die neben einer Anästhesie
bedeutsam werden kann. Unter Umständen tritt aber auch die
Schmerzausschaltung in den Vordergrund, beispielsweise akute
und chronische Schmerztherapie, wobei eine gewisse
subanästhesierende oder sedierende zusätzliche Wirkung häufig
erwünscht ist. Durch die intravenöse Verabreichung in
subanästhesierender Dosierung über einen langen Zeitraum
(1 h und darüber) wird eine verstärkt schmerzhemmende Wirkung
erreicht. Ein besonderes Einsatzgebiet einer erfindungsgemäßen
Präparation als Narkosemittel ist die Katastrophenmedizin. Hier
sind häufig ganz besonders kurze Aufwachphasen bei
vorausgehender tiefer schmerzfreier Narkose gefordert. Ein
weiteres Beispiel ist die Akutbehandlung eines Herzinfarktes.
Die erfindungsgemäße Präparation dient dann der Senkung des
Sympathikotonus und der Schmerzbekämpfung. Das erfindungsgemäße
Mittel läßt sich also auch ganz allgemein bei der
Inflammations- und Schmerztherapie einsetzen. Hierbei bietet
sich u. a. auch an, das erfindungsgemäße Mittel topisch zu
verwenden.
Es sind darüberhinaus Salben und Cremes (Fettemulsion oder
Liposomen) und dgl. denkbar, die beispielsweise auf verletztes
Gewebe aufgebracht werden können. Diese Präparationen können
auch in Hohlräume oder Gelenke eingespritzt werden, um eine
pharmakologische Wirkung zu erreichen.
Erfindungsgemäße Salben oder Cremes sind besonders geeignet zur
lokalen Schmerzbekämpfung. Hierbei wird die Salbe auf die zu
behandelnde Stelle aufgetragen, und ggf. mit einem luftdichten
Wundverschluß versehen. Die Erfindung läßt sich folglich auch
mittels eines Pflasters realisieren, das an der der Wunde
zugewendeten Seite die erfindungsgemäße Präparation aufweist
und an der von der Wunde fortweisenden Seite als übliche
Pflasterauflage ausgebildet ist, die ggf. luftdicht ausgeführt
ist.
Im weitesten Sinne läßt sich also die Erfindung verstehen als
eine flüssige oder gelartige Präparation, die gelöst oder
dispergiert ein Gas mit einer pharmakologischen Wirkung (kein
Sauerstoff oder Kohlenstoffdioxid) enthält. Wie hier
beispielhaft anhand einer Fettemulsion demonstriert, ist die
erfindungsgemäße flüssige oder auch gelartige Präparation
dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer feinverteilten
separaten Phase gelöst oder dispergiert das Gas mit der
pharmakologischen Wirkung enthält. Diese separate Phase ist in
der Regel die disperse Phase einer Dispersion oder Emulsion.
Die gashaltige separate Phase kann dann auch das
Dispersionsmittel sein. Die erfindungsgemäßen Präparationen
werden im allgemeinen so aufgebaut, daß die disperse Phase als
solche die Eigenschaft hat, das Gas zu lösen. Im Falle eines
eher lipophilen Gases bietet sich deshalb eine Fettemulsion an
mit separaten kleinsten Fetttröpfchen oder Liposomen, die dann
Xenon enthalten. Im Falle eines eher hydrophilen Gases kann es
vorteilhaft sein, die disperse Phase mit einer gewissen
Hydrophilie auszustatten. Ganz allgemein ist aber festzuhalten,
daß die erfindungsgemäßen Präparationen Emulsionen sind, bei
denen in der Regel die disperse Phase das wirksame Gas enthält.
Gegenstand der Erfindung sind auch flüssige Präparationen im
allgemeinen, die aufgrund einer gewissen Lipophilie ein
fettlösliches Gas, wie z. B. Xenon leicht aufnehmen können. Als
solche Flüssigkeiten kann man z. B. Blutersatzmittel ansehen,
und insbesondere Perfluorcarbon (z. B. Perflubron®).
Perfluorcarbone lassen sich intrapulmonal applizieren, so daß
auf diesem Wege zusammen mit einer Xenonbeladung einerseits
eine akute Lungenschädigung behandelt werden kann, andererseits
ist aber auch eine Anästhesie, Sedation und/oder Analgesie
aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Xenon möglich. Die
intrapulmonale Applikation von Perfluorcarbon zusammen mit
Xenon zur partiellen Flüssigkeitsventilation und ergänzend zur
Anästhesie oder auch Schmerzbekämpfung ist ein neuer Ansatz bei
der Behandlung schwerer respiratorischer Krisen. Hierbei werden
mit konventioneller Therapie nicht erreichbare, kollabierte,
atelekatische Lungenbezirke, wiedereröffnet, wodurch diese
Lungenbezirke wieder für einen Gasaustausch bereitgestellt
werden.
Perfluorcarbone lassen sich auch intravenös applizieren, so daß
eine erfindungsgemäße Präparation auf dieser Grundlage zur i.v.
Narkose mittels Xenon eingesetzt werden kann. Perfluorcarbone
haben aber auch eine Sauerstoff- beladungskapazität, so daß es
sich anbietet, zugleich mit Sauerstoff beladene Perfluorcarbone
intravenös zu applizieren. Auf diesem Wege kann nicht nur eine
Narkose sondern eine Narkose und eine (ergänzende)
Sauerstoffversorgung erreicht werden.
Es ist allgemein bekannt, daß Perfluorcarbonverbindungen ein
hohe Löslichkeit hinsichtlich einer Vielzahl von Gasen haben
(insbesondere Fluosol®). Eine erfindungsgemäße
Perfluorcarbonemulsion besteht beispielsweise aus bis zu 90%
(Gewicht/Volumen) Perflubron (C8F17) Zusätzlich sind auch hier
Emulgatoren, beispielsweise Phospholipide aus Hühnereigelb
erforderlich. Über diese Emulsionen, die sich erfindungsgemäß
mit Xenon beladen lassen, wird beispielsweise bei J.A. Wahr et
al. in Anesth. Analg. 1996, 82, 103-7, berichtet.
In den folgenden Beispielen wurden als Fettemulsionen die
käuflich erhältlichen Intralipidpräparate (erhältlich von
Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen) verwendet. Diese Emulsionen
bestehen im wesentlichen aus Sojabohnenöl, 3-sn-
Phosphatidylcholin (aus Hühnereigelb) und Glycerol.
Eine Intralipid®10 Fettemulsion hat beispielsweise die
folgende Zusammensetzung:
Sojabohnenöl (3-sn-Phosphatidyl)cholin | 100 g |
aus Hühnereigelb | 6 g |
Glycerol | 22,0 g |
Wasser für Injektionszwecke ad | 1000 ml |
Mit Natriumhydroxid auf pH 8,0 eingestellt.
Energiewert/1: 4600 kJ (1100 kcal)
Osmolarität: 260 mOsm/l
Energiewert/1: 4600 kJ (1100 kcal)
Osmolarität: 260 mOsm/l
Eine Intralipid®20 Fettemulsion hat beispielsweise die
folgende Zusammensetzung:
Sojabohnenöl (3-sn-Phosphatidyl)cholin | 200 g |
aus Hühnereigelb | 12 g |
Glycerol | 22,0 g |
Wasser für Injektionszwecke ad | 1000 ml |
Mit Natriumhydroxid auf pH 8,0 eingestellt.
Energiewert/1: 8400 kJ (2000 kcal)
Osmolarität: 270 mOsm/l.
Energiewert/1: 8400 kJ (2000 kcal)
Osmolarität: 270 mOsm/l.
Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäße Präparationen zu
zeigen, wurde eine Untersuchung mit 24 Schweinen, Alter 14 bis
16 Wochen, mit einem Gewicht von 36,4-43,6 kg durchgeführt.
Insgesamt wurden zufallsbestimmt 6 Gruppen gebildet, die
entweder in konventioneller Weise oder mittels der
erfindungsgemäßen Emulsion anästhesiert wurde.
In allen Gruppen wurde die Anästhesie mit einer Bolusinjektion
Pentobarbiton (8 mg/kg Körpergewicht) und Buprenorphin (0,01
mg/kg Körpergewicht) intravenös eingeleitet. Dann wurde die
Anästhesie fortgesetzt mittels konventioneller
Inhalationsnarkotika (Lachgas oder Xenon-Sauerstoff-Mischung)
oder einer intravenösen Applikation von Pentobarbiton und
Buprenorphin. Bei einer Gruppe (Vergleichsgruppe) wurde die
Anästhesie durch intravenöse Applikation von
2,6-Diisopropylphenol (10 mg/l ml Emulsion) aufrechterhalten. Zwei
Gruppen (erfindungsgemäß) Schweine zu je vier Individuen
erhielten zur Aufrechterhaltung der Anästhesie eine Infusion
intravenös von jeweils 1 ml/kg/h einer 10 gew.-%igen
erfindungsgemäßen Fettemulsion, die mit Xenon zuvor gesättigt
wurde. In der Gruppe 2 wurde zusätzlich 7,5 mg/kg Körper
gewicht/h 2,6-Diisopropylphenol mit der Fettemulsion
appliziert.
Die Schweine wurden einem chirurgischen Eingriff
(Standardeingriff: Auftrennung der linken femoralen Arterie)
unterzogen (identisch in jeder Gruppe und bei jedem
Versuchstier) und es wurde der Adrenalinspiegel, die
Herzfrequenz, der Arterienblutdruck und der Sauerstoffverbrauch
aufgezeichnet. Weiterhin wurde festgehalten, welche
zusätzlichen Pentobarbitongaben erforderlich waren, um die
Analgesie und Narkosetiefe in jeder Gruppe auf das
erforderliche Level zu bringen.
Tabelle
Die Auswertung der Ergebnisse bezüglich der Gruppen, die
konventionell narkotisiert wurden (hier nicht tabellarisch
angegeben), zeigte, daß die Narkose mit einem Xenon-Sauerstoff-Ge
misch den anderen Verfahren deutlich überlegen war.
Überraschenderweise zeigten die zwei Gruppen, die eine
erfindungsgemäße Fettemulsion (Gruppe 1 und Gruppe 2)
intravenös appliziert bekommen hatten, ähnlich günstige
Befunde, wobei bei einer kombinierten Applikation zusammen mit
2,6-Diisopropylphenol (Gruppe 2) sogar signifikante
Verbesserungen erreicht werden konnten, was sich in einem
geringeren Adrenalinspiegel (weniger Streß) und überhaupt
keinem Pentobarbitonerfordernis zeigt.
Die in der Tabelle angegebenen Werte zeigen, daß die
erfindungsgemäße Präparation allen z. Zt. erhältlichen
intravenösen Narkosemitteln insbesondere wegen der zusätzlichen
analgetischen Potenz überlegen ist. So zeigen die Schweine in
der Gruppe 1 (10 gew.-%ige Fettemulsion, gesättigt mit Xenon) im
Vergleich (siehe Vergleichsgruppe) deutlich weniger Streß
(Adrenalinspiegel), geringeren Sauerstoffbedarf (VO2) und ein
geringeres Pentobarbitonerfordernis (also eine bessere
Narkose). Der Unterschied zu intravenös zu applizierenden
Narkosemitteln nach dem Stand der Technik zeigt sich noch
deutlicher, wenn man die Ergebnisse in der Gruppe 2 (10%ige
Fettemulsion mit 2,6-Diisopropylphenol und angereichert mit
Xenon) der Vergleichsgruppe gegenüberstellt. Hier zeigt sich
nicht nur ein deutlich verminderter Streß (Adrenalinspiegel)
sondern bei deutlich beruhigter Herzfrequenz und geringerem
Arterienblutdruck sowie geringerem Sauerstoffbedarf konnte auf
zusätzliche Pentobartitongaben verzichtet werden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird anhand der schematischen
Zeichnung (Fig.) näher erläutert.
Diese Vorrichtung kann für eine gesteuerte Narkose eingesetzt
werden, wobei die Xenon-Konzentration in der von einem
narkotisierten Patienten ausgeatmeten Luft analytisch erfaßt
wird und in Abhängigkeit von diesem Analysenwert die Xenon-Kon
zentration in einer Fettemulsion, die intravenös dem
Patienten zugeführt wird, eingestellt wird. Die Vorrichtung
umfaßt folglich einen ggf. temperierbaren Vorratsbehälter 1
(Temperaturbereich 1°C bis 35°C) für die Fettemulsion, der über
eine Leitung 5 mit einer wiederum ggf. temperierbaren
Mischvorrichtung 2 in Verbindung steht. In der Mischvorrichtung
3 wird das Xenon, das aus einer Xenon-Flasche 4 über die
Leitung 6, die Dosiersteuereinheit 2 und die weitere Leitung 7
in die Mischvorrichtung 3 gelangt, mit der Fettemulsion
vermischt. Dabei löst sich das Xenon zum größten Teil in der
Lipidphase der Emulsion auf. Das Xenon kann aber auch in Form
kleiner Bläschen oder feindispergiert in der Lipidphase
vorliegen, beispielsweise in Liposomen eingekapselte Xenon-Bla
sen. Die Xenon-haltige Fettemulsion gelangt dann über die
Leitung 8 und einen venösen Zugang in einen zu narkotisierenden
Patienten. Der Transport der Fettemulsion wird mittels an sich
bekannter (nicht abgebildeter) Pumpen gewährleistet. Im
medizinischen Bereich bedient man sich hier im einfachsten Fall
sog. peristaltischer Pumpen. Solche Pumpen können bei der
erfindungsgemäßen Vorrichtung beispielsweise in der Leitung 5
und zusätzlich Leitung 8 vorgesehen sein. Nicht abgebildet ist
die endexpiratorische Gassensorik und Probenentnahme.
Üblicherweise entnimmt man das ausgeatmete Gas am Tubusansatz
beim In- und Expirium des Patienten. Verfahren zur Bestimmung
der Xenon-Konzentration in der ausgeatmeten Luft sind allgemein
bekannt (Gasdetektoren und dgl.).
(Nicht abgebildet sind ferner diverse Ventile, die den Zufluß
und Abfluß von Lösungen und Gasen regeln können).
Bei einer alternativen Ausführungsform kann auch die Xenon-Be
vorratung und die Mischvorrichtung vollständig entfallen,
wobei die Narkosesteuerung in einem close loop-Verfahren unter
Einbeziehung der oben beschriebenen Gasanalytik mittels der
Infusionsrate der infundierten Xenon-haltigen Fettemulsion
erreicht wird. In diesem Fall kann eine Temperatursteuerung
zusätzlich hilfreich werden.
Claims (12)
1. Präparation zur Behandlung des menschlichen oder
tierischen Körpers, die gelöst oder dispergiert ein Gas
mit einer pharmakologischen Wirkung enthält.
2. Präparation nach Anspruch 1, die Xenon enthält.
3. Präparation nach Anspruch 1 oder 2, die 0,5 bis 10 ml
Xenon pro ml Präparation enthält.
4. Präparation nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei
die Präparation als Fettemulsion vorliegt.
5. Präparation nach Anspruch 4, die eine Öl-in-Wasser-
Emulsion oder Dispersion ist.
6. Präparation nach Anspruch 4 oder 5, mit einer Lipidphase,
die im wesentlichen durch Liposomen gebildet wird.
7. Präparation nach Anspruch 6, wobei zusätzlich innerhalb
oder außerhalb der Lipidphase ein weiteres
pharmakologisches Mittel in gelöster Form vorliegt.
8. Präparation nach Anspruch 7, wobei das zusätzliche
pharmakologisch wirksame Mittel ein intravenöses Sedativum
oder Anästhetikum ist.
9. Präparation nach Anspruch 8, wobei das zusätzliche
pharmakologisch wirksame Mittel 2,6-Diisopropylphenol oder
Etodimat oder ein Derivat davon ist.
10. Infusionsmittel für die Anästhesie, das eine Präparation
nach einem der vorstehenden Ansprüche umfaßt.
11. Verwendung einer Xenon-haltigen Fettemulsion zur
Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anästhesie.
12. Vorrichtung zur Durchführung einer gesteuerten Narkose,
wobei die intravenöse Zufuhr eines Infusionsmittels nach
Anspruch 9 in Abhängigkeit von der Xenon-Konzentration
in der von einer narkotisierten Person ausgeatmeten Luft
geregelt wird, mit einem Vorratsbehälter (1) für eine
Fettemulsion und einem Gasbehälter (4) für Xenon sowie
einer Dosierungssteuerung (2), die die Zugabe von Xenon
zur Mischungvorrichtung (3), in der die Fettemulsion mit
dem Xenon vermischt wird, steuert.
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