DE19630035A1 - Tramadol Multiple Unit Formulierungen - Google Patents
Tramadol Multiple Unit FormulierungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft perorale Multiple Unit Formulierungen
bestehend aus Retardpellets, die Tramadol oder physiologisch
verträgliche Salze davon und mindestens einen pharmazeutisch
akzeptablen, die Freisetzung verzögernden Stoff enthalten so
wie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Tramadol ((1RS;2RS)-2[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxy
phenyl)-cyclohexanol)ist ein Analgetikum, das bei starken und
mittelstarken Schmerzen wirksam ist.
Die am Markt befindlichen peroralen Tramadol-Retard-Arzneiformen
sind auf der Basis von Tablettenzubereitungen
formuliert, die die bekannten Nachteile der Single Unit Dosage
Form gegenüber der Multiple Unit Dosage Form besitzen. Single
Units sind Einzelarzneiformen, die beispielsweise unzerfallen
den Magen-Darm-Trakt passieren (Gerüsttabletten) durch Abbau
immer kleiner werden (Erosionstabletten) oder deren Wirkstoff
erst im Darm freigesetzt wird (magensaft-resistente
Tabletten).
Multiple Units sind Arzneiformen, die nach Einnahme in eine
Vielzahl von Untereinheiten zerfallen und bei denen die Unter
einheiten Träger der Eigenschaften der Arzneiform sind.
Bei den Single Unit-Retardarzneimitteln können erhebliche
Schwankungen in der Magenverweildauer auftreten, was zu einer
ungleichmäßigen Passage durch den Magen-Darm-Trakt und damit
zu unterschiedlichen Blutspiegelwerten führen kann. Auch loka
le Irritationen sind bei Multiple Unit Arzneiformen weniger zu
befürchten als bei Single Unit Arzneiformen.
Das gleiche gilt für die Gefahr des "dose dumping", der zu
schnellen Freisetzung des Wirkstoffes aus Retardarzneimitteln
(H. Blume, "Biopharmazeutische Aspekte von Multiple Unit Dosa
ge Forms; ein Vergleich mit Single Units", Druckschrift der
Capsugel, Basel (Schweiz), über ein Symposium vom November
1988 in Hamburg).
Auch die im EP 147 780, EP 624 366, EP 654 263 und
DE 43 29 794 beschriebenen Tramadol-Arzneiformen stellen der
artige Single Unit Arzneiformen dar, die die vorgenannten
Nachteile aufweisen können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Tramadol Multiple
Unit Formulierungen bereitzustellen, die die Nachteile von
Single Units vermeiden und damit eine verzögerte, gut reprodu
zierbare Freisetzung gewährleisten.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend Multiple Unit
Formulierungen, enthaltend einzelne gleich oder unterschied
lich retardierte Pellets, die aus einem mit Tramadol oder des
sen physiologisch verträglichen Salzen überzogenen Kern beste
hen, welcher mit einer oder mehreren Membranschichten aus min
destens einem pharmazeutisch akzeptablen, die Freisetzung ver
zögernden Stoff überzogen ist, wobei die aktive Substanz aus
den Pellets verzögert im Magen-Darm-Trakt freigesetzt wird.
Die die Wirkstoff-Freisetzung aus Pellets kontrollierenden
Mechanismen sind im wesentlichen durch folgende Funktionsprin
zipien zu beschreiben:
Eine erste Möglichkeit zur Formulierung von Retardpellets be steht in der Steuerung der Freisetzung durch eine äußere Membran.
Eine erste Möglichkeit zur Formulierung von Retardpellets be steht in der Steuerung der Freisetzung durch eine äußere Membran.
Ein anderer Weg, eine geeignete verzögerte Freisetzung zu er
zielen, besteht darin, von einer äußeren Membran freie Pellets
aufzubauen, deren Freisetzungskontrolle durch die Matrix
erfolgt.
Eine dritte Möglichkeit schließlich besteht in der Kombination
beider genannten Maßnahmen, also der Kombination von Matrix-
und Membransteuerung, um die gewünschten Eigenschaften zu er
zielen.
Tramadolhydrochlorid zeichnet sich durch Löslichkeitseigen
schaften aus, die bei den erfindungsgemäßen Multiple Unit For
mulierungen zur Formulierung typischer membrangesteuerter
Diffusionspellets ausgenutzt werden.
Die in den Multiple Unit Formulierungen enthaltenen Pellets
bestehen aus einem wirkstoffhaltigen, den Wirkstoff gegebenen
falls schon modifiziert freisetzenden Kern, der mit einer oder
mehreren Membranschichten überzogen ist, die der Steuerung der
Wirkstoff-Freisetzung dienen.
Auf die Membran kann mit einem geeigneten Bindemittel eine
schnellzerfallende oder schnellösliche Wirkstoffschicht
(Initialdosis) aufgebracht sein, die zur Steuerung der Frei
setzung unmittelbar nach der Applikation geeignet ist.
Der Wirkstoff kann in unveränderter Form oder auch in Form von
Mischungen, die die Verarbeitbarkeit des Wirkstoffes positiv
beeinflussen, verarbeitet werden.
Beispielsweise können Mischungen mit kolloidem Siliciumdioxid
wie Aerosil 200, Saccharose oder anderen geeigneten Stoffen
verwendet werden.
Der Pellet-Kern selbst besteht aus einem inneren, inerten
Startermaterial, auf das mit einer geeigneten Lösung der Wirk
stoff aufgebracht ist.
Als Startermaterial zur Pelletherstellung können beispielswei
se Saccharose-Kristalle oder auch Saccharose-Maisstärke-Pellets
(Nonpareilles, Neutralpellets, Sugar Spheres
USP 23/NF 18) eingesetzt werden.
Als Bindemittel und/oder die Freisetzung verzögernde Stoffe
können Polyvinylpyrrolidone, wie PVP 25, Ethylcellulosen
verschiedenen Ethylierungsgrades und verschiedener Kettenlän
gen, Schellacke, Copolymerisate mit anionischem Charakter auf
der Basis von Methacrylsäure und Methylmethacrylat oder Ethy
lacrylat entsprechend den im USP 23/NF 18 beschriebenen Stof
fen Methacrylic Acid Copolymer Type A, B und C, wie Eudragit
L®, Eudragit S® und Eudragit L 100-55® oder Ammonio Methacryla
te Copolymer Type A und B, wie Eudragit RL® und Eudragit RS®,
Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosea
cetatphthalat eingesetzt werden.
Als Lösungsmittel für die Bindemittel und/oder für die die
Freisetzung verzögernden Stoffe eignen sich insbesondere
Wasser, niedere Alkohole wie Ethanol, Isopropanol, Alkohol-Wasser
mischungen oder Aceton.
Die Stoffe zur Verzögerung der Freisetzung können getrennt
oder in Kombination miteinander verarbeitet werden.
Vorzugsweise werden Substanzen aus der Gruppe der Ethylcellu
losen und/oder aus der Gruppe der Schellacke eingesetzt.
Beispielsweise können Kombinationen von Ethylcellulose mit
Schellack im Verhältnis 1 : 9 bis 9 : 1 verwendet werden.
Ebenso sind Kombinationen von Ethylcellulose mit Eudragit S®
geeignet.
Als weitere Bestandteile können die erfindungsgemäßen Multiple
Unit Formulierungen pharmazeutisch gebräuchliche Hilfsstoffe
wie Trenn- und Fließregulierungsmittel, beispielsweise hoch
disperses Siliciumdioxid, Talkum und Magnesiumstearat
enthalten.
Die Pellets können gegebenenfalls unterschiedlich retardiert
sein, bedingt durch unterschiedliche Schichtdicken der Membran
oder auch durch den Einsatz unterschiedlicher Retardierungs
mittel. Damit ist eine weitere Möglichkeit zur Steuerung der
Freisetzung des Wirkstoffes gegeben.
Diese gleich oder verschieden retardierte Pellets enthaltenden
Multiple Unit Formulierungen passieren im Gegensatz zu den
Single Unit Formulierungen fortlaufend den Pylorus, selbst in
dessen geschlossenem Zustand, und verteilen sich über den ge
samten Magen-Darm-Bereich. Das führt zu einer recht gleich
mäßigen Passage durch den Gastrointestinaltrakt.
Die Herstellung der Pellets erfolgt nach üblichen Methoden
(Pharmaceutical Pelletization Technology, edited by Isaac
Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker Verlag, New York and Basel,
1989).
Im Dragierkessel oder einer anderen geeigneten Apparatur wer
den Starterkerne vorgelegt, zu diesen wird der Wirkstoff oder
eine Wirkstoffmischung kontinuierlich oder diskontinuierlich
zugegeben und mit einer Lösung von Binde- und/oder die Frei
setzung regulierenden Stoffen auf dem Startermaterial fixiert.
Mit einer gleichen oder anderen Lösung von Bindemitteln und/
oder die Freisetzung regulierenden Stoffen wird nach der Bela
dung des Startermaterials mit Wirkstoff eine Membran aufge
bracht, bis die Freisetzung den geforderten Normen entspricht.
Die wirkstoffhaltigen, den Wirkstoff retardiert freisetzenden
Pellets können mit zusätzlichem Wirkstoff, der nicht retar
diert und als Initialdosis freigesetzt wird, durch verschiede
ne, dem Fachmann bekannte Verfahren, beispielsweise Dragieren
oder Aufsprühen aus Lösungen umhüllt sein.
Auch andere Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen
Pellets oder zum Umhüllen dieser Pellets mit einer Membran
sind geeignet, beispielsweise das Verfahren der Extrusion und
Sphäronisation für die Herstellung der wirkstoffhaltigen Pel
lets und deren Umhüllung im Dragierkessel oder in der
Wirbelschicht.
Durch Trocknungsvorgänge während und nach den einzelnen Ar
beitsschritten werden akzeptable Grenzwerte für die verwende
ten Lösungsmittel eingestellt.
Die Pellets besitzen einen Teilchendurchmesser von 0,4-3,0 mm,
vorzugsweise liegen die Durchmesser im Bereich von
0,6-1,6 mm.
Die gegebenenfalls unterschiedlich retardierten Pellets können
zur peroralen Verabreichung vorzugsweise in Gelatinekapseln
abgefüllt oder mit geeigneten Hilfsstoffen zu Tabletten ver
preßt werden.
Die Abfüllung in Kapseln hat den großen Vorteil, daß Patienten
mit Problemen, Kapseln oder Tabletten zu schlucken, die Ein
nahme wesentlich erleichtert werden kann. Durch das Öffnen der
Kapseln können die Retardpellets entnommen und mit Flüssig
keit oder Speisebrei geschluckt werden.
Der Gehalt des verzögert freizusetzenden Wirkstoffes in den
Multiple Unit Formulierungen liegt zwischen 30 und 85 Gew.-%
Bevorzugt werden Multiple Unit Formulierungen mit einem Gehalt
an verzögert freizusetzendem Wirkstoff zwischen 50 und
75 Gew.-%.
Der Gehalt an pharmazeutisch akzeptablen, die Freisetzung ver
zögernden Stoffen beträgt 2 bis 40 Gew.-%.
Je nach Ausführung der erfindungsgemäßen Formulierungen ist es
möglich, die für den erwünschten therapeutischen Effekt erfor
derliche Tagesdosis durch einmalige oder zweimalige Gabe zu
verabreichen. Eine Beschränkung auf bestimmte Dosierungen und
auf einen bestimmten Dosisbereich ist nicht gegeben. Der Wirk
stoffgehalt kann allen therapeutischen Bedürfnissen angepaßt
werden.
In Bioverfügbarkeitsstudien wurde belegt, daß nach der Appli
kation der erfindungsgemäßen Formulierung in Form von
Kapseln, die beispielsweise 50 bis 200 mg Tramadolhydrochlo
rid enthalten, alle biopharmazeutischen Parameter den nach dem
Stand der Wissenschaft erforderlichen Anforderungen an ein
Tramadol-Retardpräparat entsprechen.
Ein geeignetes in-vitro-Modell zur analytischen Beurteilung
der Wirkstoff-Freisetzung sollte den physiologischen
pH-Verlauf des Magen-Darm-Traktes nachvollziehen und Testflüs
sigkeiten aufweisen, die vom sauren über den schwach sauren
bis zum schwach alkalischen pH-Wert reichen.
Das Hauptkriterium zur in-vitro-Qualitätsbeurteilung der
Wirkstoff-Freisetzung von Retardpräparaten vom Multiple Unit-Typ
mit Wirkstoffen vom Löslichkeitsverhalten des Tramadolhy
drochlorid ist der Nachweis einer ausreichenden Retardierung
im sauren pH-Bereich und neben dem erwünschten Retardierungs
grad insbesondere eine vollständige Wirkstoff-Freisetzung im
schwach sauren bis schwach alkalischen Bereich.
Ein für diese Art von Untersuchungen geeignetes Gerät be
schreibt das Amerikanische Arzneibuch (USP 23) als
"Apparatus 3" auf den Seiten 1793 und 3012, eine eingehendere
Beschreibung des Gerätes findet sich im Journal of Pharmaceu
tical Sciences, Band 80 (1991), Seite 991-994.
Die Erfindung soll anhand von Beispielen näher erläutert
werden.
Auf 1000 g Neutralpellets geeigneter Größe (z. B. mit einem
Durchmesser zwischen 0,5 und 0,6 mm) wurden mit ca. 1150 g
einer 20%igen Lösung von Ethylcellulose/Schellack (2 : 8) in
einem Ethanol-Wasser-Gemisch ca. 96% [V/V] 4020 g Tramadol
hydrochlorid-Aerosil® 200-Gemisch im Drageekessel aufge
bracht. Die erhaltenen Kerne wurden anschließend getrocknet
und gesiebt (0,8-1,4 mm).
Auf 5,25 kg der so hergestellten wirkstoffhaltigen Kerne wur
den Membranen aufgebracht, indem 390 g einer 20%igen Lösung
von Ethylcellulose/Schellack (2 : 8) in einem Ethanol-Wasser-Gemisch
ca. 96% [V/V] aufgegeben wurden. Als Trennmittel
wurden 780 g Talkum eingepudert.
Die in-vitro-Freisetzung von Tramadolhydrochlorid aus den Retardpellets gemäß Beispiel 1 wurde nach USP 23/NF 18 in
Apparat 3 bestimmt. Die Temperatur des Freisetzungsmediums
betrug 37°C, die Hubzahl der Probenröhren 20 Hübe/Minute und
die Menge Testlösung pro Untersuchungsintervall 175 ml.
Die Untersuchung wurde mit Testlösung pH 1.5 begonnen, nach
der ersten Stunde wechselten die Röhren mit den Proben in je
weils 175 ml Testlösung pH 4.5, nach der 2. Stunde in eine
Testlösung pH 6.9, nach der 4. Stunde in eine neue Testlösung
pH 6.9, nach der 6. Stunde in Testlösung pH 7.2 und nach der
8. Stunde in eine Testlösung pH 7.5. Die zu den vorgenannten
Zeitpunkten im Lösungsmedium befindliche freigesetzte Wirk
stoffmenge wurde spektralphotometrisch bestimmt. Es wurden
folgende Freisetzungswerte ermittelt:
Die in-vitro-Freisetzungskurve der Retardpellets gemäß
Beispiel 1 ist in der Abb. 1 dargestellt.
Analog Beispiel 1 wurden Retardpellets folgender Rezeptur
hergestellt:
Die in-vitro-Freisetzungsuntersuchung wurde analog
Beispiel 1 durchgeführt.
Es wurden folgende Freisetzungswerte ermittelt:
Die in-vitro-Freisetzungskurve der Retardpellets gemäß
Beispiel 2 ist in der Abb. 2 dargestellt.
Analog Beispiel 1 wurden Retardpellets folgender Rezeptur
hergestellt:
Die in-vitro-Freisetzungsuntersuchung wurde analog
Beispiel 1 durchgeführt.
Es wurden folgende Freisetzungswerte ermittelt:
Die in-vitro-Freisetzungskurve der Retardpellets gemäß
Beispiel 3 ist in der Abb. 3 dargestellt.
Analog Beispiel 1 wurden Retardpellets folgender Rezeptur
hergestellt:
Die in-vitro-Freisetzungsuntersuchung wurde analog
Beispiel 1 durchgeführt.
Es wurden folgende Freisetzungswerte ermittelt:
Die in-vitro-Freisetzungskurve der Retardpellets gemäß
Beispiel 4 ist in der Abb. 4 dargestellt.
Analog Beispiel 1 wurden Retardpellets folgender Rezeptur
hergestellt:
Die in-vitro-Freisetzungsuntersuchung wurde analog
Beispiel 1 durchgeführt.
Es wurden folgende Freisetzungswerte ermittelt:
Die in-vitro-Freisetzungskurve der Retardpellets gemäß
Beispiel 5 ist in der Abb. 5 dargestellt.
Analog Beispiel 1 wurden Retardpellets folgender Rezeptur
hergestellt:
Die in-vitro-Freisetzungsuntersuchung wurde analog
Beispiel 1 durchgeführt.
Es wurden folgende Freisetzungswerte ermittelt:
Die in-vitro-Freisetzungskurve der Retardpellets gemäß
Beispiel 6 ist in der Abb. 6 dargestellt.
Claims (16)
1. Pharmazeutische Multiple Unit Formulierungen enthaltend
einzelne gleich oder unterschiedlich retardierte Pellets be
stehend aus einem mit Tramadol oder dessen physiologisch ver
träglichen Salzen überzogenen Kern, welcher mit einer oder
mehreren Membranschichten aus mindestens einem pharmazeutisch
akzeptablen, die Freisetzung verzögernden Stoff überzogen ist.
2. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der verzögert freizusetzende Wirkstoffge
halt zwischen 30 und 85 Gew.-% und der Gehalt an phar
mazeutisch akzeptablen, die Freisetzung verzögernden Stoffen
zwischen 2 und 40 Gew.-% beträgt.
3. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, daß der verzögert freizusetzende Wirkstoffgehalt
zwischen 50 und 75 Gew.-% und der Gehalt an pharmazeutisch
akzeptablen, die Freisetzung verzögernden Stoffen zwischen
2 und 40 Gew.-% beträgt.
4. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß als inerte Kerne für die Retardpellets
Saccharose-Kristalle oder Nonpareilles (Neutralpellets, Sugar
Spheres) eingesetzt werden.
5. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß auf die retardierende Schicht der Retard
pellets eine schnellzerfallende oder schnellösliche Wirkstoff
schicht als Initialdosis aufgebracht sein kann.
6. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, daß als pharmazeutisch akzeptabler, die Freiset
zung verzögernder Stoff mindestens eine der folgenden Substan
zen enthalten ist: Ethylcellulosen mit verschiedenen Ketten
längen und Ethylierungsgraden, Schellacke, Copolymerisate mit
anionischem Charakter auf der Basis von Methacrylsäure, Me
thylmethacrylat beziehungsweise Ethylacrylat wie Methacrylic
Acid Copolymer Type A, B und C (Eudragit L®, Eudragit S® und
Eudragit L 100-55®), Ammonio Methacrylate Copolymer Type A und
B (Eudragit RL® und Eudragit RS®), Celluloseacetatphthalat und
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat.
7. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 6, dadurch ge
kennzeichnet, daß die pharmazeutisch akzeptablen, die Freiset
zung verzögernden Stoffe auch als Kombination enthalten sein
können.
8. Pharmazeutische Formulierungen nach den Ansprüchen 6 und 7,
dadurch gekennzeichnet, daß vorzugsweise als pharmazeutisch
akzeptable, die Freisetzung verzögernde Stoffe eine Substanz
aus der Gruppe der Ethylcellulosen und/oder aus der Gruppe der
Schellacke eingesetzt wird.
9. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 8, dadurch ge
kennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen einer Substanz aus
der Gruppe der Ethylcellulosen und aus der Gruppe der Schel
lacke vorzugsweise 1 : 9 bis 9 : 1 beträgt.
10. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß weitere Hilfsstoffe beispielsweise als
Trenn- und Fließmittel Siliciumdioxid, Talkum und Magnesium
stearat enthalten sein können.
11. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Teilchendurchmesser der Retardpellets
0,4-3,0 mm, vorzugsweise 0,6-1,6 mm beträgt.
12. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1 in Form von
Kapseln oder Tabletten.
13. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 12, dadurch
gekennzeichnet, daß die Retardpellets aus den Kapseln entnom
men und gegebenenfalls separat verabreicht werden können.
14. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Wirkstoff verzögert im Magen-Darm-Trakt
freigesetzt wird.
15. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1 zur einma
ligen oder zweimaligen Dosierung.
16. Verfahren zur Herstellung von Multiple Unit Formulierungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Tramadol oder
eine Mischung des Wirkstoffes mit Hilfsstoffen auf ein Star
termaterial mit Hilfe einer alkoholischen, alkoholisch-
wäßrigen, wäßrigen oder acetonigen Lösung von geeigneten
Hilfsstoffen aufgebracht, danach mit einer Lösung geeigneter
Stoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Trennmitteln, zum
Aufbau einer geeigneten Membran behandelt wird, wobei auf die
so hergestellten Retardpellets noch eine Initialdosis zur
schnellen Freisetzung des Wirkstoffes aufgebracht werden
kann und die erhaltenen Pellets anschließend in Kapseln abge
füllt oder zu Tabletten verpreßt werden.
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