DE19618597B4 - Method for determining the concentration of tissue glucose - Google Patents

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Abstract

Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von Gewebeglucose, bei welchem eine Perfusionslösung (18) unter Durchströmung einer im Gewebe (10) implantierten Mikrodialysesonde (12) zu einer Meßzelle (14) gefördert wird, wobei der Volumenstrom der Perfusionslösung (18) für die Dauer von Dialyse-Intervallen (T1) gegenüber einem jeweils anschließenden Transportintervall (T2) im Zeitmittel reduziert und das während eines jeden Dialyse-Intervalls (T1) durch die Mikrodialysesonde (12) perfundierte Volumen der Perfusionslösung (18) in dem Transportintervall (T2) zu der Meßzelle (14) weitergefördert wird, und bei welchem der Glucosegehalt der Perfusionslösung (18) im Durchfluß durch die Meßzelle (14) aus kontinuierlich abgetasteten Meßsignalen ermittelt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfusionslösung (18) während der Dialyse-Intervalle (T1) jeweils in mehreren, in zeitlichem Abstand (38) voneinander erfolgenden Förderschüben (36) durch die Mikrodialysesonde (12) gefördert wird.Method for determining the concentration of tissue glucose, in which a perfusion solution (18) is conveyed while flowing through a microdialysis probe (12) implanted in the tissue (10) to a measuring cell (14), wherein the volume flow of the perfusion solution (18) for the duration of dialysis Intervals (T 1 ) compared to a respective subsequent transport interval (T 2 ) reduced in the time average and during each dialysis interval (T 1 ) by the microdialysis probe (12) perfused volume of the perfusion solution (18) in the transport interval (T 2 ) is conveyed to the measuring cell (14), and wherein the glucose content of the perfusion solution (18) in the flow through the measuring cell (14) is determined from continuously sampled measuring signals, characterized in that the perfusion solution (18) during the dialysis intervals (T 1 ) in each case in a plurality of, at a time interval (38) from each other taking place delivery batches (36) by the microdialysis probe (12).

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von Gewebeglucose bei welchem eine Perfusionslösung unter Durchströmung einer im Gewebe implantierten Mikrodialysesonde zu einer Meßzelle gefördert wird, wobei der Volumenstrom der Perfusionslösung für die Dauer von DialyseIntervallen gegenüber einem jeweils anschließenden Transportintervall im Zeitmittel reduziert und das während eines jeden Dialyse-Intervalls durch die Mikrodialysesonde perfundierte Volumen der Perfusionslösung in dem Transportintervall zu der Meßzelle weitergefördert wird, und bei welchem der Glucosegehalt der Perfusionslösung im Durchfluß durch die Meßzelle aus kontinuierlich abgetasteten Meßsignalen ermittelt wird.The The invention relates to a method for determining the concentration of tissue glucose in which a perfusion solution while flowing through a in the tissue implanted microdialysis probe is conveyed to a measuring cell, wherein the volume flow of the perfusion solution for the duration of dialysis intervals across from one subsequent each Transport interval reduced in the time average and that during a each dialysis interval perfused by the microdialysis probe Volume of the perfusion solution is conveyed in the transport interval to the measuring cell, and at which the glucose content of the perfusion solution in the Flow through the measuring cell is determined from continuously sampled measurement signals.

Verfahren dieser Art lassen sich vor allem im Bereich der Humanmedizin anwenden, insbesondere zur Blutzuckerüberwachung bei Diabetikern. Ausgangspunkt ist die Erkenntnis, daß der Glucosegehalt der interstitiellen Gewebeflüssigkeit bei geringer zeitlicher Verzögerung eine hohe Korrelation mit dem Blutzuckerspiegel aufweist. Es ist bekannt, die Glucose nach dem Dialyseprinzip zu gewinnen und anschließend den Glucosegehalt mittels en zymatisch-amperometrischer Messungen in einer Durchflußmeßzelle zu bestimmen. Dazu wird an der Dialysemembran der Dialysesonde ein kontinuierlicher Perfusatstrom vorbeigeleitet. Die dabei erzielte Ausbeute hängt wesentlich von der Perfusionsrate ab und liegt in der Regel unter 30%. Entsprechend ungenau ist die Messung, weil Störfaktoren wie Bewegungen des Gewebes und Änderungen der Durchblutung sich stark auf die Ausbeute und damit auf das Meßsignal auswirken. Eine Verringerung der Perfusionsrate bietet keinen Ausweg, da hierdurch die aus der Fließzeit zwischen der Mikrodialysesonde und der Meßstelle resultierende Totzeit entsprechend erhöht wird. Umgekehrt wird bei hoher Durchflußgeschwindigkeit die Totzeit zwar verringert. In gleichem Maße nimmt jedoch die Dialyseausbeute bezogen auf die Volumeneinheit der Perfusionslösung ab. Zudem bildet sich aufgrund des kontinuierlichen Glucoseentzugs ein Glucosegradient in dem die Mikrodialysesonde umgebenden Gewebe aus. Für die Langzeitbehandlung von Diabetikern ist jedoch eine zuverlässige Glucosemessung unabdingbare Voraussetzung, um Insulingaben bedarfsgerecht und gegebenenfalls automatisch dosieren zu können.method of this kind can be used above all in the field of human medicine, especially for blood sugar monitoring in diabetics. The starting point is the recognition that the glucose content of interstitial tissue fluid with little delay has a high correlation with the blood sugar level. It is Known to win the glucose on the dialysis principle and then the Glucose content by enymmatic-amperometric measurements in a flow cell to determine. This is done at the dialysis membrane of the dialysis probe continuous perfusate stream bypassed. The achieved Yield depends significantly depends on the perfusion rate and is usually below 30%. Accordingly, the measurement is inaccurate because of confounding factors like movements of the tissue and changes the blood circulation is strongly on the yield and thus on the measurement signal impact. A reduction in the perfusion rate offers no way out, as a result of the flow time Dead time resulting between the microdialysis probe and the measuring point increased accordingly becomes. Conversely, at high flow rate, the dead time although reduced. Equally However, it takes the dialysis yield relative to the volume unit the perfusion solution from. In addition, due to the continuous glucose deprivation is formed a glucose gradient in the tissue surrounding the microdialysis probe out. For However, the long-term treatment of diabetics is a reliable glucose measurement indispensable prerequisite to insulin doses as needed and if necessary to dose automatically.

Aus der DE 44 26 694 A1 ist ein gattungsgemäßes Verfahren bekannt, bei welchem das Dialysat nach jeder Füllung der Sonde vollständig bis zur Meßeinrichtung gefördert wird. Im einfachsten Fall ist die hierfür in die Sonde gepumpte Flüssigkeitsmenge entsprechend groß, um das Dialysat bis zur Meßeinrichtung hin zu verdrängen. Alternativ wird mittels einer zusätzlichen Pumpe über ein Schaltventil zusätzliche Flüssigkeit in die Leitung gepumpt. Dabei wird jedoch das Konzentrationsgefälle zwischen dem Dialysat und dem angrenzenden unbeladenen Perfusionsflüssigkeitsvolumen bis zu einem gewissen Grad ausgemittelt.From the DE 44 26 694 A1 a generic method is known in which the dialysate is completely conveyed to the measuring device after each filling of the probe. In the simplest case, the amount of liquid pumped into the probe for this purpose is correspondingly large in order to displace the dialysate as far as the measuring device. Alternatively, additional liquid is pumped into the line by means of an additional pump via a switching valve. However, the concentration gradient between the dialysate and the adjacent unloaded perfusion fluid volume is averaged to some extent.

Ausgehend hiervon liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, bei einem Verfahren der eingangs genannten Art eine hohe Zuverlässigkeit und Genauigkeit bei der Glucosebestimmung zu erreichen.outgoing This is the object of the invention in a method of the type mentioned in a high reliability and accuracy to reach the glucose determination.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird die im Patentanspruch 1 bzw. 8 angegebene Merkmalskombination vorgeschlagen. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.to solution This object is achieved in the claim 1 or 8 feature combination proposed. Further advantageous embodiments of the invention arise from the dependent ones Claims.

Dementsprechend wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, daß die Perfusionslösung während der Dialyse-Intervalle jeweils in mehreren, in zeitlichem Abstand voneinander erfolgenden Förderschüben durch die Mikrodialysesonde gefördert wird. Dadurch wird der mit Glucose angereicherte Abschnitt der Flüssigkeitssäule verbreitert und entsprechend der Diffusionszerfall während des anschließenden Transportintervalls verringert.Accordingly is proposed according to the invention, that the perfusion during the Dialysis intervals in each case in several, at intervals from each other by taking place promoted the microdialysis probe becomes. This widens the glucose enriched portion of the liquid column and according to the diffusion decay during the subsequent transport interval reduced.

Vorteilhafterweise ist die Meßzelle extrakorporal angeordnet.advantageously, is the measuring cell arranged extracorporeally.

Zur Erzielung einer hohen Ausbeute bei dem Dialysevorgang ist es vorteilhaft, wenn bei jedem Förderschub ein dem Inhalt der Mikrodialysesonde entsprechendes Volumen der Perfusionslösung weitergefördert wird. Eine weitere Verbesserung in dieser Hinsicht läßt sich dadurch erzielen, daß die Förderpausen zwischen den Förderschüben so bemessen werden, daß der Glucosegehalt des momentan in der Mikrodialysesonde befindlichen Volumens der Perfusionslösung an die Konzentration der Gewebeglucose angeglichen wird.to Achieving a high yield in the dialysis process, it is advantageous if every delivery push a volume corresponding to the content of the microdialysis probe perfusion further encouraged becomes. A further improvement in this regard can be achieve that the conveyor breaks between the conveyor spools so dimensioned be that Glucose content of the currently located in the microdialysis probe Volume of the perfusion solution is adjusted to the concentration of tissue glucose.

Vorteilhafterweise wird die Konzentration der Gewebeglucose aus dem Extremwert oder dem Integralwert der während eines jeden Transportintervalls an der Meßzelle erfaßten Meßsignale bestimmt.advantageously, is the concentration of tissue glucose from the extreme value or the integral value of during of each transport interval at the measuring cell detected measuring signals determined.

Aufgrund des peakförmigen Signalverlaufs der Meßsignale ist eine Gültigkeitsprüfung dahingehend möglich, daß der durch den Zeitabstand der Transportintervalle vorgegebene zeitliche Abstand der Extremwerte der Meßsignale überwacht wird.by virtue of of the peak-shaped Signal curve of the measuring signals is a validation to that effect possible, that the by the time interval of the transport intervals predetermined temporal Distance of extreme values of the measuring signals monitored becomes.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird die Perfusionslösung vor dem Durchfluß durch die Mikrodialysesonde mit Glucose versetzt, wobei eine vorbestimmte, vorzugsweise im physiologischen Bereich liegende Ausgangskonzentration eingestellt wird. Die Verwendung einer mit Glucose versetzten Ausgangslösung führt an der Dialysemembran in Abhängigkeit von der Glucosekonzentration im Gewebe entweder zu einer entsprechenden Diffusionsanreicherung oder -entreicherung. Demgemäß wird an der Meßzelle entweder eine Signalspitze (Peak) oder eine Signalabsenkung (Dip) in der zeitlichen Abfolge der Meßsignale beobachtet. Die während der Transportintervalle mit höherem Förderstrom durch die Mikrodialysesonde nachfließende Perfusionslösung behält dagegen im wesentlichen ihre Ausgangskonzentration an Glucose bei. Beim nachfolgenden Durchfluß durch die Meßzelle wird somit eine Grundlinie abgetastet, welche die Ausgangskonzentration an Glucose wiederspiegelt.According to a further preferred aspect of the invention, the perfusion solution is before Flow through the microdialysis with glucose added, with a predetermined, preferably in the physiological range starting concentration is set. The use of a glucose-added starting solution leads either to a corresponding diffusion enrichment or depletion on the dialysis membrane as a function of the glucose concentration in the tissue. Accordingly, either a signal peak (peak) or a signal dip (dip) in the time sequence of the measuring signals is observed at the measuring cell. By contrast, the perfusion solution flowing in during the transport intervals with a higher flow rate through the microdialysis probe essentially retains its initial concentration of glucose. In the subsequent flow through the measuring cell thus a baseline is sampled, which reflects the initial concentration of glucose.

Vorteilhafterweise wird die Konzentration der Gewebeglucose aus dem Verhältnis des Extremwerts und des Grundlinienwerts des als Peak oder Dip ausgebildeten Signalverlaufs der Meßsignale, multipliziert mit dem Wert der Glucose-Ausgangskonzentration und gegebenenfalls einem vorgegebenen Kalibrierwert, bestimmt. Damit wird eine ständige Nachkalibrierung der Glucose-Meßwerte ermöglicht und eine eventuelle Drift im Signalverlauf kompensiert. Auf diese Weise lassen sich Meßartefakte ausschließen, die beispielsweise durch Förderausfälle oder Störungen an der Meßzelle auftreten können.advantageously, is the concentration of tissue glucose from the ratio of Extreme value and the baseline value of the peak or dip formed Waveform of the measured signals, multiplied with the value of the starting glucose concentration and optionally a predetermined calibration value determined. This will be a permanent recalibration the glucose readings allows and any drift in the signal path compensated. In this way can be measured artifacts exclude, for example, through loss of supply or disorders at the measuring cell may occur.

Weiter ist es von Vorteil, wenn der Signalverlauf der Meßsignale zur Gültigkeitsprüfung des ermittelten Glucosegehalts ausgewertet wird, wobei bei einem im Vergleich zur eingestellten Glucose-Ausgangskonzentration höheren Konzentrationswert ein Peak und bei einem geringeren Konzentrationswert ein Dip als gültige Signalform erwartet wird. Damit ist eine zuverlässige qualitative Überprüfung der Messung möglich.Further it is advantageous if the waveform of the measuring signals for validation of the evaluated glucose content is evaluated, wherein at an im Comparison with the adjusted glucose output concentration higher concentration value a peak and at a lower concentration value a dip than valid Signal shape is expected. This is a reliable qualitative review of Measurement possible.

Eine weitere Erhöhung der Meßsicherheit läßt sich dadurch erreichen, daß die Ausgangskonzentration der Glu cose auf einen Unterzuckerungswert eingestellt wird, und daß bei einem Dip im Signalverlauf der Meßsignale ein Unterzuckerungsalarm ausgelöst wird. Grundsätzlich ist es auch möglich, die Ausgangskonzentration der Glucose phasenweise alternierend, beispielsweise durch eine Ventilumschaltung, auf einen Unterzuckerungswert und einen Überzuckerungswert einzustellen, wobei bei einem Dip während der Phase der eingestellten Unterzuckerungskonzentration und bei einem Peak während der Phase der eingestellten Überzuckerungskonzentration ein Warnsignal ausgelöst wird.A further increase the reliability can be achieve that the Initial concentration of glucose to an undersaturation value is set, and that at a dip in the waveform of the measuring signals a hyposorbing alarm is triggered. in principle it is also possible alternating the initial concentration of glucose alternately in phases, for example, by a valve switching, to a hyposuggestion value and a saccharification value to adjust, with a dip during the phase of the set Hypose concentration and at one peak during the Phase of the set over-sugar concentration a warning signal is triggered becomes.

Eine qualitative Mustererkennung im Signalverlauf der Meßsignale läßt sich auf einfache Weise dadurch realisieren, daß die im Zeitabstand der Transportintervalle erfaßten Extremwerte mit dem jeweils zugeordneten Grundlinienwert verglichen werden, wobei bei einem im Vergleich zum Grundlinienwert größeren Extremwert ein Peak und bei einem kleineren Extremwert ein Dip als Signalform erkannt wird.A qualitative pattern recognition in the waveform of the measured signals let yourself realize in a simple manner that the at intervals of the transport intervals detected Extreme values compared with the respectively assigned baseline value being at a greater extreme value compared to the baseline value a peak and at a smaller extreme a dip as a waveform is recognized.

Im folgenden wird die Erfindung anhand eines in der Zeichnung in schematischer Weise dargestellten Ausfüh rungsbeispiels näher erläutert. Es zeigenin the The following is the invention with reference to a schematic in the drawing Manner illustrated Ausfüh tion explained in more detail. It demonstrate

1 ein Mikrodialysesystem zur Messung der subkutanen Glucosekonzentration; 1 a microdialysis system for measuring subcutaneous glucose concentration;

2 ein Zeitdiagramm des Volumenstroms der durch das System nach 1 fließenden Perfusionslösung. 2 a time chart of the volume flow through the system 1 flowing perfusion solution.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur subkutanen Messung der Gewebeglucose beruht auf dem Prinzip der Mikrodialyse-Technik und läßt sich mit einer in 1 gezeigten Meßanordnung durchführen. Die Meßanordnung besteht im wesentlichen aus einer in das Unterhautfettgewebe 10 eines Patienten implantierbaren Mikrodialysesonde 12, einer extrakorporal angeordneten Durchfluß-Meßzelle 14 und einer mit der Meßzelle 14 zusammenwirkenden Signalverarbeitungseinheit 16. Zur Probenentnahme aus dem Gewebe 10 wird eine Perfusionslösung 18 aus einem Reservoir 20 als kontinuierliche Flüssigkeitssäule unter Durchströmung der Mikrodialysesonde 12 über eine Verbindungsleitung 22 durch die Meßzelle 14 hindurch in einen Auffangbehälter 24 gepumpt. Hierzu dient eine zweikanalige Rollendosierpumpe 26, die in die Verbindungsleitung 22 eingeschaltet ist. Der zweite Kanal der Rollendosierpumpe 26 ist eingangsseitig über eine Leitung 28 mit einer Enzymlösung 30 beaufschlagt, welche ausgangsseitig an einer Mischstelle 32 in die Verbindungsleitung 22 eingeleitet wird.The method according to the invention for the subcutaneous measurement of tissue glucose is based on the principle of microdialysis technique and can be combined with a in 1 perform measuring device shown. The measuring arrangement consists essentially of a subcutaneous fat tissue 10 a patient implantable microdialysis probe 12 , an extracorporeally arranged flow measuring cell 14 and one with the measuring cell 14 cooperating signal processing unit 16 , For sampling from the tissue 10 becomes a perfusion solution 18 from a reservoir 20 as a continuous liquid column while flowing through the microdialysis probe 12 over a connecting line 22 through the measuring cell 14 through into a collecting container 24 pumped. This purpose is served by a two-channel roller dosing pump 26 in the connection line 22 is turned on. The second channel of the roller dosing pump 26 is on the input side via a line 28 with an enzyme solution 30 applied, which output side at a mixing point 32 in the connection line 22 is initiated.

Beim Durchfluß der Perfusionslösung 18 durch die Mikrodialysesonde 12 findet an der glucosedurchlässigen Dialysemembran 34 ein Diffusionsaustausch von Glucose zwischen der Perfusionsflüssigkeit und der Gewebeflüssigkeit statt. In Abhängigkeit vom Konzentrationsgradient reichert sich die an der Membran 34 vorbeiströmende Perfusionslösung 18 mit Gewebeglucose an. Anschließend wird der Glucosegehalt der Perfusionslösung in der Meßzelle 14 auf bekannte Weise mittels eines elektrochemisch-amperometrisch arbeitenden Sensors als Elektrodensignal erfaßt und in der Signalverarbeitungseinheit 16 ausgewertet. Die zugrundeliegenden, durch die Enzymlösung 30 katalysierten Nachweisreaktionen sind im einzelnen in der DE 44 01 400 A1 beschrieben, worauf ausdrücklich Bezug genommen wird. Alternativ dazu ist es auch möglich, die Glucose mittels eines Enzymsensors nachzuweisen, wie er in der DE 41 30 742 A1 beschrieben ist.When flowing the perfusion solution 18 through the microdialysis probe 12 takes place on the glucose-permeable dialysis membrane 34 a diffusion exchange of glucose between the perfusion fluid and the tissue fluid instead. Depending on the concentration gradient accumulates on the membrane 34 passing perfusion solution 18 with tissue glucose on. Subsequently, the glucose content of the perfusion solution in the measuring cell 14 detected in a known manner by means of an electrochemical-amperometric sensor as an electrode signal and in the signal processing unit 16 evaluated. The underlying, through the enzyme solution 30 catalyzed detection reactions are described in detail in the DE 44 01 400 A1 described, to which reference is expressly made. Alternatively, it is also possible to detect the glucose by means of an enzyme sensor, as in the DE 41 30 742 A1 is described.

Erfindungsgemäß erfolgt die Förderung der Perfusionslösung 18 durch die Pumpe 26 in vorgegebenen Zeitintervallen, wie sie in 2 dargestellt sind. Dazu wird die Perfusionslösung während eines Dialyse-Intervalls T1 in mehreren, in zeitlichem Abstand voneinander erfolgenden Förderschüben 36 weitergefördert, wobei jeder Förderschub 36 im wesentlichen dem Volumeninhalt der Mikrodialysesonde 12 entspricht. Die Förderpausen 38 zwischen den Förderschüben 36 werden so bemessen, daß der Glucosegehalt des jeweils in der Mikrodialysesonde 12 befindlichen Volumens der Perfusionslösung 18 im we sentlichen an die Konzentration der Gewebeglucose angeglichen wird. Grundsätzlich ist es auch möglich, den Volumenstrom der Perfusionslösung 18 für die Dauer des Dialyse-Intervalls auf einen konstanten Wert V .0 zu reduzieren, so daß die Durchflußmenge der Perfusionslösung 18 während des Intervalls T1 derjenigen bei der schubweisen Förderung entspricht. Allerdings muß hierzu die Pumpe 26 in ihrem Förderstrom einstellbar sein.According to the promotion of the perfusion solution 18 through the pump 26 at given time intervals as they are in 2 are shown. For this purpose, the perfusion solution during a dialysis interval T 1 in several, at a time interval from each other Förderschüben 36 further promoted, with each delivery thrust 36 essentially the volume content of the microdialysis probe 12 equivalent. The promotion breaks 38 between the feeds 36 be sized so that the glucose content of each in the microdialysis probe 12 located volume of the perfusion solution 18 is substantially matched to the concentration of tissue glucose. In principle, it is also possible to control the volume flow of the perfusion solution 18 for the duration of the dialysis interval to a constant value V. 0 , so that the flow rate of the perfusion solution 18 during the interval T 1 corresponds to that at the batch promotion. However, this must be the pump 26 be adjustable in their flow.

Das in der Sonde 12 während des Intervalls T1 angereicherte Volumen der Perfusionslösung 18 wird im Zuge des anschließenden Transportintervalls T2 mit konstantem, durch den Förderstrom der Pumpe 26 gegebenen Volumenstrom V .1 zu der Meßzelle 14 gepumpt. Die in dieser Phase durch die Mikrodialysesonde 12 nachfließende Perfusionslösung 18 wird aufgrund der höheren Fließgeschwindigkeit kaum noch mit Glucose aus dem Gewebe 10 befrachtet. Das an der Meßzelle 14 abgetastete Meßsignal wird daher einen Spitzenwert aufweisen, wenn die angereicherten Abschnitte der Flüssigkeitssäule vorbeitransportiert werden, und es wird einen Grundlinienwert aufweisen, wenn die mit kurzer Perfusionsdauer durch die Sonde 12 geleiteten Flüssigkeitsvolumina vorbeitransportiert werden. Die Grundlinien- und Extremwerte lassen sich somit zu vorgegebenen Zeitpunkten im Zeitabstand der Gesamtintervalldauer T1 + T2 abtasten. Typische Förderströme liegen für das Intervall T1 bei 0,3–1 μl/min, und für T2 bei 5–50 μl/min.That in the probe 12 during the interval T 1 enriched volumes of the perfusion solution 18 is in the course of the subsequent transport interval T 2 with constant, by the flow rate of the pump 26 given volume flow V. 1 to the measuring cell 14 pumped. At this stage through the microdialysis probe 12 subsequent perfusion solution 18 Due to the higher flow rate, it is hardly possible to remove glucose from the tissue 10 freighted. The at the measuring cell 14 therefore, the sampled measurement signal will peak when the enriched portions of the liquid column are transported past, and will have a baseline value if the short duration of perfusion through the probe 12 guided liquid volumes are transported before. The baseline and extreme values can thus be sampled at given times at intervals of the total interval duration T 1 + T 2 . Typical delivery rates are 0.3-1 μl / min for the T 1 interval and 5-50 μl / min for the T 2 .

Eine verbesserte Auswertemöglichkeit insbesondere hin sichtlich einer Überwachung der Signaldrift und Signalgültigkeit bietet sich dadurch, daß die in dem Reservoir 20 befindliche Perfusionslösung 18 mit Glucose versetzt wird. Hierzu wird eine im physiologischen Bereich liegende Ausgangskonzentration von beispielsweise 5 mMol/l eingestellt. Bei linearem Verhalten des Meßsensors ergibt sich die Gewebeglucose dadurch, daß das Verhältnis des intervallweise ermittelten Extremwerts und des zugehörigen Grundlinienwerts mit dem Wert der Glucose-Ausgangskonzentration und gegebenenfalls mit einem vorgegebenen Kalibrierfaktor multipliziert wird. Der Kalibrierfaktor läßt sich durch eine einmalige Invivo-Vergleichsmessung der Glucosespiegel im Blut und im Gewebe bestimmen. Zweckmäßig wird dabei ein Offset berücksichtigt, der durch eine einmalige In-vitro-Messung vor der Implantation unter Eintauchen der Sonde 12 in eine glucosefreie Meßlösung gewonnen werden kann. Die Glucosezugabe zur Perfusionslösung 18 ermöglicht somit nach einer Ausgangskalibrierung eine automatische Nachkalibrierung der Meßsignale.An improved evaluation possibility in particular towards a monitoring of signal drift and signal validity offers the fact that in the reservoir 20 located perfusion solution 18 is added with glucose. For this purpose, a starting concentration in the physiological range of, for example, 5 mmol / l is set. In the case of a linear behavior of the measuring sensor, the tissue glucose is obtained by multiplying the ratio of the interval-determined extreme value and the associated baseline value by the value of the initial glucose concentration and optionally by a predetermined calibration factor. The calibration factor can be determined by a single in vivo comparative measurement of blood and tissue glucose levels. Expediently, an offset is taken into account here, which is determined by a one-time in vitro measurement before implantation by immersing the probe 12 can be obtained in a glucose-free measurement solution. The glucose addition to the perfusion solution 18 Thus, after an initial calibration allows automatic recalibration of the measured signals.

Die Signalgültigkeit kann durch eine einfache Mustererkennung überwacht werden. Bei einem im Vergleich zur eingestellten Konzentration höheren Glucosegehalt des Gewebes 10 ergibt sich ein Peak und bei einem geringerer.The signal validity can be monitored by a simple pattern recognition. At a higher glucose content of the tissue compared to the adjusted concentration 10 results in a peak and at a lesser.

Gehalt ein Dip. Eine beispielsweise aufgrund einer Nullpunktsdrift abweichende Signalform kann auf diese Weise als ungültig erkannt werden. Damit ist es auch möglich, den Glucosespiegel eines Patienten in einem quantitativ vorgegebenen Bereich durch einfache qualitative Ver gleichsmessungen zu überwachen. Beispielsweise kann die Ausgangskonzentration der Glucose in der Perfusionslösung 30 phasenweise alternierend auf einen Unterzuckerungswert und einen Überzuckerungswert eingestellt werden, wobei bei einem Dip im Signalverlauf der Meßsignale während der Phase der eingestellten Unterzuckerungskonzentration und bei einem Peak während der Phase der eingestellten Überzuckerungskonzentration ein Warnsignal ausgelöst wird.Salary a dip. For example, a different waveform due to a zero-point drift can be recognized as invalid in this way. Thus it is also possible to monitor the glucose level of a patient in a quantitatively predetermined range by simple qualitative comparisons Ver. For example, the initial concentration of glucose in the perfusion solution 30 alternately set to a hyposuggestion value and a saccharification value in phases, wherein a warning signal is triggered in the case of a dip in the course of the measurement signals during the phase of the set hyposuggestion concentration and at a peak during the phase of the set oversugar concentration.

Die Erkennung der Signalform beschränkt sich dabei auf die Erfassung von jeweils zwei Meßwerten, nämlich einem der hohen Glucoseausbeute während der Dialyse-Intervalle T1 zugeordneten Extremwert, und einem der geringen Glucoseausbeute (aufgrund hohem Volumenstrom V .1) während der Transportintervalle T2 zugeordneten Grundlinienwert. Die beiden Meßwerte können jeweils zu vorgegebenen Zeitpunkten im Zeitabstand T1 + T2 abgetastet werden, wobei bei einem im Vergleich zum Grundlinienwert größeren Extremwert ein Peak und bei einem kleineren Extremwert ein Dip als Signalform angenommen wird.The detection of the waveform is limited to the detection of two measured values, namely, a high glucose yield during the dialysis intervals T 1 associated extreme value, and one of the low glucose yield (due to a high volume flow V. 1) assigned during the transport intervals T 2 baseline value , The two measured values can each be sampled at predetermined times at the time interval T 1 + T 2 , wherein a peak is assumed as a signal shape at a larger extreme value compared to the baseline value and a dip at a smaller extreme value.

Zusammenfassend ist folgendes festzustellen: Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung der Gewebeglucose, bei welchem eine Perfusionslösung als Flüssigkeitssäule unter Durchströmung einer im Gewebe implantierten Mikrodialysesonde zu einer Meßzelle gefördert wird. Dabei. wird zur Erhöhung der Ausbeute, Vermeidung von Konzentrationsgefällen und zur Verringerung der Totzeit vorgeschlagen, daß der Volumenstrom V . der Per fusionslösung für die Dauer von Dialyse-Intervallen T1 im Zeitmittel auf einen Wert V .0 reduziert wird, und daß das während eines jeden Dialyse-Intervalls T1 durch die Mikrodialysesonde perfundierte Volumen der Perfusionslösung in einem jeweils anschließenden Transportintervall T2 mit höherem Volumenstrom V .1 zu der Meßzelle weitergefördert wird.In summary, the following can be stated: The invention relates to a method for determining the tissue glucose, in which a perfusion solution is conveyed as a liquid column while flowing through a microdialysis probe implanted in the tissue to a measuring cell. Here. is proposed to increase the yield, avoiding concentration gradients and to reduce the dead time that the flow rate V. the per fusionslösung for the duration of dialysis intervals T 1 in the time average to a value V. 0 is reduced, and that the volume of the perfusion solution perfused by the microdialysis probe during each dialysis interval T 1 in a respectively subsequent transport interval T 2 with a higher volume flow V. 1 is further conveyed to the measuring cell.

Claims (14)

Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von Gewebeglucose, bei welchem eine Perfusionslösung (18) unter Durchströmung einer im Gewebe (10) implantierten Mikrodialysesonde (12) zu einer Meßzelle (14) gefördert wird, wobei der Volumenstrom der Perfusionslösung (18) für die Dauer von Dialyse-Intervallen (T1) gegenüber einem jeweils anschließenden Transportintervall (T2) im Zeitmittel reduziert und das während eines jeden Dialyse-Intervalls (T1) durch die Mikrodialysesonde (12) perfundierte Volumen der Perfusionslösung (18) in dem Transportintervall (T2) zu der Meßzelle (14) weitergefördert wird, und bei welchem der Glucosegehalt der Perfusionslösung (18) im Durchfluß durch die Meßzelle (14) aus kontinuierlich abgetasteten Meßsignalen ermittelt wird, dadurch gekenn zeichnet, daß die Perfusionslösung (18) während der Dialyse-Intervalle (T1) jeweils in mehreren, in zeitlichem Abstand (38) voneinander erfolgenden Förderschüben (36) durch die Mikrodialysesonde (12) gefördert wird.Method for determining the concentration of tissue glucose, in which a perfusion solution ( 18 ) while flowing through a tissue ( 10 ) implanted microdialysis probe ( 12 ) to a measuring cell ( 14 ), wherein the volume flow of the perfusion solution ( 18 ) for the duration of dialysis intervals (T 1 ) compared to a respectively subsequent transport interval (T 2 ) in the time average and during each dialysis interval (T 1 ) by the microdialysis probe ( 12 ) perfused volumes of the perfusion solution ( 18 ) in the transport interval (T 2 ) to the measuring cell ( 14 ) and in which the glucose content of the perfusion solution ( 18 ) in the flow through the measuring cell ( 14 ) is determined from continuously sampled measuring signals , characterized in that the perfusion solution ( 18 ) during the dialysis intervals (T 1 ) in each case in several, at intervals ( 38 ) from each other conveying thrusts ( 36 ) through the microdialysis probe ( 12 ). Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßzelle (14) extrakorporal angeordnet ist.Method according to claim 1, characterized in that the measuring cell ( 14 ) is arranged extracorporeally. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei jedem Förderschub (36) ein dem Inhalt der Mikrodialysesonde (12) entsprechendes Volumen der Perfusionslösung (18) weitergefördert wird.Method according to claim 1 or 2, characterized in that with each delivery thrust ( 36 ) the content of the microdialysis probe ( 12 ) corresponding volume of the perfusion solution ( 18 ) is further promoted. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Förderpausen (38) zwischen den Förderschüben (36) so bemessen werden, daß der Glucosegehalt des momentan in der Mikrodialysesonde (12) befindlichen Volumens der Perfusionslösung (18) an die Konzentration der Gewebeglucose angeglichen wird.Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that the conveying breaks ( 38 ) between the production stages ( 36 ) are so dimensioned that the glucose content of the momentarily in the microdialysis probe ( 12 ) volume of the perfusion solution ( 18 ) is adjusted to the concentration of tissue glucose. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Gewebeglucose aus dem Extremwert oder dem Integralwert der während eines jeden Transportintervalls (T2) an der Meßzelle (14) erfaßten Meßsignale bestimmt wird.Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that the concentration of the tissue glucose from the extreme value or the integral value of the during each transport interval (T 2 ) at the measuring cell ( 14 ) detected measuring signals is determined. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Gültigkeitsprüfung der Meßsignale der durch den Zeitabstand (T1 + T2) der Transportintervalle (T2) vorgegebene zeitliche Abstand der Extremwerte der Meßsignale überwacht wird.A method according to claim 5, characterized in that the transport intervals (T 2) is monitored predetermined time interval between the extreme values of the measurement signals for validation of the measurement signals by the time interval (T 1 + T 2). Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfusionslösung (18) vor dem Durchfluß durch die Mikrodialysesonde (12) mit Glucose versetzt wird, wobei eine vorbestimmte Ausgangskonzentration eingestellt wird.Method according to one of claims 1 to 6, characterized in that the perfusion solution ( 18 ) before passing through the microdialysis probe ( 12 ) is added with glucose, wherein a predetermined initial concentration is adjusted. Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von Gewebeglucose, bei welchem eine Perfusionslösung (18) unter Durchströmung einer im Gewebe (10) implantierten Mikrodialysesonde (12) zu einer Meßzelle (14) gefördert wird, wobei der Volumenstrom der Perfu sionslösung (18) für die Dauer von Dialyse-Intervallen (T1) gegenüber einem jeweils anschließenden Transportintervall (T2) im Zeitmittel reduziert und das während eines jeden Dialyse-Intervalls (T1) durch die Mikrodialysesonde (12) perfundierte Volumen der Perfusionslösung (18) in dem Transportintervall (T2) zu der Meßzelle (14) weitergefördert wird, und bei welchem der Glucosegehalt der Perfusionslösung (18) im Durchfluß durch die Meßzelle (14) aus kontinuierlich abgetasteten Meßsignalen ermittelt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfusionslösung (18) vor dem Durchfluß durch die Mikrodialysesonde (12) mit Glucose versetzt wird, wobei eine vorbestimmte Ausgangskonzentration eingestellt wird.Method for determining the concentration of tissue glucose, in which a perfusion solution ( 18 ) while flowing through a tissue ( 10 ) implanted microdialysis probe ( 12 ) to a measuring cell ( 14 ), whereby the volume flow of the perfusion solution ( 18 ) for the duration of dialysis intervals (T 1 ) compared to a respectively subsequent transport interval (T 2 ) in the time average and during each dialysis interval (T 1 ) by the microdialysis probe ( 12 ) perfused volumes of the perfusion solution ( 18 ) in the transport interval (T 2 ) to the measuring cell ( 14 ) and in which the glucose content of the perfusion solution ( 18 ) in the flow through the measuring cell ( 14 ) is determined from continuously sampled measuring signals, characterized in that the perfusion solution ( 18 ) before passing through the microdialysis probe ( 12 ) is added with glucose, wherein a predetermined initial concentration is adjusted. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine im physiologischen Bereich liegende Glucose-Ausgangskonzentration eingestellt wird.Method according to claim 7 or 8, characterized that one in the physiological range glucose starting concentration is set. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bestimmung der Konzentration der Gewebeglucose das Verhältnis des Extremwerts und des Grundlinienwerts des als Peak oder Dip ausgebildeten Signalverlaufs der Meßsignale gebildet wird, und daß das genannte Verhältnis mit dem Wert der Glucose-Ausgangskonzentration und gegebenenfalls einem vorgegebenen Kalibrierwert multipliziert wird.Method according to one of claims 7 to 9, characterized that to Determination of the concentration of tissue glucose the ratio of Extreme value and the baseline value of the peak or dip formed Signal curve of the measuring signals is formed, and that the said ratio with the value of the starting glucose concentration and optionally multiplied by a predetermined calibration value. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Signalverlauf der während eines jeden Transportintervalls (T2) an der Meßzelle (14) erfaßten Meßsignale zur Gültigkeitsprüfung des ermittelten Glucosegehalts ausgewertet wird, wobei bei einem im Vergleich zur eingestellten Glucose- Ausgangskonzentration höheren Konzentrationswert ein Peak und bei einem geringeren Konzentrationswert ein Dip als gültige Signalform erwartet wird.Method according to one of Claims 7 to 10, characterized in that the signal profile of the sensor during a transport interval (T 2 ) at the measuring cell ( 14 ) is evaluated to validate the determined glucose content, which is expected at a higher compared to the set glucose concentration concentration value, a peak and a lower concentration value, a dip as a valid waveform. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangskonzentration der Glucose auf einen Unterzuckerungswert eingestellt wird, und daß bei einem Dip im Signalverlauf der Meßsignale ein Unterzuckerungsalarm ausgelöst wird.Method according to one of claims 7 to 11, characterized that the Initial concentration of glucose to a hyposuggestion value is set, and that at a dip in the waveform of the measuring signals a hyposorbing alarm is triggered. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangskonzentration der Glucose phasenweise alternierend auf einen Unterzuckerungswert und einen Überzuckerungswert eingestellt wird, und daß bei einem Dip im Signalverlauf der Meßsignale während der Phase der eingestellten Unterzuckerungskonzentration und bei einem Peak während der Phase der eingestellten Überzuckerungskonzentration ein Warnsignal ausgelöst wird.Method according to one of claims 7 to 11, characterized that the Starting concentration of glucose alternately in phases to one Saccharification value and a saccharification value is set, and that at a dip in the waveform of the measured signals during the phase of the set Hypose concentration and at one peak during the Phase of the set over-sugar concentration a warning signal is triggered becomes. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß zur qualitativen Mustererkennung des Signalverlaufs der Meßsignale die im Zeitabstand (T1 + T2) der Transportintervalle (T2) erfaßten Extremwerte mit dem jeweils zugeordneten Grundlinienwert verglichen werden, wobei bei einem im Vergleich zum Grundlinienwert größeren Extremwert ein Peak und bei einem kleineren Extremwert ein Dip als Signalform erkannt wird.A method a according to any one of claims 10 to 13, characterized in that the transport intervals (T 2) are compared extreme values detected by the respective associated baseline value for the qualitative pattern recognition of the signal curve of the measurement signals at a time interval (T 1 + T 2), wherein in the Compared to the baseline value greater extreme value a peak and at a smaller extreme value a dip is recognized as a waveform.
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