DE19618597A1 - Verfahren zur Überwachung der Konzentration von Gewebeglucose - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Überwachung der Konzentration von Gewebeglucose, bei welchem eine Perfusionslösung als Flüssigkeitssäule unter Durchströ­ mung einer im Gewebe implantierten Mikrodialysesonde zu einer vorzugsweise extrakorporal angeordneten Meßzelle gefördert wird, und bei welchem der Glucosegehalt der Perfusionslösung im Durchfluß durch die Meßzelle aus kontinuierlich abgetasteten Meßsignalen ermittelt wird.

Verfahren dieser Art lassen sich vor allem im Bereich der Humanmedizin anwenden, insbesondere zur Blutzucker­ überwachung bei Diabetikern. Ausgangspunkt ist die Er­ kenntnis, daß der Glucosegehalt der interstitiellen Ge­ webeflüssigkeit bei geringer zeitlicher Verzögerung ei­ ne hohe Korrelation mit dem Blutzuckerspiegel aufweist. Es ist bekannt, die Glucose nach dem Dialyseprinzip zu gewinnen und anschließend den Glucosegehalt mittels en­ zymatisch-amperometrischer Messungen in einer Durchfluß­ meßzelle zu bestimmen. Dazu wird an der Dialysemembran der Dialysesonde ein kontinuierlicher Perfusatstrom vor­ beigeleitet. Die dabei erzielte Ausbeute hängt wesent­ lich von der Perfusionsrate ab und liegt in der Regel unter 30%. Entsprechend ungenau ist die Messung, weil Störfaktoren wie Bewegungen des Gewebes und Änderungen der Durchblutung sich stark auf die Ausbeute und damit auf das Meßsignal auswirken. Eine Verringerung der Per­ fusionsrate bietet keinen Ausweg, da hierdurch die aus der Fließzeit zwischen der Mikrodialysesonde und der Meßstelle resultierende Totzeit entsprechend erhöht wird. Umgekehrt wird bei hoher Durchflußgeschwindigkeit die Totzeit zwar verringert. In gleichem Maße nimmt je­ doch die Dialyseausbeute bezogen auf die Volumeneinheit der Perfusionslösung ab. Zudem bildet sich aufgrund des kontinuierlichen Glucoseentzugs ein Glucosegradient in dem die Mikrodialysesonde umgebenden Gewebe aus. Für die Langzeitbehandlung von Diabetikern ist jedoch eine zuverlässige Glucosemessung unabdingbare Voraussetzung, um Insulingaben bedarfsgerecht und gegebenenfalls auto­ matisch dosieren zu können.

Ausgehend hiervon liegt der Erfindung die Aufgabe zu­ grunde, bei einem Verfahren der eingangs genannten Art eine hohe Zuverlässigkeit und Genauigkeit bei der Glu­ cosebestimmung zu erreichen.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird die im Patentanspruch 1 angegebene Merkmalskombination vorgeschlagen. Weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.

Die erfindungsgemäße Lösung geht von dem Gedanken aus, anstelle der üblichen kontinuierlichen Anreicherung der Perfusionslösung die durch die Mikrodialysesonde geför­ derte Flüssigkeitssäule abschnittsweise mit höherer Ausbeute an den Glucosegehalt des Gewebes anzugleichen.

Dementsprechend wird gemäß der Erfindung vorgeschlagen, daß der Volumenstrom der Perfusionslösung für die Dauer von Dialyse-Intervallen im Zeitmittel reduziert wird, und daß das während eines jeden Dialyse-Intervalls durch die Mikrodialysesonde perfundierte Volumen der Perfusionslösung in einem jeweils anschließenden Trans­ portintervall mit höherem Volumenstrom zu der Meßzelle weitergefördert wird. Aufgrund des Konzentrationsaus­ gleichs während der Dialyse-Intervalle wird eine konti­ nuierliche Entreicherung des Gewebes vermieden. Zu­ gleich läßt sich wegen der höheren Ausbeute eine höhere Signalstärke erreichen. Die angereicherten Teilvolumina können mit hohem Förderstrom und damit geringer Totzeit zu der Meßzelle transportiert werden.

Eine bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß die Perfusionslösung während der Dialyse-Intervalle jeweils in mehreren, in zeitlichem Abstand voneinander erfolgenden Förderschüben durch die Mikrodialysesonde gefördert wird. Dadurch wird der mit Glucose angerei­ cherte Abschnitt der Flüssigkeitssäule verbreitert und entsprechend der Diffusionszerfall während des an­ schließenden Transportintervalls verringert.

Zur Erzielung einer hohen Ausbeute bei dem Dialysevor­ gang ist es vorteilhaft, wenn bei jedem Förderschub ein dem Volumen der Mikrodialysesonde im wesentlichen ent­ sprechendes Volumen der Perfusionslösung weitergeför­ dert wird. Eine weitere Verbesserung in dieser Hinsicht läßt sich dadurch erzielen, daß die Förderpausen zwi­ schen den Förderschüben so bemessen werden, daß der Glucosegehalt des momentan in der Mikrodialysesonde be­ findlichen Volumens der Perfusionslösung im wesentli­ chen an die Konzentration der Gewebeglucose angeglichen wird.

Alternativ zu einer schubweisen Förderung kann der Vo­ lumenstrom der Perfusionslösung für die Dauer der Dia­ lyse-Intervalle auf einen konstanten Wert reduziert werden.

Vorteilhafterweise werden die während der Transportin­ tervalle an der Meßzelle beim Durchfluß der angerei­ cherten Flüssigkeitssäulenabschnitte als Peak erfaßten Meßsignale hinsichtlich ihres Extremwerts oder ihres Integralwerts zur Bestimmung der Konzentration der Ge­ webeglucose ausgewertet.

Aufgrund des peakförmigen Signalverlaufs der Meßsignale ist eine Gültigkeitsprüfung dahingehend möglich, daß der durch den Zeitabstand der Transportintervalle vor­ gegebene zeitliche Abstand der Extremwerte der Meßsig­ nale überwacht wird.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Er­ findung wird die Perfusionslösung vor dem Durchfluß durch die Mikrodialysesonde mit Glucose versetzt, wobei eine vorbestimmte, vorzugsweise im physiologischen Be­ reich liegende Ausgangskonzentration eingestellt wird. Die Verwendung einer mit Glucose versetzten Ausgangslö­ sung führt an der Dialysemembran in Abhängigkeit von der Glucosekonzentration im Gewebe entweder zu einer entsprechenden Diffusionsanreicherung oder -entreiche­ rung. Demgemäß wird an der Meßzelle entweder eine Sig­ nalspitze (Peak) oder eine Signalabsenkung (Dip) in der zeitlichen Abfolge der Meßsignale beobachtet. Die wäh­ rend der Transportintervalle mit höherem Förderstrom durch die Mikrodialysesonde nachfließende Perfusionslö­ sung behält dagegen im wesentlichen ihre Ausgangskon­ zentration an Glucose bei. Beim nachfolgenden Durchfluß durch die Meßzelle wird somit eine Grundlinie abgeta­ stet, welche die Ausgangskonzentration an Glucose widerspiegelt.

Vorteilhafterweise wird die Konzentration der Gewebe­ glucose aus dem Verhältnis des Extremwerts und des Grundlinienwerts der Meßsignale, multipliziert mit dem Wert der Glucose-Ausgangskonzentration und gegebenen­ falls einem vorgegebenen Kalibrierwert, in jedem Trans­ portintervall bestimmt. Damit wird eine ständige Nach­ kalibrierung der Glucose-Meßwerte ermöglicht und eine eventuelle Drift im Signalverlauf kompensiert. Auf die­ se Weise lassen sich Meßartefakte ausschließen, die beispielsweise durch Förderausfälle oder Störungen an der Meßzelle auftreten können.

Weiter ist es von Vorteil, wenn der Signalverlauf der Meßsignale zur Gültigkeitsprüfung des ermittelten Glu­ cosegehalts ausgewertet wird, wobei bei einem im Ver­ gleich zur eingestellten Glucose-Ausgangskonzentration höheren Konzentrationswert ein Peak und bei einem ge­ ringeren Konzentrationswert ein Dip als gültige Signal­ form erwartet wird. Damit ist eine zuverlässige quali­ tative Überprüfung der Messung möglich.

Eine weitere Erhöhung der Meßsicherheit läßt sich da­ durch erreichen, daß die Ausgangskonzentration der Glu­ cose auf einen Unterzuckerungswert eingestellt wird, und daß bei einem Dip im Signalverlauf der Meßsignale ein Unterzuckerungsalarm ausgelöst wird. Grundsätzlich ist es auch möglich, die Ausgangskonzentration der Glu­ cose phasenweise alternierend, beispielsweise durch ei­ ne Ventilumschaltung, auf einen Unterzuckerungswert und einen Überzuckerungswert einzustellen, wobei bei einem Dip während der Phase der eingestellten Unterzuckerungs­ konzentration und bei einem Peak während der Phase der eingestellten Überzuckerungskonzentration ein Warnsig­ nal ausgelöst wird.

Eine qualitative Mustererkennung im Signalverlauf der Meßsignale läßt sich auf einfache Weise dadurch reali­ sieren, daß die im Zeitabstand der Transportintervalle erfaßten Extremwerte mit dem jeweils zugeordneten Grund­ linienwert verglichen werden, wobei bei einem im Ver­ gleich zum Grundlinienwert größeren Extremwert ein Peak und bei einem kleineren Extremwert ein Dip als Signal­ form erkannt wird.

Im folgenden wird die Erfindung anhand eines in der Zeichnung in schematischer Weise dargestellten Ausfüh­ rungsbeispiels näher erläutert. Es zeigen

Fig. 1 ein Mikrodialysesystem zur Messung der subkuta­ nen Glucosekonzentration;

Fig. 2 ein Zeitdiagramm des Volumenstroms der durch das System nach Fig. 1 fließenden Perfusionslö­ sung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur subkutanen Messung der Gewebeglucose beruht auf dem Prinzip der Mikrodia­ lyse-Technik und läßt sich mit einer in Fig. 1 gezeig­ ten Meßanordnung durchführen. Die Meßanordnung besteht im wesentlichen aus einer in das Unterhautfettgewebe 10 eines Patienten implantierbaren Mikrodialysesonde 12, einer extrakorporal angeordneten Durchfluß-Meßzelle 14 und einer mit der Meßzelle 14 zusammenwirkenden Signal­ verarbeitungseinheit 16. Zur Probenentnahme aus dem Ge­ webe 10 wird eine Perfusionslösung 18 aus einem Reser­ voir 20 als kontinuierliche Flüssigkeitssäule unter Durchströmung der Mikrodialysesonde 12 über eine Ver­ bindungsleitung 22 durch die Meßzelle 14 hindurch in einen Auffangbehälter 24 gepumpt. Hierzu dient eine zweikanalige Rollendosierpumpe 26, die in die Verbin­ dungsleitung 22 eingeschaltet ist. Der zweite Kanal der Rollendosierpumpe 26 ist eingangsseitig über eine Lei­ tung 28 mit einer Enzymlösung 30 beaufschlagt, welche ausgangsseitig an einer Mischstelle 32 in die Verbin­ dungsleitung 22 eingeleitet wird.

Beim Durchfluß der Perfusionslösung 18 durch die Mikro­ dialysesonde 12 findet an der glucosedurchlässigen Dia­ lysemembran 34 ein Diffusionsaustausch von Glucose zwi­ schen der Perfusionsflüssigkeit und der Gewebeflüssig­ keit statt. In Abhängigkeit vom Konzentrationsgradient reichert sich die an der Membran 34 vorbeiströmende Perfusionslösung 18 mit Gewebeglucose an. Anschließend wird der Glucosegehalt der Perfusionslösung in der Meß­ zelle 14 auf bekannte Weise mittels eines elektroche­ misch-amperometrisch arbeitenden Sensors als Elektro­ densignal erfaßt und in der Signalverarbeitungseinheit 16 ausgewertet. Die zugrundeliegenden, durch die Enzym­ lösung 30 katalysierten Nachweisreaktionen sind im ein­ zelnen in der DE-OS 44 01 400 beschrieben, worauf aus­ drücklich Bezug genommen wird. Alternativ dazu ist es auch möglich, die Glucose mittels eines Enzymsensors nachzuweisen, wie er in der DE-OS 41 30 742 beschrieben ist.

Erfindungsgemäß erfolgt die Förderung der Perfusionslö­ sung 18 durch die Pumpe 26 in vorgegebenen Zeitinter­ vallen, wie sie in Fig. 2 dargestellt sind. Dazu wird die Perfusionslösung während eines Dialyse-Intervalls T₁ in mehreren, in zeitlichem Abstand voneinander er­ folgenden Förderschüben 36 weitergefördert, wobei jeder Förderschub 36 im wesentlichen dem Volumeninhalt der Mikrodialysesonde 12 entspricht. Die Förderpausen 38 zwischen den Förderschüben 36 werden so bemessen, daß der Glucosegehalt des jeweils in der Mikrodialysesonde 12 befindlichen Volumens der Perfusionslösung 18 im we­ sentlichen an die Konzentration der Gewebeglucose ange­ glichen wird. Grundsätzlich ist es auch möglich, den Volumenstrom der Perfusionslösung 18 für die Dauer des Dialyse-Intervalls auf einen konstanten Wert ₀ zu re­ duzieren, so daß die Durchflußmenge der Perfusionslö­ sung 18 während des Intervalls T₁ derjenigen bei der schubweisen Förderung entspricht. Allerdings muß hierzu die Pumpe 26 in ihrem Förderstrom einstellbar sein.

Das in der Sonde 12 während des Intervalls T₁ angerei­ cherte Volumen der Perfusionslösung 18 wird im Zuge des anschließenden Transportintervalls T₂ mit konstantem, durch den Förderstrom der Pumpe 26 gegebenen Volumen­ strom ₁ zu der Meßzelle 14 gepumpt. Die in dieser Pha­ se durch die Mikrodialysesonde 12 nachfließende Perfu­ sionslösung 18 wird aufgrund der höheren Fließgeschwin­ digkeit kaum noch mit Glucose aus dem Gewebe 10 be­ frachtet. Das an der Meßzelle 14 abgetastete Meßsignal wird daher einen Spitzenwert aufweisen, wenn die ange­ reicherten Abschnitte der Flüssigkeitssäule vorbei­ transportiert werden, und es wird einen Grundlinienwert aufweisen, wenn die mit kurzer Perfusionsdauer durch die Sonde 12 geleiteten Flüssigkeitsvolumina vorbei­ transportiert werden. Die Grundlinien- und Extremwerte lassen sich somit zu vorgegebenen Zeitpunkten im Zeit­ abstand der Gesamtintervalldauer T₁ + T₂ abtasten. Ty­ pische Förderströme liegen für das Intervall T₁ bei 0,3 - 1 µl/min, und für T₂ bei 5 - 50 µl/min.

Eine verbesserte Auswertemöglichkeit insbesondere hin­ sichtlich einer Überwachung der Signaldrift und Signal­ gültigkeit bietet sich dadurch, daß die in dem Reser­ voir 20 befindliche Perfusionslösung 18 mit Glucose versetzt wird. Hierzu wird eine im physiologischen Be­ reich liegende Ausgangskonzentration von beispielsweise 5 mMol/l eingestellt. Bei linearem Verhalten des Meß­ sensors ergibt sich die Gewebeglucose dadurch, daß das Verhältnis des intervallweise ermittelten Extremwerts und des zugehörigen Grundlinienwerts mit dem Wert der Glucose-Ausgangskonzentration und gegebenenfalls mit einem vorgegebenen Kalibrierfaktor multipliziert wird. Der Kalibrierfaktor läßt sich durch eine einmalige In­ vivo-Vergleichsmessung der Glucosespiegel im Blut und im Gewebe bestimmen. Zweckmäßig wird dabei ein Offset berücksichtigt, der durch eine einmalige In-vitro-Mes­ sung vor der Implantation unter Eintauchen der Sonde 12 in eine glucosefreie Meßlösung gewonnen werden kann. Die Glucosezugabe zur Perfusionslösung 18 ermöglicht somit nach einer Ausgangskalibrierung eine automatische Nachkalibrierung der Meßsignale.

Die Signalgültigkeit kann durch eine einfache Musterer­ kennung überwacht werden. Bei einem im Vergleich zur eingestellten Konzentration höheren Glucosegehalt des Gewebes 10 ergibt sich ein Peak und bei einem geringeren Gehalt ein Dip. Eine beispielsweise aufgrund einer Null­ punktsdrift abweichende Signalform kann auf diese Weise als ungültig erkannt werden. Damit ist es auch möglich, den Glucosespiegel eines Patienten in einem quantitativ vorgegebenen Bereich durch einfache qualitative Ver­ gleichsmessungen zu überwachen. Beispielsweise kann die Ausgangskonzentration der Glucose in der Perfusionslö­ sung 30 phasenweise alternierend auf einen Unterzucke­ rungswert und einen Überzuckerungswert eingestellt wer­ den, wobei bei einem Dip im Signalverlauf der Meßsigna­ le während der Phase der eingestellten Unterzuckerungs­ konzentration und bei einem Peak während der Phase der eingestellten Überzuckerungskonzentration ein Warnsignal ausgelöst wird.

Die Erkennung der Signalform beschränkt sich dabei auf die Erfassung von jeweils zwei Meßwerten, nämlich einem der hohen Glucoseausbeute während der Dialyse-Interval­ le T₁ zugeordneten Extremwert, und einem der geringen Glucoseausbeute (aufgrund hohem Volumenstrom ₁) während der Transportintervalle T₂ zugeordneten Grundlinienwert. Die beiden Meßwerte können jeweils zu vorgegebenen Zeit­ punkten im Zeitabstand T₁ + T₂ abgetastet werden, wobei bei einem im Vergleich zum Grundlinienwert größeren Ex­ tremwert ein Peak und bei einem kleineren Extremwert ein Dip als Signalform angenommen wird.

Zusammenfassend ist folgendes festzustellen: Die Erfin­ dung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung der Gewebe­ glucose, bei welchem eine Perfusionslösung als Flüssig­ keitssäule unter Durchströmung einer im Gewebe implan­ tierten Mikrodialysesonde zu einer Meßzelle gefördert wird. Dabei wird zur Erhöhung der Ausbeute, Vermeidung von Konzentrationsgefällen und zur Verringerung der Totzeit vorgeschlagen, daß der Volumenstrom der Per­ fusionslösung für die Dauer von Dialyse-Intervallen T₁ im Zeitmittel auf einen Wert ₀ reduziert wird, und daß das während eines jeden Dialyse-Intervalls T₁ durch die Mikrodialysesonde perfundierte Volumen der Perfusions­ lösung in einem jeweils anschließenden Transportinter­ vall T₂ mit höherem Volumenstrom ₁ zu der Meßzelle weitergefördert wird.

Claims (13)

1. Verfahren zur Überwachung der Konzentration von Ge­ webeglucose, bei welchem eine Perfusionslösung (18) als Flüssigkeitssäule unter Durchströmung einer im Gewebe (10) implantierten Mikrodialysesonde (12) zu einer vorzugsweise extrakorporal angeordneten Meß­ zelle (14) gefördert wird, und bei welchem der Glu­ cosegehalt der Perfusionslösung (18) im Durchfluß durch die Meßzelle (14) aus kontinuierlich abgeta­ steten Meßsignalen ermittelt wird, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Volumenstrom der Perfusionslösung (18) für die Dauer von Dialyse-Intervallen (T₁) im Zeitmittel reduziert wird (₀), und daß das während eines jeden Dialyse-Intervalls (T₁) durch die Mi­ krodialysesonde (12) perfundierte Volumen der Per­ fusionslösung (18) in einem jeweils anschließenden Transportintervall (T₂) mit höherem Volumenstrom (₁) zu der Meßzelle (14) weitergefördert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfusionslösung (18) während der Dialyse-Intervalle (T₁) jeweils in mehreren, in zeitlichem Abstand (38) voneinander erfolgenden Förderschüben (36) durch die Mikrodialysesonde (12) gefördert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei jedem Förderschub (36) ein dem Inhalt der Mikrodialysesonde (12) im wesentlichen entsprechen­ des Volumen der Perfusionslösung (18) weitergeför­ dert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Förderpausen (38) zwischen den Förderschüben (36) so bemessen werden, daß der Glu­ cosegehalt des momentan in der Mikrodialysesonde (12) befindlichen Volumens der Perfusionslösung (18) im wesentlichen an die Konzentration der Gewe­ beglucose angeglichen wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Volumenstrom (₁) der Perfusionslösung (18) für die Dauer der Dialyse-Intervalle (T₁) auf ei­ nen konstanten Wert (₀) reduziert wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Gewebe­ glucose aus dem Extremwert oder dem Integralwert der während eines jeden Transportintervalls (T₂) an der Meßzelle (14) erfaßten Meßsignale bestimmt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Gültigkeitsprüfung der Meßsignale der durch den Zeitabstand (T₁ + T₂) der Transportintervalle (T₂) vorgegebene zeitliche Abstand der Extremwerte der Meßsignale überwacht wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfusionslösung (18) vor dem Durchfluß durch die Mikrodialysesonde (12) mit Glucose versetzt wird, wobei eine vorbestimmte, vorzugsweise im physiologischen Bereich liegende Ausgangskonzentration eingestellt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bestimmung der Konzentration der Gewebeglu­ cose das Verhältnis des Extremwerts und des Grund­ linienwerts des als Peak oder Dip ausgebildeten Signalverlaufs der Meßsignale gebildet wird, und daß das genannte Verhältnis mit dem Wert der Gluco­ se-Ausgangskonzentration und gegebenenfalls einem vorgegebenen Kalibrierwert multipliziert wird.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Signalverlauf der während eines jeden Transportintervalls (T₂) an der Meßzelle (14) erfaßten Meßsignale zur Gültigkeitsprüfung des er­ mittelten Glucosegehalts ausgewertet wird, wobei bei einem im Vergleich zur eingestellten Glucose-Ausgangskonzentration höheren Konzentrationswert ein Peak und bei einem geringeren Konzentrations­ wert ein Dip als gültige Signalform erwartet wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, da­ durch gekennzeichnet, daß die Ausgangskonzentration der Glucose auf einen Unterzuckerungswert einge­ stellt wird, und daß bei einem Dip im Signalverlauf der Meßsignale ein Unterzuckerungsalarm ausgelöst wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, da­ durch gekennzeichnet, daß die Ausgangskonzentration der Glucose phasenweise alternierend auf einen Un­ terzuckerungswert und einen Überzuckerungswert ein­ gestellt wird, und daß bei einem Dip im Signalver­ lauf der Meßsignale während der Phase der einge­ stellten Unterzuckerungskonzentration und bei einem Peak während der Phase der eingestellten Überzucke­ rungskonzentration ein Warnsignal ausgelöst wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, da­ durch gekennzeichnet, daß zur qualitativen Muster­ erkennung des Signalverlaufs der Meßsignale die im Zeitabstand (T₁ + T₂) der Transportintervalle (T₂) erfaßten Extremwerte mit dem jeweils zugeordneten Grundlinienwert verglichen werden, wobei bei einem im Vergleich zum Grundlinienwert größeren Extrem­ wert ein Peak und bei einem kleineren Extremwert ein Dip als Signalform erkannt wird.