DE19509828A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das als Propofol bekannte 2,6-Diisopropylphenol, und insbesondere neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die Propofol enthalten.
Propofol ist ein injizierbares Anästhetikum mit ein­ schläfernden Eigenschaften und kann zur Einleitung und Auf­ rechterhaltung einer allgemeinen Anästhesie und zur Se­ dierung verwendet werden, beispielsweise auf Intensiv­ stationen. Propofol ist ein sehr erfolgreiches Anästhetikum und wird unter dem Warenzeichen "Diprivan" zur Behandlung von Menschen und unter dem Warenzeichen "Rapinovet" für veterinärmedizinsche Zwecke vertrieben.
Injizierbare Anästhetika wie beispielsweise Propofol werden direkt in den Blutstrom verabreicht. Dadurch kommt es rasch zum Einsetzen der Anästhesie, die nahezu völlig von der Geschwindigkeit beeinflußt wird, mit der das Anästhetikum die Blut-Hirn-Schranke durchtritt. Daher ist es erforder­ lich, daß das Anästhetikum eine ausreichende Lipidlöslich­ keit besitzt, so daß es durch diese Schranke treten und die relevanten Mechanismen des Gehirns herabsetzen kann. Stark lipidlösliche Moleküle sind jedoch im allgemeinen in Wasser schwer löslich und daher schwierig zum Zwecke der intra­ venösen Injektion zu formulieren. In einigen Fällen ist es möglich, ein wasserlösliches Salz des Anästhetikums zu erhalten, das in vivo eine lipidlösliche freie Base frei­ setzt. In vielen Fällen ist dies jedoch nicht möglich und hat sich im Falle von Propofol trotz beträchtlicher Forschungsanstrengungen als nicht durchführbar erwiesen. Daher war es erforderlich, in sehr beträchtlichem Umfang Forschungs- und Entwicklungsarbeit in die Formulierung von Propofol zu investieren, um pharmazeutische Zusammen­ setzungen zur Verabreichung an Warmblüter wie dem Menschen zu erhalten.
Die Anmelderin hat die anästhetischen Eigenschaften von Propofol erkannt und die GB-Patentanmeldung 13739/74 einge­ reicht, die zum GB-Patent 1472793 führte. Entsprechende Patente wurden in den USA (US-P 4056635, US-P 4452817 und US-P 4798846) und vielen anderen Ländern erteilt.
In diesem Patent wird unter anderem eine sterile pharma­ zeutische Zusammensetzung beansprucht, die Propofol in Verbindung mit einem sterilen, pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung an einen Warmblüter entweder direkt oder nach der Verdünnung mit einem flüssigen Verdünnungsmittel verwendbar ist.
Nach einem Aspekt beschreibt GB 1472793 die Zusammensetzung als vorzugsweise wäßrig, wobei das Propofol mit sterilem Wasser und einem grenzflächenaktiven Mittel oder einem anderen Solubilisierungsmittel gemischt ist. Nach einem weiteren Aspekt wird die Zusammensetzung als wäßrig be­ schrieben, wobei das Propofol mit sterilem Wasser und einem zusätzlichen, mit Wasser mischbaren, nichtwäßrigen Lösungs­ mittel gemischt ist. Nach einem weiteren Aspekt wird die Zusammensetzung als Öl-in-Wasser-Emulsion beschrieben, bei der das Propofol, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Hilfe eines grenzflächenaktiven Mittels mit Wasser emulgiert ist. Nach einem weiteren Aspekt wird die Zusammensetzung als steriles festes oder halbfestes Gemisch aus Propofol mit einem festen Streckmittel, beispielsweise Lactose, Natriumsacharin oder Cyklodextran, beschrieben wobei die Zusammensetzung mit einem sterilen wäßrigen Verdünnungsmittel verdünnbar ist.
In dem Patent sind viele konkrete Beispiele für Propofol enthaltende injizierbare Zusammensetzungen beschrieben, einschließlich Beispielen mit verschiedenen grenzflächen­ aktiven Mitteln, verschiedenen Solubilisierungsmitteln, zusätzlichen Lösungsmitteln, zusätzlichen Bestandteilen (unter Stabilisatoren, Konservierungsmitteln und Anti­ oxidationsmitteln ausgewählt), Puffermitteln und Tonizitäts­ reglern.
Die Anmelderin hat breit angelegte Studien durchgeführt, um zu ermitteln, welcher Formulierungstyp für die Entwicklung einer Formulierung zum Vertrieb am geeigneten ist. Nach beträchtlichen Anstrengungen wurde eine Formulierung von Propofol und dem grenzflächenaktiven Mittel Cremophor EL (Cremophor ist ein Warenzeichen für ein Poloxyethylen-Ri­ zinusöl-Derivat) in Wasser ausgewählt. Cremophor EL wurde als Trägermittel zur Stabilisierung des existierenden in­ travenösen Anästhetikums Alphaxalon/Alphadolon ("Althesin") verwendet, und eine modifizierte Form von Cremophor wurde als Trägermittel zur Solubilisierung des intravenösen Anästhetikums Propanidid ("Epontol") verwendet.
Die Anmelderin hat eine Reihe detaillierter Studien an Tieren vorgenommen und schließlich die Formulierung an über tausend Menschen verabreicht. Nach etwa fünf oder sechs Jahren wurde jedoch bei einer sehr kleinen Zahl Patienten über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Anaphylaktische Reaktionen sind Reaktionen vom allergischen Typ. Es war nicht klar, daß Cremophor EL in allen Fällen die ana­ phylaktischen Reaktionen verursacht hatte, aber die An­ melderin kam zu dem Schluß, daß eine alternative Formulie­ rung für Propofol gefunden und entwickelt werden müßte.
Es wurde viel Arbeit in die Entwicklung von alternativen Formulierungen investiert, und schließlich wurde zur Ent­ wicklung eine Öl-in-Wasser-Emulsion ausgewählt. Diese wurde entwickelt und 1986 unter dem Warenzeichen "Diprivan" auf einer Reihe von Märkten eingeführt. Seitdem ist diese Formu­ lierung auf vielen Märkten in der ganzen Welt eingeführt worden, und Propofol ist sehr erfolgreich, weil es von den Anästhesisten als Arzneimittel von großem Wert mit einzig­ artigen Eigenschaften angesehen wird. Zusammengefaßt handelt es sich bei Propofol um ein kurzwirkendes Anästhetikum, daß sowohl zur Einleitung als auch zur Aufrechterhaltung einer allgemeinen Anästhesie, zur Sedierung zwecks Ergänzung örtlicher analgetischer Techniken, zur Sedierung beatmeter Patienten, die einer Intensivtherapie unterzogen werden, und zur Sedierung des Bewußtseins für chirurgische und diagnostische Maßnahmen auf Intensivpflegestationen geeignet ist. Propofol kann durch einzelne oder wiederholte intra­ venöse Bolusinjektionen oder durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Es wird sehr rasch aus dem Blutstrom entfernt und metabolisiert. Daher läßt sich die Stärke der Anästhesie leicht steuern, und beim Absetzen des Arznei­ mittels erlangt der Patient das Bewußtsein gewöhnlich rasch wieder und ist häufig bei klarerem Verstand als nach der Verabreichung von anderen Anästhetika. Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen treten nach der Verabreichung von Propofol signifikant weniger häufig auf als nach anderen allgemeinen Anästhesietechniken wie beispielsweise mit Inhalationsanästhetika.
Die Anmelderin hat in Erwägung gezogen, die Zahl der Pro­ pofol-Formulierungen zu erweitern, um dem Anästhesisten mehr Möglichkeiten zu geben, unter denen er ein geeignetes Arz­ neimittel auswählen kann. Beispielsweise hat die Anmelderin als Alternative eine Formulierung von Propofol in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion, in der die Propofol-Konzentration zweimal so hoch ist wie die des derzeit vertriebenen Arznei­ mittels, entwickelt.
Geeignete weitere Formulierungen sollten die Eigenschaften beibehalten, die "Diprivan" so wertvoll machen, beispiels­ weise die oben erwähnten, und es sollte sich eine Formulie­ rung ergeben, die eine geeignete chemische und physikalische Stabilität besitzt und die vom Anästhesisten oder dem Intensivstation (ICU)-Spezialisten leicht handhabbar ist.
"Diprivan" wird in zunehmendem Ausmaß zur Sedierung von schwerkranken Patienten, insbesondere auf Intensivpflege­ stationen und dergleichen, verwendet. Zur Sedierung der­ artiger schwerkranker Patienten wird "Diprivan" üblicher­ weise durch Infusion verabreicht. Dazu ist die Verwendung einer "Verabreichungsvorrichtung" erforderlich, bei der ein Reservoir (üblicherweise ein Fläschchen oder eine Spritze) mit Propofol über einen geeigneten Schlauch mit einem Luer- Verbindungsstück und von dort mit einer Nadel verbunden ist, die sich in der Vene des Patienten befindet.
Es ist erkannt worden, daß die mikrobielle Kontamination der parenteralen Flüssigkeiten, die in "Verabreichungsvor­ richtungen" dieses Typs verwendet werden, eine der vielen Ursachen für die im Krankenhaus entstehende Infektion von ICU-Patienten ist. Daher sehen beispielsweise in den USA die allgemeinen Anforderungen der Federal Food and Drug Ad­ ministration (FDA) vor, daß derartige "Verabreichungsvor­ richtungen" häufig gewechselt werden, und im Fall von "Di­ privan" ist erforderlich, daß die "Verabreichungsvor­ richtungen" in Abhängigkeit von der angewendeten Prä­ sentation mindestens alle 6 oder 12 Stunden gewechselt werden.
Das Arbeitsklima auf Intensivstationen ist geschäftig und wie in anderen Teilen des Gesundheitswesens besteht der Zwang zur Kosteneindämmung. Das Auswechseln von "Ver­ abreichungsvorrichtungen" mindestens alle 6 oder 12 Stunden ist für die sehr gut ausgebildete ICU-Schwester, den In­ tensivtherapiespezialisten oder den Anästhesisten verhält­ nismäßig zeitraubend. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn eine Anzahl von schwerkranken Patienten in einer ICU zu gleichen Zeit eine Infusion erhalten soll.
Daher hat die Anmelderin versucht, eine neue Propofol-Formu­ lierung zu entwickeln, die es ermöglicht, daß die "Verab­ reichungsvorrichtungen" signifikant weniger häufig (bei­ spielsweise alle 24 Stunden) gewechselt werden müssen. Dies wäre für die Schwester, den Intensivtherapiespezialisten oder den Anästhesisten viel bequemer, würde die Belastung des Personals erniedrigen und würde dazu führen, daß an "Verabreichungsvorrichtungen" weniger Manipulationen vor­ zunehmen sind und daher zur Kosteneinsparung auf der ICU beitragen.
Nach erheblicher Forschungsarbeit wurde gefunden, daß die Zugabe von geringen Mengen eines ausgewählten Mittels zu "Diprivan" die Verabreichung der Formulierung in "Ver­ abreichungsvorrichtungen" ermöglicht, die signifikant weniger häufig ausgewechselt werden müssen, als dies derzeit der Fall ist, was mit anderen Worten bedeutet, daß die Zeit zur Verabreichung und die Zeit, nach der die Ver­ abreichungsvorrichtungen ausgetauscht werden müssen, signi­ fikant verbessert worden ist. Durch diese verlängerten Zeiten können größere Packungen verabreicht werden, was für die Anwender bequemer ist und die Verschwendung von "Dipri­ van" verringert und zur Kosteneindämmung beiträgt.
Außerdem minimiert die Formulierung in dem unwahr­ scheinlichen Fall einer falschen Handhabung, die zu einer unbeabsichtigten Kontamination von außen führt, die Wahr­ scheinlichkeit, daß es zum mikrobiellen Wachstum kommt.
In unserem GB-Patent 1472793 ist offenbart, daß Propofol- Formulierungen ggf. einen oder mehrere zusätzliche Bestand­ teile enthalten können, die unter Stabilisatoren, Kon­ servierungsmitteln und Antioxidationsmitteln ausgewählt sind, beispielsweise Paraben-Derivate, beispielsweise p-Hy­ droxybenzolsäurepropylester, butylierte Hydroxytoluol-Deri­ vate, Ascorbinsäure und Natriummetabisulfit, Metallionen komplexierende Mittel, beispielsweise Natriumedetat, und Entschäumer, beispielsweise ein Silikon-Derivat, z. B. Dimethicon oder Simethicon.
Die Zugabe von bekannten Konservierungsmitteln zu Öl-in- Wasser-Emulsionen wie "Diprivan" ist mit Schwierigkeiten verbunden. Wie oben erwähnt, handelt es sich bei "Diprivan" um ein Anästhetikum, daß zum Einleiten und zur Aufrechter­ haltung einer allgemeinen Anästhesie und zur Sedierung ver­ wendet wird. Die verabreichten Volumina können beträchtlich sein, insbesondere im Fall der Sedierung. Folglich können signifikante Volumina des Konservierungsmittels den unter Behandlung stehenden Patienten verabreicht werden. Daher muß der Zusatzstoff sehr sorgfältig ausgewählt werden, um die Anforderungen der Arzneimittelzulassungsbehörden zu er­ füllen, insbesondere weil die Verwendung von Konservierungs­ mitteln in am Schluß sterilisierten, parenteral injizier­ baren Einzeldosierungen nicht empfohlen wird und/oder der Gegenstand von Warnhinweisen in den verschiedenen Richt­ linien, beispielsweise den US-, GB- und europäischen Arznei­ büchern ist.
Außerdem gibt es ein besonderes Problem bei der Zugabe von Zusatzstoffen in eine Öl-in-Wasser-Emulsion zur parenteralen Verabreichung. Es wird angenommen, daß die antimikrobiellen Eigenschaften jedes Konservierungsmittels in der wäßrigen Phase ausgeübt werden müssen, um wirksam zu sein. Daher wäre ein Konservierungsmittel mit lipophilen Eigenschaften nicht wirksam, wenn es in den üblichen Dosiermengen hinzugegeben wird, weil sich nicht genügend Material in der wäßrigen Phase befinden würde, obwohl es zwischen den Phasen zu einer gewissen Verteilung kommt. Die Erhöhung der Gesamtmenge eines derartigen Konservierungsmittels würde zu unakzeptabel hohen Konservierungsmittelmengen in der Lipidschicht führen, was zumindest zu Toxizitätsproblemen führt.
Andererseits führt auch die Zugabe eines Konservierungs­ mittels mit hydrophilen Eigenschaften, z. B. eines ionischen Materials, zu Problemen. Die Zugabe von ionischem Material zu einer Öl-in-Waser-Emulsion kann die Emulsion de­ stabilisieren. Bei höherer Ionenbeladung (d. h. Konzentration des ionischen Materials) kann sich die stabilisierende elektrische Ladung (Zeta-Potential) auf den ölartigen Tröpf­ chen ändern. Diese elektrischen Ladungsänderungen erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Tröpfchenzusammenstößen und erhöhen die physikalische Instabilität der Emulsion.
Es wurde die Möglichkeit der Zugabe eines einer Anzahl von antimikrobiellen Mitteln zu der Öl-in-Wasser-Emulsion unter­ sucht. Ein derartiges Mittel dürfte keine signifikant nach­ teilige Wirkung auf die physikalische und chemische Sta­ bilität der Emulsion haben. Außerdem müßte ein derartiges Mittel die gewünschte antimikrobielle Wirkung ergeben.
Es wurde festgestellt, daß eine Anzahl von potentiellen Mitteln zur Instabilität der Emulsion führten. Andere potentielle Mittel besaßen nicht die gewünschte anti­ mikrobielle Wirkungsstärke. Außerdem wurde nach einem Mittel gesucht, daß diese Wirkungsstärke bei einer möglichst nied­ rigen Konzentration besitzt, um das Risiko einer physikalischen Instabilität zu minimieren, und um die Sicherheitsvorkehrungen zu minimieren.
Trotz beträchtlicher Anstrengungen, die auch die Untersuchung der bekannten Konservierungsmittel Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilbernitrat, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Chlor­ cresol und Phenol und die Untersuchung der bekannten Kon­ servierungsmittel Natriummetabisulphit, Natriumsulphit, Natriummethylhydroxybenzoat und Natriumpropylhydroxybenzoat einschlossen, war es nicht möglich, ein Konservierungsmittel zu finden, daß diesen Anforderungen genügt. Dann wurde die mögliche Verwendbarkeit von anderen Mitteln untersucht, welche die gewünschte Wirkung haben könnten. Es wurde un­ erwartet befunden, daß Edetat, welches nicht als anti­ mikrobielles Mittel mit breitem Spektrum angesehen wird, das einzige Mittel ist, daß diese Anforderungen erfüllt. Wie oben angegeben, ist das Edetat in Form des Natriumsalzes in unserem GB-Patent 1472793 als mögliches Metallionen- Komplexierungsmittel erwähnt. Natriumedetat ist in zwei der vielen Cremophor enthaltenen Beispielen dieses Patents enthalten.
Erfindungsgemäß wird eine sterile pharmazeutische Zusammen­ setzung zur parenteralen Verabreichung bereitgestellt, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der Propofol, ent­ weder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die außer­ dem eine Edetat-Menge enthält, die ausreicht, um für mindestens 24 Stunden (im Fall einer zufälligen Konta­ minierung von außen) signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern.
Mit einer Öl-in-Wasser-Emulsion ist ein distinktes Zwei- Phasensystem gemeint, daß sich im Gleichgewicht befindet, und das insgesamt im Ergebnis kinetisch stabil und thermo­ dynamisch unstabil ist. Dies ist grundverschieden von einer mizellaren Formulierung, beispielsweise mit Cremophor EL, die thermodynamisch stabil ist.
Mit dem Begriff "Edetat" sind Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und deren Derivate gemeint, beispielsweise ist das Dinatrium-Derivat als Dinatriumedetat bekannt. Im allge­ meinen handelt es sich bei den geeigneten Edetaten der Erfindung um diejenigen Salze, die eine niedrigere Affinität für EDTA haben als Calcium. Konkrete Derivate, die in der Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise Trinatriumedetat, Tetranatriumedetat und Dinatriumcalcium­ edetat. Die Beschaffenheit des Edetats ist nicht kritisch, sofern es seine Funktion erfüllt, nämlich im Falle einer zufälligen, von außen kommenden Kontamination, mindestens 24 Stunden lang signifikantes Mikroorganismenwachstum zu ver­ hindern (z. B. vorzugsweise eine Vermehrung um das Zehnfache nach einer von außen kommenden Kontamination mit einer geringen Menge, z. B. 10-10³ koloniebildenden Einheiten, bei Temperaturen im Bereich von 20-25°C). Aus dem ex­ perimentiellen Abschnitt ergibt sich, das Natrium­ calciumedetat gegenüber anderen Zusätzen einige Vorteile aufweist, daß Natriumedetat aber außergewöhnlich ist. Daher ist das Edetat vorzugsweise Dinatriumedetat.
Üblicherweise ist das Edetat in den Zusammensetzungen der Erfindung in einer molaren Konzentration (bezüglich der freien Säure EDTA) im Bereich von 3 × 10-5 bis 9 × 10-4 enthal­ ten. Vorzugsweise ist das Edetat im Bereich von 3 × 10-5 bis 7,5 × 10-4, beispielsweise im Bereich von 5 × 10-5 bis 5 × 10-4, noch bevorzugter im Bereich von 1,5 × 10-4 bis 3,0 × 10-4, und am bevorzugtesten in einer Konzentration von etwa 1,5 × 10-4 enthalten.
Eine Zusammensetzung der Erfindung enthält üblicherweise 0,1 bis 5 Gew.-% Propofol. Vorzugsweise enthält die Zusammen­ setzung 1 bis 2 Gew.-% Propofol und insbesondere etwa 1% oder etwa 2%.
Das Propofol wird, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser mit Hilfe eines grenzflächenaktiven Mittels emulgiert. Vorzugsweise wird das Propofol vor der Emulgierung in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst. Das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ist zweckmäßigerweise in einer Menge von bis zu 30 Gew.-% der Zusammensetzung, noch geeigneter 5- 25%, vorzugsweise 10-20% und insbesondere etwa 10% ent­ halten.
Es kann eine große Zahl mit Wasser nicht mischbarer Lösungs­ mittel in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen verwendet werden. Üblicherweise handelt es sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel um ein Pflanzenöl, beispielsweise Sojabohnen-, Saflor-, Baumwollsamen-, Mais-, Sonnenblumen-, Erdnuß-, Rizinus- oder Olivenöl. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Pflanzenöl um Sojabohnenöl. Alter­ nativ handelt sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel um einen Ester einer mittleren oder lang­ kettigen Fettsäure, beispielsweise ein Mono-, Di- oder Triglycrid, oder es handelt es sich um ein chemisch modifi­ ziertes oder hergestelltes Material wie Ölsäurethylester, Myristinsäureisopropylester, Palmitinsäureisopropylester, einen Glycerolester oder hydriertes Polyoxyl-Rizinusöl. Alternativ kann es sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel um Seetieröl handeln, beispielsweise Lebertran oder ein anderes, von Fisch stammendes Öl. Geeignete Lösungsmittel sind ferner beispielsweise fraktionierte Öle, z. B. fraktioniertes Kokosnußöl oder modifiziertes Soja­ bohnenöl. Außerdem können die Zusammensetzungen der vor­ liegenden Erfindung ein Gemisch aus zwei oder mehreren der obigen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel enthalten.
Das Propofol wird, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Hilfe eines grenzflächenaktiven Mittels emulgiert. Geeignete grenz­ flächenaktive Mittel sind beispielsweise synthetische nicht­ ionische grenzflächenaktive Mittel, beispielsweise ethoxylierte Ether und Ester und Polypropylen-Polyethylen- Block-Copolymere und Phosphatide, beispielsweise natürlich vorkommende Phosphatide, wie Ei- und Sojaphosphatide, und modifizierte oder künstlich manipulierte Phosphatide (bei­ spielsweise durch physikalische Fraktionierung und/oder Chromatographie hergestellt), oder Gemische davon. Bevor­ zugte grenzflächenaktive Mittel sind Ei- und Soja­ phosphatide.
Die Zusammensetzung der Erfindung wird geeigneterweise so formuliert, daß sich ein physiologisch neutraler pH-Wert ergibt, der üblicherweise im Bereich von 6,0-8,5 liegt, und zwar ggf. mit Hilfe von Alkali wie Natriumhydroxid.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann durch die Zugabe eines geeigneten Tonizitätsreglers, beispielsweise Glycerol, mit Blut isotonisch gemacht werden.
Bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich üblicherweise um sterile wäßrige Formulierungen, die nach üblichen Herstellungsverfahren hergestellt werden, beispielsweise unter Einhaltung aseptischer Bedingungen oder indem sie am Schluß durch Autoklavieren sterilisiert werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind als Anästhetika verwendbar, die sich zur Sedierung und zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer allgemeinen Anästhesie eignen. Daher wird nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Anästhesie (ein­ schließlich der Sedierung und Einleitung und Aufrechterhal­ tung einer allgemeinen Anästhesie) eines Warmblüters wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem parenteral eine sterile wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der Propofol, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, mit Wasser emulgiert und mit einem grenz­ flächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die ferner eine wirksame Menge Edetat enthält.
Die Dosierungsmengen für Propofol zur Erzielung allgemeiner Anästhesie, und zwar sowohl zur Einleitung (beispielsweise etwa 2,0-2,5 mg/kg für einen Erwachsenen) als auch zur Auf­ rechterhaltung (beispielsweise etwa 4-12 mg/kg/h) und zur Erzielung einer sedierenden Wirkung (beispielsweise 0,3-4,5 mg/kg/h) können der Fachliteratur über Propofol entnommen werden. Darüberhinaus würde der Anästhesist und/oder der Arzt gemäß der üblichen Praxis auf dem Fachgebiet zur Erzie­ lung der gewünschten Wirkung bei einem bestimmten Patienten die Dosis modifizieren.
Die obenerwähnten Vorteile, die mit der Zugabe von Edetat zu Propofolzusammensetzungen verbunden sind, lassen sich eben­ falls bei intravenösen Fettemulsionen erzielen, die üblicherweise Patienten, die sie benötigen, über einen Zeitraum von einem oder mehreren Tagen verabreicht werden. Intravenöse Fettemulsionen (auch als parenterale Ernährungs­ emulsionen bekannt) werden gewöhnlich durch Infusion an Patienten verabreicht, die zusätzliche Kalorien und ange­ messene Ernährung benötigen, wenn dies oral oder durch andere Mittel nicht erwünscht oder nicht möglich ist. Die intravenösen Fettemulsionen halten üblicherweise eine positive Stickstoffbilanz aufrecht, und stellen eine ange­ messene Energiequelle (z. B. in Form von Fett), Vitamine und Spurenelemente zur Verfügung. Derartige Emulsionen werden üblicherweise auf Intensivstationen verwendet, aber auch in anderen Krankenhauseinrichtungen und im privaten Bereich. Beispiele für derartige intravenöse Fettemulsionen sind Intralepid (von Pharmacia vertrieben), Lipofundin (Braun) und Travamulsion (Baxter). Intralipid, Lipofundin and Travamulsion sind jeweils Warenzeichen.
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine intravenöse Fettemulsion bereitgestellt, die eine Menge an Edetat enthält, die ausreicht, um mindestens 24 Stunden signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern. Ins­ besondere stellt die vorliegende Erfindung eine sterile wäßrige Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung bereit, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel mit Wasser emul­ giert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die außerdem eine Menge Edetat enthält, die aus­ reicht, um mindestens 24 Stunden signifikantes Mikro­ organismenwachstum zu verhindern.
Darüber hinaus ist vorgeschlagen worden, daß verschiedene Arzneimittel in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen verabreicht werden können, vgl. beispielsweise das US-Patent 4168308. Daher wird nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine sterile wäßrige Zusammensetzung zur par­ enteralen Verabreichung bereitgestellt, die eine ein thera­ peutisches oder pharmazeutisches Mittel enthaltende Öl-in- Wasser-Emulsion aufweist, in der das Mittel, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungs­ mittel, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächen­ aktiven Mittel stabilisiert ist, und die außerdem eine Menge an Edetat enthält, die ausreicht, um mindestens 24 Stunden signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern.
Geeignete therapeutische oder pharmazeutische Mittel sind solche, die parenteral in einer Öl-in-Wasser-Emulsion ver­ abreicht werden können. Üblicherweise handelt es sich bei derartigen Mitteln um lipophile Verbindungen, beispielsweise antifungale Mittel, Anästhetika, antibakterielle Mittel, Antikrebsmittel, Antiemetika, Mittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, beispielsweise Diazepam, Steroide, Barbiturate und Vitamin-Präparationen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung solche Öl-in-Wasser-Emulsionen, die üblicherweise an die sie benötigenden Patienten über einen Zeitraum von einem oder mehreren Tagen verabreicht werden.
Die Ausführungen bezüglich typischer und bevorzugter Propofol-Zusammensetzungen der Erfindung und deren Herstel­ lung treffen mit den nötigen Abänderungen auch auf intravenöse Fettemulsionen und ein therapeutisches und pharmazeutisches Mittel enthaltende Öl-in-Wasser-Emulsionen zu.
Versuche
Mengen
% (Gewicht)
Propofol|1,0
Sojabohnenöl 10,0
Eiphosphatid 1,2
Glycerol 2,25
Dinatriumedetat-Dihydrat 0,0055
(äquivalent zu Dinatriumedetat 0,005)
Natriumhydroxid q.s.
Wasser zur Injektion auf 100
Herstellung
Alle Arbeitsschritte wurden unter Stickstoff durchgeführt, und die Gewichte beziehen sich auf das Gewicht im End­ volumen.
Eine sterile wäßrige Öl-in-Wasser-Emulsion zur parenteralen Verabreichung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 1. Aus Glycerol (2,25 Gew.-%), Dinatriumedetat-Dihydrat (0,0055 Gew.-%), Natriumhydroxid (üblicherweise 60 mg 1-1) und Wasser zur Injektion wird eine wäßrige Phase hergestellt. Dieses Gemisch wird gerührt und auf eine Temperatur von ungefähr 65°C gebracht.
  • 2. Die wäßrige Phase wird durch ein Filter geleitet, um teilchenförmige Materie zu entfernen, und in ein Mischgefäß überführt.
  • 3. Parallel dazu wird aus Sojabohnenöl (10,0 Gew.-%), Pro­ pofol (1,0 Gew.-%) und Eiphosphatid (1,2 Gew.-%) in einem Gefäß eine Ölphase hergestellt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von ungefähr 75°C gerührt, bis sich alle Inhaltsstoffe aufgelöst haben.
  • 4. Das Gemisch wird durch einen Filter geleitet, um teilchenförmige Materie zu entfernen, und dann mit Hilfe eines statischen Mischers zu der wäßrigen Phase gegeben.
  • 5. Der Inhalt des Mischgefäßes wird bei einer Temperatur von ungefähr 65°C gehalten und gerührt. Dieses Gemisch wird dann durch einen Hochdruckhomogenisator und Kühler (Wärmeaustauschsystem) zirkuliert, bis sich die ge­ wünschte Teilchengröße [mittlere Teilchengröße ungefähr 250 Nanometer] ergibt.
  • 6. Die sich ergebende Öl-in-Wasser-Emulsion wird gekühlt und in ein Füllgefäß überführt.
  • 7. Die Emulsion wird dann filtriert und unter Stickstoff in Behälter abgefüllt und autoklaviert.
Die fertige filtrierte Emulsion kann dann in Behälter mit verschiedenen Volumina abgefüllt werden, beispielsweise Ampullen (20 ml), Violen (50 ml und 100 ml) und vorgefüllte Spritzen.
Schematische Darstellung
Eine Öl-in-Wasser-Emulsion, die 2% (bezogen auf das Ge­ wicht) Propofol enthält, kann auf ähnliche Art und Weise unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffmengen herge­ stellt werden:
Mengen
% (Gewicht)
Propofol
2,0
Sojabohnenöl 10,0
Eiphosphatid 1,2
Glycerol 2,25
Dinatriumedetat-Dihydrat 0,0055
Natriumhydroxid q.s.
Wasser zur Injektion auf 100.
Weitere Öl-in-Wasser-Emulsionen, die 1% (bezogen auf das Gewicht) Propofol enthalten, können auf ähnliche Art und Weise hergestellt werden, in dem die folgenden Inhaltsstoff­ mengen verwendet werden:
Biologische Wirkung
Die Formulierungen werden parenteral einer Gruppe von 10 männlichen Mäusen (18-22 g) in einer Dosierung von 5-40 mg/kg verabreicht. In Abhängigkeit von der Dosis wurde Sedierung und Anästhesie beobachtet.
Mikrobiologische Wirkung (Vergleich)
Verschiedene Zusatzstoffe enthaltende Formulierungen wurden hergestellt, indem eine konzentrierte wäßrige Lösung des Zusatzstoffs zu der im Handel erhältlichen Öl-in-Wasser- Formulierung von Propofol (1%) (Diprivan: Warenzeichen von Zeneca Ltd.) gegeben wurde. Der pH-Wert dieser Formu­ lierungen betrug etwa 7,5.
Zu diesen Testformulierungen wurden Brühe-Kulturen von vier USP (US-Arzneibuch) Standardtestorganismen zur Prüfung der Konservierungswirkung gegeben, und zwar ungefähr 200 koloniebildende Einheiten pro ml. Die Testformulierungen wurden bei 30°C inkubiert, und nach 24 und 48 Stunden wurden die Überlebenden ausgezählt.
Ergebnisse
Formulierung mit Natriummetabisulfit (0,1%)
Die Formulierung entfärbte sich, was chemische Instabilität anzeigt.
Formulierung mit Natriumsulfit (0,1%)
Formulierung mit Hydroxybenzoaten (0,2% Methyl/0,02% Propyl)
Formulierung mit Natriumcalciumedetat (0,1%)
Formulierung mit Dinatriumedetat-Dihydrat (0,1%) [pH ungefähr 5,5]
Mikrobiologische Wirkung (weitere Vergleichsergebnisse)
Zu diesen Testformulierungen wurden gewaschene Suspensionen von vier USP (US-Arzneibuch) Standardtestorganismen zur Prüfung der Konservierungswirkung gegeben, und zwar 100 koloniebildende Einheiten pro ml. Die Testformulierungen wurden bei 25°C inkubiert, und nach 24 und 48 Stunden wurden die Überlebenden doppelt ausgezählt. Beide Ergebnisse sind angegeben.
"Diprivan (1% Propofol)
Formulierung mit Dinatriumedetat-Dihydrat (0.0055%)
Die obige Formulierung wurde auf die Wirkung gegen andere relevante Organismen untersucht.
Auf ähnliche Art und Weise wurden mikrobiologische Daten für die entsprechende, 2% Propofol enthaltene Formulierung erhalten.
Intravenöse Fettemulsion
[die Sojabohnenöl (10%), Eiphosphatid (1,2%), Glycerol (2,25%), Natriumhydroxid (qs) und Wasser zur Injektion enthält]
Intravenöse Fettemulsion (wie oben) mit Dinatriumedetat-Dihydrat (0.0055%)
Die obige Formulierung wurde außerdem auf Wirkung gegen andere relevante Organismen untersucht.
Die oben identifizierten Testorganismen sind Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 und Candida albicans ATCC 10231.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung einer sterile pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der Propofol, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächen­ aktiven Mittel stabilisiert ist, und die außerdem eine Edetat-Menge enthält, die ausreicht, um zu verhindern, daß sich Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 und Candida albicans ATCC 10231, jeweils mindestens 24 Stunden lang, um mehr als das Zehnfache vermehren, was mit einem Test ermittelt wird, bei dem eine gewaschene Suspension jedes dieser Organismen zu einem separaten Aliquot der Zusammensetzung gegeben wird, und zwar etwa 50 koloniebildende Einheiten pro ml und bei einer Temperatur im Bereich von 20-25°C, und die Aliquots bei 20-25°C inkubiert und nach 24 Stunden die Überlebenden ausgezählt werden.

Claims (51)

1. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung zur par­ enteralen Verabreichung, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der Propofol, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die außerdem eine Menge Edetat enthält, die ausreicht, um nach zufälliger Kon­ tamination von außen mindestens 24 Stunden signifi­ kantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern.
2. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge Edetat ausreicht, um zu verhindern, daß sich klinisch relevante Mikroorganismen, mindestens 24 Stunden nach der Kontamination mit bis zu 10³ kolo­ niebildenden Einheiten, um mehr als das Zehnfache ver­ mehren (bei einer Temperatur im Bereich von 20-25°C).
3. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die klinisch relevanten Mikroorganismen unter Staphylococcus-aureus-, Escherichia-coli-, Candida­ albicans- und Pseudomonas-aeruginosa-Stämmen ausgewählt sind.
4. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die Edetat-Quelle Dinatriumedetat ist.
5. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-4, die bis zu 30 Gew.-% eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels enthält.
6. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, die 10-20 Gew.-% eines nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittels enthält.
7. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-6, wobei das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein Pflanzenöl oder ein Ester einer Fett­ säure ist.
8. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Pflanzenöl Sojabohnenöl ist.
9. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-8, wobei das grenzflächenaktive Mittel ein natürlich vorkommendes Phosphatid ist.
10. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Phosphatid Eiphosphatid oder Soja­ phosphatid ist.
11. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-10, wobei der pH-Wert zwischen 6,0 und 8,5 liegt.
12. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei Natriumhydroxid vorhanden ist.
13. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-12, die mit Blut isotonisch ist.
14. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, die durch Zugabe von Glycerol mit Blut isotonisch gemacht ist.
15. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-14, die 1-2 Gew.-% Propofol enthält.
16. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, die etwa 1 Gew.-% Propofol enthält.
17. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, die etwa 2 Gew.-% Propofol enthält.
18. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung zur par­ enteralen Verabreichung, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der Propofol, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die außerdem eine Edetat- Menge enthält, wobei die Edetat-Menge eine molare Kon­ zentration im Bereich von 3 × 10-5 bis 9 × 10-4 ist.
19. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzentration im Bereich von 3 × 10-5 bis 7,5 × 10-4 ist.
20. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzentration im Bereich von 1,5 × 10-4 bis 3,0 × 10-4 ist.
21. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzentration von etwa 1,5 × 10-4 ist.
22. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei die Edetat-Quelle Dinatrium­ edetat ist.
23. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18-22, die bis zu 30 Gew.-% eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels enthält.
24. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, die 10-20 Gew.-% eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels enthält.
25. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18-24, wobei das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein Pflanzenöl oder ein Ester einer Fett­ säure ist.
26. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei das Pflanzenöl Sojabohnenöl ist.
27. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18-26, wobei das grenzflächenaktive Mittel ein natürlich vorkommendes Phosphatid ist.
28. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei das Phosphatid Eiphosphatid oder Soja­ phosphatid ist.
29. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18-28, wobei der pH-Wert zwischen 6,0 und 8,5 liegt.
30. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 29, wobei Natriumhydroxid vorhanden ist.
31. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18-30, die zu Blut isotonisch ist.
32. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 31, die durch Zugabe von Glycerol zu Blut isotonisch gemacht ist.
33. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18-32, die 1-2 Gew.-% Propofol enthält.
34. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 33, die etwa 1 Gew.-% Propofol enthält.
35. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 33, die etwa 2 Gew. -% Propofol enthält.
36. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung zur par­ enteralen Verabreichung in Form einer Öl-in-Wasser- Emulsion, die folgendes enthält:
  • a) 1 Gew.-% Propofol,
  • b) 10 Gew.-% Sojabohnenöl,
  • c) 1,2 Gew.-% Eiphosphatid,
  • d) 2,25 Gew.-% Glycerol,
  • e) 0,005 Gew.-% Dinatriumedetat,
  • f) Natriumhydroxid
  • g) Wasser.
37. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung zu parenteralen Verabreichung in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion, die folgendes enthält:
  • a) 2 Gew.-% Propofol,
  • b) 10 Gew.-% Sojabohnenöl,
  • c) 1,2 Gew.-% Eiphosphatid,
  • d) 2,25 Gew.-% Glycerol,
  • e) 0,005 Gew.-% Dinatriumedetat,
  • f) Natriumhydroxid
  • g) Wasser.
38. Verfahren zur Beschränkung des Risikos mikrobiellen Wachstums in einer sterilen pharmazeutischen Zusammen­ setzung zur parenteralen Verabreichung, bei dem Edetat in einer Öl-in-Wasser-Emulsion verwendet wird, in der Propofol, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst mit Wasser emul­ giert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabili­ siert ist, wobei die Edetat-Menge ausreicht, um nach zufälliger Kontamination von außen mindestens 24 Stun­ den signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhin­ dern.
39. Verfahren zur Beschränkung des Risikos mikrobiellen Wachstums in einer sterilen pharmazeutischen Zusammen­ setzung zur parenteralen Verabreichung, bei dem Edetat in einer Öl-in-Wasser-Emulsion verwendet wird, in der Propofol, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser emul­ giert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabili­ siert ist, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzen­ tration im Bereich von 3 × 10-5 bis 9 × 10-4 ist.
40. Verfahren zur Anästhesie (einschließlich der Sedierung und der Einleitung und Aufrechterhaltung allgemeiner Anästhesie) eines Warmblüters, bei dem eine wirksame Menge einer sterilen pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-17 verabreicht wird.
41. Verfahren zur Anästhesie (einschließlich der Sedierung und Einleitung und Aufrechterhaltung allgemeiner Anästhesie) eines Warmblüters, bei dem eine wirksame Menge einer sterilen pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18-35 verabreicht wird.
42. Verfahren zur Anästhesie (einschließlich der Sedierung und Einleitung und Aufrechterhaltung allgemeiner Anästhesie) eines Warmblüters, bei dem eine wirksame Menge einer sterilen pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 36 oder 37 verabreicht wird.
43. Verfahren zur Verbesserung der Zeit zur Verabreichung und/oder der Zeit zwischen dem Austausch von Verab­ reichungsvorrichtungen für eine Öl-in-Wasser-Emulsion von Propofol, bei dem zu der Emulsion eine Edetat-Menge gegeben wird, die ausreicht, um nach zufälliger Kon­ tamination von außen mindestens 24 Stunden signifikan­ tes Mikroorganismenwachstum zu verhindern.
44. Verfahren zur Verbesserung der Zeit zur Verabreichung und/oder der Zeit zwischen dem Austausch von Verab­ reichungsvorrichtungen für eine Öl-in-Wasser-Emulsion von Propofol, bei dem zu der Emulsion Edetat in einer molaren Konzentration im Bereich von 3 × 10-5 bis 9 × 10-4 gegeben wird.
45. Sterile wäßrige Zusammensetzung zur parenteralen Ver­ abreichung, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, die mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächen­ aktiven Mittel stabilisiert ist, und die außerdem eine Edetat-Menge enthält, die ausreicht, um nach zufälliger Kontamination von außen mindestens 24 Stunden si­ gnifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern.
46. Sterile wäßrige Zusammensetzung zur parenteralen Ver­ abreichung, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, die mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächen­ aktiven Mittel stabilisiert ist, und die außerdem eine Edetat-Menge enthält, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzentration im Bereich von 3 × 10-5 bis 9 × 10-4 ist.
47. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung, die eine ein therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthal­ tende Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, wobei das Mittel, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht misch­ baren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die außerdem eine Edetat-Menge enthält, die aus­ reicht, um nach zufälliger Kontamination von außen mindestens 24 Stunden signifikantes Mikro­ organismenwachstum zu verhindern.
48. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung, die eine ein therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthalten­ de Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der das Mittel, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht misch­ baren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die außerdem eine Edetat-Menge enthält, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzentration im Bereich von 3 × 10-5 bis 9 × 10-4 ist.
49. Zusammensetzung nach Anspruch 47, die ein antifugales Mittel, ein Anästhetikum, ein antibakterielles Mittel, ein Antikrebsmittel, ein Antiemetikum, ein auf das zentrale Nervensystem wirkendes Mittel, ein Steroid, ein Barbiturat oder eine Vitaminpräparation enthält.
50. Zusammensetzung nach Anspruch 48, die ein antifugales Mittel, ein Anästhetikum, ein antibakterielles Mittel, ein Antikrebsmittel, ein Antiemetikum, ein auf das zentrale Nervensystem wirkendes Mittel, ein Steroid, ein Barbiturat oder eine Vitaminpräparation enthält.
51. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der Propofol, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungs­ mittel gelöst, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die außerdem eine Edetat-Menge enthält, die ausreicht, um zu verhindern, daß sich Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 und Candida albicans ATCC 10231, jeweils mindestens 24 Stunden lang, um mehr als das Zehnfache vermehren, was mit einem Test ermittelt wird, bei dem eine gewaschene Suspension jedes dieser Organismen zu einem separaten Aliquot der Zusammen­ setzung gegeben wird, und zwar etwa 50 koloniebildende Einheiten pro ml und bei einer Temperatur im Bereich von 20-25°C, und die Aliquots bei 20-25°C inkubiert und nach 24 Stunden die Überlebenden ausgezählt werden.
DE19509828A 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen Ceased DE19509828A1 (de)

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