DE19500665A1 - Process for the spatially resolving imaging of an area of a biological object with the help of electromagnetic rays using contrast media - Google Patents
Process for the spatially resolving imaging of an area of a biological object with the help of electromagnetic rays using contrast mediaInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches biologi schen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strah len unter Applikation von Kontrastmittel vor Durch führung der Aufnahme sowie einem Kontrastmittel zur Verwendung hierfür.The invention relates to a method for spatially resolving image of a biological area object with the help of electromagnetic radiation before application of contrast medium guidance of the recording and a contrast medium for Use for this.
In der Medizin haben auf verschiedensten Abbil dungsprinzipien beruhende und vor allem zu diagno stischen Zwecken eingesetzte bildgebende Verfahren Eingang gefunden. Bei einigen der in der Praxis be deutendsten Verfahren erfolgt die Abbildung mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen, wofür als Bei spiel die jedermann geläufige Röntgenstrahlung zu nennen ist. Aber auch die Fluoreszenzspektroskopie ist diesen Verfahren zuzurechnen. Wird ein zeitlich konstantes Magnetfeld überlagert, kann auch die NMR-Spektroskopie (Kernspinresonanz) und die Elek tronen-Spinresonanz (ESR) durchgeführt werden. Beim Ziel der Abbildung biologischer Strukturen, ist die Einbringung von Kontrastmitteln vor Durchführung der Bestrahlung hilfreich. So müssen bei der Unter suchung von Gefäßen, Muskel und Geweben vor der Aufnahme Kontrastmittel eingebracht werden, die der besseren Sichtbarmachung der Gefäße, des Gewebes usw. dienen. Auf dem Markt befinden sich eine Viel zahl unterschiedlicher Kontrastmittel, die in Ab hängigkeit von dem eingesetzten Abbildungsverfah ren, vom zu untersuchenden Gewebe und der Bela stungsfähigkeit des Probanden ausgewählt und appli ziert werden. Die Kontrastmittel müssen notwendi gerweise nach einer kurzen Verweilzeit im Körper abgebaut bzw. ausgeschieden werden.In medicine, there are various illustrations Principles based on and above all for diagnosis imaging processes used for physical purposes Entrance found. Some of the be most significant procedures are shown with Help of electromagnetic radiation, for what as a case pass on the X-rays familiar to everyone name is. But also fluorescence spectroscopy is attributable to this process. Will be a timed constant magnetic field can also be superimposed NMR spectroscopy (nuclear magnetic resonance) and the elec tron spin resonance (ESR) can be performed. At the The aim of mapping biological structures is Introduction of contrast media before implementation radiation. So with the sub search for vessels, muscles and tissues before Contrast agents are introduced, which the better visualization of the vessels, the tissue etc. serve. There is a lot on the market number of different contrast agents, which are described in Ab dependence on the mapping process used the tissue to be examined and the load ability of the test person selected and appli be decorated. The contrast media must be sometimes after a short time in the body be dismantled or eliminated.
Als entscheidender Nachteil ist anzusehen, daß sich im Falle der Abbildung der Blutgefäße oder bei Er mittlung des regionalen Blutvolumens (= Volumen der Blutgefäße dividiert durch das Gesamtvolumen) die häufig intravenös applizierten Kontrastmittel im Körper ausbreiten, d. h. ausgehend von den Blutge fäßen in die benachbarten Zellgewebe eindiffundie ren, mit dem Ergebnis, daß die jeweilige Umgebung ebenfalls eine Abbildung erfährt und deshalb ein insgesamt kontrastschwaches Bild ergibt. Das regio nale Blutvolumen ist ein wichtiger physiologischer Parameter zur Beurteilung der Funktion eines Or gans. Weiterhin ist als Nachteil anzusehen, daß sich das Kontrastmittel, hinausgehend über die je weils zu untersuchenden Bereiche im gesamten Körper verteilt, was die Applikation einer entsprechend großen Dosis an Kontrastmittel einerseits und die an sich überflüssige Belastung weiterer Körperregio nen andererseits zur Folge hat.The decisive disadvantage is that in the case of imaging of the blood vessels or with Er averaging the regional blood volume (= volume of the Blood vessels divided by the total volume) often intravenously administered contrast medium in the Spread body, d. H. starting from the Blutge would diffuse into the neighboring cell tissue ren, with the result that the respective environment also experiences an image and therefore a overall low-contrast picture results. The region nale blood volume is an important physiological Parameters for assessing the function of an Or goose. Another disadvantage is that the contrast medium, going beyond ever areas to be examined throughout the body distributes what the application a corresponding large dose of contrast medium on the one hand and the in itself unnecessary stress on other parts of the body on the other hand has the consequence.
Hiervon ausgehend hat sich die Erfindung zur Auf gabe gemacht, bei bildgebenden Verfahren in Medizin oder Biologie, bei denen die Abbildung durch elek tromagnetische Strahlen erfolgt, die abzubildenden Bereiche des Objekts, wie Körperorgane usw. beson ders deutlich wiederzugeben.Proceeding from this, the invention has turned to made in medical imaging or biology, in which the illustration by elek tromagnetic radiation occurs, the images to be imaged Areas of the object, such as body organs, etc. reproduce it clearly.
Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß dadurch, daß das Kontrastmittel durch an sich bekannte bio physikalische und/oder mechanische und/oder chemi sche Verfahren ins Innere eines einen Träger dar stellenden und durch eine biokompatible Membran um schlossenen Behältnisses eingebracht wird, wobei die Membran für das Kontrastmittel impermeabel ist, daß sich der Träger aufgrund seiner medizinisch biologischen Eigenschaft und/oder aufgrund von an der Oberfläche der Membran aufgebrachten Antigenen oder Antikörper in dem abzubildenden Bereich des Objektes anreichert und gleichzeitig und/oder an schließend die Aufnahme vorgenommen wird.According to the invention, this object is achieved by that the contrast medium by known bio physical and / or mechanical and / or chemi cal process inside a carrier adjusting and by a biocompatible membrane closed container is introduced, wherein the membrane for the contrast medium is impermeable, that the wearer is medically biological property and / or due to antigen applied to the surface of the membrane or antibodies in the area to be imaged Object enriches and at the same time and / or finally the recording is made.
Die zwei unterschiedlichen Lösungsvorschläge dienen der Realisierung des gleichen Zieles, nämlich der gezielten Anreicherung der abzubildenden Körperge webe mit Kontrastmittel. Beiden Lösungen gemeinsam ist die Verwendung eines biokompatiblen, von einer Membran umgebenen geschlossenen Behältnisses, wor unter Zellen, Liposomen und Vesikel, als wäßrige von einer Membran umgebene Phase zu verstehen sind. In das Innere dieses von der Membran umschlossenen Volumens wird mit Hilfe bekannter biophysikalischer und/oder mechanischer Verfahren und/oder auf chemi schem Wege Kontrastmittel eingebracht und einge schlossen. Hierbei können alle bekannten Kontrast mittel Verwendung finden, sofern im Hinblick auf die jeweilige Membran Impermeabilität gegeben ist, so daß sie nach dem Einbringen in das Innere des umschlossenen Behältnisses sicher und bleibend um schlossen bleiben. Das Umschließen des Kontrastmit tels durch die Membran bedeutet keine Beeinträchti gung und Einbuße an späterer Bildqualität. Die Art und Weise der Einbringung des Kontrastmittels durch biophysikalische und/oder mechanische und/oder che mische Verfahren sind ans ich bekannt und bewirken eine punktweise kurzzeitige Öffnung der Membran, durch die das Kontrastmittel ins Innere eindringen kann, wobei unter Anwendung entsprechender Maßnah men bereits nach kurzer Zeit die Membran wieder verschlossen wird.The two different proposed solutions serve the realization of the same goal, namely the targeted enrichment of the body to be imaged weave with contrast medium. Both solutions in common is the use of a biocompatible, from a Membrane enclosed container, wor among cells, liposomes and vesicles, as aqueous phase to be understood surrounded by a membrane. Inside the membrane Volumens with the help of known biophysical and / or mechanical processes and / or on chemi contrast medium introduced and inserted closed. All known contrasts can be used here medium use, provided with regard to the respective membrane is impermeable, so that after it has been introduced into the interior of the enclosed container safely and permanently stay closed. Enclosing the contrast with through the membrane means no impairment and loss of later image quality. The Art and manner of introducing the contrast agent biophysical and / or mechanical and / or che Mixed processes are known to me and have an effect a brief, brief opening of the membrane, through which the contrast medium penetrates into the interior can, taking appropriate measures the membrane reappears after a short time is closed.
Als biophysikalische Verfahren, mit deren Hilfe die Einbringung des Kontrastmittels erfolgen kann, kommt in erster Linie die Elektroinjektion (Zimmer mann et al 1974: Biophys. J. 14, 881) in Frage. Aber auch die Ultraschallbehandlung (Ganbihler et al 1994: J. Membrane Biol. 141, 257-275) und auch Hochgeschwindigkeits-Mikropartikel Klein et al 1987: Nature 327, 70-73) können in Betracht kommen. Als mechanische Verfahren können eingesetzt werden die Mikroinjektion (Graessmann 1971: Hoppe Seyl. Z. Physiol. Chem. 352, 527), ein hypotoner Schock (Borle & Snowdowne 1982: Science 217, 242-254), os motische Lyse von Pinosomen (Okada & Rechsteiner 1982: Cell 29, 33-41), mechanisches Abschaben der Zellen (McNeil 1984: J. Cell Biol. 98, 1556-1564) sowie Rühren mit Glaskugeln (McNeil & Warder 1987: J. Cell Sci. 88, 669-678). As a biophysical process, with the help of The contrast medium can be introduced, comes primarily electric injection (room mann et al 1974: Biophys. J. 14, 881) in question. But also the ultrasound treatment (Ganbihler et al 1994: J. Membrane Biol. 141, 257-275) and also High-speed microparticles Klein et al 1987: Nature 327, 70-73) can be considered. Mechanical processes can be used microinjection (Graessmann 1971: Hoppe Seyl. Z. Physiol. Chem. 352, 527), a hypotonic shock (Borle & Snowdowne 1982: Science 217, 242-254), os Motive lysis of pinosomes (Okada & Rechsteiner 1982: Cell 29, 33-41), mechanical scraping of the Cells (McNeil 1984: J. Cell Biol. 98, 1556-1564) and stirring with glass balls (McNeil & Warder 1987: J. Cell Sci. 88, 669-678).
Zur chemischen Permeabilisierung können eingesetzt werden: ATP (Rozengurt & Heppel 1975: BBRC 67, 1581-1588, EDTA (Johnsen et al 1985: JBC 260, 2069-2076), CaPO4 (Graham & van Erb 1973: Virology 52, 456-467), DEAE-Dextran (Vaheri & Pagano 1965: Viro logy 27, 435-436).Chemical permeabilization can be used become: ATP (Rozengurt & Heppel 1975: BBRC 67, 1581-1588, EDTA (Johnsen et al 1985: JBC 260, 2069-2076), CaPO4 (Graham & van Erb 1973: Virology 52, 456-467), DEAE dextran (Vaheri & Pagano 1965: Viro logy 27, 435-436).
Für die Erfindung entscheidend ist, dieses durch
eine Membran umschlossenes und nunmehr mit Kon
trastmittel dotiertes Behältnis zu veranlassen, in
gezielter Weise in jene Bereiche zu wandern und
sich anzusammeln, die es zu untersuchen und abzu
bilden gilt. Hierzu schlägt die Erfindung zwei un
terschiedliche Lösungen vor:
Zum einen kann durch den Einsatz bestimmter Behält
nisse, Zellen usw. erreicht werden, daß diese ge
wünschte Ansammlung in bestimmten Bereichen des
Körpers eintritt. So kann durch die Verwendung von
weißen Blutkörperzellen ein Transport des im Inne
ren eingeschlossenen Kontrastmittels an Entzün
dungsherde erfolgen und sich dort dementsprechend
anreichern. Andererseits kann bei Verwendung von
Erythrozyten (= rote Blutkörperchen) erreicht wer
den, daß die entsprechend mit Kontrastmittel do
tierten Zellen in der Blutbahn bleiben, so daß eine
Abbildung der Gefäße und nicht der Umgebung er
folgt. Erythrozyten haben die Eigenschaft, nicht in
das Gewebe einzudringen und dorthin zu diffundie
ren. Hierbei werden an sich bekannte Eigenschaften
des als Träger benutzten Behältnisses, vornehmlich
der Zelle oder Liposome eingesetzt und ausgenutzt.
It is crucial for the invention to cause this container, which is enclosed by a membrane and is now doped with contrast medium, to migrate and accumulate in a targeted manner in those areas that need to be examined and reproduced. To this end, the invention proposes two un different solutions:
On the one hand, the use of certain containers, cells, etc. can ensure that this desired accumulation occurs in certain areas of the body. Thus, the use of white blood cell cells can transport the enclosed contrast medium to inflammation sites and accumulate there accordingly. On the other hand, if erythrocytes (= red blood cells) are used, the result is that the cells doped accordingly with contrast agent remain in the bloodstream, so that they map the vessels and not the environment. Erythrocytes have the property of not penetrating into and diffusing into the tissue. In this case, known properties of the container used as a carrier, primarily the cell or liposomes, are used and exploited.
In der vorgeschlagenen Alternativen können auch Zellen usw. als Träger eingesetzt werden, die nicht die Eigenschaft der Konzentration an einem bestimm ten Bereich im Körper des Probanden aufweisen. Die Information über das zu erreichende Ziel erfolgt durch die Aufbringung von Antigenen und Antikörpern auf der Oberfläche der Membran, die sich nach dem Schlüssel-Schloß-Prinzip an den entsprechenden kom plementären Zellen des Objekts anlagern. Bei der entsprechenden Wahl eines Antikörpers läßt sich er reichen, daß sich die Träger nur an bestimmten Zel len, wie z. B. Tumorzellen anlagern und ihn demzu folge markieren. Die Träger selbst brauchen dann in Abweichung von der erstgeschilderten Alternativen keine Zielinformationen zu beinhalten.In the proposed alternatives, too Cells etc. are used as carriers that are not the property of concentration on a particular th area in the subject's body. The Information about the goal to be achieved by applying antigens and antibodies on the surface of the membrane, which is after the Key-lock principle on the corresponding com attach complementary cells of the object. In the appropriate choice of an antibody he can suffice that the carriers are only at certain Zel len, such as B. attach tumor cells and him mark follow. The carriers themselves then need in Deviation from the first described alternatives not to contain any target information.
Bei beiden vorgeschlagenen Lösungen erhält man eine gezielte Anreicherung des Kontrastmittels in be stimmten Geweben und damit eine gezielte Markierung der abzubildenden Körperbereiche, die demzufolge die Herstellung kontrastreicher und aussagekräfti ger Abbildungen erlaubt. Das Kontrastmittel wird in vergleichsweise geringen Mengen gezielt im Hinblick auf die spätere Aufnahme eingesetzt.With both proposed solutions you get one targeted enrichment of the contrast medium in be matched fabrics and thus targeted marking of the areas of the body to be imaged, consequently the production of high-contrast and meaningful eng illustrations allowed. The contrast medium is in comparatively small amounts targeted used for later recording.
Bereits erwähnt wurde, daß im Hinblick auf die Wahl des im Träger einzubringenden und durch die Membran umschlossenen Kontrastmittels alle bereits bekann ten Verbindungen eingesetzt und verwendet werden können, sofern sie für die Membran impermeabel sind. Als bevorzugtes Kontrastmittel für die NMR- Bildgebung wird Gadolinium-DTPA (= Gadolinium-Di äthylentriaminpentaacetat) genannt; ein besonders für Röntgenaufnahmen geeignetes Kontrastmittel wäre Bariumsulfat.It has already been mentioned that in terms of choice of the to be introduced in the carrier and through the membrane enclosed contrast medium all already known connections are used and used can, provided they are impermeable to the membrane are. As a preferred contrast medium for NMR Imaging is gadolinium-DTPA (= Gadolinium-Di called ethylenetriaminepentaacetate); a special one would be a suitable contrast medium for X-rays Barium sulfate.
Im Falle der Möglichkeit der zügigen Durchführung der Aufnahme und/oder bei den Probanden belastenden Kontrastmittelverbindungen wäre eine kurze Lebens dauer bzw. Verweildauer des Kontrastmittels im Kör per von Vorteil. Andererseits sollten bei mehreren zeitlich beabstandet aufzunehmenden Abbildungen und zur Vermeidung wiederholter Anwendung Kontrastmit tel mit hoher Lebensdauer eingesetzt werden. Gemäß einem weiteren Vorschlag der Erfindung ist eine ge zielte Beeinflussung der Lebensdauer dadurch mög lich, daß die durch die bekannten biophysikalischen und/oder mechanischen Verfahren und/oder auf chemi schem Wege in die Membran eingebrachten Öffnungen, durch die die aufzunehmenden Kontrastmittel ins In nere des Trägers eindringen können, in ihrem Durch messer variiert werden. Wird er gering gewählt, verschließt sich die Membran sehr rasch und auch im Hinblick auf die gesamte Oberfläche weitgehend vollständig. Die Folge ist eine hohe Lebensdauer des im Inneren befindlichen Kontrastmittels. Werden hingegen große Durchmesser eingebracht, erhöht sich demgegenüber der an der Membran erzeugte Schaden und die Wahrscheinlichkeit, daß sich der ursprüng liche Zustand der Membran wieder herstellt, wird entsprechend geringer. Die Folge ist, daß bei Lö chern großer Durchmesser eine geringere Lebensdauer eintritt und der Zerfall des Kontrastmittels schneller von statten geht. Bei entsprechender Wahl der Verfahrensparameter während der Dotierung er folgt somit eine Beeinflussung der Lebensdauer des Kontrastmittels.In the case of the possibility of quick execution the admission and / or the subjects Contrast agent compounds would be a short life duration or dwell time of the contrast medium in the body per advantage. On the other hand, with several images to be recorded at intervals and to avoid repeated use tel can be used with a long service life. According to Another proposal of the invention is a ge targeted influencing of the lifespan possible Lich that through the well-known biophysical and / or mechanical processes and / or on chemi openings made in the membrane, through which the contrast medium to be absorbed into the In nere of the wearer can penetrate in their through knife can be varied. If it is chosen low, the membrane closes very quickly and also in the With regard to the entire surface largely Completely. The result is a long service life of the contrast medium inside. Become however, introduced large diameters increases in contrast, the damage caused to the membrane and the probability that the original Liche restores state of the membrane correspondingly lower. The result is that at Lö chern large diameter a shorter life occurs and the decay of the contrast agent goes faster. With appropriate choice the process parameters during doping he the lifetime of the Contrast agent.
Im Hinblick auf die NMR-Bildgebung sind eine Viel zahl an Aufnahmeverfahren grundsätzlich denkbar. In Abhängigkeit von der gewählten Kontrastmittelsub stanz und von der gewünschten Abbildung (Gefäße, Funktionen, Struktur) wird man das entsprechende optimale Aufnahmeverfahren wählen. Besonders bevor zugt ist bei der Verwendung des Gadolinium-DTPA ein Aufnahmeverfahren, bei dem die NMR-Relaxationszeit erfaßt wird. Neben der NMR-Bildgebung eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere auch bei der Herstellung von Abbildungen durch Röntgen aufnahmen, durch Elektronenspinresonanz (ESR), durch Kurzzeit-Laserspektroskopische Bildgebung oder durch Fluoreszenzspektroskopie. Klarzustellen bleibt, daß bei Anwendung der NMR- bzw. ESR-Metho den die elektromagnetischen Strahlen zusätzlich durch ein zeitlich konstantes Magnetfeld in an sich bekannter Weise zu überlagern sind.In terms of NMR imaging, there are a lot Number of admission procedures is basically conceivable. In Dependence on the chosen contrast medium sub punch and from the desired image (vessels, Functions, structure) one becomes the corresponding one choose the best admission procedure. Especially before is added when using the Gadolinium DTPA Recording method in which the NMR relaxation time is detected. In addition to NMR imaging, is also suitable the method according to the invention in particular also in the production of images by X-ray recordings, by electron spin resonance (ESR), through short-term laser spectroscopic imaging or by fluorescence spectroscopy. Clarify remains that when using the NMR or ESR method which the electromagnetic rays additionally by a constant magnetic field in itself are known to be superimposed.
Neben dem vorgeschilderten Verfahren wird das Schutzbegehren ausdrücklich auch auf das im erfin dungsgemäßen Sinne präparierte und unmittelbar ap plikationsbereite Kontrastmittel gerichtet. Es be findet sich im Inneren eines durch eine geschlos sene Membran begrenzten Behältnisses, welches als Träger dient und mit Informationen versehen ist, die als Zielvorgabe für den Transport dienen. Hier für nutzt man das beispielsweise als Zelle reali sierte Behältnis selbst oder aber durch auf der Oberfläche der Membran außenseitig angebrachte An tigene oder Antikörper, die sich nach dem Schlüs sel-Schloß-Prinzip nur an den entsprechenden kom plementären Zellen des Objektes anlagern.In addition to the procedure outlined above Requests for protection expressly also in the inventions senses prepared and immediately ap contrast medium ready for application. It be is found inside one closed by one sene membrane of limited container, which as Serves the carrier and is provided with information, that serve as a target for transportation. Here for example, this is used as a cell reali container itself or through on the Surface of the membrane attached to the outside Tigens or antibodies that develop after the key sel-lock principle only to the corresponding com attach complementary cells of the object.
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