DE1906322A1 - New alpha-alkyl-5-hydroxytryptophan esters - Google Patents

New alpha-alkyl-5-hydroxytryptophan esters

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DE1906322A1
DE1906322A1 DE19691906322 DE1906322A DE1906322A1 DE 1906322 A1 DE1906322 A1 DE 1906322A1 DE 19691906322 DE19691906322 DE 19691906322 DE 1906322 A DE1906322 A DE 1906322A DE 1906322 A1 DE1906322 A1 DE 1906322A1
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alkyl
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Heinzelman Richard Voorhees
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Description

RECHTSANWALTSLAWYER

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEII ALFRED HOEPPENERDR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEII ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLPS! DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLPS!

DR. JUR. HANS CHR. BEILDR. JUR. HANS CHR. AX

17. Feb. 1969Feb. 17, 1969

FRANKFURT AM MAIM-HÖCHS?FRANKFURT AM MAIM-HÖCHS? ADOONSTiASS»ADOONSTiASS »

Unsere ITo. 15 353Our ITo. 15 353

2he TJpjoha Company
Ealamazoo, Mich., Y .,St.A.
2he TJpjoha Company
Ealamazoo, Mich., Y., St.A.

Neue a-Alkyl-»5-"hyöroxytryptophai3,esterNew a-alkyl- »5-" hydroxytryptophai3, ester

Diethe Erfindunginvention betrifft reue oc-Alkyl-concerns repentance oc-alkyl- , / , / 5-hydroxytryptophanester5-hydroxytryptophan ester derthe Formelformula HOHO t
R,
t
R,
H
I
O -
1
H
H
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O -
1
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h
■ C-COOR,,
t 4
H
■ C-COOR ,,
t 4

sowie deren Säureanlagerungssalze, insbesondere deren pharmakologisch. akzeptable Säureanlagerungssalze, In der angegebenen EOnael bedeuten S1 und R0 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen,,as well as their Säureanlagerungssal ze, in particular their pharmacologically. acceptable acid addition salts, In the given EOnael, S 1 and R 0 denote hydrogen or lower alkyl groups ,,

R, niedere Alkylgruppen und R, Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkylpnenyl- oder Plienylalkylgruppen, Die erfindungsgemäßenR, lower alkyl groups and R, alkyl, cycloalkyl, phenyl, Alkylpnenyl or plienylalkyl groups, the

909639/1656.909639/1656.

Verbindungen können durch katalytisch^ Hydrierung und Hydrogenolyse von bestimmten 5~Benzyloxy-a-alkyl-a-nit3?o-5-iadölpä?o-,: ··. pionatestern hergestellt werden. Die a-Alkyl-5-hydroxytryptoptenester einschließlich der Säureanlagerungssalze können in Säuge—, tieren als oral und parenteral wirksame Sedativa, Beruhigungs- : mittel und Hochdruck senkende Mittel verwende^ werden., Die .Er-f-' findung bezieht sich auch auf das Verfahren zur Herstellung der a-Alkyl-5-hydroxytryptophanester als Racemate und optische Isomere sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.:- ; Compounds can be formed by catalytic ^ hydrogenation and hydrogenolysis of certain 5 ~ benzyloxy-a-alkyl-a-nit3? O-5-iadölpä? O-,: ··. pionate esters are produced. The α-alkyl-5-hydroxytryptoptenester including acid addition salts can occur in mammals, animals as orally and parenterally effective sedatives, calming: Medium and high pressure lowering agents should be used., The .Er-f- ' finding also refers to the process of making the α-alkyl-5-hydroxytryptophan esters as racemates and optical isomers and their use in pharmaceutical preparations.: -;

In der USA-Patentschrift 3.026.32.5 sind a-Alkyl-5-hydroxytrypto~ phanderivate in nicht veresterter Form beschrieben. Die Verbin-' düngen gemäß USA-Patentschrift 3.026.325 wirken bei Injektion■■■;""-als Enzyminhibitoren, z.B. als Inhibitoren gegen-De carboxylate für aromatische Aminosäuren^ welche 5-Hydroxy tryptophan zu .Serotonin und Dihydroxyphenylalanin (Dopa) zu Dihyäroxyphenätthylamin (Dopamin) abbaut, sowie gegen Tyrosinhydroxylase, welche Tyrosin zu Dopa abbaut. Oral sind diese Verbindungen inaktiv. Es ist daher sehr überraschend, daß jetzt gefunden werden konnte, daß die Ester dieser Verbindungen, welche den Gegenstaad " der vorliegenden Erfindung bilden, oral als Inhibitoren der vorstehend genannten iäftzyme hochwirksam sind und sich außerdem als Druck senkende Mittel, Sedativa und Beruhigungsmittel· sowie als schmerzstillende Mittel, Muskel entspannende Mittel und Angst-' zustände beseitigende Mittel verwenden lassen»US Pat. No. 3,026.32.5 describes α-alkyl-5-hydroxytryptophane derivatives in non-esterified form. The Verbin- 'fertilize according to USA Patent 3,026,325 act when injected ■■■; "" - as enzyme inhibitors, eg as inhibitors against-De carboxylate for aromatic amino acids ^ which 5-hydroxy tryptophan to .Serotonin and dihydroxyphenylalanine (Dopa) to Dihyäroxyphenätthylamin (dopamine) breaks down, as well as against tyrosine hydroxylase, which tyrosine breaks down to dopa. These compounds are inactive orally. It is therefore very surprising that it has now been found that the esters of these compounds, which form the counterpart "of the present invention, are highly effective orally as inhibitors of the abovementioned enzymes and also as pressure-lowering agents, sedatives and tranquilizers as well as have pain relievers, muscle relaxants and anxiety relievers used »

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel II (als freie Base) und das Verfahren zu ihrer Herstellung lassen sich durch folgendes Pormelschema darstellen;The novel compounds of the formula II according to the invention (as free Base) and the process for their preparation can be represented by the following formula scheme;

C6H5GH2QC 6 H 5 GH 2 Q

R3 HO, G-GOORR 3 HO, G-GOOR

G-G-GOOR,G-G-GOOR,

2 PtOo/H2 PtOo / H

2» 22 »2

09839/IBSa09839 / IBSa

IIII

In den. Formeln bedeuten E1 und R2 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen, IW hat die bereits weiter oben angegebene Bedeutung und B^ stellt Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Pheny!gruppen, alkylsubstituierte Phenylgruppen sowie Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen dar.In the. Formulas mean E 1 and R 2 hydrogen or alkyl groups with 1 Ms 6 carbon atoms, IW has the meaning already given above and B ^ represents alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl groups with 3 to 8 carbon atoms, phenyl groups, alkyl-substituted phenyl groups and phenylalkyl groups with 7 to 10 carbon atoms.

Die Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel II sowohl in Form der Racemate als auch in den getrennten D- und L-Formen. Dartiber hinaus umfaßt die Erfindung auch die Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen.The invention encompasses compounds of formula II both in the form of the racemates as well as in the separate D- and L-forms. Dartiber the invention also includes the acid addition salts of these connections.

Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Präparate, die neben den aktiven Verbindungen der Formel II geeignete inerte pharmazeutische Streckmittel und/oder andere Sedativa, Beruhigungsmittel,The invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to active compounds of formula II suitable inert pharmaceutical Diluents and / or other sedatives, tranquilizers,

Hochdruck senkende Mittel, Angstzustände beseitigende Mittel, schmerzstillende Mittel und Muskel entspannende Mittel enthalten (die letzteren im allgemeinen in verminderter Dosis).Anti-hypertensive agents, anti-anxiety agents, pain relievers and muscle relaxants (the latter generally in reduced doses).

Beispiele für Alkylgruppen mit bis au 12 Kohlenstoffatomen sind gerad- und verzweigtkettige Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, 1-Äthylpropyl, Hexyl, 2-Methylpentyl, Heptyl, Octyl, ITonyl, Decyl, TJhdecyl, Dodeeyl u.a.Examples of alkyl groups with up to 12 carbon atoms are straight- and branched-chain groups such as methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 2-methylpentyl, heptyl, octyl, ITonyl, Decyl, TJhdecyl, Dodeeyl, etc.

Cycloalkylgruppen sind Oyclopropyl, Cyclobutyl, Gyclopentyl, Cyclohexyl, Cyeloheptyl, Cyclooctyl, sov/ie methylsubstituierte Cycloalkylgruppen, z.B. ^^-Dimethylcyclohexjl, 2,5-Dimethylcyclopentyl u.a.Cycloalkyl groups are Oyclopropyl, Cyclobutyl, Gyclopentyl, Cyclohexyl, Cyeloheptyl, Cyclooctyl, so / ie methyl-substituted Cycloalkyl groups, e.g. ^^ - dimethylcyclohexyl, 2,5-dimethylcyclopentyl i.a.

Alkylsubstituierte Phenylgruppen sind o-, m- und p-(Dolyl, o-, m- und p-Äthy!phenyl, p-Propyl- und p-Isopropy!phenyl, p-Butylphenyl, p-Isobutylphenyl, p-(t-Butyl)phenyl, 2,4-Dimethy!phenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,4-Diäthy!phenyl, 3-lthyl-4-methy!phenyl u.a. Alkyl-substituted phenyl groups are o-, m- and p- (dolyl, o-, m- and p-ethy! Phenyl, p-propyl- and p-isopropy! Phenyl, p-butylphenyl, p-isobutylphenyl, p- (t- Butyl) phenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3,4-diethyphenyl, 3-ethyl-4-methylphenyl and others

9 0 9 Ö 3 9 / 1 B 5 89 0 9 Ö 3 9/1 B 5 8

906322906322

Bei den Phenalkylgruppen kann es sich um. Benzyl, Phenäthyl, 3-Plienylpropyl, 4-Ph.enylt)"utyl u,ä. handeln. "-'.- The phenalkyl groups can be. Benzyl, Phenäthyl, 3-Plienylpropyl, 4-Ph.enylt) "utyl u, Ä. Act. "-'.-

Das erfinäungsgemäße "Verfahren wird wie folgt durchgeführt; Die EFitroverbindung der Formel I wird in Gegenwart eines Platinoxyd-Katalysators zu der entsprechenden Aminoverbindung hydriert, worauf die Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators forjgesetzt wird, so daß die 5-Benzyl oxy gruppe durch Hydrogenolyse in eine Hydroxygruppe umgewandelt wird „ Sollen die Produkte der Formel II in ihren optisch aktiven. Formen hergestellt φ werden, so wird das Zwischenprodukt, das bei der Hydrierung in Gegenwart von.Piatinoxyd erhalten wird, mit D-Gamphorsulfonsäure behandelt j worauf die Trennung unter Ausnutzung der unterschiedlichen Löslichkeiten der äiastereoisomeren Salze vorgenommen wird; die letzteren werden dann getrennt der Hydrogenolyse in Gegenwart des Palladiumkatalysators unterworfen.The method according to the invention is carried out as follows; E-nitro compound of formula I is in the presence of a platinum oxide catalyst hydrogenated to the corresponding amino compound, followed by hydrogenation in the presence of a palladium-on-carbon catalyst is continued, so that the 5-benzyl oxy group through Hydrogenolysis is converted into a hydroxyl group “Should the Products of the formula II in their optically active. Molds made φ, then the intermediate product that is produced in the hydrogenation in Presence von.Piatinoxyd is obtained with D-gamphorsulfonic acid treated j whereupon the separation was carried out using the different solubilities of the aastereoisomeric salts will; the latter are then separated in the hydrogenolysis Subject to the presence of the palladium catalyst.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindungs und zwar sowohl die Ester des oc-Alkyl™5-hydro3?:ytryptophans der Formel II als auch die pharmakologisch akzeptablen Säureanlägerüngssalze derselben sind kräftige Inhibitoren der lyrosinhyäroxylase und der auf . aromatische Aminosäuren einwirkenden Deoarboxyläse. Der-Ead-■ effekt dieser Inhibierung besteht in einer verminderten Bio-" synthese von Sex'otonin und insbesondere öateGholaminen in Tier-= geweben. Infolgedessen erreicht man eine lang· dauernde Yermin~ 4rung des Herz- und Gehirn~Forepinephrins? eine Beruhigung? Se"-dationswirkung und Verminderung von erhöhtem Blutdruck, Die Verbindungen eignen sich infolgedessen zur Behandlung von Erregungs zustand en und zur Senkung des Blutdruckes-bei an Bluthochdruck leidenden Patienten. Sie können auch als Sinschlafmittel, schmerzstillende Kittel und Mittel aur Beseitigung von muskulären Spasmen verwendet werden. '.'...'The new compounds according to the invention s, both the esters of the oc-alkyl-5 ™ hydro3: ytryptophans of formula II as well as the pharmacologically acceptable Säureanlägerüngssalze are powerful inhibitors of lyrosinhyäroxylase and on the same. aromatic amino acids acting deodorant. The effect of this inhibition consists in a reduced biosynthesis of sex otonin and in particular ate-gholamines in animal tissues. As a result, one achieves a long-lasting reduction of the heart and brain forepinephrine ? A calming down? Sedation effect and reduction of increased blood pressure. The compounds are consequently suitable for the treatment of states of excitement and for lowering the blood pressure in patients suffering from hypertension. They can also be used as sleeping pills, pain relievers, and muscular spasm relievers. '.'...'

Werden die Verbindungen der Formel II zusammen mit anderen antihypertensiven Mitteln.verwendet? so können die-Dosen flieser anderen Mittel^ äie zur Rogu.liertißg dee Blutäriiokes erforderlichAre the compounds of formula II used together with other antihypertensive agents ? Thus the doses of other remedies may be necessary for the rogue of bloodshed

90 9 83 97 Iß ßg ■90 9 83 97 Iß ßg ■

sind, vermindert werden, wodurch ihre toxischen Nebenwirkungen ebenfalls verringert werden. Die bemerkenswerteste Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die, daß sie oral verabreicht werden können und dabei die vorstehend beschriebenen Wirkungen zeigen; dies steht in völligem Gegensatz zu den nicht veresterten Verbindungen, die bei oraler Verabreichung unwirksam sind. Die neuen Produkte wirken bei Säugetieren und können insbesondere dazu dienen, Tiere in Erregungszuständen, die sich beispielsweise beim !Transport von einem Ort zu einem anderen oder während eines Wechsels des Wärters ergeben, zu beruhigen. Beispielsweise werden Pferde» Vieh, Schweine und Schafe beim Transport von einem Ort zum anderen sehr gestört und aufgeregt und verweigern dann häufig die Nahrungsaufnahme, so daß sie in geschwächtem und manchmal kranken Zustand ankommen. Die Beruhigung solcher Tiere wie auch die von Tieren für zoologische Gärten während ihrer Reisen durch die Luft, über See und über Land ist sehr wichtig. Die Dosierungen, die für solche Tiere geeignet sind, liegen zwischen O,.01 und 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise zwischen 0,5 und 50 mg/kg pro Tag.are reduced, thereby reducing their toxic side effects can also be reduced. The most notable feature of the compounds of the invention is that they can be administered orally can be and thereby show the effects described above; this is in complete contrast to the not esterified compounds which are ineffective when administered orally. The new products work and can work with mammals In particular, serve to keep animals in states of excitement for example when transporting from one place to another or surrender to calm down during a change of caretaker. For example, horses are »cattle, pigs and sheep when Transport from one place to another very disturbed and excited and then often refuse to eat, so that they in arrive in a weakened and sometimes sick state. The reassurance such animals as well as those of animals for zoological gardens during their journeys through the air, over sea and over Land is very important. The dosages required for such animals are suitable are between 0.01 and 100 mg / kg body weight per day and preferably between 0.5 and 50 mg / kg per day.

Die Menge an aktiver Substanz, die verabreicht werden soll, hängt vom Alter und Gewicht des Patienten, den besonderen zu behandelnden Zuständen, der Häufigkeit der Verabreichimg und der Art der Verabreichung ab. Die Dosis kann von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, .vorzugsweise 0,3 bis etwa 30 mg pro kg Körpergewicht betragen, Die Dosis für menschliche Patienten liegt zwischen etwa 5 und etwa 2000 mg täglich; diese Dosis kann als Einzel-, dosis oder in 3 bis 4 Teildosen verabreicht werden. Vorzugsweise verabreicht man erwachsenen Menschen etwa 5 bis etwa 500 mg pro Tag. "■■■".."The amount of active substance to be administered depends on the age and weight of the patient, the particular one too treating conditions, the frequency of administration and the type of administration. The dose can range from about 0.1 to about 50 mg,. Preferably 0.3 to about 30 mg per kg of body weight The dose for human patients is between about 5 and about 2000 mg daily; this dose can be taken as a single, dose or in 3 to 4 divided doses. Preferably administered to adult humans from about 5 to about 500 mg per day. "■■■" .. "

Die aktive Substanz wird mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungs- oder Streckmitteln zu Einheitsdosierungsformen verarbeitet, und zwar entweder allein oder in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen. Die Menge an den- anderen aktiven Bestandteilen richtet sich nach der jeweiligen üblichen Dosierung al-The active substance is mixed with suitable pharmaceutical diluents or extenders processed into unit dosage forms, either alone or in combination with other active ingredients. The amount of the other active ingredients depends on the respective usual dosage al-

909839/1566-909839 / 1566-

-.6 -". If 0632;2-.6 - ". If 0632; 2

ler Bestandteile. Die neuen Verb indungen gemäß der Srfina-dng '. " können .beispielsweise mit folgenden anderen Mitteln kombiniert werden: hypotensiven Mitteln wie a-Metliyldopa (100-250 mg) ;.· Diuretika wie Aminophyllin (100-2.50 mg), Bendröflimethiazid _ (2,-5-5 mg), Hydroehlorthiazid (10-50 mg), TrichlOrmethiazia ; (2-4 mg), Triamteren (25-100 mg), Äthoxzolamid (50-250 mg), Amisometradin (200-400 mg), Spironolacton (25-100 mg); Sympatliikus-blockierenäe Mittel wie G-uanethidinsulfat (10-50 .mg) ,Bettenidinsulfat■(5-20 mg); Ganglion-blockierende Mittel wie PentOliniumbitartrat (20-200 mg), Mecamylamin-Hydrochlorid(2,5^-5 mg), Hexamethoniumchlorid (125-250 mg)j PeripheralvasodilatorerL Wie Hydralazin (10-100 mg), ß-Pyridylcarbinol (50-150 mg), Mebut-amat (100-300 mg); Drogen vom Typ des Reserpins. wie Reserpin ."■ (.0,1-1 mg), Alseroxylon (2-4 mg), Syrosingopin (0,5-2 mg), Deserpidin (0,1.-1 mg); Beruhigungsmittel (Tranquilizer) wie Me.probamat (200-400 mg), Ectylharnstoff (100-300 mg), Chiordiazepoxyd-Hyärochlorid (5-20 mg), Promazin-Hydrochlorid (25-150 mg),;Diäzepam (2-10 mg); Sedativa wie Phenobarbital (8-60 mg), Methyprylon (50-100 mg), Amobarbital (20-40 mg),,Äthehlorvynol (100-200 mg); Muskel-entspannende Mittel wie Chlorphenesincarbamat (200-400 mg), Garisoprodol (200-400 mg), Phenaglycodol (200-400 mg). " " ' .. .■--""■";-- -'ν.ler components. The new connections according to the Srfina-dng '. "can, for example, be combined with the following other agents: hypotensive agents such as a-Metliyldopa (100-250 mg);. 10-50 mg), trichloromethiazia ; (2-4 mg), triamterene (25-100 mg), ethoxzolamide (50-250 mg), amisometradine (200-400 mg), spironolactone (25-100 mg); sympathetic blockage Agents such as G-uanethidinsulfat (10-50 mg), Bettenidinsulfat (5-20 mg); Ganglion-blocking agents like PentOliniumbitartrat (20-200 mg), Mecamylamin-Hydrochloride (2.5 ^ -5 mg), Hexamethoniumchlorid ( 125-250 mg) j Peripheral vasodilatorerL such as hydralazine (10-100 mg), ß-pyridylcarbinol (50-150 mg), mebut-amate (100-300 mg); drugs of the reserpine type. Such as reserpine. "■ (.0 , 1-1 mg), alseroxylon (2-4 mg), syrosingopine (0.5-2 mg), deserpidine (0.1.-1 mg); Sedatives (tranquilizers) as Me.probamat (200-400 mg), Ectylharnstoff (100-300 mg), Chiordiazepoxyd-Hyärochlorid (5-20 mg), promazine hydrochloride (25-150 mg); Diazepam (2-10 mg); Sedatives such as phenobarbital (8-60 mg), methylprylon (50-100 mg), amobarbital (20-40 mg), ethelorvynol (100-200 mg); Muscle relaxants like chlorphenesine carbamate (200-400 mg), garisoprodol (200-400 mg), phenaglycodol (200-400 mg). ""'... ■ - "" ■ "; - -'ν.

Die neuen Yerbindungen der Formel II sind auch gemäß USA^-PateatsGhrift 1.915.»334 und USA-Patentschrift"2:075.359' zur BiI- .-."■. dung von Aminfluosilikaten (Mottenschutzmittel) und gemäß USA-" r Patentschriften 2.425.32O und 2.606.155 zur Bildung von Amin-. thiocyanat-iOrmaldehyä-Eonäensationsprodukten■(Atzinhibitoren) geeignet. Die Anlagerungssalze der Verbindungen mit Trichlor— essigsäure sind als Herbizide, beispielsweise gegen Johnsdn-GraSj gelben !Fuchsschwanz, grünen !Fuchsschwanz, Bermuda-Gras v und Quecken, brauchbar.The new compounds of the formula II are also in accordance with USA ^ PateatsGhrift 1.915.334 and USA patent "2: 075.359 'zur BiI-." ■. dung of Aminfluosilikaten (moth-proofing agent) and in accordance with USA "r Patents 2,606,155 and 2.425.32O to the formation of amine. thiocyanato-iOrmaldehyä-Eonäensationsprodukten ■ (Atzinhibitoren) suitable. are the addition salts of the compounds with trichloro acetic acid as herbicides, for example against Johnsdn-GraSj yellow! foxtail, green! foxtail, Bermuda grass v and couch grass, useful.

Als Ausgangsmaterialien für die vorliegende^ Erfindung dienen Ester von 5~Benzyloxy-a~alkyl-oc-nitro-3-inäolproplonsäuren. Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen undverschiedenerServe as starting materials for the present invention Esters of 5-benzyloxy-a-alkyl-oc-nitro-3-ynolproponic acids. That Methods of making these compounds and others

9098 39/1:5 SS ' ""/ ν y:-9098 39/1: 5 SS '"" / ν y: -

Derivate ist in der TTSA-Pa tent schrift 5.026.325 beschrieben. Eine vollständige Beschreibung der-Herstellung eines Alkylesters der 5-Benzylöxgr-oc-methyl~a-nitro~3-indolpropionsäure ist außerdem in den folgenden Beispielen, z.B. in Beispiel 3> gegeben. Derivatives is described in the TTSA patent publication 5,026,325. A complete description of how to make an alkyl ester the 5-Benzylöxgr-oc-methyl ~ a-nitro ~ 3-indolpropionic acid is also in the following examples, e.g. in Example 3> given.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein ausgewählter Ester einer 5-Beasyloxy-a-alkyl-a-nitro-3-ihdol~ propionsäure hydriert, wodurch die ITitrogruppe in eine Aminogruppe umgewandelt wird; der 5-Benzyloxysubstituent wird durch Hydrogenolyse in eine Hydroxylgruppe umgewandelt. Die.Hydrierung wird im allgemeinen in einer handelsüblichen Hydrierbom.be in lösung, z.B. in Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol und in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, Für die Umwandlung der Nitrogruppe in eine Aminogruppe wird vorzugsweise Platinoxyd als Katalysator verwendet; für die Hydrogenolyse wird dagegen vorzugsweise Palladiina-auf einem Trägermaterial, im allgemeinen Kohle, als Katalysator verwendet. Es ist auch möglich, die gesamte Hydrierung (d.h. die Umwandlung der Uitrogruppe in eine Aminogruppe und der Bensyloxygruppe in eine Hydroxylgruppe) mit einer ausreichenden Menge mrr eines Katalysators, nämlich Palladium-auf-Kohie, äurchsuführei:.,. Die Hydrierung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 und 600G durchgeführt, wobei das Arbeiten bei Raumtemperatur, bevorzugt wird. Mach Beendigung der Reaktion wird das Produkt in üblicher Weise aufgearbeitet, z.B. durch Ghromatographieren, Extrahieren, Umkristallisieren u.a.When carrying out the process according to the invention, a selected ester of a 5-besyloxy-a-alkyl-a-nitro-3-ihdol ~ propionic acid is hydrogenated, as a result of which the ITitro group is converted into an amino group; the 5-benzyloxy substituent is converted to a hydroxyl group by hydrogenolysis. Die.Hydrierung is generally carried out in a commercially available hydrogenation bomb in solution, for example in methanol, ethanol, propanol or isopropanol and in the presence of a catalyst. Platinum oxide is preferably used as a catalyst for converting the nitro group into an amino group; for the hydrogenolysis, on the other hand, palladium on a support material, generally charcoal, is preferably used as the catalyst. It is also possible for the entire hydrogenation (ie the transformation of an amino group and Uitrogruppe in the Bensyloxygruppe in a hydroxyl group) with a sufficient amount mrr a catalyst, namely palladium on Kohie, äurchsuführei:.,. The hydrogenation is generally carried out at temperatures between 0 and 60 0 G, wherein the work at room temperature, is preferred. After the reaction has ended, the product is worked up in the customary manner, for example by chromatography, extraction, recrystallization, etc.

Mit dem vorstehenden Verfahren erhält man ein racemisches Produkt, welches immer aus den beiden D- und l-Formen besteht. Soll eine bestimmte optisch aktive Form hergestellt werden, so wird der 5-Benzyloxy-a-alkyl-a-nitrotryptophanester sorgfältig hydriert - bei der bevorzugten Ausführuagsform der Erfindung in Gegenwart von Platinoxyd- so daß man die entsprechende Aminoverbindung e?^hält, aus welcher man mit einer optisch aktiven Cäure wie D- oder L-Öamphorsulfonsäure das herstellt. Die auf diese Weise ge\tfonnenenThe above procedure gives a racemic product which always consists of the two D- and L-forms. Intended to a certain optically active form will be produced so will the 5-benzyloxy-a-alkyl-a-nitrotryptophanester carefully hydrogenated - in the preferred embodiment of the invention in Presence of platinum oxide so that one has the corresponding amino compound e? ^ holds, from which one can with an optically active acid like D- or L-oamphorsulfonic acid that manufactures. Those formed in this way

909839/1556909839/1556

Salze lassen sich aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit ■ in organischen Lösungsmitteln und/oder Wasser trennen. Die getrennten Salze werden dann mit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd behandelt und anschließend, "beispielsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle als Katalysator der Hydrogenolyse unterworfen. .Due to their different solubility, salts can be ■ separate in organic solvents and / or water. The separated Salts are then treated with a base such as sodium or potassium hydroxide and then, "for example in Presence of palladium-on-charcoal as a catalyst for hydrogenolysis subject. .

Die Säureanlagerungssalze der YerTindungeη der Formel II können hergestellt werden, indem man die freien Basen mit einer ausreichenden Menge einer anorganischen oder organischen SäureThe acid addition salts of YerTindungη of the formula II can can be prepared by adding the free bases with a sufficient amount of an inorganic or organic acid

fe neutralisiert; geeignete Säuren sind "beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Benzoe-, Salicyl-, Glycol-, Bernstein-, Wein-, Malein-, Apfel-, Pamoin-, öyclohexansulfamin-, Zitronen- und Methansulfonsäure sowie andere. Die Neutralisation kann in der bei der Herstellung von Amineäureanlagerungssalzen üblichen. Weise erfolgen. Die Auswahl des geeigneten Verfahrens hängt von verschiedenen !Faktoren ab* so z.B. von der Einfachheit der Arbeitsweise, wirtschaftlichen Überlegungen und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften der Reaktionsteilnehmer, nämlich der freien Base, der Saure und dem Säureanlagerungssalz. Ist die Säure in Wasser löslich, so kann die freie Base^-in; Wasser, welches eine entsprechende Menge Säure enthält, gelöst werden, fe neutralized; suitable acids are "for example hydrogen chloride, Hydrogen bromide, sulfur, nitric, phosphorus, vinegar, milk, benzoin, salicylic, glycol, amber, wine, Male, apple, pamoin, cyclohexanesulfamine, lemon and Methanesulfonic acid as well as others. The neutralization can take place in the common in the production of amine acid addition salts. Way to be done. The selection of the suitable process depends on various! Factors * e.g. the simplicity of the working method, economic considerations and especially the solubility properties of the reactants, namely the free base, the acid and the acid addition salt. Is the Acid soluble in water, so the free base can ^ -in; Water, which contains a corresponding amount of acid, can be dissolved,

P worauf das Wasser verdampft werden kann; in manchen Fällen fällt das Salz aus der wäßrigen Lösung, insbesondere beim Abkü hlen aus; in diesen Fällen ist ein Eindampfen nicht notwendig. Ist die Säure in verhältnismäßig nicht polaren Lösungs*- mitteln löslich, beispielsweise in Diäthyläther oder Diisopropyläther, so kann man getrennte Lösungen von Säure und freier Base in solchen Lösungsmitteln herstellen und die Lösungen anschließend in entsprechenden Mengen vermischen, worauf das Säureanlagerungssalz wegen seiner geringeren Löslichkeit in dem nicht polaren Lösungsmittel im allgemeinen ausfällt. Es .ist auch, möglich, die freie Base mit einer ausreichenden Menge der Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. einem niederen Alkenol, einem niederen Alkanon oder einem η Ie-P whereupon the water can be evaporated; in some cases the salt precipitates out of the aqueous solution, especially on cooling; in these cases evaporation is not necessary. If the acid is soluble in relatively non-polar solvents *, for example in diethyl ether or diisopropyl ether, so you can prepare separate solutions of acid and free base in such solvents and then mix the solutions in appropriate amounts, whereupon the acid addition salt generally precipitates because of its lower solubility in the non-polar solvent. It is also, possible, the free base with a sufficient amount of the acid in the presence of a solvent of moderate polarity, e.g. a lower alkenol, a lower alkanone or an η Ie-

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deren Alkylester einer niedecsn Alkäncarbonsäure zu vermischen.. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton bzw. Äthylacetat. Versetzt man die entstandene lösung des Säureanlagerungssalzes anschließend mit einem lösungsmittel verhältnismäßig geringer Polarität, z.B» Diäthyläther oder Hexan, so tritt im allgemeinen eine Ausfällung des Säureanlagerungssalzes ein. Bei der Herstellung flüssiger pharmazeutischer Präparate, insbesondere wäßriger Präparate, ist es nicht notwendig, die Säureanlagerungssalze zu isolieren; stöchiometrische Mengen der ausgewählten freien Base der Formel II und der ausgewählten Säure können in Wasser vermischt und als solche verwendet werden.to mix their alkyl esters of a lower alkene carboxylic acid. Examples of such solvents are ethanol, acetone or Ethyl acetate. The resulting solution of the acid addition salt is added then with a solvent of relatively low polarity, e.g. diethyl ether or hexane, see above In general, precipitation of the acid addition salt occurs. In the manufacture of liquid pharmaceutical preparations, in particular with aqueous preparations, it is not necessary to isolate the acid addition salts; stoichiometric amounts of selected free base of formula II and the selected acid can be mixed in water and used as such.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.

Beispiel 1example 1

Äthyl-5-hyäroxy-a-methyltryptophan (1) und dessen HydrochloridEthyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan (1) and its hydrochloride

Eine lösung von 250 g (0,655 Mol) Äthyl~oc-methyl-a-nitro-5-benzyloxy-3-indolpropionat (USA-Patentschrift 3.026.325) in 800 ml einer Mischung aus 95$ Äthanol und 5$ Methanol wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung (2,1.1 kg/cm ) in Gegenwart von 12,5 g Platinoxyd als Katalysator 6 Sage hydriert. Das gewonnene Reaktionsgemisch wurde filtriert5mit 10,0 g eines 10bigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators versetzt und weitere 2 iCage hydriert. Anschließend wurde die Mischung filtriert; das IiI-trat wurde eingedampft, wodurch man 176 g eines dicken Öles erhielt.A solution of 250 g (0.655 mol) of ethyl ~ oc-methyl-a-nitro-5-benzyloxy-3-indole propionate (US Pat. No. 3,026,325) in 800 ml of a mixture of 95 $ ethanol and 5 $ methanol was in a Parr hydrogenation device (2.1.1 kg / cm) hydrogenated in the presence of 12.5 g of platinum oxide as catalyst 6 Sage. The reaction mixture obtained was filtered 5, with 10.0 g of a 10bigen palladium on carbon catalyst and hydrogenated for a further 2 iCage. The mixture was then filtered; the residue was evaporated to give 176 g of a thick oil.

Eine 10 g Probe dieses Öles wurde über 1,2 kg Brinkmann-Silikagel in einer Stickstoffatmosphäre chromatographiert, nachdem die Kolonne zuvor mit Stickstoff gespült worden war; als lösungsmittel zum Eluieren wurde ein Gemisch aus 8 Volumenprozent Methanol und 92 Volumenprozent Ohloroform verwendet. Es wurden etwa 75 ml Fraktionen abgenommen. Die Fraktionen 18 "bis 28 wurden vereinigt und eingedampft; auf diese Weise erhielt man 9gA 10 g sample of this oil was placed over 1.2 kg of Brinkmann silica gel chromatographed in a nitrogen atmosphere after the column had previously been purged with nitrogen; a mixture of 8 percent by volume was used as the eluting solvent Methanol and 92 volume percent Ohloroform used. About 75 ml fractions were removed. The fractions 18 "through 28 were combined and evaporated; in this way 9g was obtained

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euies '!•raunen Öles, welches beim Stehen, kristallisierte. '. Das l-rri stall ine Produkt^ vmrde zweimal uralcriatallisiert: zuerst au.H Äthanol-Wasser, dann aus j\thylacetat; man erhieli; auf" ',.-Jise ?,5 g eines weißen bis kremfarbigen kristallirienProcluktos, v/slches die Verbindung (1) mit P.; 152-152,50G darstellte.:euies'! • whispering oil, which crystallized while standing. '. The product is urally crystallized twice: first from ethanol-water, then from j \ thylacetate; one received; on "', .- Jise?, 5 g of a white to cream-colored crystalline procuct, v / which represented the compound (1) with P .; 152-152.5 0 G .:

.l'ias verbleibende rohe 01 wurde wie vorstehend behandelt·,, wobei von dem vorstehend gewonnenen Produkt Impfkristalle verwendet wurden, Man erhielt so weitere 93 g der Verbindung (1). Dieses Material wurde aus Äthylacetat und dann aus 45/« V/asser-55;i"Ethanol (Volumenprozent) umkristallisiert,< wobei man schließlich : 81 g der Verbindung mit I.ι 15O,8-153°C erhielt. ; : 'The remaining crude oil was treated as above, using seed crystals from the product obtained above. This gave a further 93 g of compound (1). This material was recrystallized from ethyl acetate and then from 45 / «V / water-55; i" ethanol (percent by volume) , which finally resulted in: 81 g of the compound having I.ι 150.8-153 ° C. ; : '

; 0, 64,'10; H, 6,92; IT, 1Ü,68 G, 63,79; H, 6,33; N, 10,65; 0.64, '10; H, 6.92; IT, 1Ü, 68 G, 63.79; H, 6.33; N, 10.65

berechnet für
-ßfunden
calculated for
found

Die Verbindung (1) (2,6? g; 0,01 Mol) wurde mit 100 ml 0,1^n Ohlorv/asseTStoffsäure (0,01 MoIIL1I) vermischi;, bis der Jster gelönt war. Die Lösung wurde unter- vermindertem Druck bei/etwa "' A^0G zur Trockne eingedampft; man erhielt so das Hydrochlorid der Verbindung (1) als festen Rückstand. ,The compound (1) (2.6? G; 0.01 mol) was mixed with 100 ml of 0.1 ^ N Ohlorv / asseT fabric acid (0.01 mol 1 l) until the jster was peeled off. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure at about " A ^ 0 G; the hydrochloride of compound (1) was thus obtained as a solid residue.,

Beispiel 2 . . - ■ ''■ ; '-.-" ; \ ' -Example 2. . - ■ ''■;'-.-";\' -

A) Äthyl-'-'-o.tliyl-'Y-ni tro-5-bon3yloxy-3-indolpropionat (2a)A) Ethyl -'-'- o.tliyl-'Y-ni tro-5-bon3yloxy-3-indole propionate (2a)

Eine Mischung aus 56,0 g (0,21 Mol) 5-Benzyloxygramin9; 36,2 g (0,22 Mol) Äthyl-α-nitrobutyrat (Kornblum et al.s Orgc SynthesesA mixture of 56.0 grams (0.21 moles) of 5-benzyloxygramine 9 ; 36.2 g (0.22 mol) of ethyl α-nitrobutyrate (Kornblum et al. S Orgc Syntheses

- 909839A1558 ". . ■■· . : ■'-■.- ."■ : - 909839A1558 ".. ■■ ·.: ■ '- ■ .-." ■ :

■ rf BADOFlIGfNAL■ rf BADOFlIGfNAL

37, 44,1957) und 220 ml Xylol wurden 15 Stunden unter kontinuierlichem Rühren zum Rückfluß erhitzt, wobei ein. Stickstoffstrom durch die Mischung geblasen wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, zweimal mit je 75 ml wäßriger 5/Siger Chlorwasserstoff säure, zweimal mit je 75 ml 2 η wäßriger ITatriumhydrorydlösung und schließlich zweimal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden abgetrennt und mit 25 ml ZyIöl rückgewasehen. Die Xylolwaschlösung und die Xylollösung wurden\ereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, mit einer Eiltrierhilfe behandelt und schließlich abgesaugt, um die feste Substanz su entfernen. Der 'Filterkuchen wurde mit 75 ml absolutem Äthanol gewaschen; die Äthanolwaschlösungen wurden mit dem ]?iltrat vereinigt. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden dann unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in 75 ml absolutem Äthanol gelöst und wiederum im Hochvakuum eingedampft, wobei man 75,9 g eines braunen viskosen Öles erhielt. Dieses Öl wurde über FlorisiT (wasserfreies Magnesiumsilikat) chromatographiert, wobei eine Mischung aus 10^ Aceton und 90fj Skellysolve B-Hexanen (für dieses Lösungsmittel wird im "Folgenden die Abkürzung SSB verwe.ndet) als lösungsmittel zum KLuieren verwendet wurde. Man erhielt ein gelbes Öl, welches beim Stehen kristallisierte. Das kristallisierte Produkt war die Yerbindung (2a) mit P.i 83-850C37, 44, 1957) and 220 ml of xylene were refluxed for 15 hours with continuous stirring, with a. A stream of nitrogen was bubbled through the mixture. The reaction mixture was then cooled, washed twice with 75 ml of aqueous 5% hydrochloric acid each time, twice with 75 ml of 2 μm aqueous sodium hydride solution each time and finally twice with 75 ml of water each time. The combined aqueous layers were separated and backwashed with 25 ml of cylinder oil. The xylene washing solution and the xylene solution were purified, dried over sodium sulfate, treated with a filter aid and finally suctioned off in order to remove the solid substance. The 'filter cake was washed with 75 ml of absolute ethanol; the ethanol washes were combined with the filtrate. The filtrate and washings were then evaporated under reduced pressure on a steam bath. The remaining oil was dissolved in 75 ml of absolute ethanol and again evaporated in a high vacuum, 75.9 g of a brown viscous oil being obtained. This oil was chromatographed over FlorisiT (anhydrous magnesium silicate) using a mixture of 10 ^ acetone and 90% Skellysolve B-hexanes (the abbreviation SSB is used for this solvent in the following) as solvent for the solvent. A yellow oil which crystallized on standing. the crystallized product was the Y e rbindung (2a) with P i 83-85 0 C

Analyse:Analysis:

berechnet für G22II24li2°5: G' 66»65ί H, 6,10; N, 7,07.calcd for G 22 II 24 li 2 ° 5: G '66 "6 5ί H, 6.10; N, 7.07.

gefunden C, 66,90; H, 6,22; IT, 6,95.found C, 66.90; H, 6.22; IT, 6.95.

"Jl) Äthyl-5-hydro^:y-ot-äthyltryptophan (Verbindung (2)] Kino Lösung aus 10 g (0,025 Mol) der Verbindung (2a) in 150 ml oiner Mischung aus 95/^ Äthanol und 5/·> Methanol.wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung in Gegenwart von 2,5 g Platinoxyd als Katalysator hydriert. !lach 22 Stunden Hydrierung wurde das lieaktionsgemiseli filtriert; das Filtrat wurde mit 5,0 g eines 10bigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators vermischt, worauf die Mischung nochmals 6 Stunden hydriert wurde. Bach dieser Seit"Jl) ethyl-5-hydro ^: y-ot-ethyltryptophan (compound (2)] Kino solution of 10 g (0.025 mol) of compound (2a) in 150 ml A mixture of 95% ethanol and 5% Methanol.wurde in a Parr hydrogenation device in the presence of 2.5 g of platinum oxide as Hydrogenated catalyst. ! after 22 hours of hydrogenation, that was it lieaktionsgemiseli filtered; the filtrate was mixed with 5.0 g of a 10bigen palladium-on-carbon catalyst, whereupon the Mixture was hydrogenated again for 6 hours. Bach this side

909839/1556909839/1556

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

_ 12_ : ms 322_ 12 _: ms 322

wurde das ReaktiOnsgemiseh filtriert; anschließend wurde-das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt» Man erhielt auf diese Weise 5,7 g eines dicken Öles, welches über 800 g: Brinkmann-SUikagel chromatographiert wurde.' Zum Eluieren wurde ein Gemisch aus 7 Volumenprozent Methanol und 93 Volumenprozent Chloroform verwendet. Es wurden- etwa 75 ml Fraktionen abgenommen. Die Fraktionen 14-18 wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt so eine lohfarbene feste Substanz, die zweimal aus . wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 1,44 g der Verbindung (2) mit F.: 157,5 - 158,50Cthe reaction mixture was filtered; The solvent was then removed by evaporation in vacuo. This gave 5.7 g of a thick oil which was chromatographed over 800 g: Brinkmann-SUikagel. A mixture of 7 volume percent methanol and 93 volume percent chloroform was used for elution. Approximately 75 ml fractions were removed. Fractions 14-18 were combined and evaporated. This gave a tan-colored solid substance which was made twice. aqueous ethanol was recrystallized. Yield: 1.44 g of compound (2) with F .: 157.5 to 158.5 0 C

Analyse:Analysis:

berechnet für C15H20F2O5: K, 10,14 :calculated for C 15 H 20 F 2 O 5 : K, 10.14:

gefunden N, 9,86.found N, 9.86.

Beispiel 3. - ^Example 3. - ^

Octyl-S-hydroxy-oc-methyltryptophan (3) ■ . 'Octyl-S-hydroxy-oc-methyltryptophan (3) ■. '

A) Octyl-a-brompropionat (3a)A) Octyl a-bromopropionate (3a)

Ein langsamer Stickstoffstrom wurde durch 52,0 g (0,4 Mol) nän·* delsüblicheö 1-Octanol von 200C geleitet. Dann wurden tropfenweise im Verlauf von zwei Stunden 97 g (0,45 Mol) a-Brompropionylbromiä zugesetzt. Die lösung wurde über Uacht gerührt und dann mit Äther vermischt. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen und anschließend mit wäßrigem Bicarbonat, bis die wäßrige Lösung neutral reagierte. Die Ätherlösung wurde anschließend: über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt; Ausbeute: 95 g-(91$') der Verbindung (3a). · A slow stream of nitrogen was 52.0 g (0.4 mol) Naen · * delsüblicheö 1-octanol of 20 0 C passed. Then 97 g (0.45 mol) of α-bromopropionyl bromide was added dropwise over two hours. The solution was stirred overnight and then mixed with ether. The ethereal solution was washed with water and then with aqueous bicarbonate until the aqueous solution reacted neutrally. The ether solution was then: dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated; Yield: 95 g- (91 $ ') of the compound (3a). ·

B) Octyl-oc-nitropropionat (3b)B) Octyl-oc-nitropropionate (3b)

Eine lösung aus 20,0 g (0,16 Mol) wasserfreiem Phloroglucin,. 18,0 g (0,26 Mol) Natriumnitrat und 300 ml Dimethylformamid wurde bei 200C hergestellt und anschließend mit 42,0 g (0,16 Mol) der Verbindung (3a) versetzt. Die Lösung wurde bei 20-250G 4 Stunden gerührt und dann in eine Mischung aus 600 ml Eis und Wasser sowie I50 ml Äther gegossen. Die Mischung wurde getrennt und die wäßrige Lösung wurde viermal mit je 100 ml Äther extra-A solution of 20.0 g (0.16 mol) of anhydrous phloroglucinol. 18.0 g (0.26 mol) of sodium nitrate and 300 ml of dimethylformamide were prepared at 20 ° C. and then 42.0 g (0.16 mol) of the compound (3a) were added. The solution was stirred for 4 hours at 20-25 0 G and then poured into a mixture of 600 ml ice and water and I50 ml ether. The mixture was separated and the aqueous solution was extracted four times with 100 ml of ether each time.

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hiert. Die Xtherlösung und die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur irockne eingedampft; das gewonnene Produkt wurde destilliert. Die erste fraktion, die einen Siedepunkt biszu 1040C "bei 0,3 mm Hg aufwies, wurde verworfen. Die dritte Fraktion, die einen Siedepunkt von 1040C "bei 0,3 mm Hg und ein Gewicht von 12,6 g aufwies, wurde aufgefangen. Dies war die Verbindung (3b).here. The ether solution and extracts were combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness; the product obtained was distilled. The first fraction having a boiling point biszu 104 0 C "having at 0.3 mm Hg was discarded. The third fraction having a boiling point of 104 0 C" g at 0.3 mm Hg and a weight of 12.6 had , was caught. This was compound (3b).

Analyse:Analysis:

berechnet für O11H21ITO4-: C, 56,875 H, 9,11; N, 6,03. gefunden C, 56,34; H, 9,18; N, 6,07.calcd for O 11 H 21 ITO 4- : C, 56.875 H, 9.11; N, 6.03. found C, 56.34; H, 9.18; N, 6.07.

C) Octyl-S-benzyloxy-oc-methyl-a-nitro-J-indolpropionat (3c)C) Octyl-S-benzyloxy-oc-methyl-a-nitro-J-indole propionate (3c)

Eine Mischung aus 14,0 g (0,05 Mol) 5-Benzyloxygramin, 11,6 g (0,05 Mol) der Verbindung (3b) und 100 ml Toluol wurde unter einem Stickstoffstrom 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. . Die Lösung wurde dann nacheinander zweimal mit je 60 ml 10biger Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit je 60 ml Wasser, zweimal mit je 60 ml 5/^igem wäßrigen Kaliumhydroxyd und zweimal mit je 50 ml V/asser gewaschen. Schließlich wurde die Lösung über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt so 18,2 g der Verbindung (3c).A mixture of 14.0 g (0.05 mole) 5-benzyloxygramine, 11.6 g (0.05 mol) of the compound (3b) and 100 ml of toluene were refluxed under a nitrogen stream for 4 hours. The reaction mixture was then cooled and diluted with chloroform. . The solution was then successively twice with 60 ml of 10biger Hydrochloric acid, twice with 60 ml of water each time, twice with 60 ml each of 5 / ^ strength aqueous potassium hydroxide and twice with 50 ml each V / ater washed. Finally the solution was over sodium sulfate dried and concentrated under reduced pressure. 18.2 g of compound (3c) were obtained in this way.

D) Octyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan (3)D) Octyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan (3)

Eine Mischung aus 9,3 g der Verbindung (3c), I50 ml absolutem Äthanol und 1,0 g 10bigem Palladium-auf-Kohle-Katalysator wurde unter einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3,52 kg/cm 20 Stunden geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert; das Filtrat wurde zur !Drockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über 1000 gSiliziumoxyd chromatographiert, wobei eine Mischung aus 5 Volumenprozent Methanol und 95 Volumenprozent Chloroform beim Eluieren als Lösungsmittel verwendet wurde. Es wurden 100 ml Fraktionen abgenommen. Die Fraktionen 2^2 bis 34 wurden vereinigt und eingedampft; auf diese Weise erhielt man 3»3 g eines viskosen Öles. A mixture of 9.3 g of compound (3c), 150 ml of absolute ethanol and 1.0 g of 10% palladium-on-carbon catalyst was shaken for 20 hours under an initial hydrogen pressure of 3.52 kg / cm. The reaction mixture was then filtered; the filtrate was evaporated to dryness. The residue obtained was chromatographed over 1000 g of silicon oxide, a mixture of 5 percent by volume of methanol and 95 percent by volume of chloroform being used as the solvent in the elution. 100 ml fractions were removed. Fractions 2 ^ 2 to 34 were combined and evaporated; in this way 3 »3 g of a viscous oil were obtained.

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Dieses Öl würfle, über 50Og Kieselsäure chromatographiert, wobei ein Gemisch aus 10^ Methanol-25/s SSB-65/aÄthylacetat (Volumehprö-ζ ent) zum Eluieren verwendet wurde. Es wurden 100 ml Fraktionen, abgenommen. Die Fraktionen 35 bis 50 wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt so 1 g der öligen Verbindung (3). Ultraviolettspektrum:<£tha£101 si sh 225 (21.450); 277 (6230); 299,5-(4705). max ■'·..-■ \ ■■/■; ; This oil cubes, chromatographed over 50Og silica, a mixture of 10 ^ methanol-25 / s SSB-65 / aethyl acetate (volume test) was used for the elution. 100 ml fractions were removed. Fractions 35 to 50 were combined and evaporated. 1 g of the oily compound (3) was obtained in this way. Ultraviolet spectrum: <£ tha £ 101 si sh 225 (21,450); 277 (6230); 299.5- (4705). max ■ '· ..- ■ \ ■■ / ■; ;

Analyse:Analysis: 3N2O5: C,3N 2 O 5 : C, 6969 ,33;, 33; H,H, 8,8th, 28; 128; 1 T, OT, O ,09., 09. berechnet für C20H^,calculated for C 20 H ^, 0,0, 6868 ,61;', 61; ' H,H, 8,8th, 49; I49; I. J5 8J 5 8 ,15., 15. gefundenfound .. Beispiel 4Example 4

Aufspaltung des 5-Hydroxy-a-methyltryptophanäthylestersSplitting of the 5-hydroxy-a-methyltryptophanethyl ester

Eine Mischung aus 11,8 g (0,0336 Mol) 5-Ben3yloxy-a-methyltrypto-phanäthylester, der gemäß Beispiel 1 hergestellt τ" ^rden. ist, und 8,0 g (0,044 Mol) D-Camphorsulfonsäure wurde : 840 ml siedendem Isopropanol gelöst. Die lösung wurde von do: unlöslichen Verunreinigungen abgegossen und. über Facht abgestellt, so daß sie Raumtemperatur annehmen konnte. Anschließend wurde filtriert. Die feste Substanz auf dem Filter wurde mit 14 ml isopropanol und danach mit 50 ml Äther gewaschen. Die feste Substanz wurde j| zunächst aus 140, dann aus 120 und schließlich aus 70 ml Isopropanol .umkristallisiert. Das so gewonnene feste (E)~5-Benzyl-.. ; oxy-a-methyltryptophan-äthylester-D-camphorsulfonat wurde in . : 120 ml Wasser gelöst, in welches dann tropfenweise im Verlauf von einer Stunde 1,5 Äquivalente 10#ige. v/äßrige ITatriumhydrOxydlösung gegeben wurde. Die Mischung vmrde danach mit Äther extrahiert. Der Äther wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhielt so (L)-5-Benzyloxya-methyltryptophan-ätHLylester. ."■■"". >. A mixture of 11.8 g (0.0336 mole) of 5-Ben3yloxy-a-methyltrypto-phanäthylester, in accordance with Example 1 τ "^ gestures, and 8.0 g (0.044 mole) of D-camphorsulfonic acid was: 840 . insoluble impurities The solid decanted and parked over spurred on, so that it could reach room temperature followed by filtration on the filter was ml with 14 isopropanol and then washed with 50 ml of ether: ml boiling isopropanol dissolved, the solution was of do.... The solid substance was recrystallized first from 140, then from 120 and finally from 70 ml of isopropanol .: Dissolved 120 ml of water, to which 1.5 equivalents of 10% aqueous sodium hydroxide solution were then added dropwise over the course of one hour. The mixture was then extracted with ether. The ether was separated off, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated ; you get It thus contains (L) -5-benzyloxya-methyltryptophan-ethylyl ester. . "■■"".>

Das ursprüngliche Filtrat und die Filtrate von den ersten drei Umkristallisa-tionen wurden, vereinigt und unter rerminäertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstantl wurde zunächst aus 200 ml Isopropanol und dann noch aus 40p nochmals aus 40 und schließlich aus 30 ml Isopropanol umkristallisiert; man erhieltThe original filtrate and the filtrates from the first three recrystallizations were combined and evaporated to dryness under reduced pressure. The back pressure was first recrystallized from 200 ml of isopropanol and then from 40 p again from 40 and finally from 30 ml of isopropanol; one received

909839/1556909839/1556

- . . BAD ORSGiNAL .■/."-. . BAD ORSGiNAL. ■ /. "

so (I))-5-Seiiajl;oxy-a--me-thyltryptoplian.-äth.ylester--D-caiirph.orsxilfonat. Das schließlich gewonnene IPiltrat Mrde auf 10 ml eingeengt und filtriert. Die festen Substanzen wurden vereinigt und aus 25,15 und schließlich, nochmals aus 15 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt so weiteres (D)-5-Benzylö3cy-a-methyltryptophan-äthylester-(D)-camphorsulfonat, welches - wie "beschrieben in den freien . (D)-5-Benzyloxy-a-methyltryptophan-äth.ylester umgewandelt wurde, und zwar durch Behandlung mit wäßrigem ITatriumhydroxyd. so (I)) - 5-seiiajl ; oxy-a - methyltryptoplian.-ether .yl ester - D-caiirph.orsxilfonat. The filtrate finally obtained was concentrated to 10 ml and filtered. The solid substances were combined and recrystallized from 25.15 ml and finally again from 15 ml of isopropanol. This gave further (D) -5-benzyloxy-a-methyltryptophan-ethyl ester (D) -camphorsulfonate, which - as described "was converted into the free (D) -5-benzyloxy-a-methyltryptophan-ethyl ester by treatment with aqueous sodium hydroxide.

Zu einer I/ösung von 5 g (L)-5-Benzyloxy-a-methyltryptophanäthylester in 150 ml absolutem Äthanol wurden 1,5 g 10biger Palladium-auf-Kohle-Katalysator gegeben. Die Mischung wurde bei 250O und einem Anfangswasserstoff druck von 3,52 kg/cm hydriert. Die Mischung wiirde dann filtriert. Das Piltrat wurde aiif 25 ml eingeengt und tropfenweise mit Üiasser versetzt, bis Kristallisation eintrat. Das Eeakt ions gemisch wurde anschließend filtriert, so daß man den (3j)-5-Hydroxy-a-methyltryptophan-äthylester erhielt. 1.5 g of 10% palladium-on-carbon catalyst were added to a solution of 5 g of (L) -5-benzyloxy-a-methyltryptophane ethyl ester in 150 ml of absolute ethanol. The mixture was hydrogenated at 25 0 O and an initial hydrogen pressure of 3.52 kg / cm. The mixture would then be filtered. The piltrate was concentrated to 25 ml and water was added dropwise until crystallization occurred. The reaction mixture was then filtered so that the (3j) -5-hydroxy-a-methyltryptophan ethyl ester was obtained.

In derselben Weise kann der (D)-5-Benzyloxy-a-methyltryj)tophanäthylester zu dem (D)-5-Hydroxy-a-methyltryptophan-äthylester hydriert werden.The (D) -5-benzyloxy-a-methyltryj) tophanethylester can be used in the same way are hydrogenated to give the (D) -5-hydroxy-a-methyltryptophan-ethyl ester.

Beispiel 5 ..-■-.Example 5 ..- ■ -.

Dodecyl-S-hyäroxy-a-methyltryptophan (5)Dodecyl-S-hydroxy-a-methyltryptophan (5)

A) In der in Beispiel 3A beschriebenen Weise werden a-Brompropionylbromid und 1-Dodecanol (laurylalkohol) zu Dodecyl-a-brompropionat (5a) umgesetzt.A) In the manner described in Example 3A, α-bromopropionyl bromide and 1-dodecanol (lauryl alcohol) to dodecyl a-bromopropionate (5a) implemented.

B) T./ie in Beispiel 3B beschrieben, werden Phloroglucin, Natriumnitrit und die Verbindung (5a) bei Raumtemperatur zu Dodeeyla-nitropropionat (5b) umgesetzt.B) T ./ie described in Example 3B, phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (5a) are converted at room temperature to dodeeyla-nitropropionate (5b).

0) Gemäß Beispiel 3C v/erden 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (5b) zum Rückfluß erhitzt, so daß man Dodecyl-5-benzyloxy-0) According to Example 3C v / ground 5-Benzyloxygramin and the compound (5b) heated to reflux so that dodecyl-5-benzyloxy-

909839/1556909839/1556

-α-methyl-a-nitro-3-inäolpropiQ.nat _ (5c) erhält.-α-methyl-a-nitro-3-inäolpropiQ.nat _ (5c) is obtained.

D) Die so gewonnene Verbindung (5c)wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise in zwei Stufen hydriert: 1. mit Platin-: oxyd als-Katalysator; 2. mit Palladium-auf-Kohle-Katalysator; man erhält so die Verbindung (5).D) The compound thus obtained (5c) is hydrogenated in the manner described in Example 1 in two stages: 1. with platinum: oxide as a catalyst; 2. with a palladium-on-carbon catalyst; this gives connection (5).

Beispiel 6 .Example 6.

Isobutyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan (6)Isobutyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan (6)

A) In der in Beispiel 3A beschriebenen Weise werden oc-Brompropionylbromid und Isobutylakohol zu Isobutyl-oc-brompropionat .(6a); umgesetzt.A) In the manner described in Example 3A are oc-bromopropionyl bromide and isobutyl alcohol to isobutyl-oc-bromopropionate. (6a); implemented.

B) Wie in Beispiel 3B beschrieben, werden Phloroglucin, Batriun-nitrit und die Verbindung (6a) bei Raumtemperatur zu Isobutyla-nitropropionat (6b) umgesetzt. ·B) As described in Example 3B, phloroglucinol, batriun nitrite and the compound (6a) to isobutyl-nitropropionate at room temperature (6b) implemented. ·

C) Gemäß Beispiel 3Cwerden 5-Benzyloxygramin und die VerTindung (6b) zum Rückfluß erhitzt, so daß man Isobutyl-S-benzyloxy-a-HEbhyl-a-nitro-3-indolpropionat (6e) erhält.C) According to Example 3C there are 5-benzyloxygramine and the compound (6b) heated to reflux, so that isobutyl-S-benzyloxy-a-HEbhyl-a-nitro-3-indole propionate (6e) receives.

D) Die so gewonnene Verbindung (6c) wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise in zwei Stufen hydriert: 1. mit Platinoxyd als Katalysator; 2. mit Palladium-auf-Kohle-Katalysator; man erhält so die Verbindung (6). -D) The compound (6c) obtained in this way is used in the example 1 hydrogenated in two stages: 1. with platinum oxide as a catalyst; 2. with a palladium-on-carbon catalyst; the connection (6) is thus obtained. -

Beispiel 7Example 7

Butyl-5-hyäroxy-a-methyltryptophan (7) ' :Butyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan (7) ':

A) In der in Beispiel 3 A beschriebenen Iveise werden a-Brompropionylbromiä und 1-Butanol zu Butyl-α-brompropionat 07a) urnge-..-;,-setzt. ..:"'-"-".A) In the Iveise described in Example 3 A, α-bromopropionylbromia are used and 1-butanol to butyl α-bromopropionate 07a) converted -..-;, -. ..: "'-" - ".

B) Wie in Beispiel 3B beschrieben, v/erden Phloroglucin, llatriumnitrit und die Verbindung (7a) bei Raumtemperatur zu Butyl-α- ; nitropropionat (7b) umgesetzt.B) As described in Example 3B, ground phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (7a) at room temperature to give butyl-α-; nitropropionate (7b) implemented.

G) Gemäß Beispiel 30 werden 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (7b) zum Rückfluß erhitzt, so daß man Butyl-5-benzyloxy-a- G) According to Example 30, 5-Benzyloxygramin and the compound (7b) are heated to reflux, so that butyl-5-benzyloxy-a-

909839/1558909839/1558

methyl-a-nitro-3-indolpropionat (7c) erhält.methyl a-nitro-3-indole propionate (7c) is obtained.

D) Die so gewonnene Verbindung (7c) wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise in zwei Stufen hydriert: 1. mit Platinoxyd als Katalysator; 2. mit Palladium-auf-Kohle-Katalysator; man erhält so die Verbindung (7)·D) The compound (7c) obtained in this way is used in the example 1 hydrogenated in two stages: 1. with platinum oxide as a catalyst; 2. with a palladium-on-carbon catalyst; one obtains the connection (7)

Auch in den folgenden Beispielen 8 bis 29 entsprechen die Arbeitsweisen der Absätze A, B und G jeweils den Arbeitsweisen gemäß Absätzen A, B und C von Beispiel 3 und die Arbeitsweise von Absatz D der Arbeitsweise von Beispiel 1, und zwar wird gemäß Absatz D die zweistufige Hydrierung jeweils mit Platinoxyd als Katalysator in der ersten Stufe und mit Palladium-auf-Kohle Katalysator in der zweiten Stufe vorgenommen.The procedures in Examples 8 to 29 below are also the same of paragraphs A, B and G in each case to the working methods according to paragraphs A, B and C of Example 3 and the procedure of paragraph D of the procedure of example 1, namely according to paragraph D the two-stage hydrogenation is in each case with platinum oxide as a catalyst in the first stage and with palladium-on-carbon Catalyst made in the second stage.

Beispiel 8 2,2Mäthylhexyl-5-hydroxy-α-äthyltryptophan (8)Example 8 2,2-methylhexyl-5-hydroxy-α-ethyltryptophan (8)

A) a-Brombutyrylbromid und 2,2-Diäthyl-1-hexanol werden zu 2,2-' Diätliylhexyl-a-brombutyrat (Sa) umgesetzt.A) a-bromobutyryl bromide and 2,2-diethyl-1-hexanol become 2,2- ' Dietliylhexyl-a-bromobutyrate (Sa) implemented.

B) Phloroglucinol, Natriumnitrat und die Verbindung (8a) v/erden bei Raumtemperatur zu 2,2-Diäthylhexyl-a-nitrobutyrat (8b) umgesetzt. B) Phloroglucinol, sodium nitrate and the compound (8a) v / ground reacted at room temperature to form 2,2-diethylhexyl a-nitrobutyrate (8b).

G) 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (8b) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man 2,2-Diäthylhexyl-5-benzyloxy-a-äthyla-nitro-3-indolpropionat (8c) erhält.G) 5-Benzyloxygramine and the compound (8b) are refluxed heated so that 2,2-diethylhexyl-5-benzyloxy-a-ethyla-nitro-3-indole propionate (8c) receives.

D) Die so gewonnene Verbindung (8c) wird in zwei-Stufen zu der Verbindung (8) hydriert.D) The compound (8c) obtained in this way becomes the in two stages Compound (8) hydrogenated.

Beispiel 9 ·Example 9

Athyl-5-hydroxy-a-isopropy!tryptophan (9)Ethyl-5-hydroxy-a-isopropy! Tryptophan (9)

A) a-Bromisovalerylbromid und Äthanol werden zu Xthyl-oc-bromisovalerat (9a) umgesetzt.A) a-bromoisovaleryl bromide and ethanol become xthyl-oc-bromoisovalerate (9a) implemented.

B) Phloroglucinol, Natriumnitrit und die Verbindung (9a) werden bei Raumtemperatur zu A'thyl-a^nitroisovalerat (9b) umgesetzt.B) Phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (9a) reacted at room temperature to ethyl a ^ nitroisovalerate (9b).

90983971556 -90983971556 -

6 3226 322

O) 5-Benzyloxygramin und die Yerbindung (9b) werden, sum Küeic-= fluß erhitzt, so daß man. Ä^;hyl-5-benzyloxy-a-isopropyl-a-nitro-3-indolpropionat (9c) erhält. ; O) 5-Benzyloxygramine and the compound (9b) are heated, sum Küeic- = river, so that one. A ^; hyl-5-benzyloxy-a-isopropyl-a-nitro-3-indole propionate (9c) is obtained. ;

D) Die so gewonnene Verbindung (9c) wird in zwei Stuf en-.au der Ver-bindung (9) hydriert. ■ :.D) The compound (9c) obtained in this way is hydrogenated in two stages from the compound (9). ■ :.

Beispiel 10Example 10

Äthyl-5-hydroxy-a-butyltryptophan (10) :Ethyl-5-hydroxy-a-butyltryptophan (10):

A) a-Bromhexanoylbromid und Äthanol werden zu iithyl-a-bronihexa— noat (10a) umgesetzt. . " ...A) a-bromohexanoyl bromide and ethanol become iithyl-a-bronihexa— noat (10a) implemented. . "...

B) Phloroglucinol, ITatriumnitrit und die Verbindung (10a) wer- , den bei Raumtemperatur zu Ä'thyl-oc-nitrohexanoat (1Ob) umse.set.s-t>B) phloroglucinol, ITodium nitrite and the compound (10a) are, which converts to ethyl oc-nitrohexanoate (10b) at room temperature

O) 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (10b) werden zuei Rüclcfluß erhitzt, so daß man iithyl-5-benzylox3?"-a-butyl-cc-nitrc-^- : indolpropionat (10c) erhält.O) 5-Benzyloxygramine and the compound (10b) are heated to reflux so that iithyl-5-benzylox3? "- a-butyl-cc-nitrc - ^ - : indole propionate (10c) is obtained.

D) Die so gewonnene Verbindung (10c) wird in zwei stufen zu der Verbindung (10) hydriert.D) The compound (10c) obtained in this way becomes the in two stages Compound (10) hydrogenated.

Beispiel 11 . ' Example 11 . '

Cyclobutyl-5-hydroxy-a-propyltryptophan (11) -Cyclobutyl-5-hydroxy-a-propyltryptophan (11) -

A) α-Bromvalerylbromid und Cyclobutanol v/erden zu. Cyc-lobutyl-a". -bromvalerat (11a) umgesetzt. . . " "A) α-bromovaleryl bromide and cyclobutanol v / ground. Cyc-lobutyl-a ". -bromovalerate (11a) implemented. . . ""

B) Phloroglucinol,-Hatriumnitrit und die Verbindung (11a) werr-;. den bei Raumtemperatur zu "Gyclobutyl-oc-nitrovalerat (11b) umgesetzt. , B) Phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (11a) werr- ;. which reacted at room temperature to "Gyclobutyl-oc-nitrovalerate (11b).,

C) 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (ITb) werden zum. RücTcfluß erhitzt, so daß man Gyclobutyl-5-benzyioxy-a-propyl~o:-. nitro-3-indolpropionat (11c) erhält. v C) 5-Benzyloxygramine and the compound (ITb) are used for. RücTcfluss heated so that one Gyclobutyl-5-benzyioxy-a-propyl ~ o: -. nitro-3-indole propionate (11c) is obtained. v

D) Die so gewonnene Verbindung (11c) wird in zwei Stufen zu der Verbindung (11) hydriert. · : D) The compound (11c) obtained in this way is hydrogenated in two stages to give the compound (11). · :

...^ ,,- : SADOB1G5NAU... ^ ,, - : SADOB1G5NAU

u '" 909839/Ί 558 u '"909839 / Ί 558

!Beispiel 12! Example 12

Cyclopentyl-^-hydroxy-a-butyltryptophan (12)Cyclopentyl - ^ - hydroxy-a-butyltryptophan (12)

Λ)· oc-Bromhexanoyl-bromiä und Cy el ope αϊ a no 1 werden zu Cyclopentyl-a-bromhexanoat (12a) Umgesetzt.Λ) · oc-bromohexanoyl-bromiä and Cy el ope αϊ a no 1 become cyclopentyl-a-bromohexanoate (12a) Implemented.

B) Phloroglucinol, Natriumnitrit und-die Verbindung (12a) v/erden "bei Raumtemperatur su Cyclopentyl-oc-nitrohexanoat (12b) umgesetzt.B) Phloroglucinol, sodium nitrite and compound (12a) v / ground "at room temperature see below cyclopentyl-oc-nitrohexanoate (12b) implemented.

C) S-Benzyloxygramin und die Verbindung (12b) werden sum Rückfluß erhitzt, so daß iaan Cyclopentyl-S-benzyloxy-a-butyl-oc-nitro-3-indolpropionat (12c) erhält. ·C) S-Benzyloxygramine and compound (12b) are refluxed heated so that iaan cyclopentyl-S-benzyloxy-a-butyl-oc-nitro-3-indole propionate (12c) is obtained. ·

•D) Die so gewonnene Verbindung (12c) -wird in zwei Stufen zu der Verbindung (12) hydriert.• D) The compound (12c) obtained in this way becomes the in two stages Compound (12) hydrogenated.

Beiso-iel 13Example 13

Uyclohexyl-^-hydro^y-a-peLityltrj'-ptophan (15)Uyclohexyl - ^ - hydro ^ y-a-pelityltrj'-ptophane (15)

Δ) K-Bromheptanoylbronid und Cyclohexanol v/erden zu Cyclohexyl- -α-bromheptanoat (13a) umgesetzt.Δ) K-bromoheptanoylbronide and cyclohexanol v / earth to cyclohexyl- -α-Bromheptanoate (13a) implemented.

B-) Phloroglucinol, ITatriumnitrit und die Verbindung (13a) werden bei Raumtemperatur zu Cyclohexyl-oc-nitroheptanoat (13b) umgenotzt. B-) phloroglucinol, ITodium nitrite and the compound (13a) Umgenotzt at room temperature to cyclohexyl-oc-nitroheptanoate (13b).

C) 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (13b) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man CyclQhe:xyl-5-benzyloxy-a-phenyl-a:- nitro-3-indolpropionat (13c) erhält.C) 5-Benzyloxygramine and the compound (13b) are refluxed heated so that CyclQhe: xyl-5-benzyloxy-a-phenyl-a: - nitro-3-indole propionate (13c) is obtained.

D) Die so gewonnene Verbindung (13°) wird in zwei Stufen zu der Verbindung (13)· hydriert. D) The compound (13 °) obtained in this way is hydrogenated in two stages to give compound (13).

Beispiel 14Example 14

Phenyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan (14)Phenyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan (14)

Λ) α-Brompropionylbromid und Phenol werden zu Phenyl-oc-brompropionat (14a) umgesetzt.Λ) α-bromopropionyl bromide and phenol become phenyl-oc-bromopropionate (14a) implemented.

909839/1556 BADOR161NAL909839/1556 BADOR 161 NAL

B) Phloroglucinol, Hatrivunrittrit und die Verbindung (14a).. v/.er- <3en bei Raumtemperatur zu Phenyl-a-nitropropionat (14b) umgesetzt. B) Phloroglucinol, Hatrivunrittrit and the compound (14a) .. v / .er- <3en converted to phenyl a-nitropropionate (14b) at room temperature.

G) 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (14b) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man Phenyl-5-benzyloxy-a-methyl~a·- nitr-o-3-indolpropionat (14c) erhält.G) 5-Benzyloxygramine and the compound (14b) are refluxed heated so that one phenyl-5-benzyloxy-a-methyl ~ a · - nitr-o-3-indole propionate (14c) is obtained.

D;) Die Verbindung (14c) wird in zwei Stufen zu der Verbindung (14) hydriert. ' '■ ' .D;) The connection (14c) becomes the connection in two stages (14) hydrogenated. '' ■ '.

Beispiel 15 ·Example 15

o-Tolyl-5-hydroxy-a-äthyltryptophan (15)o-Tolyl-5-hydroxy-a-ethyltryptophan (15)

a) . ■"';■■ -'-■-.-■a). ■ "'; ■■ -'- ■ -.- ■

a-Brombutyrylbromid und o-Gresol werden zu o-Tolyl-oc-brombutyrat (15a) umgesetzt.α-Bromobutyryl bromide and o-Gresol become o-Tolyl-oc-bromobutyrate (15a) implemented.

B) Phloroglucinol, iratriumnitrit und die Verbindung (15a) wer- ^ den bei Raumtemperatur zu o-Tolyl-a-nitrobutyrat (15b) umgesetzt. B) Phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (15a) are ^ converted to o-tolyl a-nitrobutyrate (15b) at room temperature.

C) 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (15b) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man o-Tolyl-5-benzyloxy-a-äthyl-a-tiitro-3-indolpropionat (15c) erhält. ■C) 5-Benzyloxygramine and the compound (15b) are heated to reflux so that o-tolyl-5-benzyloxy-a-ethyl-a-thiitro-3-indole propionate is obtained (15c) is obtained. ■

D) Die so gewonnene Verbindung (15c) v/ird in zwei Stufen zu der Verbindung (15) hydriert.D) The compound (15c) obtained in this way becomes the in two stages Compound (15) hydrogenated.

Beispiel 16 r Example 16 r

p-Isopropylphenyl-5-hydroxy-a-isobutyltryEfcophan (16)p-Isopropylphenyl-5-hydroxy-a-isobutyltryEfcophane (16)

A) a-Brom-4-methyl-pentanoylbromid und p-IsopropyIphenol werden zu p-Isopropylphenyl-a-brom-4-methylpentanoat (16a) umgesetzt. A) a-Bromo-4-methyl-pentanoyl bromide and p-Isopropylphenol are converted to p-isopropylphenyl-a-bromo-4-methylpentanoate (16a).

B) Phloroglucinol, Natriumnitrit und die Verbindung (16a) werden bei Raumtemperatur zu p-Isopropylphenyl-tx-nitro-4-methylpentanoat (16b) umgesetzt.B) Phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (16a) at room temperature to p-isopropylphenyl-tx-nitro-4-methylpentanoate (16b) implemented.

C) 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (16b) v/erden zum Rückfluß erhitzt, so daß man p-Isopropylphenyl^-benzylöxy-a^ ·"'-■■."·■■'C) 5-Benzyloxygramine and compound (16b) are refluxed heated so that one p-Isopropylphenyl ^ -benzylöxy-a ^ · "'- ■■." · ■■'

909839/1556909839/1556

ot-isobutyl-oc-nitro^-indolpropionat (16c) erhält»ot-isobutyl-oc-nitro ^ -indole propionate (16c) receives »

D) Die so gewonnene Verbindung (16c) wird in zwei Stufen zu der Verbindung (16) umgesetzt.D) The compound (16c) obtained in this way becomes the in two stages Compound (16) implemented.

Beispiel 17Example 17

m-Äthylphenyl-5-hydro:x:y-a-äthyltryptophan (17)m-ethylphenyl-5-hydro: x: y-a-ethyltryptophan (17)

A) a-Brombutyryrbromid und m-Äthylphenol werden zu. m-Äthylphenyl-oc-brombutyrat (17a) umgesetzt.A) a-bromobutyryrbromide and m-ethylphenol become. m-ethylphenyl-oc-bromobutyrate (17a) implemented.

B) Phloroglucinol, Natriumnitrit und die Verbindung (17a) werden "bei Raumtemperatur zu m-Äthylphenyl-a-nitrobutyrat (17b) umgesetzt.B) Phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (17a) are "at room temperature to m-ethylphenyl-a-nitrobutyrate (17b) implemented.

G) 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (17b) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man m-Äthylphenyl-5-benzyloxy-a-äthyl-anitro-3-in.dolpropionat (17c) erhält.G) 5-Benzyloxygramine and the compound (17b) are refluxed heated so that one m-ethylphenyl-5-benzyloxy-a-ethyl-anitro-3-in.dolpropionat (17c) is obtained.

D) Die so gewonnene Verbindung (17c) wird in zwei Stufen zu der' Verbindung (17) hydriert.D) The compound (17c) obtained in this way is converted into the ' Compound (17) hydrogenated.

Beispiel 18Example 18

2,^-Dimethylphenyl-^-hydroxy-a-butyltryptophan (18)2, ^ - Dimethylphenyl - ^ - hydroxy-a-butyltryptophan (18)

A) a-Bromhexanoylbromid und 2,4-Dimethy!phenol werden zu 2,4-Dimethylphenyl-a-bromliesanoat (18a) umgesetzt.A) α-Bromohexanoyl bromide and 2,4-dimethylphenol become 2,4-dimethylphenyl-α-bromliesanoate (18a) implemented.

B) Phloroglucinol, Fatriumnitrit und die Verbindung (18a) werden bei Raumtemperatur in die Verbindung (18b) umgesetzt.B) Phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (18a) converted into the compound (18b) at room temperature.

0) 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (18b) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man 2,4-Dimethylphenyl-5-benzyloxy-abutyl-a-nitro-3~in.äolpropionat (18c) erhält.0) 5-Benzyloxygramine and the compound (18b) are refluxed heated so that 2,4-dimethylphenyl-5-benzyloxy-abutyl-a-nitro-3 ~ in.äolpropionat (18c) is obtained.

D) Die Verbindung (18c) wird in zwei Stufen zu der Verbindung (18) hydriert.D) The compound (18c) is hydrogenated to the compound (18) in two stages.

Beispiel 19Example 19

Benzyl-5-hydroxy-a-propyltryptophan (19)Benzyl-5-hydroxy-a-propyltryptophan (19)

. 909'839/T566 .. 909'839 / T566.

A) α-Bromvalerylbromid und Benzylalkohol.werden zu Benzyl-rcbromvalerat (19a) umgesetzt.A) α-bromovaleryl bromide and benzyl alcohol become benzyl bromovalerate (19a) implemented.

B) Phloroglucinol, Natriumnitrat und die Verbindung (19a) : werden bei Raumtemperatur zti Benzyl-oc-nitrovalerat (19Ii) umgesetzt. B) Phloroglucinol, sodium nitrate and the compound (19a): zti benzyl-oc-nitrovalerate (19Ii) are reacted at room temperature.

G) 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (19b) werden zum Mickfluß erhitzt, so daß man Benzyl-ip-bemzylo^r-a-propyl-a.—nitro-3-indolpropionat (19c) erhält.G) 5-Benzyloxygramine and the compound (19b) are heated to the flow of Mick, so that benzyl-ip-bemzylo ^ r-a-propyl-a.-nitro-3-indole propionate (19c) is obtained.

^ D) Die so gewonnene Verbindung (19c) wird in zwei Stufen "zu ^ der Verbindung (19) hydriert.^ D) The compound (19c) obtained in this way is "to" in two stages ^ the compound (19) hydrogenated.

Beispiel 20Example 20

Phenäthyl-5-hydroxy-a-hexyltryptophan (20)Phenethyl-5-hydroxy-a-hexyltryptophan (20)

A) oc-Bromoctanoylbromid und Phenäthylalkohol weraon. zu Phenäthyl-a-bromoctanoat (20a) umgesetzt. .-■-..A) oc-bromoctanoyl bromide and phenethyl alcohol weraon. to phenethyl a-bromooctanoate (20a) implemented. .- ■ - ..

B) Phloroglucinol, ITatriumnitrit und die Verbindung (20a) ^ v/erden bei Raumtemperatur zu Phenäthyl-oc-nitrooctanoat (20b) umgesetzt.B) Phloroglucinol, Sodium nitrite and the compound (20a) ^ v / earth at room temperature to phenethyl-oc-nitrooctanoate (20b) implemented.

C) 5-Benzyloxygramin und die Verbindung (20b) v/erden zum Rückt fluß erhitzt, so daß man Phenäthyl-5-benzyloxy-oi-hejryl-a-nitro-C) 5-Benzyloxygramine and the compound (20b) v / ground to the back heated river, so that one phenethyl-5-benzyloxy-oi-hejryl-a-nitro-

3-indolpropionat (20c) erhält. ■".-".," ------ 3-indole propionate (20c) is obtained. ■ ".-"., " ------

D) Die so gewonnene Verbindung (20c) wird in zwei Stufen zu der Verbindung (20) hydriert.D) The compound (20c) obtained in this way becomes in two stages the compound (20) is hydrogenated.

Beispiel 21 ----'. Example 21 ---- '.

4-Phe^nbutyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan (21) . ■■". "4-Phenylbutyl-5-hydroxy-α-methyltryptophan (21). ■■ "."

A) a-Brompropionylbromid und 4-Phenyl-1-butanol werden zu 4-Phenylbutyl-a-brompropionat (21a) umgesetzt.A) a-bromopropionyl bromide and 4-phenyl-1-butanol become 4-Phenylbutyl-a-bromopropionate (21a) implemented.

B) Phloroglucinol, Natriumnitrit und die Verbind ting (21a) werden bei Raumtemperatur zu 4-Phenylbutyl-a-iaitropropionat (21b) umgesetzt.B) Phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (21a) are converted to 4-phenylbutyl-a-nitropropionate (21b) at room temperature implemented.

909839/155S BAD ORIGINAL909839 / 155S ORIGINAL BATHROOM

C) 5-Benzylo3cygramin und die Verbindung (21Td) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man 4-Phenylbutyl-5-benzyloxy-o(:-methyl-α-nitro-3-indolpropionat (21 c) erhalt.C) 5-Benzylo3cygramine and the compound (21Td) are refluxed heated so that 4-phenylbutyl-5-benzyloxy-o (: - methyl-α-nitro-3-indole propionate (21 c) received.

D) Die Verbindung (21c) wird in zwei Stufen zu der Verbindung (21) hydriert.D) The connection (21c) becomes the connection in two stages (21) hydrogenated.

Beispiel 22 - ----- -Example 22 - ----- -

Dodecyl-5-hydrory-i,oc-dimethyl tryptophan (22)Dodecyl-5-hydrory-i, oc-dimethyl tryptophan (22)

A) a-Brompropionylbromid und 1-Dodecanol (Laurylalkohol) werden zu Dodecjri-a-brompropionat (22a) umgesetzt.A) be a-bromopropionyl bromide and 1-dodecanol (lauryl alcohol) converted to dodecjri-a-bromopropionate (22a).

B) Phloroglucinol, Natriumnitrit und die Verbindung (22a) werden bei Raumtemperatur zu der Verbindung (22b), Dodecyl-a-nitropropionat umgesetzt.B) Phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (22a) at room temperature to the compound (22b), dodecyl a-nitropropionate implemented.

C) T-Methyl-5-benzyloxygramin und die Verbindung (22b) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man Dodecyl-5-benzyloxy-i ,oc-dimethyl-a-nitro-3-indolpropionat (22c) erhält.C) T-methyl-5-benzyloxygramine and the compound (22b) heated to reflux, so that dodecyl-5-benzyloxy-i, oc-dimethyl-a-nitro-3-indole propionate (22c) is obtained.

D) Die so gewonnene Verbindung (22c) wird in zwei Stufen zu der Verbindung (22) hydriert. 'D) The compound (22c) obtained in this way is hydrogenated in two stages to give the compound (22). '

Beispiel 23Example 23

Äthyl-5-hydroxy-1,2,a-triäthyltryptophan (23)Ethyl-5-hydroxy-1,2, a-triethyltryptophan (23)

Λ) a-Brombutyrylbromid und Äthanol werden zu Äthyl-α-brombutyrat (23a) umgesetzt.Λ) a-bromobutyryl bromide and ethanol become ethyl α-bromobutyrate (23a) implemented.

B) Phloroglucinol, Hatriumnitrit und die Verbindung (23a) werden beijn Raumtemperatur zu Äthyl-α-nitrobutyrat (23b) umgesetzt.B) Phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (23a) converted to ethyl α-nitrobutyrate (23b) at room temperature.

C) 1 ,2-Diäthyl-5-benzylo:xygramin und die Verbindung (23b) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man Äthyl-5-benzoyloxy-i,2,a-triäthyl-a-nitro-3-indolpropionat (23c) erhält.C) 1,2-Diethyl-5-benzylo: xygramine and the compound (23b) are heated to reflux, so that ethyl 5-benzoyloxy-i, 2, a-triethyl-a-nitro-3-indole propionate (23c) is obtained.

D) Die so gewonnene Verbindung (23c) wird in zwei Stufen zu der Verbindun'g (23) hydriert.D) The compound (23c) obtained in this way becomes the in two stages Compound (23) hydrogenated.

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

909839/1556909839/1556

-24-- 190632t-24-- 190632t

Beispiel 24 · -Example 24 -

Butyl^-hyäroxy^-propyl-a-butyltryptophan (24)Butyl ^ -hyäroxy ^ -propyl-a-butyltryptophan (24)

Λ) a-BromhexanoyrbroEiid und 1-Butanol werden zu Butyl-α-bromhexanoat (24a) umgesetzt·. :Λ) a-BromhexanoyrbroEiid and 1-Butanol become butyl-α-bromohexanoate (24a) implemented. :

B) Phloroglucinol, latriumnitrit und die Verbindung (24a) "werden /bei Raumtemperatur zu Butyl-α-nitrohexanoat (24b) umgesetzt, B) Phloroglucinol, latrium nitrite and the compound (24a) "are / converted to butyl α-nitrohexanoate (24b) at room temperature,

0) 2-Propyl-5-benzyloxygramin und die Verbindung (24b) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß mn Butyl-5--ben.zyloxy-2-propy■l-α-butyl-α-nitro—3-indolpropionat (24c) erhält.0) 2-propyl-5-benzyloxygramine and the compound (24b) heated to reflux, so that mn butyl-5 - ben.zyloxy-2-propy ■ l-α-butyl-α-nitro-3-indole propionate (24c) is obtained.

- ■■·■■'" --1 ' D) Die so gev7onnene Verbindung (24c) v/ird in zwei Stufen zu der- ■■ · ■■ '"- 1 ' D) The compound (24c) thus obtained becomes the in two stages

Verbindung (24) hydriert. " ' · Beispiel 25Compound (24) hydrogenated. "'· Example 25

Decyl-5-hyäroxy-1,2-äimethyl-a-pentyltryptophan (25)Decyl-5-hydroxy-1,2-aimethyl-a-pentyltryptophan (25)

A) a-Bromheptanoylbromid und 1-Decanol werden zu Deeyl-a-brom- . heptanoat (25a) umgesetzt.A) a-bromoheptanoyl bromide and 1-decanol become deeyl-a-bromo-. heptanoate (25a) implemented.

B) Phloroglucinol, Hatriumnitrit und die Verbindung (25a) wer-\ den bei Raumtemperatur zu Decyl-a-nitroheptanoat (25b) umgesetzt. ■ : - . . - B) Phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (25a) are converted to decyl a-nitroheptanoate (25b) at room temperature. ■ : -. . -

C) 1,2-Dimethyl-5-benzyloxygramin und die Verbindung-(25b) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man Decyl-5-beiizylöxy-i ,2-di- ' methyl-a-pen.tyl-a-nitro-3-xnaolpropiOnat (25e) erhält. .C) 1,2-dimethyl-5-benzyloxygramine and the compound (25b) are heated to reflux so that decyl-5-beiizylöxy-i, 2-di- ' methyl-a-pen.tyl-a-nitro-3-xnaolpropiOnat (25e) is obtained. .

D) Die so gewonnene Verbindung (25c) v;ird in zwei Stufen zu der Verbindung (25) hydriert. ■ ' . " : : D) The compound (25c) obtained in this way is hydrogenated in two stages to give the compound (25). ■ '. " ::

Beispiel 26 : :: : -^:Example 26: ::: - ^:

Oyclohexyl-5-hyäroxy-1-met:hyl-2.-hexyl-a-butyltryptopl-Lan (26)Oyclohexyl-5-hyäroxy-1-met: hyl-2.-hexyl-a-butyltryptopl-Lan (26)

A) a-Bromhexanoylbromid und Cyclohexanol werden zu Cyclohexyla-lDromhexanoat (26a) umgesetzt. -\- A) a-bromohexanoyl bromide and cyclohexanol are converted to cyclohexyla-1-dromhexanoate (26a). - \ -

B) Phloroglucinol, Fatriumnitrit und die Verbindung (26a) \ίβτ-den bei Raumtemperatur zu Gyclohexyl-a-nitrohexanoat (26b) um-B) Phloroglucinol, sodium nitrite and the compound (26a) \ ίβτ- to give cyclohexyl a-nitrohexanoate (26b) at room temperature.

9098397155690983971556

gesetzt. ·set. ·

G) 1-Methyl~2-hexyl-5-henzyloxygramin und die Verbindung (26h) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man Cyclohexyl-ij-henzyloxy-1-methyl-2-h.exyl-a-'butyl-a-aitro-3-in.äolpropionat (26c) erhält.G) 1-methyl ~ 2-hexyl-5-henzyloxygramine and the compound (26h) are heated to reflux, so that you get cyclohexyl-ij-henzyloxy-1-methyl-2-h.exyl-a-'butyl-a-aitro-3-yne-aeol propionate (26c) is obtained.

D) Die so gewonnene Verbindung (26c) wird in zwei Stufen zu der Verhindung (26) ,hydriert.D) The compound (26c) obtained in this way becomes the in two stages Compound (26), hydrogenated.

Beispiel 27 'Example 27 '

Phenäthyl-5-hyäroxy-1 ,^,oc-tripropyltryptophan (27)Phenethyl-5-hyäroxy-1, ^, oc-tripropyltryptophan (27)

A) a-BrompentanoyrbroEiid und Phenäthy!alkohol werden zu Phenäthyl-oc-hrompentanoat (27a) timgesetzt.A) a-BrompentanoyrbroEiid and Phenäthy! Alcohol become Phenäthyl-oc-hrompentanoat (27a) time set.

B) Phloroglucinol, Fatriuranitrit und die Yerbindung (27a) werden hei Raumtemperatur zu Phenäthyl-oc-nitropentanoat. (27h) umgesetzt. B) Phloroglucinol, Fatriuranitrite and the compound (27a) at room temperature to phenethyl-oc-nitropentanoate. (27h) implemented.

C) 1^-Dipropyl-S-henzyloxygramin und die Verbindung (27h) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man Phenäthyl-5-henzyloxy-i,2, oe-tripropyl-a-nitro-3-indolpropionat (27c) erhält.C) 1 ^ -dipropyl-S-henzyloxygramin and the compound (27h) are heated to reflux so that phenethyl-5-henzyloxy-i, 2, oe-tripropyl-a-nitro-3-indole propionate (27c) is obtained.

D) Die so gewonnene Verbindung (27c) Wird in zwei Stufen zu der Verhindung (27) hydriert.D) The compound (27c) obtained in this way becomes the Compound (27) hydrogenated.

Beispiel 23Example 23

Phenyl-5-hydroxy-1,2,a-trimethyltryptophanPhenyl-5-hydroxy-1,2, a-trimethyltryptophan

A) a-Brompropionylhromid und Phenol v/erden zu Phenyl-a-hrom- . propionat (28a) umgesetzt.A) a-bromopropionylhromide and phenol v / ground to phenyl-a-hrom-. propionate (28a) implemented.

B) Phloroglucinol, Hatriumhitrit und die Verhindung (28a) werden hei Raumtemperatur zu Phenyl-a-ni"tropropionat (28h) umgesetzt. B) phloroglucinol, sodium hitrite and the prevention (28a) reacted at room temperature to phenyl-a-ni "tropropionate (28h).

G) 1,2-Dimethyl~5-henzyloxygramin und die Verbindung(28h) werden zum Rückfluß erhitzt, so daß man Phenyl-5-henzyloxy-i,2,atrimethyl-a-nitro-3-indolpropionat (28c) erhält.G) 1,2-Dimethyl ~ 5-henzyloxygramine and the compound (28h) are heated to reflux, so that one phenyl-5-henzyloxy-1,2-atrimethyl-a-nitro-3-indole propionate (28c) is obtained.

D)' Die so gewonnene Verhindung (28c) wird in zwei Stufen zu derD) 'The connection (28c) thus obtained becomes that in two stages

909839/1556 >909839/1556>

Verbindung (28) hydriert. 'Compound (28) hydrogenated. '

Beispiel 29Example 29

p-!Tolyl-5-b.yä-roxy-1 ,2-ditiutyl-a-äthyltryptophanp-! Tolyl-5-b.yä-roxy-1,2-ditiutyl-a-ethyltryptophan

A) a-Brombutyiylbromid und. p-Oresol werden su p-LOlyl-a-brombutyrat (29a) umgesetzt.A) a-bromobutyiyl bromide and. p-Oresol are su p-LOlyl-a-bromobutyrate (29a) implemented.

B) Phloroglucinol, natriumnitrat und die Verbindung (29a) v/erden" bei Raumtemperatur zu p-Tolyl-oc-nitrobutyrat (291:) umgesetzt, B) Phloroglucinol, sodium nitrate and the compound (29a) v / earth "converted to p-tolyl-oc-nitrobutyrate (291 :) at room temperature,

G) 1 ,2-Dibutyl-5-benzyloxygramin und die Verbindung (29b) v/erden zum Rückfluß erhitzt, so daß man p-2olyl-5-'beni:ylo:cy-1 ,2-dibutyl-a-äthyl-a-nitro-5-indolpropionat (29c) erhalt.G) 1,2-Dibutyl-5-benzyloxygramine and the compound (29b) v / ground heated to reflux, so that p-2olyl-5-'beni: ylo: cy-1, 2-dibutyl-a-ethyl- a-nitro-5-indole propionate (29c) received.

D) Die so gewonnene Verbindung (29c) v;ird in zwei stufen zu der Verbindung (29) hydriert. .D) The compound (29c) obtained in this way becomes the in two stages Compound (29) hydrogenated. .

In derselben Weise können weitere Ester von 5-Hy v-03cy-cx-(n.ied. ) alkyltryptophanen gewonnen werden, indem man die entsprechenden 2ster von 5-Benzyloxy-oc-(nied. )alkyl-a-nitro-3-indOlr)rox>ionsäuren wie angegeben hydriert, folgende weitere Verbindungen lassen sich gewinnen:In the same way, further esters of 5-Hy v-03cy-cx- (n.ied.) alkyltryptophans can be obtained by taking the appropriate 2nd of 5-benzyloxy-oc- (lower) alkyl-a-nitro-3-indOlr) rox> ionic acids Hydrogenated as indicated, the following additional compounds can be won:

Benzyl-5-hydroxy-1,2-äiisopropyl-a-pentyltryptophan; Phenäthyl-5-hydroxy-i ^,a-trimethyltryptophan; .'."■=Benzyl-5-hydroxy-1,2-isopropyl-a-pentyltryptophan; Phenethyl-5-hydroxy-i ^, a-trimethyltryptophan; . '. "■ =

3-Phenylpropyl-5-hydroxy-1 ,2,a-triäthyltryptophan; 4-Phenylbutyi-5-hydroxy-1,2-diäthyl-a-hexyltryptophan; Phenyl-5-hydroxy-1-hexyl-a-methyltryptophan; Gycloheptyl-^-hydroxy-a-hexyltryptophanj Gyelohexyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan;3-phenylpropyl-5-hydroxy-1,2, a-triethyltryptophan; 4-phenylbutyi-5-hydroxy-1,2-diethyl-a-hexyltryptophan; Phenyl-5-hydroxy-1-hexyl-a-methyltryptophan; Gycloheptyl - ^ - hydroxy-a-hexyltryptophanj Gyelohexyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan;

Cyclopentyl-5-hydroxy-i,a-dimethyltryptophan; , -Cyclopentyl-5-hydroxy-i, a-dimethyltryptophan; , -

Gyclobutyl-5-hydroxy-2,a-diisobutyltryptophan; Cyclopropyl-5-hyäroxy-i,a-diäthyltryptophanj Octyl-5-hydroxy-a-butyltryptophan; ■Glyclobutyl-5-hydroxy-2, a-diisobutyltryptophan; Cyclopropyl-5-hydroxy-i, a-diethyltryptophanj Octyl-5-hydroxy-a-butyltryptophan; ■

Fonyl-5-hydroxy-1 ,oc-dlbutyltryptophan; _"■'.■ Fonyl-5-hydroxy-1, oc-dlbutyltryptophan; _ "■ '. ■

Decyl-5-hydroxy-2,a-dimethyltryptop:han; Unäecyl-5-hyäroxy-1 , ^-diäthyl-oi-pentyltryptcphaa; Dodecyl-5-hydroxy-i^-dipropyl-a-hexyltryptophan; ν ·Decyl-5-hydroxy-2, a-dimethyltryptop: han; Unaecyl-5-hydroxy-1, ^ -diethyl-oi-pentyltryptcphaa; Dodecyl-5-hydroxy-1-4-dipropyl-a-hexyltryptophan; ν

90 9839/15 58 BAD90 9839/15 58 BATHROOM

Methyl-5-hyäroxy-1,2-äiisolDutyl-a-buty !tryptophan; 2,4— Xylyl-5-hydro:xy-1 -isopropyl-oc- äthyltryptophan; 3 j 5-2yl3rl-5-b.yäro:ry-1 -propyl-oo-äthyl tryptophan.; 3,5-Diäthylphenyl-5-hydi"o:x:y-1 -butyl-(X-methyltryptophan u.a.Methyl-5-hydroxy-1,2-aiisole-butyl-a-buty-tryptophan; 2,4- xylyl-5-hydro: xy-1-isopropyl-o-ethyltryptophan; 3 j 5-2yl3 r l-5-b.yäro: ry-1-propyl-oo-ethyl tryptophan .; 3,5-diethylphenyl-5-hydio: x: y-1-butyl- (X-methyltryptophan et al

Diese Verbindungen können mit den in Beispiel 4 beschriebenen Methoden in die optisch aktiven lOrmen getrennt werden; die letzteren können anstelle der racemischen Gemische verwendet werden.These compounds can be separated into the optically active ions using the methods described in Example 4; the the latter can be used in place of the racemic mixtures will.

In der in Beispiel 1 beschriebenen Ueise können die Säureanla- · gerungssalae der genannten 5-Hyäroxy-a-alkyltryptoph.anester der ITormel II hergestellt werden, indem man den ausgewählten Ester und die ausgewählte Säure in stöehiometrischen Mengen miteinander reagieren läßt.In the way described in Example 1, the acid plant · gerungssalae of the mentioned 5-Hyäroxy-a-alkyltryptoph.anester der ITormel II can be prepared by adding the selected ester and allowing the selected acid to react with one another in stoichiometric amounts.

In den folgenden Beispielen wird die Verwendung von lthyl-5-hyäroxy-a-methyltryptophan erläutert. Anstelle dieser Verbindung können auch andere Verbindungen der Pormel II in entsprechender ITeise verwendet werden.The following examples use ethyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan explained. Instead of this connection, other compounds of Pormel II can also be used in a corresponding manner It can also be used.

Beispiel 30Example 30

[Tabletten[Tablets

20.000 gekerbte Tabletten für die orale Verabreichung, von denen jede 50 mg ilthyl-5-hyäroxy-a-methyltryptophan enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:20,000 notched tablets for oral administration, of which each containing 50 mg of ethyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan made from the following components:

ithyl-S-hydroxy-a-methi^ltryptophan 1000 gethyl-S-hydroxy-a-methi ^ ltryptophan 1000 g

Stärke, U.S.P. . 350 gStarch, U.S.P. . 350 g

Talkum, U.S.P. 250.gTalc, U.S.P. 250 g

Oalciumstearat 35 gCalcium stearate 35 g

Das mikronisierte, d.h. fein zerkleinerte lthyl-5-hydroxy-a-meth^. tryptophan wurde mit einer 4$igen.(G/V) wäßrigen Lösung von Methylcellulose U.S.P. (1500 ep) granuliert. Zu den getrockneten Körnchen wurde die Mischung der übrigen .Bestandteile gege-The micronized, i.e. finely ground ethyl-5-hydroxy-a-meth ^. tryptophan was mixed with a 4% (w / v) aqueous solution of Methyl cellulose U.S.P. (1500 ep) granulated. To the dried The mixture of the remaining ingredients was added to the granules.

:'^^- 909839/1556 : '^^ - 909839/1556

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

ten; das schließlich, erhaltene Gemisch wurde in --3JaI)I et ten ..geeigneten Gewichts gepreßt* Eine zufriedenstellende klinische Wirkung läßt sich bei Erwachsenen mit Bluthochdruck mit einer Tablette erreichen; die Gabe kann, falls erforderlich-t in 4 " Stunden wiederholt werden, unter milderen Bedingungen ist eine halbe Tablette ausreichend. " ' . .."."::th; the mixture finally obtained was compressed into a suitable weight. * A satisfactory clinical effect can be achieved in adults with high blood pressure with one tablet; the administration may, if necessary - "are repeated hours, under milder conditions is half a tablet sufficient." t 4 '. .. "." ::

Beispiel 31Example 31

KapselnCapsules

20.000 zv/eiteilige Hartgelatinekapseln für die. orale Verwendung, von denen jede 10 mg iithyl-5-hydroxy-a-metliyltryptOphan enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 20,000 two-part hard gelatin capsules for the. oral use, each of which contained 10 mg of iithyl-5-hydroxy-a-metliyltryptOphan were made from the following ingredients:

Äthyl-5-hyäroxy-a-methyltryptophan 200 g ^Ethyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan 200 g ^

lactose, U.3.Γ. · 1000 glactose, U.3.Γ. 1000 g

Stärke, U.S.P. -, ; ■- 300 g '■_::'■" '"--",-Starch, USP -,; ■ - 300 g '■ _ ::' ■ " '" - ", -

Talkum, TJ.S.P. / 65 g ; ;Talc, TJ.S.P. / 65 g; ;

Oalciumstearat · .25 gCalcium stearate · .25 g

Das mikronisierte Äthyl-5~hydroxy-a-methyltryptophan wurde ,mit der Stärke-Lactose-Mischung und dann mit Talkum und Calciumstearat vermischt. Das fertige Gemisch wurdeinbekannter¥e,ise verkapselt. Tiermal täglich eine Kapsel dient zur PLegulierung :: von Hochdruckauständen. ' ; : ■ ■-The micronized ethyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan was mixed with the starch-lactose mixture and then with talc and calcium stearate. The finished mixture was encapsulated in the familiar ¥ e, ise. Tiermal one capsule daily is used to PLegulierung: from Hochdruckauständen. '; : ■ ■ -

Kapseln, welche 25, 50 bzv^. mg lthyl-5-hydro3cy-a-methyltrypt-O-pahn enthielten, wurden hergestellt, indemman 500, ^000: bzw> 2000 g anstelle der 200 g in der vorstehenden Rezeptur verwendete. -..-"."" ■ /-: Capsules, which 25, 50 or ^. mg of ethyl-5-hydro3cy-a-methyltrypt-O-pahn were prepared by using 500, ^ 000 : or> 2000 g instead of the 200 g in the above formulation. -..- ".""■ / -:

Beispiel 32 /."'.' :; : ::: ::\: ' Example 32 /. "'.' :;:: :::: \ '

Ueich-elastische Kapseln - ,■-.-,"■■;:;-. '-'/: /. ' Flexible capsules -, ■ -.-, "■■;:; -. '-' /: /. '

Einteilige weich-elastische Kapseln für die orale Verwehdüng, von denen jede 5 mg Athyl-5-hydro:icy-a-methyltryptophan ent— hielt, wurden in üblicher T/eise hergestellt, indem man zunäctistOne-piece, soft-elastic capsules for oral use, each of which contained 5 mg of ethyl-5-hydro: icy-a-methyltryptophan, were made in the usual way by first being

§#3 9 /> 5 5 e§ # 3 9 /> 5 5 e

das pulvrige aktive Material in einer ausreichenden Menge Mais-Öl dispergierte, um das Material in einen für die Einkapslung brauchbaren Zustand su bringen.the powdery active material in a sufficient amount of corn oil dispersed the material in one for encapsulation bring usable condition su.

Beispiel 33Example 33

Wäßriges PräparatAqueous preparation

Ein wäßriges Präparat für die orale Verwendung, von welchem je 5 ml 500 'Λ^· Ü.thyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan-Hydrochlorid enthielt^1 wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:An aqueous preparation for oral use, of which 5 ml of 500 'Λ ^ · Ü.thyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan hydrochloride contained ^ 1 was prepared from the following ingredients:

Äthyl-^-hydroxy-a-methyltryptophan-IIydrochlorid 1'0OO gEthyl - ^ - hydroxy-a-methyltryptophan-IIydrochlorid 1,0OO g

Methylparaben,- U.S.P. 7,5 gMethyl paraben, - U.S.P. 7.5 g

Propylparaben, TJ.S.P. " 2,5 gPropyl paraben, TJ.S.P. "2.5 g

Saccharin-Hatrium 12,5 £Saccharin Sodium £ 12.5

Batriumeyclamat 2,5 gSodium eclamate 2.5 g

Glycerin , 3000 mlGlycerin, 3000 ml

Tragacanth-Pulver 10 gTragacanth powder 10 g

Orangenölaroma 10 gOrange oil flavor 10 g

P.D. und C. Orange-Parbstoff 7,5 gP.D. and C. orange paraffin 7.5 g

Entionisiertes Wasser ad 10000.mlDeionized water ad 10000 ml

Beispiel 34 . ■Example 34. ■

Parenterale SuspensionParenteral suspension

Sine sterile vzäßrige Uaspension, die für die intramuskuläre Injektion geeignet ist und die je ml 50 mg Äthyl-5-hydrozy-amethyltryptophan enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Sine sterile aqueous uaspension intended for intramuscular injection is suitable and the 50 mg ethyl-5-hydrozy-amethyltryptophan per ml contains, is made from the following components:

Polytithylenglykol 4000, U.S.P. Hatriumchloiä
Polysorbat 80, U.S.P. ITatriummetabisulfit
Methylparaben, TJ.S.P. Pro£jylparaben, U.S.P. 2Lthyl-5-hydroxy-a-methyl tryptophan
Polyethylene Glycol 4000, USP Hatriumchloiä
Polysorbate 80, USP ITodium metabisulfite
Methylparaben, TJ.SP Projylparaben, USP 2Lthyl-5-hydroxy-a-methyl tryptophan

909839/1556909839/1556

3 g3 g 0,9 g0.9 g 0,4 g0.4 g 0,1 g0.1 g 0,18 g0.18 g 0,02 g0.02 g 5 g5 g BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

T/iasser zur Injektion ad 100 ml ; T / iasser for injection ad 100 ml;

Beispiel 35 "Example 35 "

Viäßrige-Lösung - . -Aqueous solution -. -

3ine wäßrige Lösung für die orale Verwendung,,von der, je 5 ml 200 mg Äthyl-5-hydroxy-a-methyltryptophanHiydroehlorid enthalten, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:3 an aqueous solution for oral use, of which, 5 ml each Contain 200 mg ethyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan hydrochloride, is made from the following components:

ithyl-S-hydroxy-a-methyltryptophan-Hydrochlorid 4-0 g~ jL Entionisiertes 'fässer ad 1000 mlIthyl-S-hydroxy-a-methyltryptophan hydrochloride 4-0 g ~ jL Deionized barrels up to 1000 ml

Beispiel 36Example 36

Parenterale Lösung .Parenteral solution.

Eine sterile wäßrige Lösung für intravenöse oder intramuskuläro •InjektipnÄron der je 2 ml 100 mg Äthyl-5-hydro:c-r-o:-nethyltryptophan-Hyärochlorid enthalten, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:A sterile aqueous solution for intravenous or intramuscular • Injectables containing 2 ml 100 mg ethyl-5-hydro: c- r -o: -nethyltryptophan-hydrochloride is made from the following components:

Äthyl-5-hydrox5r-a-methyltryptopl/ a-Hydrochlorld 50 g, ChlorlDutanol 3 gEthyl-5-hydrox5 r -a-methyltryptopl / a-Hydrochlorld 50 g, ChlorlDutanol 3 g

\iasser zur Injelrtion ad 1000 ml -.-.Water for injection to 1000 ml -.-.

W Beispiel 37 / / W example 37 / /

Kapseln ■Capsules ■

1000 Hartgelatinekapseln für den oralen Gebrauch, von denen jede 25 mg Ätnyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan und 25 ngHydrochlorthiazid enthält, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:1000 hard gelatin capsules for oral use, each of which 25 mg ethyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan and 25 ng hydrochlorothiazide contains, were made from the following components:

Äthyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan 25 gEthyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan 25 g

Hydrochlorthiasid 25 gHydrochlorothiasid 25 g

Stärke ' 125 g.Starch '125 g.

Talkum ■ '25 gTalc ■ 25 g

llagnesiumstearat 15 gllagnesium stearate 15 g

909839/1556 BAD ORieiNAU909839/1556 BAD ORieiNAU

Zwei- hin viermal täglich eine Kapsel ist zur Behandlung mäßiger "bis schwerer Hochdruckzustände "bei erwachsenen menschlichen Patienten günstig.One capsule two times four times a day is more moderate for treatment "to severe hypertension" in adult human Patients favorably.

Beispiel 38Example 38

KapselnCapsules

1000 TIartgelatine!:apseln für die orale Verwendung-, von denen jode 25 mg Athyl-5-hydroxy-a-methy!tryptophan, 25 mg Hydrochlorthiasid, 0,1 mg P.enorpin und 400 mg Kaliumchlorid enthält, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:1000 TIartgelatine!: Capsules for oral use, of which iodine contains 25 mg of ethyl-5-hydroxy-a-methy! Tryptophan, 25 mg of hydrochlorothiasid, 0.1 mg of P.enorpin and 400 mg of potassium chloride, were made from the following ingredients :

''"thyl^-hydroxy-nr-ncthyltryptophan 25 g'' "thyl ^ -hydroxy-nr-ncthyltryptophan 25 g

Hydro chlor t hi asicl 25 gHydro chlor t hi asicl 25 g

llcserpin · . 0,1 gllcserpin ·. 0.1 g

ICaliumchlorid 400 gI potassium chloride 400 g

Talkum ' 75 gTalc 75 g

T-Tagneniunr;tearat 20 gT-Tagneniunr; tearat 20 g

Ein oder z\ie± llapceln täglich sind sur lrerminderung von Hochdruclrauständen günntig»Sur l r ermin alteration is one or z \ ie ± llapceln daily günntig of Hochdruclrauständen "

Beispiel 39Example 39

TablettenTablets

10.000 Satletten für die orale Verwendung, von denen jede 25 mg ?lthyl-5-hyäro3cy-a-methyltryptophan und 2,5 mg Mecamylamin enthält, Λ-rarden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:10,000 satellites for oral use, 25 mg each contains? lthyl-5-hyäro3cy-a-methyltryptophan and 2.5 mg mecamylamine, Λ-rarden made from the following components:

iithyl-5-hydroxy-oc-methyltryptophan 25Ogiithyl-5-hydroxy-oc-methyltryptophan 25Og

Ilecamylamin 25 gIlecamylamine 25 g

Lactose . . 1200 gLactose. . 1200 g

Haisstärke 500 gShark strength 500 g

Tallrum . 500 gTallrum. 500 g

Galciumstearat 25 gCalcium stearate 25 g

Die pulvrigen Beatandteile wurden sorgfältig vermischt und zu Brocken zusammengepreßt. Die Brocken wurden granuliert; dieThe powdery Beatand parts were carefully mixed and closed Chunks pressed together. The chunks were granulated; the

-v:.;, ., 809839/1.556 BAD 0R1(älNAL -v :. ; ,., 809839 / 1.556 BAD 0R1 (älNAL

Körnchen wurden, au Tabletten verpreßt» Zur Verringerung- von ·■ Hochdruckaustänäen bei menschlichen Erwachsenen· wurde Je' eine Tablette ein- "bis viermal täglich nach den Mahlzeiten verabreicht. Granules were compressed into tablets »To reduce · ■ High pressure build-ups in human adults · became one Tablet administered one "to four times a day after meals.

Beispiel 40Example 40

Tabletten : 'Tablets : '

10.000 gekerbte- Tabletten für die orale Verwendung, von denen jede 10 mg Xthyl-5-hyäroxy-a-methyltryptophan und 200 mg ■ Meprobamat enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 10,000 scored tablets for oral use, of which each 10 mg Xthyl-5-hyäroxy-a-methyltryptophan and 200 mg ■ Containing meprobamate were made from the following ingredients:

Äthyl~5-hydroxy-a-methyltryptophan 100 gEthyl ~ 5-hydroxy-a-methyltryptophan 100 g

Meprobamat ■ 2000 gMeprobamat ■ 2000 g

Stärke . .: . / 35OgStrength . .:. / 35Og

Talkum . 250 gTalc. 250 g

OalciumstearatCalcium stearate

Zur Behandlung von Hoohdruckzuständen verwendet man je eine Kapsel viermal täglich. ■ ■ .One each is used to treat high pressure conditions Capsule four times a day. ■ ■.

Beispiel 41- ■Example 41- ■

Tabletten . :Tablets. :

10.000 Tabletten für die orale Verwendung, von denen jede 25 mg lthyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan und 40 mg Athoxzolamid enthält, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 10,000 tablets for oral use, each of which is 25 mg ethyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan and 40 mg athoxzolamide was made from the following ingredients:

Äthyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan 250 gEthyl-5-hydroxy-a-methyltryptophan 250 g

Äthoxzolamid . 400 gEthoxzolamide. 400 g

Lactose 1200 gLactose 1200 g

Maisstärke 500 gCorn starch 500 g

Talkum 500 gTalc 500 g

GalcirmiBtearat . 25 gGalcirmiBtearate. 25 g

Die gepulverten Bestandteile wurden sorgfältig vermischt und su Brocken. verp:?eßt» Die Brocken wurden granuliert; die Kör-n-The powdered ingredients were thoroughly mixed and su chunks. verp:? eats "The chunks were granulated; the grain

903839/15 56 - '903839/15 56 - '

chen wurden zu Tabletten verpreßt. Zur Bekämpfung von Hochdruckzustänäen "bei menschlichen Erwachsenen wuräe je eine Tablette zwei- "bis viermal täglich verabreicht.Chen were compressed into tablets. To combat high pressure conditions "In human adults there would be one tablet each administered two to four times a day.

90 9 839/15 5690 9 839/15 56

Claims (11)

in welcher R1 und R2 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R~ ebenfalls Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,und R- Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, alkylsubstituierte Phenylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit 7 &is 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, einschließlich der Säureanlagerungssalze derselben. in which R 1 and R 2 are hydrogen or alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, R ~ also alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, and R- alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl groups with 3 to 8 carbon atoms, phenyl, alkyl-substituted phenyl groups or phenylalkyl groups with 7 & is 10 carbon atoms including acid addition salts thereof. 2) Äthyl-5>3>hyäroxy-a-methyltryptophan gemäß Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 Wasserstoff, R, Methyl und2) ethyl-5 >3> hyäroxy-a-methyltryptophan according to claim. 1, characterized in that R 1 and R 2 are hydrogen, R, methyl and R. Äthyl bedeuten.R. mean ethyl. 3) Äthyl-5-hydroxy-a-äthyltryptophan gemäß Anspruch 1, dadurch" gekennzeichnds, daß R- und R2 Wasserstoff und R^ und R^, Äthyl bedeuten.3) ethyl-5-hydroxy-a-äthyltryptophan according to claim 1, characterized in that R- and R 2 are hydrogen and R ^ and R ^ are ethyl. 4) Octyl-5-hydroxy-a-methyltryp.tophan gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 Wasserstoff, R^ Methyl und R. Octyl bedeuten. " ■4) Octyl-5-hydroxy-a-methyltryp.tophan according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 are hydrogen, R ^ are methyl and R. Octyl. "■ 5) Äthyl-5-hydroxy-a-isopropyltryptophan gemäß Anspruch 1, dadiDEh gekennzeichnet, daß R1 und R2 Wasserstoff, R, Isopropyl und5) ethyl-5-hydroxy-a-isopropyltryptophan according to claim 1, dadiDEh characterized in that R 1 and R 2 are hydrogen, R, isopropyl and R. Äthyl bedeuten.R. mean ethyl. 6) Äthyl-5-hydroxy-a-butyltryptophan gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 Wasserstoff, R^ Butyl und R. Äthyl bedeuten.6) ethyl-5-hydroxy-a-butyltryptophan according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 are hydrogen, R ^ butyl and R. are ethyl. -.-■■; "■■;" :r '■- 909839/1556 - '-'. ■' . - "■■-.- ■■; "■■;" : r '■ - 909839/1556 -' - '. ■ '. - "■■ 7) Ä'thyl-C^^-hydroxy-a-methyltryptophan. -7) Ethyl-C ^^ - hydroxy-a-methyltryptophan. - 8) Äthyl-(D)-5-hyäroxy-a-methyltryptophan.8) Ethyl- (D) -5-hydroxy-a-methyltryptophan. 9) Pharmazeutisches Präparat, welches in einer Einheitsdosierungsform pro Einheit etwa 5 "bis etwa 500 mg einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 in Verbindung mit einem pharmazeutischen trägermaterial enthält.9) Pharmaceutical preparation which is in a unit dosage form per unit about 5 "to about 500 mg of a compound according to claims 1 to 4 in connection with a pharmaceutical carrier material. 10) Präparat nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich noch ein Biuretikum enthält..10) preparation according to claim 9 »characterized in that it is additionally still contains a biuretic .. 11) Verfahren, zur Herstellung von Estern des 5~Hydroxy-oc-alkyl-11) Process for the preparation of esters of the 5 ~ hydroxy-oc-alkyl- tryptophanetryptophane der
HO.
the
HO.
Formelformula IiIi II. t
-IL.'
t
-IL. '
H
σ
H
σ
H
J-J*
H
YY *
^ . .^. .
.GOOR, II.GOOR, II in welcher R^ und R2 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R3 ebenfalls Alkylgruppen mit. 1 bis^Kohlenstoffatomen und Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl—, alkylsubstituierte Phenylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ester der 5-Beazyloxy-oc-(niederes. alkyl)-a-nitro-3-inäolpropionsäure der Formelin which R ^ and R 2 are hydrogen or alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, R3 also having alkyl groups. 1 to ^ carbon atoms and R » mean alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl groups with 3 to 8 carbon atoms, phenyl, alkyl-substituted phenyl groups or phenylalkyl groups with 7 to 10 carbon atoms, characterized in that an ester of the 5-beazyloxy-oc- ( lower. alkyl) -a-nitro-3-yneolpropionic acid of the formula G6H5GH2OG 6 H 5 GH 2 O in welcher R1, R2, R^ unä R. die bereits angegeben^- - 'in which R 1 , R 2 , R ^ and the above mentioned ^ - - ' 909839/1556909839/1556 BAD ORIGINALBATH ORIGINAL SS -";;■SS - ";; ■ haben, (1) In Gegenwart ein.es Platihoxydkatalysators und anschließend (2) in Gegenwart eines Palladium-auf^Kohle~Kata~ Ij^sators hydriert und dabei die Verbindung der Pormel II
erhält.
have, (1) hydrogenated in the presence of a platinum oxide catalyst and then (2) in the presence of a palladium-on-carbon catalyst, thereby forming the compound of formula II
receives.
The Upjohn Company
Ealaiaazoo, Mich., Y.St."A,
The Upjohn Company
Ealaiaazoo, Mich., Y.St. "A,
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