DE1695638A1 - 5-[(Aryldehydropiperidyl- und Aryldehydropyrrolidyl)-niederes alkyl]-2-oxazolidinone,sowie deren Herstellung - Google Patents

Description

/Df. Walter Beil ι c q c c ι ο

Dr.Hans JoaAn; Wulff ₀ . , 4967

Frankfurt a. M.-Höchit

ddoeä 58 - TeL 3126 4S»

unsere Nr, 13 899

A_eH. Robins Company Incorporated Richmond - Virginia VStA₀

iW - GR¹R' - CH - (OHR") - GHR" - W uV

I i ⁿ ^y

η 1 oder 2

ti Cycloalkyl, theuylalkyl oner aubtitituiortea Phenylalkyl_f

209810/1767 ^₀ ORIGINAL

5-/rAryldehydropiperidyl~ und Aryldehydrop2/rrolidyl)-niederes alkyl7-2-oxazolidinone sowie deren Herstellung

Diese Erfindung betrifft 5-(substituierte niedere Alkyl)-2~oxazolidinone insbesondere 5-^rAryldehydropiperidyl- und Aryldvhydropyrrolidyl)-niederes alkylJ-S-oxazolidinone, sowie deren f; er s teilung,

Yon besonderer« Interesse sind die 5~/2-(3- und 4-Hienyl-3,4- M dehydropiperidyl)-äthyl7-2-oxazolidinone, die entsprechenden 5-/2-(3-Phenyl-3,4~deh7dropyrrolidyl)-äthyl7-2-oxazolidinone, sov/ie deren Säuejradditionssalzep

Die Erfindung betrifft insbesondere 5-/Γ3- und 4-I'henyldehydropiperidyl- und 3-Phenyldehydropyrrolidyl)-niedere Alkyl7-2-oxa-7.Ο.Ί idinone der al ige; t einen Formel:

"² ~ 1S95&3S

vorzugsweise Wasserstoff oder niederes Alkyl,

B.¹ Methyl» /vorzugswe is e Wassers toff _t

R" Methyl, vorzugsweise Wasserstoff,, :

-IuJ einen heterocyclischenRing, bestehend aus 2,5-Dehydro- pyrrolidyl _r 3,4-Behydrösyrrolidyl, 2,3-Dehydropiperidyl und 3_r4-Dehydropiperidyl und

A einer Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe die an ein Kohlenstoffatom der Doppelbindung des Ringes oder in Position 2 oder 4- des Heterocyclischen Singes gebunden ist, -wobei die restlichen Valenzen der Kohleiistoffatome im heterocyclischen Ring durch Wasserstoff · oder 0—4- Methylgruppen gesättigt sind, sowie Säureadditionssalze derselben, /

Da die Möglichkeit besteht,: dass auf G-rund derGegenwart des/ heterocyclischen Ringes cis-trans Isomere vorliegt, soll die vorstehende Formel und diese Erfindung die individuelle Isomeren, sowie deren isomeren Gemische einschließsen,

Die Verbindungen gemäss Formel (I) sind hauptsächlich wirksani als effektive Beruhigungsmittel« Verbindungen, Vielehe das angriffslustige Verha-jten von Kampf maus en/KLb ekleren, werden als effektive Beruhigungsmittel klassifiziert» (Yen, G„Y_e und Mitarbeiter, Arch» Int »Pharmacödyn»^^: 179(1959))»

Die Verbindungen dieser Srfiiidung besitzen diese Eigenschaft in einem hohen Masse und sind deshalb als effektive Beruhigungsmittel klassifiziert» .

Die Definitionen der in der jormel I enthaltenen Symbole, haben in vorliegender Anmeldung folgende Bedeutung.

Ein "substituierter Phenylrest" ist ein Phenylrest,._der durch einen Rest oder durch Reste substituiert ist, welche nicht reaktionsfähig sind oder sich unter den Reaktionsbedingungen in irgendeiner anderen Weise an derselben beteiligen, wie ζ»Β» Nitro-, niedere Alkoxy—, niedere Alkylmerkapto-, niedere Älksrl-, niedere Dialkylamino-, Hj^draxy-, 'i'rifluoromethylreste oder Halogenatomeο Sie substituierten Phenylreste enthalten Vorzugs-

2-09-81 p/i

BAD

weise nicht mehr als 1-3 der vorstehenden Substituenten; diese Substituenten können sich ausserdem in verschiedenen Positionen des Phenylringes "befinden und* im Falle, dass mehr als ein Substituent vorhanden ist, können'diese entweder gleich oder verschieden sein, und können steh in verschiedenen Positionskombinationen, welche zueinander in Beziehung stehen, befinden»

Die niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, jaiedere Alkylmerkapto- und niedere Bialkylaraino Substituenten haben jeder vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff atome, die gerad-oder verzvieigtkettig sein können.

Eine Gesamtzahl von 9 Kohlenstoff atomen- in allen Ringsubstituenten, die eine Gesamtzahl von 15 Kohlenstoffatomen im Rest ergeben, ist da_B bevorzugte Maximum» ....'.

Der Ausdruck "niederes Alkyl", betrifft gerad- und verzweigtkettige Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise jedoch mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen? Beispiele sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-,, Isopropyl—, Butyl-, sek.Butyl-, + t_e —, Am3rl—, Isoämyl—, Hexyl-, Heptyl- oder Cctylgruppen.

Eine "niedere Alkyoxy" — Sruppe hat die Pormel niederes

Der Begriff "Cycloalkyl", betrifft cyclische Alkylreste mit 3-9 Kohlenstoffatomen_o Beispiele sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, -^ropylcyclohexyl-, Äthylcyclopentyl-, -^ropylcyclopentyl-, Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppene

Der Begriff "Pheirylalkyl" betrifft niedere Alkyl-substituierte mo· nocarboxyxiische Arylgruppen wie z_e3_e Benzyl—, Phenäthyl-, I-iethylgfebenzyl- oder Phenpropyl-Grruppen«

"Substituierte Phenj^lalkyl¹¹ — gruppen können alle diese Substituenten enthalten, sowie Variationen derselben, wie sie vorstehend als "substituierte Phenylreste angegeben sind.

Unter Halogen versteht man vorzugsweise ein Halogenatom mit einem Atomgewicht, das 80 nicht übersteigt; Chlor und Fluor sind bevorzugte Halogene«,

2 0 9 810 /1 7 6 7 bad original

Herstellungsverfahren

Die Verbindungen der Formel (I) können nach folgendem, allgemeinem Schema hergestellt werden:

Eine Anfangsoxazolidinonverbindung der Formel

- GR¹R' _ CH - (OHR")« - CHR" -X (X)

CO : · -O

worin E> R' und R" die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben,

η 1 oder 2 und

X ein Halogenatom bedeuten, wird in einer herkömmlichen HaIo genverdrängungsreaktion mit einer Verbindung der Formel:

■ H : κ uV A (XI)

worin ._■..■.-

-N uJ- A den Rest des Moleküls darstellt, welches in die Alkylkette in Position 5 des Oxazolidonringps eingeführt werden soll umgesetzt wodurch Halogenwasserstoff abgespalten wird.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemassen Verbindung besteht darin, dass man (I) eine Verbindung der Formel: .

RN- CR'R' - CH - (CHR") - CHR" -

I I ⁿ

CQ- 1 :—.0

worin R, R¹ und R" vorstehende Bedeutung haben und -U Sj einen Pyrrolidyl- oder Piperidylrest

A . einen Phenyl* oder substituierten Phenylrest, gebunden an ein Kohlenstoffatom in Position 3 oder 4 des heterocyclischen Ringes bedeuten und

OH an das gleiche Kohlenet off atom wie A, gebunden ist, und die restlichen Valenzen der Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes durch Wasserstoff oder 0-4 Methylgruppen gesättigt sind

"2t)B81:0/t?6-7:.-

wobei wenigstens eines.der Kohlenstoffatome im Hing, das dem "Kohlenstoffatom, welches die A und OH-ffruppen trägt, benachbart . ist, mindestens ein Wasserstoffatom trägt, mit Hilfe einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) dehydrati- .

sierto . ' ........

Diese Anfangsverbindungen werden aus den entsprechenden gesättigten cyclischen Hydroxyaminerbindungen und dem gewünschten .5-(2-Halogenalkyl)-2-oxazolidinon (X) wiederum mit Hilfe der her-, kömmlichen -Halogenverdrängungsreaktion hergestellt.

Weitere -Einzelheiten,- sowohl für die Halogenverdrängung, als auch für die Hydrolyse werden nachstehend angegebene.

Falls R in Formel (XX) Benzyl ist, kann gegebenenfalls dasselbe mit Hilfe eines Alkalimetalles, Z₀B₀ Natrium und flüssigem Ammoniak in Wasserstoff umgewandelt werden«

Das Verfahren dieses Schrittes kann.allgemein als ein Verfahren zur Herstellung einer Anfangsverbindung gemäss Formel (XX) beschrieben werden, worin Erlasser&toff darstellt, sowie Säureadditionssalze derselben, darin bestehend, dass man eine Anfangsverbindung gemäss Formel (XX) in welcher R ein Benzylrest ist, debenzylierto · ...

Die Anfangsverbindung (X) kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt v/erden. Eine solche Verbindung wird vorzugsweise hergestellt, indem man 3-Pyrrolidinol mit Phosgen umsetzt und das dabei entstehende Zwischenprodukt weiter mit einem tertiären Amin, z.B. Pyridin oder einem anderen tertiären heterocyclischen Amin, Dimethylanilin oder einem anderen Dialkylarylamin oder i'riäthylamin oder einem anderen 'l'rialkylamin unter Bildung der gewünschten 5-(Halügen_f,lkyl)-oxa2olidinon Anfangsverb indung (X) umsetzt«

Dieses neuartige ^erfahren hat sich als äusserst wertvoll für die bequeme Herstellung von Verbindungen.gemäss Formel (X) aus leicht zugänglichen Jt 3-Pyrrolidol Anfangsmaterialien erwiesen und kann bedeutenden Variationen im Molekül angepasst werden.

2 0 981071767 oBieWAL

Die 3-Pyrrolidol Anfangsverbindungen, in welchen R¹ und R" nicht Wasserstoff, sind*-können.gemäss dem Verfahren, das von Ryan . und Mitarbeitern J.Org.Gherru 27, 2901-2905 (1962) beschrieben '" worden ist, oder aber nach Lunsford US latent No. 2 830 997, oder anderen, hierin angegebenen Verfahren hergestellt werden, _;

Herstellung von 5-Halogenalk.yl-2-oxazolidinon

Das folgende Verfahren kann als ein'-allgemeines Verfahren für diese Umsetzung angesehen werden: ■ . -.-.- . - . - .- ,- " ..λ

Eine^Lgsung von 1 bis 1,25 Teilen Karbonyldihalogenid, z.B, Phosgen (Karbonyldichlorid) oder Karbonyldibromid, gelöst in Chloroform, Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran oder einem a_nderen ' nicht reaktionsfähigen organischen .lösungsmittel, wird in ^einem geeigneten ^efäss, Z₀B₀- einem Dreihalsrundkolben mit mechanischen· Rühr' ;r>- Sinfüelltrichterm Thermometer, und Kühler hergestellt und zu dieser Lösung wird ein Teil eines entsprechend substi- _: tuierten 3—Pyrrol idols zugesetzt. ■ . ■ .- -

D ρ £3 iieaktionsgemisch wird in einem .E is bad gekühlt, -und der Zusatzerfolgt so, dass im G-efass eine-beständige Temperatur zwischen Bull und 25°C bestehen bleibt, oder es wird ausreichend gekühlt, um"eine exotherme Reaktion kontrollieren zu können*

Sobald die Zugabe des 3-fyrrolidols beendet ist, wird für 30 Minuten bis zu einer Stunde bei der gleichen Temperatur weitergerührt ο -^ann werden, unter weiterem Kühlen und Rühren, 2 ^xeile eines"'tertiären Arnims *-wie - z.B₀- Pyridin, oder eines anderen tertiären heterocyclischen Amins, D!methylanilin, oder eines anderen Dialkylarylamins, '^riäthylamin oder eines anderen ^rialkylamins, zugesetzt und man lässt das (iemis-ch sich auf .Raumtemperatur erwärmen«,

Die Lösung wird mit verdünnter Säure extrahiert,, danach mit verdünnter -^ase, und schliesslich mit »asser, ■ ■- .

Die organische Phase wird über natriumsulfat oder einer anderen geeigneten Trockensubstanz getrocknet und das !".ösungttfn-ittel wird bei herabgesetztem ^ruck entfernt» - .

2 0 9810/1767

BAD ORIGINAL

Das zurückbleibende neutrale Material;.-wird entweder im Vakuum destilliert, oder durch Umkristallisierung aus einem nicht polaren organischen Lösungsmittel, gereinigt, ■

Die Ausbeute an. gereinigtem -Produkt schwankt zwiscbsi 25$ und 70$ der berechneten Mengen«

Ersetzen des Halogens

Das. Halogen der 5-(2-Halogenalkyl)~2-oxazolidinon (Formel X) Anfangsverbindungen kann durch Umsetzung der entsprechenden Anfangsverbindung mit einem der Rea^tionsteilhehmer H - Si uj- A, wie zuvor beschrieben, ers-tzt werden. ^""^

Verbindungen gemäss Formel (X)» in denen X ein anderes Halogen % als Chlor darstellt, !tonnen gleichfalls verwendet werden und werden, hergestellt, indem man die Chlorverbindung mit Halogeniden wie z.B. Natriumjodidi oder Natriumbromid in^: einem geeigneten Lösungsmittel, wie-z.B₄, Azeton oder Methyläthylketon umsetzt.

Um das Halogen in einer Verbindung der Formel (X) durch das entsprechende Amin H - N üV A zu ersetzen, kann das Halogenalkyloxazolidinon (X) unter Hiickfluss entweder mit einem grossen Überschuss des betreffeMen Amins, oder mit einem kleinen Überschuss des Amins in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B,-Äthanol,erhitzt werden» ·

Die für diese Reaktion erforderliche Zeit variiert für gewöhn- Λ lieh zwischen 3 und 18 Stunden* Das Lösungsmittel oder der ^ Aminübei*schuss> können dann bei heräbgefietzteni Druck entfernt, und der fiückötand zwischen Chloröforia und einer verdünnten wässrigen Base aufgeteilt weiden.

Die.Chiofoformiösung kann über einem geeigneten Trockenmittel wie ζ * B* Natriumsulfat get röeknet, und das iiÖsungamittel bei herabgesetztem Druck entfernt werden.

Salze 3J3J3 rückständigen iAiains lcö'iinen daftn durch Auslösen der freien ■ Bajse in einem ge eigneten Lösungsmittel· wie g:+B_t Alkohol und Zusatz einer Säure wie 2·?» wasserfreie Salzsäure, Malein-

_BAD

säure oder Fumarsäure-, hergestellt werden.«,

Im allgemeinen werden die 5-(Aminoalkyl)-2-oxazoliainon Verbindungen dadurch hergestellt, dass man eine Lo sung des entspre-.. . chenden 5'-(2-Halogenall<:yl)-2-oxag}_O-i_icf,i_lloI1s mit dem entsprechenden Amin in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.^« Äthanol, einem höher siedenden Alkohol, wie Z₀B₀ Butanol oder einem ' Kohlenwasserstofflösungsmittel wie 2.B₀ Toluol erhitzt oder das Amin selbst kann unter Umständen Φ-S Lösungsmittel, sein»

Eine Reaktionstemperatur von etwa Raumtemperatur/bis etwa. 120⁰C wird für -gewöhnlich angewendet;, die "bevorzugte Reaktlonste.mp.e~ ratur liegt zwischen 100 und 120 0« Eine Reaktionszeit von etwa. •8 bis 2.4 Stunden ist für gewöhnlich ausreichende Höhere Reaktions· temperaturen beschleunigen die Reaktion, wohingegen Temperaturen unter !00⁰C oft unerwünscht ...lange Reaktionszeiten erforderlich machen*. Das Amin kann in einem Überschuss verwendet werden oder eine, anorganische Base, wie z.B„ Kaliumkarbonat kann als Wasserstoff acceptor verwendet werden. "

Die aus der Aminreaktion erhaltene Lösung wird zum Beispiel im "Vakuum eingeengt, das - Aminprodukt isoliert, für gewöhnlich als das Hydrohalogenid, das dem Halogen in der verwendeten Halogenalkyl Anfangsverbindung entspricht. In einigen Fällen kristallisiert das Hydrohalogenid, z„B₀ das Hydrochlorid in Form des Hydrates aus» In Fällen, wo es schwierig oder gar unmöglich ist, ein kristallines Salz zu erhalten* kann d_as freie ba_s"ische Amin selbst destilliert, und aus einem Lösungsmittel oder einem Gemisch τοπ Lösun ■-mitteln kristallisiert werda: oder aljer auch als ein Öl durch fraktionierte Destillation fsoliert werden.

Extrahieren des Reaktionsproduktes mit einem geeigneten Lösungsmittel wie.z.B-* Ither, Benzol, Toluol oder Ithylazetat,. hilft oft die gesamte verfügbare, durch Kristallisierung zu isolierende Produkt zu gewinnen und eine wässrige Lösung einer Säure, wie z.B. 2N-Salζsäure, oder wasserfreie Ketone, wie z.B, Methyläthy!keton, sind oft wertvoll als Lösungsmittel oder als Medium aus welchem Kristallisierung oder Umkristallisierung durchführbar ist. -' - ' ■

"'- 20981 0/ 17B7

BAD ORfOlNAL

Palls die freie Base gewünscht wird, so kann diese auf her— •kömmliche Weise dadurch erhalten werden, dass man das Reaktions-Produkt oder eine losging des isolierten Salzes mit einer Base wie z*B„ Ammoniak,, ijiimoniumhydroxyd, Natriumkarbonat oder einem anderen geeigneten alkalischen Mittel neutralisiert, wonach die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B₀ Ä'thylazetat oder Benzol extrahiert, der Extrakt getrocknet und "bis zur ffrockne im Vakuum eingeengt wird, oder es wird fraktionierte Destillation oder irgendein anderes herkömmliches Verfahren für diesen ^weck angewendet»

Zahlreiche Säureadditionssalz« können aus den freien Basen ent*- weder durch Isolierung oder ohne Isolierung atis dem Reaktionsprodukt hergestellt werden,,

Bei der Hydrolysestufe wird eine Verbindung der Formel (I) durch Hydrolyse einer Verbindung der formel (XX), die einen gesättigten Piperidin- oder Pyrrolidinring mit einem Hydroxysubstituenten in Position 3 oder 4 eines solchen Ringes, d.h.» in der gleichen Position wie der Phenyl— oder substituierte Phenylsubstituent aufweist, mit einer Säure oder einer Verbindung die eine Säure in situ in dem Reaktionsgemisch zu bilden vermag, hergestellt, vorteilhafterweise verwendet man eine stärke Mineral- oder organische Säure wie ζ,,Β_Λ eine Halogenwasserstoff säure z»B_o Salz- oder Schwefelsäure, entweder konzentriert oder verdünnt, oder zusammen mit Essigsäure oder SuIfon-, Benzolsulfon-, p-ffioluolsulfon- oder Trichloröessigsäure oder M aber eine Verbindung, eine starke Säure im Reaktionsgem'isch zu bilden vermag, wobei die Dehydratisierung besonders leicht und reibungslos vor sich geht.

Als Beispiel für die letztgenannte Art von Verbindungen können anorganische Säurehalogenide wie ζ,Β, IhionylChlorid, Sulfurylchlorid oder aber PhosphOrsäurehalogenide, wie z*B« Phosphoroxychlorid und Phosphortrichlorid, organische Säurehalogenide wie z»B. -Azetylehlorid und Benzoylchlorid* Tfflrd Säureanhydride, wie z.B. Schwefeltrioxya. und derglQicJ¹⁶¹¹ genannt werden.

Es ist weiterhin auch möglich, schwächere Säuren oder Verbindun-

gen, die schwächere Säuren im Reakt ions gemisch zu bilden vermögen, für die Durchführung der Dehydratisierung zu benutzen« Als Beispiele wären Phosphorsäure, insbesondere verdünnte Phosphorsäure, Dichlor- und Mono chloressigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Borsäure und Borsäuretriazetat und dergleichen anzuführen.

Die hierzuvor beschriebene Dehydratisierung kann in vielen Fällen sogar mit sehr geringen Mengen solcher Säuren oder säure— bildenden Verbindungen ausgeführt werden und na,ch einer -besondere geeigneten Modifizierung des Verfahrens, wird eine solche Säure oder Verbindung in der Dehydratisierungsstufe in einer wenge verwendet, die bedeutend geringer ist als diedein gesättigten Hydroxysubstitulerten Anfangsmaterial äquivalenten. Menge ist.

Auf diese Welse wird die Bildung von STebenprodukten, die sonst bei der Dehydratisierung bilden vermieden oder zumindest eingeschränkto Man fand ausserdem, dass die Dehydratisierung besonders leicht und reibungslos vor sich geht, wenn diese in Gegenwart einer Verbindung ausgeführt wird, die das während der Reaktion freiwerdende Wasser zu binden vermag, wie z„B„ Yerbindungen wie Essigsäureanhydrid.

So -kann es auch von Vorteil sein, diejiDehydratisierung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen« Beispiels geeigneter Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; Halogenkohlenwasserstoffe, wie ζ,Ββ Chloroform, Alkenole wie z,»B. Methanol oder Äthanol; Ester; Essigsäure und dergleichen.

Die Dehydratisierung geht in vielen Fällen schon bei Raumtemperatur glatt Vönstatten, insbesondere in Fällen, wo die Dehydratisierung durch starke Säuren oder eine Verbindung, die eine solche starke Säure im Reakt ions gemisch zu bilden, vermag, in Mengen, die etwa der Menge des gesättigten, hydroxysubstituierten Anfangsmaterials äquivalent sind, oder im Überschuss vorhanden sind. In manchen Fällen ist es von Vorteil die Dehydratisierung unter Kühlung durchzuführen, um die Bildung von Nebenprodukten einzuschränken» ■

200810/1767 bad ö^ _? -

16M638

Zur Erreichung einer verhün£t3.gen Reaktionszeit kann es in anderen Fällen angeraten seih,' o.fene^:Kiänlmig -des Reaktionsgemische zu arbeiten, oderabej?\sogar die Dehydratisierurig bei er]* höhter 'Temperatur auszuführen, \d>.h. bei Temperaturen dicht bei

dem Siedepunkt des für die Dehydratisierung gewählten Lösungsmittels, 2.-3. bei Temperaturen\bis .zu 120 O. Es werden oder müssen*, jedoch keine wesentliehe'« Mengen von &ehenprodukten gebil> det_ werdeni um dieses zu erreichen> ist es nur erforderlich, dasü die Säure oder die säurebildende Verbindung ,im: Falle von erhöhten Temperaturen in einer:Menge» verwendet -wird, die wesentlich geringer ist, als die, welche der gesättigten.Hydroxyanfangsverbindung äquivalent ist* . '" .'■-.""■.-

Ke 11 enve rlängerung

Palis es. erwünscht ist, dasd die Kohlenstofffcette in Position 5 des üxazolidinonringes aus mehr alsi 2 Kohlenstoffatomen besteht, kann dieses leicht erreicht -werden, indem m_an die entsprechende 2-Kohlenstoffatom Seitenketten Gmegä-Halogenalki-" Verbindung als Anfangsverbindung verwendet _t und das Gmega-Sitril bildet» Dieses I\^Titrll kann dann in die Säure, und diese wieoerum in das Säurehaiogenid oder in einen Ester umge-wandelt werden. - ■ ■-.--.'"... . " .".■.; "._: '

Entweder das Säurehaiogeiiid, zum Beispiel das Chlorid, oder der Ester, können dui^ch Reduktion in die entsprechende Omega-Hydroxyalkyl Verbindung umgewandelt werden, d.h, der Ester mit Hatrium und Alkohol oder das Säurehaiοgerild mit.^ätriümborhydrid, entsprechend der herkömnilichen Ärbeitsweisee-,--■

Die 5-(0mega-Hydroxyalkylj-^Verbindung wird dann mit einem geeigneten Halogenirungsmittel wie z,B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder den entsprechenden Bromverbindungen umgesetzt, um die Hydroxy—gruppe durch ein Halogenatom zu ersetzen und die entsprechende Omega-Halogenaikvl-Verbindung zu bilden« Diese Verbindung kann gegebenenfalls wiederum mit einem Alkalimetallcyanid umgesetzt v/erden, wobei wieder das Hitril erhalten wirdj in jedem -'■'alle ist die ^ebenkette um ί Kohlenstoffatom langer als des anfängliche 5-(Ömega-Hälogenalkyl)-2-oxazolidinon das als Ausgangsmaterial für diese Reaktionsfplge verwendet wird.

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BADpRiGlNAL

Mach einem anderen "Verfahren kann das Tosylat aus der Omega- , Hydroxyalky!verbindung und p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt werden«,

Die Omega-Halogenaucyl- oder die ürnega-Tosylat-Verbindung können mit dem entsprechenden seakundären cyclischen Arnin umgesetzt werden, wobei die gewünschte Aminverbindung mit einer Propyl-Seitenkette erhalten wird.

Die 5-(0mega-0yanalkyl)-2-oxazolidinone werden nach herkömmlichen Verfahren durch Umsetzung des entsprechenden 5-Hälogenalkyl-2-oxazolidinons mit einem Alkalimetallcyanid wie z.B₀ . ifatriumeyanid hergestellt, üblicherweise durch-gemeinsames Erhitzender Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten organischen: Lösungsmittel, d.h₀ vorzugsweise in Dimethylformamid«,

Dieses Verfahren ist gleichfalls anwendbar auf 5-(Beta-Halogen,— alkyl)- und 5-(Gamma-Halogenalkyl)-Verbindungen; hierbei wird jedoch in jedem Falle die Cyano-G-ruppe an Stelle-des 'Halogenatoms eingeführt, und auf diese Weise die 5-Alkyl-Kohlenstoffkette -verlängert. Die 5-(Omega-Carboxyalkyl)-2-oxa_zoiia.i_none v/erden durch übliche Säurehydrolyse der entsprechenden 5-(0mega-Cyanoalkyl^-2-oxazolidinone hergestellt·«, wobei eine konzentrierte Mineralsäure für die Reaktion verwendet wird₀ Eine Reaktionszeit von 24 Stunden und eine Reaktionstemperatur von nicht mehr als 10O⁰C, sind für gewöhnlich ausreichend_o - ■ ■"

Die 5-(Omega-Carbai]_Coxyalkyl)-2-oxa₂;olidinone werden aus 5-(Omega-carboxvalkyl^^-oxazolidinon nach üblichen Veresterungs— verfahren hergestellt; solche Verfahren bestehen darin, dass . eine Säure mit dem gewählten Alkohol in Gegenwart einfes geeigneten Veresterungskatalysators wie z.B, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Kationaustauschharzen oder einer aromatischen Sulfonsäüre wie z.B, Benzol- oder Toluolsulfonsäure umgesetzt wird, vorzugsweise unter Entfernung des Esterproduktes oder des im Verlauf der Reaktion freiwerdenden Wassers, wenn optimale Ausbeuten angestrebt werdeno

Bach einem anderen Verfahren kann die Säure mit einem Dia_zoalkan z.B. Diazomethan, umgesetzt werden, was ausgezeichnete Ausbeuten

.'20-$aip/17-67

. BAD ORIGINAL

ergibt, oder es kann ein Alkylhalogenid mit einem Alkalimetall— saz der Säure auf übliche Weise umgesetzt werden. Weiterhin ist es möglich, die Säure zuerst in ein Säurehaiogenid umzuwandeln 2.B., durch Behandlung mit Thionylchlorid oder -bromid oder Phosphortrichlorid oder -tribromid nach dem für diese Umsetzung üblichen Verfahren, ■wonach das Sa^-UTe chlor id dann mit einem gewählten Alkanol, Phenol oder einem Alkalimetall— salz des Phenols, umgesetzt wird, wobei hohe Ausbeuten des gewünschten Esters erhalten werden,

^"chstehende Herstellungsverfahren und Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung,,

(I), 5-(2-Ghloräth.vl)-3-methyl-2-oxazolidinon / AHR-1Q56

Zu 198 g (2 Mol) Phosgen, gelöst in 800 ml kaltem Chloroform in einem '3—liter Dreihalsrundkolben mit mechanischem Rührwerk, Einfülltrichter, Thermometer und Kühler, werden 204 g (2 Mol) 1-Äethyl-5-pyrrolidol in 450 ml. Chloroform zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt, und die Zugabe erfolgt so, dass die Gefasstemperatur ständig unter 1O⁰O bleibt. JEiach beendigter Pyrrolid*olzugabe wird 45 Minuten lang in der Kälte weitergerührt* Dann wird, unter fortgesetztem Kühlen und Rühren, 270 ml« (2 Mol) Triethylamin zugesetzt, tmd man lässt das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen. . .' -

Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure, verdünntem ITaOH und sehliesslich mit Wasser extrahiert» Die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird mit einem rotierenden ^erdampfungsgerat bei herabgesetztem Druck entfernt,,

Das rückständige neutrale Öl wiegt 238 g. Dieses Produkt wird im Vakuum bei einem Druck ύούχ 0,3 bis 0,6 mm destilliert (während der Destillation werden Anzeichen voⁿ Zersetzung sichtbar), lach einem kleinen Torlauf werden 200 g Destillat (60$) mit einem Siedepunkt von 120-135 0 erhalten, das eine geringe Menge eines kristallinen Festkörpers enthält; dieses Destillat wird nochmals in einer erhitzten 12 cm Säule destillierte Das Produkt (I) wiegt 169 g (52$) und hat einen Siedepunkt von 120⁰C bei ■ einem Druck von 0,2 ram*

10/1707 _Λ#ΜΜΑΙ·-

BAD OBlGlNAL

H-

44,	04	6,	16	β,	56
44,	59	6,	31	8,	41

Analyse: Berechnet Gefunden

Die Präparate (ll) bis (YlI) werden nach d«m gleichen Verfahren wie Präparat (i) hergestellt» Die entsprechenden 2-Bromäthyl-Y erb indungen werden durch Verwendung iron. -KarboxLyidibromid hergestellt« Tabelle Ur, I enthält die Struktur und andere diesbezügliche Daten für die Präparate (II) bis (YII),

tabelle I

- Cl

Präparat Nr.

AHR Ur.

E¹

R"

Druck min

II
III

IY
Y
VI
VII

1045 1205

1158 1060 1206 1207

cyclohexyl

Benzyl

-OIL,

-GH,

H H-

H H -CH,

η'

H H

H H H -DH,

56-59
51-52

120-122 134-141

125-130 112-122

Tabelle I - lOrtsetzung Analytische Daten

»AD

0,2 0,2

0,1

Präparat	47	G	Berechnet	für	Έ	C	31	befunden	Έ
Hr.		f.33	. · . H .	7,88	47,		H	7,73
II	57 60		6,81	6,81		18 11	6,92	6,82
III		,01 ,12		6,04 5,84 7,89 - - 7,89	57, 60,		6,16 5,87 " 7,94 7,87
IY Y YI VII	7,83 5,89			7,84 5,76

- ¹⁵~ 1695838

(VIII)« 3-*Beri2;yl-5-(2-nöAätli.yl)-2-O3CaZOliainoii /

Eine Lösung von 12,0 g (0,05 Mol) 3-£enzyl-5~(2~ehloräthyl)-2-oxazolidinon (Präparat (¥)) mid 10,5 g (.0,0? Mol) Natriumiodid in 100 nil"* Azeton -wird unter leichtem Rückfluss unter mechanischem Rühren 20 Stunden lang erhitzt«, Bas Re aktionsgemisch ■wird abgekühlt, der weisse Biederschlag abfiltriert und mit Azeton gewaschen. Der Niederschlag wiegt 2,8 g (95,5$ clsr theoretischen Ausbeute an natriumchlorid)« Das FiItrat und die Azetonwaschlösung werden vereinigt und an einem rotierenden Verdampfungsgerät eingeengt« Es bleiben 16,.8'g eines braunen Öls zurück«, ' ■

Das Öl wird mehrmals mit heissem Isopropyläther extrahiert v/obei ein dirnkler, unlöslicher Rückstand übrigbleibte Die Isopropyläther lösung scheidet beim Abkühlen einen leichtgetönten Festkörper abj Ümkristallisierung aus Isopropyläther ergibt 5,0 g eines weissen kristallinen Festkörpers. Schmelzpunkt 42-43 0; es \*erden ausserdem noch 3>5 g eines leichtgetönten Festkörpers erhalten. Schmelzpunkt 42-43⁰C, Ausbeute 51,5?'

Analyse: 0, ^₁ ^IUO₂ Ii .

Berechnet ". 4,23 '

G-efunden 4,44

Die entsprechende Bromverbinduhg wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt -wobei Natriumbromid an Stelle von Hatrium jo did verwendet v/ird.

(ΙΣ). 3-Benzyl-5-(2-chloräthyl·)~4,4-dimethyl-2-oxazolidinon

1-Benzyl-2,2-dimethyl-3-pyrrolidol (hergestellt nach dem ^"erfahren von Ryan und Hit arbeit ern J^Org^Chem,, 22,2901-2905 (1962), jedoch mit 3enzylainin an Stelle von Methylamin) wird mit Phosgen umgesetzt, wie für Präparat (I) beschrieben zur Bildung der oben a_ngegebenen Verbindung.

(X). Andere ChI ο r ät hy 1 verb indungen, hergestellt nach dem gleichen Verfahren wie oben, sind im hiernach folgenden angegeben; die Pyrrölidole von denen diese ^erbindungen abgeleitet sind, sind gleichfalls aufgeführt» Auch diese Pyrrölidole werden nach

-;ν;.- " bad original

dem Verfahren von Ryan und Mitarbeitern hergestellt.

3-Benzyl-5-(1-chlor-2rpropyl)-2-oxazGlidinon wird aus 1-Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidol.und Phosgen hergestellt»

3~Benzyl-3-(2-chloräthyl)-4-me.thyl-2-oxazol.idinon wird aus 1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrölidol und Phospgen hergestellt,

3-Benzyl~5-(2-chlorpropyl)~2-oxazolidinon wird aus 1-Benzyl-2-methyl-4-pyrrolidol und Phosgen hergestellt.

Während in den vorgenannten Umsetzungen eine Verbindung mit einer Methyl- Oder einer anderen niederen Alkylgruppe entsteht, lassen sich Verbindungen mit anderen niederen gerade- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen und mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z.S· Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bütylr-, sek. Butyl-, tert,Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octyl-Gruppen nach dem gleichen Verfahren durch Substituierung des betreffenden andersartigen niederen Alkyl-Anfangsmaterials herstellen. So werden auch, wenn ein Chlor- oder ein anderes Halogenatom vorliegt, obgleich Chlor bevorzugt wird, weitere Halogenverbindungen, Jod-, Brom-, Chlor- und Fluorverbindungen dadurch erhalten, dass man von der entsprechenden halogenierten Anfangsverbindung ausgeht* Substituiertes Phenyl kann an Stelle von Phenyl vorliegen.

In gleicher Weise sind auch anö.ere Molekularveränderungen leicht durchführbar.

(XI). 5.-* (2-Cyanoäthyl)-3-methy 1-2-OXaZoIIdJnOn / AHR-1214

Eine Mischung aus 8,2 g (0,05 Mol) 5-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-oxazolidinon und 3,8 g (0,075 Mol) Watriumcyanid in 50 ml. Jpimethylsulfoxyd wird über iiacht über einem dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, um die unlöslichen anorganischen Salze zu entfernen und der grösste Teil des Dirnethylsulfoxyds wird bei herabgesetztem ^ruck abdestilliert. Der Rückstand wird in etwa 60 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird mit einem rotieren-

209610/1767 bad original

den Verdampfungsgerät entfernt. Das rückständige Öl wiegt 7,6 g "(Ausbeute 99/?)· Dieses Öl wird im Vakuum destilliert und 4,2 g eines leicht gelbgetönten Öls mit einem Siedepunkt γοη 165-175⁰G bei einem Druck von 0,2-0,4 mm« wird erhalten« Bei mehrtägigem Stehen an der Luft kristallisiert das Öl; es wird aus einer Mischling von Isopropylalkohol und Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,8 g. (36,55*)· Schmelzpunkt 4.1-.45⁰G₀

Analys e: C₇H₁₀N₂O₂ N
Berechnet .18,18

Gefunden 18,13

(XII). 3-Benzyl-.5-(2-cyanäthylj-2-oxagolidinon

3-Benzyl-5-(2-ehloräthyl)-2-oxazolidinon wird mit Iiatriumcyanid ™ umgesetzt wie für Präparat AHR-1214 (XI) beschrieben, wobei die obengenannte Verbindung erhalten wird» ■

(XIII)„ 3-Benzyl-2-oxazolidinon-5-propionsäure und deren Alkyl ester

Eine Mischung von 3-Benzyl-5-(2-cyanäthyl)-2-oxazolidinon und ein grosser Überschuss von 70^iger Schwefelsäure wird unt^r Rühren 24 Stunden auf 80-90 C erhitzt und dann .in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert. Es wird so die gewünschte Verbindung erhalten.

(XIV). S-Benzyl^-oxazolidinon-S-propylchlorid

Eine Suspension von 3-Benzyl-2-.oxazolidinon-5-p:ropionsäure in Benzol wird unter führen tropfenv/eise mit 2 Mo!äquivalenten Thionylchlorid behandelte Die dabei erhaltene Lösung wird 1 Stunde unter führen und unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingeengt« Der ctiickütand wird durch Kristallisierung aus einem nicht-polaren Lösungsmittel oder auf andere Axt und '"'eise zwecks Reinigung weiterverarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.

(XV), 3-Benzy 1- 5 - (g-hy dr oxypro Py₁I) -2-oxazoI id inon

Einer Suspeneion von Hatriumborhydiid in trockenem Dioxan wird

20ÖÖ1Q/17S7

schnell.unter Rühren eine Lösung von 3-Benzyl-2-oxazolidinon-5-propylchlorid oder -bromid in trockenem Dioxan zugesetzt« Die so erhaltene Mischungwird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und vorsichtig Wasser zugesetzt« Die Mischung wird dann zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt« Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt« Der Rückstand kann durch Kristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Es wird die oben angegebene Verbindung erhalten.

(XVI)₉ 3-Benzyl-5-(3-chlorpropyl)-2-oxazolidinon

Eine Lösung von 2 Teilen Thionylchlorid in Chloroform wird tropfenweise einer Lösung von 1 Teil 3-Benzyl-5-(3-hydroxypropyl) 2-oxRrro.lidinon und 2 Teilen Pyridin in Chloroform unter Rühren und i.YÜh_L.ang im Eisbad zugesetzt. !lach beendeter Zugabe wird die Mischung 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in einem Eisbad, abgekühlt, '"'asüer wird unter -iühren zugesetzt, gefolgt von genügend verdünnter Salzsäure, um die Mischung■■ sauer zu machen. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt» Der Rückütand wird auii Isopropyläther umkristallisiert und dann in dieser Form in der Halogenersatzreaktion verwendet,

(XVII) ο 3-Benzyl-5-/2-(4-hydroxy-4-pheny!piperidino)-äthyl7-2-oxat7,olidinon - ~

Eine liiachung von 35 g (0,145 Mol) 3-Benzyl-5-(2~chloräthyl)-2-oxazolidinon, 25 g (0,141 Mol) 4-Hydroxy-4~phenylpiperidin und 20 g (0,145 Mol) Kaliumkarbonat in 300 ml„N-Butanol wird' 16 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen werden die Salze abfiltriert und das Piltrat bei herabgesetztem Druck zu einem Ll eingeengt. Verreibung mit trockenem Äther ergibt 38,6 g (Ausbeute 72,5;') Rohprodukt, Umkristallisieren aus Benzol-Isooctan ergibt 36 g Reinprodukt. Schmelzpunkt 108-VtQ⁰C.

Analyse: Op-HpgNpO.,

Berechnet Gefunden

209810/1767

._; ' BAD

σ	7	Ή	7,	N
72,60	7	,42	7,	36
72,51	,34	26,

- ¹⁹ -.-■■■. Ίβ$5638

(XVIII)*

dinon

Bine Suspension von 26 g (0,0685 MoI) 3-Ββηζ3Γΐ-5-£ϊ-(4-iiydroxy-4-phenylpiperidino )-äthyl7*-2-oxazolidinon in."30" ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wird unter Rühren langsam einer lösung von 3»5g (0,HJ Mol)'■ Natriumin 200 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Während der .Zugabe bildet sich ein schwerer nieder* schlage Bevor die Zugabe "beendet ist, Verschwinde.t die charakteristische Talaue Färbung und es werden nochmals 1,5 g Natrium zu der Mischung zugesetzt. Nach beendigter Zugabe wird die Mischung nochmals 3 Stunden gerührt, wonach man den Ammoniak langsam verdampfen lässt. Die so erhaltene Festsubstanz wird mit 300 ml THF behandelt, dann langsam mit 5-0 ml IsQpropanol und schlieselich mit 30ü ml Salzwasser. Die organische Phase wird abgetrennt und dieWasserphase wird mehrmals mit zusätzlichaj Mengen von THF extrahiert«, Die vereinigten organischen Extrakte werden zu einex' Festsubstanz eingeengt, die wieder in THF aufgenommen, über Magnesiumsulf--t getrocknet, und dann eingeengt wird„ Durch 2usats von trockenem Äther fällt das -Produkt aus. Ausbeute 13,5 g (68'/5); Schmelzpunkt 1BO-183°G. tJmkristallisierung aus absolutem Alkohol verändert den Schmelzpunkt nicht»

Analysei ^σ|6^Η22^1ί2°5^/ ; ö " H^ "^ 1ί : Berechnet . 66,ia 7,64 .^. 9,65

Gefunden 66,29 7,73 9|54,

Beispiel 1 5-/Z-(4-Phenyl-3,4-dehydropiperidyl)~äthyl7-2-■ oxäzolidinon / AHR-1531 ""

Eine Hiechung aus 20 g (0,133 Mol) 5-(2-Chloräthyl')-2-oxazolidinae 21,2 g (0,133 Mol) 4-Phsnyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 27. g Natriurabikarbonat in 150 ml» 2-Butanol wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird heiss filtriert, um ₍die Salze zu entfernen; beim Abkühlen fallen langsam 19 g Rohprodukt aus. Um::ristallisierung aus Methanol| Filtrieren und Einengen des Filtrats ergeben einen Feststoff, der mehrmals aus-Benzol-Isooctan umkristallisiert wird^' - :

Das Reinprodukt (5-^2-(4-Phenyl-3,4-dehydropiperidyl)-äthyl7-2-oxazolidinon wiegt 5,7 g (16¹^) hat einen Schmelzpunkt von

209810/1767

BAD OBSGiNAL

14-3-145°C (141-H3°C in einer anderen Reaktion),, Die IR und KMR Spektren stimmen mit der angenommenen Struktur überein«

Analyse: ^c-|6^H20^N2⁰2 ^{C H N} Berechnet ' 70,56 7,40 10,29

Gefunden 70,65 7,36 10,24.

Beispiel 2 3-Methyl-5-/2"-(4-phenyl-3,4-aehydropiperidyl)- -~ äthylT-g-oxäzolidinon / AHR-1680/

Eine Mischung aus 8,35 g (0,05 Mol) 3-Methyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon, 10 g (0,05 Hol) 4-Μιεην1-1,2.,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 20 g Itfatriumbika.rboiiat in 75 ml. 2-Butanol wird unter Rühren in einer Stickstof!atmosphäre 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung- wird abgekühlt und der Wiederschlag abfiltrierto Der feste Niederschlag wird in Wasser aufgenommen und das unlösliche Produkt (8,9 g) wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Anfangsfiltrat wird zu einem Öl eingeengt, das in Benzol gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die heisse Benzollösung wird mit Isooctan behandelt und ergibt nach Abkühlen weitere 2,9 g Produkt. Gesamtausbeute 11,8 g (82 #). Schmelzpunkt 101-103°0. Das Gesamtprodukt wird aus Alkohol-Wasser umkristallisiert und ergibt 10,7 g Produkt» Schmelzpunkt 102-104°C.

Analyse: ^σι₇ ^Η ₂2^Ι2^Ο2 ^{G H} H . Berechnet 71,30 7,74 9,78

Gefunden - 71,29 7,72 9,71.

Beispiel 3 3,4-Dimethyl-5-/2-(4-phen3a-3,4-deh27dropiperidyl)-. äthyl7-2-oxazolidinon /AHR-1733 und AHR-1734/·

Eine Mi-ehung aus 9,75 g (0,05 Hol) 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid 8,85 g (0,05 Hol) 3,4-Dimethyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon urid 20 g Watriumbikarbonat in 75 ml. 2-Butanol wird unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat bei herabgesetztem Druck zu einem Feststoff eingeengt. Umkristallisierung aus Isopropyläther ergibt als erste Ausbeute 2,5 g Produkt, das mit einem Isomeren angereichert ist (Schmelzpunkt 108-111⁰C).

209810/1767

BAD ORIGINAL

1695636

Das angereicherte -frodukt wird mit heIssem Äther verrieben, um eine grössere Menge, des besser löslichen Isomeren zu entfernen, und dann -nochmals aus Isopropyläther umkristallisiert«, Schmelzpunkt 112-1H⁰C, Ausbeute 1 g_e Das KMR-Spektrum zeigt an, dass das Produkt zu f_ast 90% ein Isomeres ist« Dieses Isomere ist (A) AHR-1734.

Das Piltrat der ersten Ausbeute wird eingeengt und ergibt 9,0 g einer fast 50 : 50 Miso ung eines cis-trans isomeren, Sohmelz-.punkt 93-1O3°C_e Die Mischung (aus Isomer A und Isomer B) ist AIIR-1733.
Gesamtausbeute 12,5 g (77?°)·

Analyse: ^G ₁₈ ^H ₂4^N2⁰2 Berechnet .

G-efunden

Beispiel 4 ς._/2"-( 3-Phenyl-3, 4-dehydropyrrolidyl )-äthyl7-

_: 2-oxaaolidinon /AHR-1707/ - und ^D%d

A.naloge,

	C	8,	H	9	,32
71	,97	8,	05	9	,38
71	»71	22

Hine r-ii,>churiß aus 7,35 g (0,0-5 Mol) 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon,, 8 g (0,05 Hol) 3-l⁵henyl-3-pyrrolidinol und 14-g iiatriumbikarbonat In 50 ml» 2-Butanol wird unter Rühren 18 Stunden unter liUckfluss erhitzt. Die Mischung wird abgeküiilt, filtriert und da_s Piltrat wird bei herabgesetztem Druck zu einem Öl (14 g) eingeengt» Das rohe Öl wird in 50 ml, 6H-Salzsäure gelöst und über einem dampfbad 30 Minuten lang erhitzt, (der Dehydratj__si_e^. rung folgt Dummschichtchromatographie) ο Die saure IsÖsung wird in Eis abgekühlt, mit 1Ou ml Eisawasser verdünnt und langsam sola_nge mit einer kalten 25/^:>igen HaOH-Lb*sung behandelt bis sie basisch ist* Die so erhaltene gummiartige Masse wird in Chloroform aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei herabgesetztem Druck- zu einem Ul eingeengt (13 gK ^as Öl wird in einer kleinen Menge Benzol "gelost, und dann an 300 g Plorisil (Hydratisiertes Aluminiumsililcat, Korngrosse 250-149yu) chromatographiert» Die Säule wird mit Benzol, d_as ansteigende Mengen Azeton bis zu reinem Azeton enthält, eluiert*

Die Fraktionen, die das gesuchte 3,4-Dehydro-i'rodukt enthalten, werden vereinigt und zu einem öl eingeengt (7 g)> da_B noch immer

209810/178?

leicht -unrein ist. Das Öl wird aus Ithylazetat kristallisiert und mehrmals umkristallisierte Ausbeute 2,5 g (20$ bezogen auf p-s anfängliche 3—Phenyl-3-pyrrolidol); Schmelzpunkt 105-107°Co

Eine Analysenprobe schmilzt bei 106-108^0«

^UVÄ „_ 251 mu (£ _mair 12,654)

	C	7	H	N	84
69	,74	7	,02	10,	89.
69	,59	,13	10,

max

Analyse: C. _CIL _QNV
15 Ία c

Berechnet
Gefunden

Eine weitere Fraktion enthält das gewün/chte 5-/2-(3-?nenyl-2,3-dehydropyrrolidyl)-äthyl7-2-oxazolidinon.

Weitere-Verbindungen (hergestellt nach dem für Präparat XVII beschriebenen Verfahren) aus den entsprechenden Anfarigsrverbindung: ι Bind: ■

3-Hethyl-5-/2-/^-hydroxy-4-(2-methylthiophenyl)-piperid3'-l7-

äthyl \-2-oxazolidinon,

3-Methyl-5-;S-/?-hyaroxy-4-(3-diäthylaminophenyl)-piperidyl7-

äthyl\-2-oxazolidinon₀

3-i'ieth-yl-5-/ 2-/?-hydroxy-4-( 3-nitrophenyl )-piperidyl7-äthyl \ -

2-oxazolidinonö

3-lthyl-5-/2-/4-liydroxy'-4-(2-methylthiophenyl)-piperidyl7-

äthyl{-2-oxazolidinon₀

3-Äthyl-5-/ 2-/i-hydroxy-4^k-( S-diäthji'lar.aino phenyl )-piperidyl7—

äthyl <-2-Oxazolidinon_e

Von allen den oben angeführten Verbindungen werden die entsprechenden substituierten Phenyl-3i 4^dehydropiperidyl-^erbindungen durch Dehydratisierung gemass dem für Beispiel iir. 4 beschriebenen Verfahren erhalten»

Beispiel 5 5-/2-7i-(4-Ii'luorphenyl)-3,4-dehydropiperidyl7-' ätnylt-2-oxazolidinon. /AHR-1705/

Eine Mi,;chung von 4,87 g (0,032 Mol) 5-(2-Ghloräthyl)-2-oxazolidinon, 6,9 g (0,032 Mol) 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 15 g Matriumbikarbonat in 60 ml. 2-Butanoi wird unter -Rühren 24 Stunden bei -Rückfluss erhitzt,

209810/17S-7-

Die iiatriurnsalae werden aus der heissen Lösung abfiltriert; aus dem Filtrat werden nach Abkühlen 1,5 g Produkt erhalten. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mehrmals mit Wasser extrahiert. Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt, der nach Umkristallisierung aus benzol bei 138-140 C schmilzt, Ausbeute 4 g. Die Gesamtausbeute beträgt 5,ij g (59$)» Eine Analysenprobe schmilzt bei 140-142°

Analyse: ' ^ö-j6^H19^PN2°2

Berechnet Gefunden

σ	19	6	H	9,	N
66,	97	6	,60	9,	65
65,		,42	62.

Beispiel 6 3-Wethyl-5-)2-/4-(4-fluorphenyl)-3,4-ä.ehydro-' ' piperidyl7-äthyl^-2-oxazolidinon /AHR-I704/

Eine Hi.chung von 6,1 g (0,037 Mol) .3-Methyl-5-(2-öhlorät]iyl)-2-oxazolidinon, 8 g (0,037 Mol) 4-(4-i'luorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 18 g Iiatriumbikarbonat in 65 ml, 2-Butanol wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden bei itückfluss gekocht. Die he is se Mischung wird filtriert und das Piltrat wird zu einem Ol eingeengt. Das Öl v/ird in Benzol gelöst und die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird erhitzt und mit Isooctan behandelt. Das so erhaltene Produkt wird mit Holzkohle behandelt und aus Benzol-IsoOctan umkristallisiert. Ausbeute 7,2 g (63$)·. Schmelzpunkt 98-100⁰G. Eine 2, Ernte (0,6 g) schmilzt bei 94-96⁰C.

Analyse; Berechnet

Gefunden ,

Beispiel 7 3,4-Dimethyl-5-[2-/i-(4-fluorphenyl)-3,4-dehydropiperidyl7-äthyly-2-oxazolxdinön3iydro chlorid. /AHR-1705 und AHR-1706/

Eine wiöchung von 8,35 g (.0,047 Mol) 3,4-Dimethyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidirton, 10 g (0,047 Mol) 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydroehlorid und 20 g Natriumbikarbonat in 75 ml« 2-Butanol wird unter Rüäiren 24 Stunden bei Rückfluss gekocht» Die

	C	6	H	9	N
67	,08	6	, 96	9	,20
66	,97	,88	,14.

209810/1767 . bap original

Miachung wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird zu -" einem festwerdenden Öl eingeengt. Der Feststoff wird in Äther gekocht und das ungelöste Produkt wird abfiltriert (4,8 g). Das KMR-Spektrum zeigt an, dass das Produkt in der Hauptsache ein Isomeres ist. Versuche, d_as einzelne Isomere als reines Salz zu erhalten, schlagen fehl, da sich in den verschiedenen Lösungsmitteln, die verwendet werden, ein gelatineartiger Niederschlag bildet. Das reine Isomere (Isomeres A) wird jedoch erhalten, nachdem d"c"^xrodukt mehrmals aus Isopropyläther umkristallisiert Worden ist» Ausbeute 1,5 g (9?0; Schmelzpunkt 99-101⁰C. Eine Analysenprobe schmilzt bei 101-103⁰C. Das einzelne Isomere (Isomeres A) ist AHR-1706«

Das ursprüngliche Ätherfiltrat wird mit ätherischer Salzsäure behandelt wobei ein kristallines Salz mit einem Schmelzpunkt von 192-196⁰C erhalten wird, nach UmKristallisierung aus Äthyl- ; azetat-^ethanol. Ausbeute 7,2 g (43$). Dieses Produkt ist eine ili.jchunf,·. der Isomeren A und B. Das Ki-TR-Spektrum zeigt an, dass die Isomerenzusammensetzung des Salzes aus ungefähr 60$ des einen und 40>ί des anderen Isomeren besteht „Die Mischung beider Isomere ist AHR-1705.

Analyse: CjgH^ClFIT^ (Salz) CH Έ Berechnet 60,92 6,82 7,90

Gefunden 60,97 6,79 7,88.

P Analyse: C>oH„,FlT₂0_? (Freie Base)

Berechnet = 67,90 7,28 8,80

Gefunden 67,89 7,33 8,74.

Beispiel 8 5-_i/2-(4-p-Tolyl-6-methyl-3,4—dehydropiperidyl)-

äthyl7-2-oxaz_rii j

ΪΤε-'h dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Bromäthyl)-2-oxazolidinon und 4-(p-Tolyl)-6-methyl-1,2,5,6-tetra.hydropyridin oder dessen Hydrochloride

0 9 810/1767 ^BAD original

jJo i spiel. 9 5-/2"-( 4-p-Trif ru.ormethylphenyl-3,4-dehydropiperi-. _ dyl)-propyl7-2-oxazolidinon.- _;

Nr-.ch dein für Beispiel T beschriebenen Verfahren v/ird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chlorpropyl)-2-oxazolidinon und 4-(p-Trifluorraethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.

Beispiel 10 5-/2-(4-m-Dimethylaminophenyl-3,4-dehydropiperi-

jdlnon, _

M.-iCh dem für Beispiel. 1 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Ohloräthyl)-2-oxazolidinon und 4-(m-Diraethylaminophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydro-chlorid«

Beispiel 11 5-/2-(4-p-Methylmercaptophenyl-3-, 4-dehydro-"~ piper idyl )-äthyl7-2-oxazolidinon. ,

Nach d'-^m für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren v/ird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon und 4-(p-Methylmercaptophenyl)-1,2, 3,6-'tetrahydropyridin oder dessen Hydrochloride

Beispiel 12 5-/T-(4~p-i.'iethoxy phenyl-3,4-dehydropipeiidyl )-2-propyl7"'2-oxazolid.inon« .

Nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren v/ird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(i-Chlor-2-propyl)-2-oxazolidinon und 4-(p-Kethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder deS-uen Hydrochlorid»

Beispiel 13 5-/2-(4-p-Witrophenyl-3,4-dehydropiperidyl)-

-2-oxazol Id inon₀"

lJiiChi dem für Beispiel 1 beßchriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-0hloräthyl)-2~
oxaziolidinoh und 4-(p-Ni"trophenyl)-1,2,.3,6-tetr hydropyridin
oder dessen Hydrochlorid.

BAD OBlGSNAL

09Ö1Ö/1767

Beispiel 14 3-Cyclühexyl-5-/2-(4-phenyl-3_J4-dehydropiperidyl)-

Nach (fen für Beispiel 2 "beschriebenen Verfahren -wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-^Gyclohexyl-5-(2-chloräthyl) 2-oxa_zolidinon und 4_Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochloride

Beispiel 15 3-£enzyl-5-/2-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidyl)-

äthyl7-2-oxazolidinono

Nach dem für Beispiel 2 "beschriebenen Verfahren vjird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-^enzyl-5-(2-chlorathyl)~ 2-oxazolidinon" und 4-Phenyl-1,2,3»6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochiprid«

BqIe^ Lt:_." 16 3-(p-Tolylmethyl)-5-/2~(4-phenyl-3,4-dehydro-

piperidyl)—äthylZ-g-oxazolidinon,,

Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen ^erfahren wird diese bindung hergestellt durch .Reaktion von 3-(p-'2olylmethvl)-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon und 4-^irh.enyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid. , ..;

Beispiel 17 ^-(p-Methoxjrbenzyl )-5-/2-( 4-pkenyl-3,4-dehydro-

piperidyl)-äthyl7-2-oxa_;;',ni id

Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-(p-Methox_vbenzyl)-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon. und 4-Phenyl_1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid.

Beispiel 18 3-(p-Trifluormethylbenzyl)-5-/2-(4-phenyl-3,4-"~ dehydropipüridyl)-äthyl7-2-oxazolidinon»

Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch iieaktion von 3-(p-'-¹-¹rifluormethylbenzyl) 5-(2-chloräthyl)-2—oxazolidinon und 4—Phenyl-T,2,3,.6~tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid. ■

20981071767

BAD ORIGINAL

Beispiel 19 4~Ilethyl-5-/2"-(2-metnyl-3-phenyl-2,3- und

3 , 4~dehyd.ro pyrrol idyl )-propyl7-2-oxazolidinon.

Is'ach dem für Beispiel 4 "beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 4-Methyl-!3-(2-ehlorpropyl)-2-oxazolidinon und 2-I"ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidol und Dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyringverbindung zu der entsprechenoen 3,4-Dehydro-^erbindungo Eine kleine Menge der 2,3-Dehydro-Verbindung wird gleichfalls erhalten. Beide Verbindungen existieren als optische Isomere, sowie als Mischungen derselben. -..-."

Beispiel 20 5-£T~(3-£henyl-5-methyl-2,3- und 3,4-dehydro-

~ pyrrol idyl )-2-propyl7-2-oxay;ni idinon. ' μ

Wach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 5-(1-Chlor~2-propyl)-2- ' oxazolidinon und 3-lhenyl-5-methyl—3-pyrrolidol und Dehydrati-.sierung der so erhaltenen Hydroxyringverbindung zu der entsprechenden 3,4-Dehydro-Ver'bindung. Eine kleine Menge der 2,3- -iJehyaro-Verbindung wird gleichfalls erhalten. Beide Verbindungen existieren als optische Isomere sowie als Mischungen derselben.

Beispiel 21 5-/2"-(2,2-Dimethyl-3-p-tolyl~3,4-dehydropyrrolidyl) äthyl7-2-oxa^ni 1 * innn. - -

Nach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird diese Ver- d bindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chlormethyl)-2-oxazolidinon und 2,2-Bimethyl-3-(p-tolyl)-3-pyrrolidol und Dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyringverbindung zu der entsprechenden 3»4-Dehydro-Verbindung.

Beispiel 22 5-Z2-(3-p-^rrifluormethylphenyl-2,2,5,5-tetra-

methyl-3,4-dehydropyrrolidyl )-äthyl7-2-oxazoH-dinon..

Fach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird diese Ver bindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon und 3-(p-¹¹rifluromethylphenyl)-2_t2,5, 5-tetramethyl-

209810/1767 '

-3-pyrrolidol und 'Dehydratisierung der so erhaltenen H/ydroxyringverbindung zu der en.tsprech.enflen 3,4-^ehydro-Verbindung_o

Beispiel 23 3-Benzyl-5-/3-(3-p-hydroxyphenyl~3, 4-dehya.ropyrrolidyl)-propyl7-2-oxazolidinono ._

Wach dem für Beispiel 4 beschriebenen "Verfahren wird diese "Verbindung hergestellt' durch Reaktion von 3-Benzyl-5-(3-chlorpropyl)· 2-oxazolidinon (Präparat"XVl) und 3-(p-Hydroxyphenyl)-3-pyrrolidol und Dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyringverbindung zu der entsprechenden 3,4-Dehydrο-Verbindung,

Beispiel 24 5-/_2-(3-Phenyl-2,3- und 3,4-dehydropiperidyl)-

Nach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren -werden diese Verbindungen hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon und 3-Phenyl-3-piperidol und dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyringverbindung zu einer Mischung der beiden entsprechenden ^ehydro-Verbindungen.

Beispiel 25 5-/2-(4-Pheny1-3,4-dehydropiperidyl)-äthyl7-2- \ oxazolidinon /AHR-1531/

Nach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch dehydratisierung von 5-/2-(4~Hydroxy-4-ühenylpiperidino)-äthyl7-2-oxazolidinon (Präparat XVIIl)₀

Beispiel 26 3-Benzyl-5-/^-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidyl)-

äthyl7~2-oxazolidinona .

Nach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren -wird die^e Verbindung hergestellt durch Dehydratisierung von 3-Benzyl-5~ £2-( 4-hydroxy-4-phenylpiperidino )-äthyl7-2-oxa_ZoiiCl-inon (Präparat XVII),

Beispiel 27 3-Benzyl-5-,/3-(4~phenyl-3,4-dehydropiperidyl)-• propyl7~2-oxazolidinon. ; .

3-Benzyl-5-(3-chlorpropyl)-2-oxazolidinon (Präparat XVl) v/ird mit 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochloric!

209810/1767 bad

nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Xerfahren umgesetzt» ^ wird die obengenannte Verbindung erhalten„

Beispiel 28 S

peridyl)—äthyl7-2-oxazolidinQn

Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch .Reaktion von 3-Methyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon und 3-Methyl-4-phenyl*-1,2,5*6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochlorid»

Beispiel 29 3-Methyl-5-^2-(5-methyl-4-phenyl-3,4-dehydropi-

ρ er i dy 1).-at hy 1 7- 2 -Qxaz olid inon t - ^

Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3--rfethyi-5_(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon und 5-^l'ⁱethyi-4-phenyl-1 _i2_>5»6-tetrahydropyridin oder dessen ilydrochlorid«

Beispiel 30 3-^ethyl-5-/2-(5^e-methyl-4-O"-tolyl-3) 4-dehydro-

Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion ?on 3"Methyl-5-(2-chloräthyl)" 2-*oxazölidinon und 5-^ethyl-4-ⁱ-o-tolyl-1 j2,5₎6-t^e*fc*'ahydröpyridin oder dessen Hydroehlorid*

Beispiel 31 3-i'iethyl-5-£2-(3-methyl-4-o-'tolyr-3,4-dehydro- - ^" gya? ,piperidyl )-äthyl7"2"gxazolidinon_#

Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen "erfahren wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-*-Methyl«5«(2-*chloräthyl)-2-oxazolidinon und 3-Methyl-4-o-tolyl-1,2,5»6™tetrahydropyridin oder dessen hydrochlorid»

V/eitere Verbindungen, die n-ch dem gleichen Verfahren aus den entsprechenden Anfangsstoffen hergestellt werden können sind unter anderemf

2*-oxazolidinon und
^-Mfethyl-S^S-t 3^Äm
2-oxäzolidinon*

Wo in den vorstehend angeführten Beispielen Verbindungen ^erhalten werden» die eine Hethyl- oder eine andere niedere Alkylgruppe enthalten, so ist da.bei zu verstehen, dass die Verbindungen, die andere niedece gerad- oder verzweigtkettige Alkjrlgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthalten, wie z.B» Methyl, Äthyl, -^ropyl, ^xsopropyl, Butyl, sek.Butyl, tert_o3utyl₉ Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl und Octyl, nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden, indem man das entsprechende andere niederes Alkyl-Anfangsmaterial einsetzt,,

So werden auch, wo ein Chlor-· oder anderes iieJ-Ogenatoin vorliegt, wobei Chlor bevorzugt wird, a.ndere^- Halogenverbindungen wie Jod- Brom-, Chlor- und fluorverbindungen dv-durch hergestelltJ da::s· man das entsprechend halogenierte Anfangsmaterial einsetzt.

In ähnlicher Weise werden, wo Methoxy oder eine andere niedere AlLcr.ry^ruppe vorliegt, Verbindungen mit anderen niederen Alkoxygruppen, die ^ verschiedene niedere Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthalten, nach, dem gleichen Verfahren aus den entsprechenden a.nderen niederes Alkoxy-Anfan^smaterialien hergestellt, . -

Vieiterhin, v/o eine niedere Dialkylaminogruppe v;ie z.B, die "Dime thylaminogruppe in einer Verbindung vorhanden ist, werden andere niedere Dialkylamino-Verbindungen nach dem gleichen Verfahren hergestellt, indem man von dem entsprechenden anderen niederen Dialkylamino-Anfangsmaterial ausgeht.

Auf die gleiche Weise werden ortho- und meta-Verbindungen hergestellt, an Stelle der para-Verbindungen, indem man das entsprechende ortho- oder meta-substituierte Anfang smat e_.-i al einsetzt»

Ähnlich sind auch andere ^olekularveränderungen im Rahmen dieser Erfindung durchzuführen*

Die Verbindungen dieser Erfindung gemäss Formel (I) sind allgemein durch wichtige pharmakologische Eigenschaften charakterisiert» die auf die Hütslichkeit bei der Bekämpfung gewisser

209610/1767 _BAD

physiologischer Abnormalitaten im lebenden Tierikörper hindeuten. Die Verbindungen gemass Formel (I) sind wirkungsvolle Beruhigungsmittel.

Die Wirksamkeit der pharmakologiseh wirksamen Verbindungen dieser Erfindung — wie es in Versuchen, mit niederen Tieren gezeigt werden konnte - deutet darauf hin, dass diese Verbindungen auf Grund ihrer wertvollen Wirkung sowohl in Menschen als auch in niederen Tieren brauchbar sind.

Die Verbindungen dieser Erfindung haben ein basisches (Amino) Stickstoffatom in ihrem Molekül und werden für gewöhnlich am besten in der Form ihrer ungiftigen Säureadditionssalze ver\*/en- . det. Solche Salze haben ausserdem noch eine bessere Wasserlöslich- M keit, Wenn auch die ungiftigen Salze bevorzugt sind, so kann doch jedes.Salz hergestellt werden zwecks Verwendung als chemisches Zwischenprodukt wie z.B. in der Herstellung eines anderen, jedoch ungiftigen Säureadditionssalzes.

"Die freien basischen Verbindungen können leicht in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden durch Reaktion der freien Base mit der gewählten Säure. Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionssalze verwendet werden können sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bild η, deren Ani'onen in therapeutischen Dosen der Salze relativ harmlos für den Tierkörper sind, so dass die günstigen physiologischen Wirkungen, die den freien Basen zueigen sind, nicht durch ^eben- j Wirkungen aufgehoben werden, welche den Anionen zuzuschreiben sind·

Zweckentsprechende Säureadditionssalze sind solche, die von Mineralsäuren wie z.B. Salz-, B_roInw-_assers·^:^·-^ Jodvjasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- und Phosphorsäure, und von organic-chen Säuren wie z.B. Essig—, Zitronen-, Milch-, Fumar-, Malein- und Weinsäure abgeleitet werden.' Bevorzugte Säureadditionssalze sind im allgemeinen das salzsäure Salz das Maleät und das Fumarate

Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man entweder die freie Base in einer wässrigen Lösung, die die entsprechende Säure enthält, löst und das Salz dann durch Einengen der Lösung isoliert,

209810/17&7^f a-of,.-

oder durch Reaktion der freien Base mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel; in diesem -Falle scheidet sich das Salz gewöhnlich sofort ab, oder es kann durch Einengen der Lösung oder auf andere herkömmliche Weise erhalten werden.

Umgekehrt kann die freie' Base auf herkömmliche Weise erhalten werden, indem man das Säureadditionssalz mit einer geeigneten Base wie z.B..Ammoniak, Ammoniumhydroxyd, Natriumkarvbonat oder dergleichen neutralisiert und dann die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Äthylazetat oder Benzol extrahiert; der Extrakt wird sodann getrocknet und bis zur Trockne eingedampft oder fraktioniert destilliert oder auf andere herkömmliche Weise behandelt. . ·.=..-

Wo 2 oder mehr ba_sische Stickstoffatome in den Verbindungen . · dieser Erfindung auftreten, können Poly-Säureadditionssalze dadurch erhalten werden, dass man entsprechend erhöhte Molarverhältnisse für Ester oder Säure und freie Base verwendet,,

Formulierung und Anwendung

Wirksame Mengen der hierzuvor genannten pharmakologisch wirksamen ^erbindungen gemäss Formel (I) können dem Tierkörper auf verschiedene Weise verabfolgt werden, z.B. peroral als Kapsel oder tabletten, parenteral als sterile Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös als sterile isotonische Lösungen. tk Diese -erbindungen können entweder allein oder zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen wie z.B. schmerzstillenden Mitteln» Beruhigungsmitteln, magensäureherabsetzenden Mitteln, anderen Beruhigungsmitteln, appetitunterdrückenden oder antiulcer Mitteln und dergleichen, wie auch zusammen mit Puffersubstanzen, pharmazeutischen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden« Die freien basischen Aminoverbindungen, die als solche wirksam sind, werden vorzugsweise als deren ungiftige Säureadditiönssalze verabreicht wegen besserer Kristallisierung, erhöhter Löslichkeit und dergleichen. Die Verbindungen gemäss Formel (I), besonders in der Form ihrer Säureadditionssalze stellen eine bevorzugte Gruppe von hochwirksamen V_ertj^_ndungen dar, von denen die 4-I⁾henyl-3,4-dehy.dropiperidy^r3.-

"'■V* 2 09810/1767 bad original

und 3-'Phenyl-3,4-dehydropyrrolidyl Verbindungen ganz besonders wirksam sind, -bevorzugte Gruppen in der 3-er Position sind Y/ass erst off, Methyl oder Ithyl*

Wenn auch schon sehr kleine Mengen der Wirksubstanzen dieser Erfindung wirksam sind im Falle von beschränkter Therapie, oder bei Verabreichung an Personen mit einem relativ niedrigen Körpergewicht, enthalten für gewöhnlich Dosierungseinheiten 5 Milligramm oder mehr, vorzugsweise jedoch 25» 50, 100 und möglicherweise sogar noch mehr Milligramm, wag netürlich von der Schwere der Erkrankung und dem gewünschten Resultat abhängig ist« Fünf bis 50 Milligramm scheinen die optimale Menge pro Dosierungseinheit zu sein, während gewöhnlich grössere Dosierungsspann- d weiten 1 bis 100 mg zu sein scheinen* Die Wirksubstanzen dieser Erfindung können mit anderen pharamakologisch wirksamen Mitteln, oder mit Puffersubstanzen, magensäureherabsetzenden Mitteln öder dergleichen zwecks Verabreichung kombiniert werden und das Mengenverhältnis der Wirksubstanzen kann bedeutend variiert werden* Es ist nur notwendig, dass die Wirksubatnz in, einer wirksamen Menge vorhanden ist, d,h«. in einer Menge, die eine wirksame Dosierung darstellt entsprechend der Formulierungj die verwendet wird» Es können sogar verschiedene Dosierungsformen etwa gleichzeitig verabreicht werden. Die genauen-individuelleil Dosierungen sowie die Tagesdosierung in jedem einzelnen Fäll sind natürlich auf G-rund bestehender medizinischer Prinzipien unter der Aufsieht ^ des Arztes oder des Tierarztes festzulegen* Die duriah die Verafc- ^ reichung dieser neuen Verbindungen bisher erreichteil Eesult&te sind ausserördentlioh zufriedenstellend*

Die Formulierungen des hiernach folgenden Beispiels sind repräsentativ für alle der pharmakologisch wirksamen ^erbindungen dieser i»rfindung_r sind jedoch insbesondere darauf atiSgeri eiltet j EtaKB sie als Wirksubsta_n2i eine Verbindung gemäss Formel £i) enthalten* worin die Seitenkette in Position !to* 3 ein 3- öder 4-Phenyld(.-hydropiperiayiäth^l öder ^-^heiiyidehyd äthyl Seitenkette ist, und die 3-B ß-ruppe vorzugsweise stoff, Methyl oder Äthyl ist, insbesondere als ^aIeat, Fumarst,, Hydröchlorid» Bromwasserstoff- oder ähnlichenipharmazeutisch

■ - η.- 1635638

träglichem S_alz, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 1 und 4-,' die als AHR-1531 und AHR-1707 gekennzeichnet sind, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze derselben*

Formulierungsbeispiele

1. Kapseln

Es werden Kapseln mit 5, 25 und 50 Milligramm. Wirksubstanz pro ⁼ Kapsel hergestellt. Mit ansteigenden Mengen an Wirksubstanz kann die Henge an Laktose verringert werden»

Typische Mischung	zum Einfüllen in &ap_s	Gesamtgewicht	ein	Milligramm sei	pro Kap-
Wirksubstanz, als	Salz		5,0
Laktose			296,7
Stärke			129,0
Magnesiumstearat			4,3
		435,0	mg«,

Andere Kapselformulierungen enthalten vorzugsweise eine grössere Menge Wirksubstanz; solche sind:

Bestandteile	100 mg / Kaps.	250 mg/Kaps4	500 mg/Kaps.*
Wirksübstanz, als Salz	100,0	250,0	50O1O
Laktose	231,5	126,5	31,1
Stärke	99,2	54,2	13,4
Magne a iumstearat	4,3	4,3	5,5
Total	435 #0	435,0	550,0 Milli gramm.

In jedem ^aIIe wird die gewählte Wirksubstanz gleichmässig mit Laktose, Stärke und Magnesiumsterat vermischt und die Mischung in Kapseln abgefüllt»

2» Tabletten.

Eine typische Tablettenformulierung mit 5,0 Milligramm V/irksubsta_nz pro Tablette ist im folgenden angegeben»

10881

IAD ORIGINAL

Diese Formulierung kann auch für andere Stärkegrade der Wirk substanz angewendet werden, indem das Gewicht von Dikalziumphosphat entsprechend geändert wird.

	Wirksubstanz	Milligramm pro Tablette
1.	Maisstärke	5,0
2,	Maisstärke (als Paste)	13,6
3.	Laktose
4.	Dikalziumphosphat	79,2
5.	Kalziumstearat	68,0
6.	Gesamtgewicht	0,9
	170,1 Milligramm

Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäsaig vermischt» Bestairfceil 3 wird als ^OyΌίge Paste in Wasser zubereitet· Die Mischung wird mit der Stärkepaste granulierte Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer liaschenweite von 2,38 mni gegeben, dann getrocknet und durch ein Sieb mit einer Haschenweite von 1,41 mm gegeben. Das Trockengranulat wird mit Kalziumstearat vermischt und zu Tabletten verpresst.

Weitere Tablettenformulierungen enthalten vorzugsweise eine grössere i^vienge der Wirksubstanz; solche sind:

A. Tabejltten zu 50 Milligramm

Bestandteile . Milligramm pro Tablette Wirlcsubstans, als Salz 50,0

Laktose 90,0

MiIo Stärke 20,0

Maisstärke 38,0

Kalziumstearat 2,0

Gesamtgewicht 200,0 Milligramm

Wirksubstanz, MiIo- und Maisstärke und Laktose werden gleichmassig vermischt. Diese Mischung wird mit Wasser granuliert» Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2,38 mm gegeben und über lacht bei 60-71, Ii⁰O (140-160⁰F) getrocknet, ^as Trockengranulat wird dann durch ein Sieb mit einer Maschenweise von 1,68 mm gegeben und dann mit der vor-

209810/1767

geschriebeneη Menge Kalziumstearat vermischte Diese Mischung wird auf einer geeigneten Presse tablettiert«,

B₀ Tabletten zu 100 Milligramm . '

Bestandteile ■ Milligramm pro tablette

Wirksubstanz, als Salz 100,0

Laktose . 190,0

Dikalziumphosphat 172,2

Stärke 54,0

MiIo Stärke - 21,6

Kalziumstearat 2,2

Gesamtgewicht 540,0 Milligramm

Wirksubstanz, Laktose, Dikalζiumphosphat, Stärke und MiIo Stärke werden gleichmäsoig vermischt«. Diese Mischung wird mit Wasser granuliert und dr-s Feuchtgranulat wird durch ein. Sieb mit einer Maschenweite von 2,38 mm gegeben. Die Hasse wird dann über-Sacht bei 6O_T71,11°C (140-16O⁰F) getrocknet, durch ein Sieb mit einer Kr.schenv/eite von 1,68 mm gegeben und mit der --'"-vorgeschriebenen ^rienge Kalziumstearat vermischt» Dr; 3 gleitfähige Granulat wird auf einer geeigneten Presse tablettiert,

C. Tabletten zu 250 Milligramm

Bestandteile	Milligramm pro Tablette
Wirksubstanz, als Salz	250,0
■Maisstärke	56,0
Garbowax-6000 (Polyathylen-
glykol,Mol,Gew. ungefähr 6000)	25,0
Laktose	• 35,0
^agnesiumstearat	4,0

Gesamtgewicht 370,0 Milligramm

Wirksubstanz, Carbowax-6000, Laktose und die Hälfte des Magnesium* ste'^:.rats werden gleichmässig vermischt. Diese Mischung wird auf einer geeigneten Presse zu Vorpresslingen (slugs) verarbeitet, die dann auf einem oszillierenden Granulierapparat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,68'mm gegeben -werden» Dieses

209810/1767 ■ bad 0W6WM.

Granulat wird mit dem restlichen Magnesiumstearat vermischt und das nun gleitfähige Material wird auf einer geeigneten Presse tablettiert„

D, Tabletten zu 500 Milligramm

Bestandteile Milligramm pro tablette Wirksubstanz, als Salz 500,0

Maisstärke (feucht) 86,4

MiIo Stärke 32,4

Kalziumstearat 3,2

Maisstärke (trocken) 26,0

Gesamtgewicht · 648>0 Milligramm

Wirksubstanz, sowie Mais- und MiIo Stärke werden gleichmässig vermischt. Diese Mischung wird mit Wasser zu einem Feuchtgranulat "verarbeitet, das dann durch ein Sieb mit einer Maachenweite von 2,38 mm gegeben wirdo Das Material wird über Macht bei 6O-71,11°C (140-16O⁰I¹) getrocknet und durch ein Sieb mit einer Mgschenweite von 1,68 mm gegeben. Das Trookengranulat und vorgewogene Mengen Maisstärke und Kalziumstearat werden gleichmäsoig vermischt und dieses nun gleitfähige Material wird auf einer geeigneten Presse tablettiert«

3» Sterile 2$ige Losung für Injektionen

Pro Kubikzentimeter

Wirksubstanz 20 mg

Konservierungsmittel (z.B.Chlorbutanol) 0,5$ ^ew«/Vol» Wasser für Injektionen qVs·

Die Lösung wird hergestellt,, durch Filtrieren gereinigti in Amputellen abgefüllt, versiegelt und' sehliesslich im Autoklaven sterilisiert. .

4· Die pharraakalogiüch wirksamen ^erbindungen geroäss dieser Erfindung können auch erfolgreich verabreicht .werden, indem man eine wirksame Menge derselben in eine Suspension für Injektions-.zwecke aufnimmt, die sodann in den lebenden Tierkörper injiziert

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wird, oder eine derartige Menge wird in Pulver für perorale Verabreichung, Suspensionen oder Sirupe vermengt oder zu anderen verträglichen Dosierungsformen verarbeitet.

Präparat

3-Hethyl-5-/2-/?-(3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidyl7~ äthyl\-2-oxazolidinonhydroChlorid»

Eine Mischung von 19,5 g (0,089 Mol) 3-ⁱ'ⁱethyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon, 25,0 g (0,089 Hol) 4-(3-^rIfIuOrmethylphenyl)»4-piperidolhydrochlorid und 50 g Kaliumkarbonat in 200 ml 1-Butanol wird in einer Stickstoffatmosphäre 36 Stunden bei Rückfluss gekocht. Die heisse Mischung wird filtriert und das Piltrat zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in Benzol gelöst und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das ölige Produkt wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Ii., ch ümkristallisierung schmilzt das salzsaure Salz bei 221-223°C Ausbeute 27,1 g (75#).

Beispiel 32 3-Wethyl-5-[2-/?-(3-trifluormethylphenyl)-3,4-

" dehydropiperidinyl7-äthyl Λ-2-oxazolidinonhydrochloa?* rid. /AHR-1862/ _

Eine Lösung von 11,2 g (0,0275 Mol) 3-^Methyl-5-[2-^4-(3-trif luorome thy !phenyl )-4-hydroxypiperidyl7-äthyl I -2-oxazol idinonhydrochlorid in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 30 Minuten gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wird vorsichtig im Kalten mit 6ST-HaOH neutralisiert und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Ausbeute 8,2 g. Das unreine Öl wird in Benzol gelöst und an 250 g Plorisil (Korngrösse 250 - 149/u). chromatographyert, Benzol mit ansteigenden Mengen Azeton wird zum Eluieren verwendet. Das ölige Produkt (4,2 g), das aus der Säule gewonnen wird, wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Das hierbei erhaltene salzsaure Salz schmilzt bei 206-209°0. Ausbeute 2,9 g (28$).. Eine Analysenprobe schmilzt nach TJmkristallisierung aus Isopropanol bei 207-209 C.

209810/1767 bad original ■

	σ	5	H	7,	17
55,	31	5	,67	7,	25
55,	14	,79

Analyse: C-iq^2

Berechnet

Gefunden

Präparat

3-Methyl-5-> 2-/4~~(4-methoxyphenyl )-4-hydroxypiperidyl7-äthyl l-

2-oxazolidinono

Aussehen: weisses Pulver.

Analyse: ^σΐ8^Η26^Η2^Ο4 ° ^H N Berechnet 64,65 7,84 8,38

Gefunden .64,74 7,86 8,31

Ausbeute: 595» Schmelzpunkt 150-152⁰C.

Diese Verbindung wird erhalten, indem man 3--^Liethyl-5-(2-chloräth3rl)-oxazolidinon mit 4-(4-Methoxyphenyl)-4-piperidol unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens, wie es in den vorhergegangenen Beispielen beschrieben ist, umsetzt.

Beispiel 33 3-Kethyl-5-(2-/4-methoxyphenyl-3,4-dehydropiperi- : : ~~ dyl7-äthyl|-2--oxazolidinon. / AHR-1877 /

Eine 2,0 g (0,006 Mol) -frobe von 3=^ethyl-5->2-/4*-methoxyphenylpiperidyl7-ätli3rl<-2-oxazolidinon /AHR-1840 /in 50 ml 6N-SaIz-

™" O

säure wird 3 Stunden über einem Dampfbad auf 95 C erhitzt. Alkalisierung mit Ammoniakwasser, gefolgt von Extrahieren mit Chloroform ergibt 2,1 g Extrakt, der kristallisiert. Durch Dünnschichtchromatographie (2Ο5έ Methanol-Benzol, Silikat) wird der Extrakt in ein Hauptreaktionsprodukt, eine kleine Kenge Anfangsmaterial, und eine kleine Menge eines polaren Reaktionsproduktes aufgeteilt. Viermaliges Umkristallisieren aus Äthylazetat ergibt als reine Verbindung . -

3-Methyl-5-> 2-/4-methoxypj₁enyl-3,4-dehyd.ropiperidyl7-äthyl 1-2-oxazolidinon. Ausbeute 320 mg. Schmelzpunkt nach Trocknen bei 85°C und einem Druck von 0,1 mm. 118*5 - 121⁰C.

Chromatographie des Materials aus der Mutterflüssigkeit an Magnesiumsilikat ergibt weitere 390 mg Produkt, Gesamtausbeuteί 710 mg (38$ der Theorie).

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	G	7,	H	8	1695638	Ή
	,33	7,	65	8	,85
68	,32		68	,90
68

Analyse: ⁰I₈ ¹^AS

Berechnet

Gefunden

Da viele der Verbindungen dieser -Erfindung asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten, treten in solchen Fällen optische Isomere auf. Wo· zwei asymmetrische ^zentren bestehen, sind Paare von Diastereoisomeren möglich. Diese Diastereoisomere, zusammen mit den optisch aktiven Formen, sind in den ^ahmen dieser Erfindung miteinbezogen« Die beiden Paare von Di_astereoisomeren können getrennt werden, und die Diastereoisomere können in ihre optisch aktiven Formen aufgelöst werden, indem man die basischen Diastereois°^{mere m}it einer optisch aktiven Säure zusammenbringt und dann die d- und 1-Formen durch fraktionierte Kristallisation trennt.

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Claims (1)

PATEITAISPSÜCHE :

1. Verfahren zur Herstellung eines 5-Omega-substituierten -2-oxazolidinons der folgenden allgemeinen Formel:

RN - CR¹R' - GH - (CHR¹¹J_n - °HR" - /uY A (i)

CO 0

worin η 1 oder 2,

R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder substituierte Phenylalkylgruppe, deren Substitu— enten ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy_ Trifluormethyl-, niedere Alkylmercapto-, niedere Dialkylamino-Nitro- oder Hydroxygruppe sind,
R¹ ein Wasserstoffatom,oder eine ^Methylgruppe, R" ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, - N u) einen heterocyclischen Ring, bestehend aus einer 2,3-Dehydropyrrolidyl-, 3,4—®ehydropyrrolidyl-, 2,3-Dehydropiperidyl- oder 3,4-^Dehydropiperidylgruppe und A eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, die an ein Kohlenstoffatom der Doppelbindung des Ringes oder in Position 3 oder 4 des heterocyclischen Ringes gebunden ist, wobei die restlichen Valenzen der Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes durch Wasserstoff oder 0 bis 4 Methylgruppen gesättigt sind und

worin die Phenylsubstituenten ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, ^rIfluormethyl-, niedere Alkylmercapto-, niedere Dialkylamino-, Uitro- oder Hydraxygruppe sind, bedeuten und deren Säureadditionssalze,dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen lOrmelt

H .

HuV A Torstehende Bedeutunghat, mit einem 5-Halogenalkyl-2-oxazolidinon der allgemeinen !Formel;

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RN - CR¹R' - GH - (CHR¹¹J_n - CHR" - X (X)

CO : O

in der R, R', R" und η vorstehende Bedeutung haben und X ein ersetzbares Halogenatom ist umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

A-RN - CR'R' CH (CHR" )_n- - CHR" - N

CO i 0

worin R, R¹, R" und η vorstehende Bedeutung haben und N sJ einen Pyrrolidyl- oder Piperidylring und

A eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, die an ein Kohlenstoffatom entweder in Position 3 oder 4 des heterocyclischen Ringes gebunden ist, bedeuten und worin

OH an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden ist wie A, wobei

die restlichen Valenzen der Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes durch Wasserstoff oder 0 bis k Methylgruppen gesättigt sind und wobei mindestens eines der Kohlenstoff— atome, das dem. Kohlenstoff atom welches die Gruppen A und OH trägt benachbart ist, mindestens ein Wasserstoffatom aufweist,
" mit einer Säure dehydratlsiert wird.

Für: A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia, V.St.A»

Rechtsanwalt