DE1620197A1 - Verfahren zum Herstellen 5-substituierter 2-Oxazolidinone - Google Patents

Description

Dr, Walter Beil Alfred Hoeppener

Dr.HafisJoadimi Wolff "_ . _aiÄ.

r. nans Unvßeil Γ

Frankfurt a.M.-Höchst .' 16201S7

AdeloastraßeSe - TeL312049

-Unsere Nr. 12 62Q - ·

A«H* RoTains Company» Incorporated, Richmond

(Virginia, USA)

Verfahren zum Herstellen 5-sub.stituierter ^-Oxazolidinone.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung und Verwendung von 5-[(4-Aryl-l-piperazino)-niedrig-alkyl]-2-oxazolidinonen, damit verwandten ^(substituierten niedrig-Alkyl)-2-oxazolidinon-Verbindungen und ihrer Säureadditionssaize.

Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von 5[(-Aryl-1-piperazino)-nledrig-alkylJ-2-oxazolidinon-Verbindungen der JOrmel

HN -CH¹R¹ ■■■■- CH -(CHR'¹),, - CHR" - Ns N-

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in der η 1 oder 2 ist, R vorzugsweise Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, aber auch Cycloalkyl, Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl, R¹ Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff, R" Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff, -NsN- einen gesättigten heterocyclischen Ring aus Kohlenstoff- und Stickstoffatomen mit 6 oder 7 Ringatomen, wobei die beiden Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, welcher heterocyclische Ring 4 bis insgesamt 8 Kohlenstoffatome enthält, von denen einige als C-niedrig-Alkyl-Substituenten, vorzugsweise Methyl, vorliegen können, und P Phenyl, substituiertes Phenyl, Chinonyl oder Pyridyl bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel I sind vorwiegend als "major tranquilizers" geeignet. Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R eine andere Bedeutung ale Wasserstoff hat, scheinen nicht die gleiche frte Wirksamkeitjaufzuweisen wie die entsprechenden Verbindungen,bei denen R Wasserstoff bedeutet. Kofcet den Verbindungen, bei denen R Wasserstoff ist, finden die Verbindungen, bei denen R Methyl oder AethyI bedeutet, den Vorzug.

Verbindungen, die aggressives Verhalten bei kämpfen den Mäusen unterdrücken, können als "major tranquilizers¹*

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klassifiziert werden [Yen, CY.,, et al., Arch.Int. Pharmaeocln. -73, .179 .(1959)], Alle Analoga von AHR-1209, d.h.. .Verbindungen juit. einer weiteren subs ti tiierten 5-Aethylengruppe, weisen, deutlich diese Eigenschaft auf und werden als "major tranquillzers" klassifiziert.

In den Erfindung.sbereich fallen auch Verbindungen der

RF- CH' R'" ■■'■■* ÖH - "(CHR" ) ~ CHR¹^ - G

CO-

-O

in der η 1 oder 2 ist und G

bedeutet, wobei ά. Q oder' 1 ist und nicht mehr^; als 1 ist, A Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, B Wasserstoff,/Hydroxy, niedxig-AlkahOylöxy, Carboxy; oder Carballcoxy bedeutet, und die restlichen Synibble R, R¹ und R" die "gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, sowie Säureadaitionssalze davon.

Die" Verbindungen der Formel T'sind hauptsächiich als Analgeticä geeignet.

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BAD ORIGINAL

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Ziel der vorliegenden Erfindung sind demgemäss neuartige und nützliche Verbindungen und ein Verfahren . zu ihrer Herstellung, Weitere Ziele der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung hervor. Andere Ziele liegen für den Fachmann auf der Hand.

Bei der Definition der Symbole in den Formeln wie auch an sonstigen Stellen in der Beschreibung haben die Ausdrücke die folgende Bedeutungs

Ein "substituierter Phenylrest" ist ein Phenylrest, der durch einen beliebigen Rest oder beliebige Reste substituiert ist, die unter den Reaktionsfoedingungen nicht reaktiv sind oder in anderer Weise in die Reaktion eingreifen, z.B. Nitro-, niedrig-Alkoxy-, niedrig Alkylmercapto-, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkylamino-, Trifluormethyl-, Halogen- und ähnliche Reste. Die substituierten Phenylreste haben vorzugsweise nicht mehr als 1-3 Substituenten der oben angegebenen Art, und darüber hinaus können diese Substituenten sich in verschiedenen, zur Verfügung stehenden Stellungen des Phenylkerns befinden und können, wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, gleich oder verschieden sein und können auch in verschiedenen Stellungskombinationen zueinander stehen. Die niedrig-Alkyl-j niedrig-Alkoxy-, niedrig-Alkylmercapto- und Di-niedrig-alkylamino-Substituenten haben jeweils vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet

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BAD ORIGINAL

sein können. Eine Gesamtzahl von 9 Kohlenstoffatomen in allen Ringsubstituenten, was insgesamt 15 Kohlenstoff-

atome im Rest ausmacht, ist das "bevorzugte Maximum« Wenn /von , ■

/pyridyl oder Chinolyl die Rede ist, so sind auch die 2^3- oder 4-Pyridyl - oder Chinolyl-Reste eingeschlossen. Der hier verwendete Ausdruck "niedrig Alkyl" umfasst geräd- und verzweigt-kettige Reste mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen einschliesslich, vorzugsweise mit nicht mehr

/durch" als 6 Kohlenstoffatomen, und wird'solche Gruppen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl,Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl, Octy1 und dergleichen, veranschaulicht. Eine "niedrig-Aikoxy-Gruppe" hat die Formel niedrig-Alkyl-Q-, Eine "niedrig-Alkanoyloxy-Gruppe" hat die Formel niedrig-Alkyl-COO-.

Das Symbol -N s N- hat die vorher angegebeneDefinition und umfasst Reste,wie Piperazine, 2,3,5,6-Tetramethyl-

piperazino, 2- oder 5-Methylpiperazino, 2-oder 5-Aethylpiperazino, 2,5-DimethylpiperazinQ, 2,5-Diäthylpiperazino, 2-Propylpiperazino, 2-Butylpiperazino, 3-Methylpiperazino, Homopiperazino und dergleichen. Der hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst hauptsächlich cyclische Alkylreste . mit 3 - 9 Kohlenstoffatomen einschliesslich^ und solche-Gruppen, wie Cyclopropy!* Cyclobutyl, ,CycioheXyir Oyciopentyl, Methylcyclohexyl, Propylcyciohexyl, Aethylcyclopentyl,

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Propylcyclopentyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und' . Cyclooctyl. Unter den Ausdruck "Phehylalkyl" fallen niedrig-Alkyl—substituierte monocarbocycliscrie Arylgruppen, wie Benzyl, Phenäthyl, Methylbsnzyl, Phenpropy.1 und dergleichen. "Substituierte Phenylalkyl"-Gruppen können beliebige der Substituenten und Abwandlungen davon enthalten, die bereits für den "substituierten Phenylrest" offenbart worden sind. Halogen ist in diesem Zusammenhang vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise ein Halogen mit einem Atomgewicht grosser sLs 19, aber nicht grosser als 80. Von den Halogenen findet Chlor den Vorzug.

Darstellungsverfahren.

Die Verbindungen der vorhergehenden Formeln I und V können gemäss dem folgenden allgemeinen Schema hergestellt werden:

Schritt B

Eine Ausgangsoxazolidinon-Verbindung der Formel

f—CR¹R¹ CH~(ÖHR»}- OHR" X", (X)

in der R, R¹ und R" die in der Formel I angegebenen Bedeutungen haben* η 1 oder 2 ist und I ein Halogenatom bedeutet, wird in einer herkömmlichen Halogenaustauschreaktion mit einer Verbindung der Formel

Z γ (XI)

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BAD ORIGINAL.

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umgesetzt, wobei Z ein Atom wie Wasserstoff (z.B. wenn Y einen tertiären Aminrest bedeutet), das als Halogenid (Z⁺X-) abgespalten wird, und Y den Rest des Moleküls bedeutet, das in die Alkylkette in der 5-Stellung des Oxazolidinone eingeführt werden soll. Wie aus dem Vorhergehenden hervorgeht,wird dieser Molekülrest bei dem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorhergehenden Formeln als -N s IT-P und G bezeichnet und umfasst gewisse tertiäre Aminreste.

Die so hergestellte Verbindung hat die Formel IN—-CR¹E¹ OI

RB—-CR' R« OH- (GHR" )——OHR" -Y

(XII)

in der alle Symbole die bei den Formeln X und XI angegebenen Bedeutungen besitzen.

Schritt. C

Falls R in der Formel XII Benzyl bedeutet,, kann die R-Gruppe mit Hilfe eines Alkalimetalls,· z.B. Natrium, oder flüssigen Ammoniaks, von Benzyl in Wasserstoff übergeführt werden.

Das Verfahren des Schrittes C lässt sich allgemein als ein Verfahren zum Herstellen eines-5-C^-substituierten-2-=oxazolidinons aus der Gruppe, die sich aus (A) Verbindungen der Formel XII,. in der für diese Formel, angegebenön Bedeutung, wobei. R Wasserstoff bedeutetj und (B) Säureadditionssalzai davon zusammensetzt, beschreiben. Nach diesem Verfahren wird eine Ausgangsverbindung der Formel XII, in der R eätEn Benzylrest bedeutet, dibenzyliert.

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Schritt A

Der Schritt A lässt sich allgemein als ein Verfahren zum Herstellen eines 5-(2-Halogenäthyl)-2-oxazolidinons beschreiben, gemäss dem (l)(a) ein !-substituiertes '3-Pyrrolidinol mit (b) einem Garbonyldihalogenid umgesetzt und (2) das Produkt der Reaktion mit (c) einem tertiären Amin umgesetzt werden.

Zur Bereitstellung der Ausgangsverbindüng X bestehen verschiedene Möglichkeiten. Vorzugsweise gewinntraan sie durch Umsetzung eines !-substituierten 3-Pyrrolidinols mit Phosgen und setzt das Zwischenreaktionsprodukt dann mit einem tertiären Amin, z.B. Pyridin oder einem anderen heterocyclischen Amin, Dirnethylanilin oder einem anderen Dialkylarylamin oder Triäthylamin oder einem anderen Trialkylamin zu dem gewünschten,· als Ausgangsstoff verwendeten 5-(Halogenalkyl)-oxazolidinon X um. Die Umsetzung verläuft wie folgt:

Schritt A

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H

HQ- CH -CHR"- CHR" + C-X₃——X -C-O-CH- CHR" - CHR"

-NR XIV 0 J I

E¹CR¹- K-R

XVI

RIT - CR¹R¹ - CH - CHR" - CHR" - X CO : ■ 0

Verbindung X, wobei X in der Formel XIV Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeutet und R, R¹ und R" sämtlich die ihnen

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oben bei "Formel I zugeschriebeneBedeutung aufweisen. Der Schritt A stellt ein vollständig- neuartiges Verfahren dar, das sich bei der herkömmlichen Herstellung von Verbindungen der - Formel X aus leicht zugänglichen 1-sub s/titufert en 3-Pyrrolidinol-Ausgangsverbindungen sehr wertvoll erwiesen hat und beträchtlichen Abwandlungen im Molekül zugänglich ist. Die als Ausgangsstoffe dienenden 1-substituierten 3-Pyrroliäinole XEII,in denen R¹ und R'^r andere Bedeutung als Wasserstoff aufweisen, können nacfc der Arbeitsweise von G.W. Ryan et al·» J.-Org.Chem. 27, 2901-2905 (1962) oder gemäss Lunsford Ü.S. Patentschrift 2'830'997 und gemäss anderen dort zitierten Literaturstollen erhalten werden. . · .' '. '

Schritt A
Herstellung von 5-Halogenalkyl-2-oxazolidinon.

Mr diese neue Reaktion ist die folgende allgemeine Arbeitsweise repräsentativ s

In einem geeigneten Behälter, z.B. in einem Dreihals-Rundkolben, der mit mechanischem Rührer, Tropftrichter, Gefässthermometer und Rückflusskühler ausgestattet ist, wird eine iösung von 1 bis 1,25 Teilen Carbonyldihälogenid, z.B. Phosgen (Carbonyldichlorid) oder Carbonyldibromid, in Chloroform, Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran oder einem anderen nicht reaktiven organischen iiösungsmittel hergestellt und mit einem Teil des in geeigneter Weise substituierten 3-Pyrrolidinols (XIII)

r 9 -

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Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt, und die Zugabo erfolgt bei einer solchen Geschwindigkeit, dass die Gefässtemperatur zwischen O und '25⁰C gehalten wird, ober es wird ausreichend gekühlt.um die exotherme Reaktion zu kontrollieren. Nach vollständiger Zugabe des 3-Pyrrolidinols wird bei der oben angegebenen Temperatur eine halbe bis eine Stunde lang weiter gerührt. Dann werden unter beständigem Kühlen und Rühren z.wei Teile eines tertiären Amins, wie Pyridin oder ein anderes tertiäres, heterocyclisches Amin, Dirnethylanilin oder ein anderes Dialkylarylamin oder Diäthylamin oder ein anderes Trialkylamin, zugegeben, und man lässt die Mischung süh auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wird mit verdünnter Säure, dann mit verdünnter Base und sehliesslich mit Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat oder oinem anderen geeigneten Trocknungsmittel getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende, neutrale Material kann dann entweder im Vakuum destilliert oder durch ümkristallisation aus einem, niSit-polaren, organischen Lösungsmittel gereinigt werden. Die Ausbeute des gereinigten Produktes /reicht .

ungefähr 25 bis 70$ der berechneten Menge.Wegen weiteren

Einzelheiten sei auf die Präparate 1 - 10 verwiesen.

Schritt B
Halogenaustausch.

Das Halogen der 5-(2-Halogenalkyl)-2-oia3Olidinon-Verbindungen (Formel Z) kann durch Umsetzung der gewählten Ausgangs-

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BADORfQiNAL

verbindung der IOrtael (K) mit einem beliehigeh einer ganzen Reihe von Reaktanzen (Xl), die ein austauschbares Atom, z.B. Wasserstoff oder ein Alkalimetall, besitzen, wie bereits oben angegeben, ersetzt werden.

Verbindungen des lyps(X), in denen X ein anderes Halogen als Chlor bedeutet, können auch dadurch hergestellt werden, dass man die Chlorverbindung (X) in einem geeigneten lösungsmittel wie Aceton oder Methylethylketon, mit Halogeni.äsalzen,wie Natriumiodid oder -brpmid, reagieren lässt.

Um das Halogen in einer Verbindung der Formel (X) durch Amine zu ersetzen, kann das Halogonalkyl-Oxazolidinon X am Rückfluss entweder mit einem grossen Ueberschuss des geeigneten Amins oder mit einem geringen Ueberschuss des Amins in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aethanol, erhitzt werden. Die für diese; Umsetzung benötigte Zeit reicht gewÖbrLieh von 3 bis 18 Stunden* Das Lösungsmittel oder überschüssiges Amin können dann unter vermindertem Druck abdestilliert werden, und der Rückstand kann zwischen Chloroform und verdünnter wässriger Base aufgeteilt werden. Die Chloroformlösung kann über einem geeigneten Trockhungsmittel, wie Natriumsulfat, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt werden. Von dem zurückbleibenden .Amin können SalzQ hergestellt werden, intern die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol aufgelöst und mit einer Säure, wie wasserfreier Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, oder "Fumarsäure, versetzt wird*

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BAD ORiGINAU

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Im allgemeinen werden die 5-(Aminoalkyl)-2-oxazolidinon-Vert>indungen durch Erhitzen einer Lösung des gewählten 5-(HaIogenalkyl)-2-oxazolidinons und des gewählten Amins in einem für die Umsetzung geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aethanol, einem höher siedenden Alkohol, wie Butanol oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, hergestellt , oder indem in

ydient
manchen Fällen auch das Amiη selbst als Lösungsmittel dient.

Gewöhlich wird eine Reaktionstemperatur von ungefähr Raumtempe-

ratur "bis ungefähr 12O⁰C, vorzugsweise von 100 - 120 C, angewandt. Eine Reaktionsdauer von ungefähr 8-24 Std. ist gewöhnlich angemessen. Höhere Reaktionstemperaturen erhöhen die Umsetzungsgeschwindigkeit, während Temperaturen unterhalb 100 C

/lange
häufig unerwünscht-Reaktionszeiten bedingen« Das Ainin kann im Ueberschuss angewandt werden oder es kann eine anorganische Base, wiο Kaliumcarbonat, als Wasserstoffakzeptor verwendet werden. Die erhaltene Lösung des Aminreaktionsproduktes wird im Vakuum eingeengt und das Aminprodukt wird gewöhnlich als das kristalline Halogenwasserstoff salz, das dem Halogen in der Ausgang s-co -HaIogenalkyl-Verbindung entspricht, isoliert. In manchen Fällen kristallisiert das Halogenwasserstoffsalz, z.B. das Hydrochlorid, als Hydrat· In solchen Fällen, wo das kristalline Salz nur schwierig oder überhaupt nicht erhalten werden kann, kann das freie, basische Ami η selbst destilliert und aus einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch auskristallisiert oder auch als ein OeI durch fraktionierte Destillation isoliert werden

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Extraktion; des Reaktionsproduktes Mt einem geeigneten Lösungs- ' mittel, z.B. Aether, Benzol, Toluol oder Aethylacetat, unterstützt häufig die Isolation des gesamten, vorliegenden Produktos durch Kristallisation, und eine wässrige Säure, z.B. 2 normale HGl' oder wasserfreie Ketone, z.B. Methylaethy!keton, sind häufig als lösungsmittel oder Medium, aus denen das Kristallisieren, oder Umkristallisieren erfolgen kann, wertvoll. Wenn die freie Base erwünscht ist, so kann zweekmässigerweise das Reaktionsprodukt oder eine lösung des isolierten Salzes mit einer Base wieAmmoniak, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat oder einem anderen geeigneten alkalischen Material neutralisiert und die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aethylacetatoder Benzol, extrahiert werden. Der Extrakt wird zweckmässigerweise getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft oder fraktioniert destilliert oder in anderer üblicher Weise behandelt. Aus den freien Basen, die aus dem Raaktiohsprodukt isoliert oder auch nicht isoliert werden, können zahlreiche Säureadditionssalze hergestellt werden. Verbindungen der Formel ZEl, in denen Y -N s N-P oder G bedeutet, werden im allgemeinen in der oben, beschriebenett Weise hergestellt.

Die 5-(Oyattalkyl)-2-oxazolidinone werden in zweckmässiger^ weise durch Umsetzung des gewählten S-Halogenalkyl-S-oxazolidinons mit eiaem Alkalimetallcyanid, z.B. Natriumcyanid, gewöhnlich durch Erhjfczen der Reaktantön gemeinsam in einem geeigneten ■-organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, herge-

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stellt. Diese Arbeitsweise kann gleich gut auf dio 5-(ß-Halogenalkyl)-Vorbindungen wie auch auf die 5-(^-Halogenalkyl)-Ver-^: bindungen angewandt werden, wobei in jedem Falle die Cyängruppe anstelle des Halogenatoms eingeführt wird, und somit die 5-Alkyl-*Kohlenstoffkette verlängert wird. Repräsentativ für diese Arbeitsweise ist das Beispiel 20.

Kettenverlängerung.

Wenn die Kohlenstoffkette in der 5-Stellung des Oxazolidinonkerns langer als zwei Kohlenstoffatome sein soll, so geht man, wie einleuchtend ist, zweckmässigerweise so vor, dass man in üebereinstimmung mit der vorhergehenden Beschreibung und insbesondere mit Beispiel 20 aus einer geeigneten W-HalogenalkjL-Vsrbindung mit 2 Kohlenstoffatomen in der Seitenkette das6)-Nitril herstellt. Dieses Ni tril kann man dann in die Säure umwandeln, die ihrerseits in das Säurehalogenid übergeführt oder in einen Ester umgewandelt werden kann. Das Säurehalogenid, z.B. das Chlorid, oder der Ester können durch Reduktion in dia entsprechende 6>-Hydroxyalkyl-Verbindung übergeführt werden. Der Ester wird harkömmlicherweise mit Natrium und Alkohol, das Säurehalogenid mit Natriumborhydrid reduziert. Die 5-(<£ — HydroxyalkylVerbindung wird dann mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder den entsprechenden Bromreagenzien zum Ersatz der Hydroxygruppe durch ein Halogenatom und Herstellung der entsprechenden CJ-Halogenalkyl-Verbindung umgesetzt. Diese kann ihrerseits

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mit einem■ Alkalimetall cyanidi wieder zu dem Hitril umgesetzt werden, dessen Seitenkette in" jedem Fall,ein Kohlenstoffatom mehr als das als Ausgangsstoff verwendete 5-(^-Halögenalkyl)-2-Oxazolidinon, von dem Hoaktionsfolge gegebenenfalls ihren Ausgang nimmt, aufweist. ;

Schritt C

Debenzylierung.

Bei diesem Schritt werden flüssiges Ammoniak und ein Alkalimetall, z.B. Natrium, verwendet, und die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Dabei wird ein an das Stickstoffatom des Qxazolidinonrings geknüpfter Benzylrest abgespalten und durch ein Wasserstoff atom ersetzt. Die Umsetzung wird auf eine Verbindung der Formel XEI, die auch Verbindungen der Formeln I und V umfasst, angewandt. Die Hebenzylierung wird vorzugsweise auf eine Verbindung der Formel I oder V atigewandt.

Die Ausgangsbenzylverbindung wird vorzugsweise in einem nicht reaktiven organischen Lösungsmittel, gewöhnlich einem Benzolähnlichen Kohlenwasserstofflösungsmittel, gelöst, wenn auch andere nicht reaktiveLösungsmittel geeignet sind. Das Alkalimetall wird gewöhnlich in mindestens äq.uimolaren Mengen, vorzugsweise im Ueberschuss, verwendet, und das Molverhältnis beträgt gewöhnlich mindestens ungefähr 2 Mol Metall .zu 1 Mol der Ausgangs-Benzylverbindung. Das Ammoniak wird in grossem Üeberschuss angewandt. Die in lösung vorliegende Ausgangs-

.- 15 -

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Benzyl verbindung wird gewöhnlich tropfenweise dem in flüssigem Ammoniak vorliegenden Natrium zugesetzt. Während • der Umsetzung wird gut gemischt. Wenn die Zugabe beendet ist, wird noch weiter gerührt, Ammoniumchlorid wird zugegeben, Ammoniak wird verdampft, und das Reaktionsprodukt wird mit verdünnter Säure extrahiert und in üblicher Weise (z.B. gemäss dem repräsentativen Beispiel 10), zur Isolierung des Produktes aufgearbeitet. Andere austauschbare Gruppen können angewandt und anstelle des Benzylrests entfernt werden.

Durch die folgenden Präparate und Beispiele wird die Erfindung näher veranschaulicht, jedoch in keiner Weise begrenzt. .

' Präparat 1

5-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-oxazolidinon AHR-1056 Eine lösung von 198 g (2 Mol) Phosgen in 800 ml kaltem Chloroform in einem 3-üter-I!reihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter, einem Gefässthermometer und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit 204 g (2 Mol)' l-Methyl-3-pyrrolidinol in 450 1 Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, und die Zugabe erfolgte mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die Gefässtemperatur unterhalb 10⁰C gehalten wurde« Nach vollständiger Zugabe des Pyrrolidinols wurde in

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bad original

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der Kälte 3/4 Std, lang weiter gerührt. Dann wurden unter beständigoni Kühlen und Rühren 270 ml ( 2MoI) Triäthylamin zugegeben,und man lioss das Reaktiorisgemisch sich auf^: . Raumtemperatur erwärmen. Die Chloroformlösungwurde mit verdünnter HGl, dannmit verdünnter flfaÖH und schliesslich mit Wasser extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck auf einem rotierenden Verdampfer entfernt. Das zurückbleibende neutrale OeI wog 238 g. Dieses Produkt wurde im Vakuum destilliert,(0,3 bis 0,6 mm Hg). (Während der Destillation zeigte sich eine geringe Zersetzung). Nach einem kleinen Vorlauf wurden 200 g (60$ Ausbeute) Destillat (Siedepunkt 120-135⁰C), das eine geringe Menge eines kristallinen Feststoffs enthielt,*aufgefangen, die unter Verwendung einer geheizten Kolonne (15,2 cm) rektifiziert wurden. Das Produkt (I) siedete bei 120⁰C bei 0,2 mm Hg, wog 169 g (62$). Analyse: "B er. für C₆H₁₀IiO₂Cl: 0:44,04* Ηι6,16* Ns8,56. Gefunden s Ci44,59? Hs6,31; N:8,4i· Die Darstellung der Präparate II bis VII erfolgte in der gleichen Weise wie des P äparats Ί. Die entsprechenden 2-Bromäthyl^Verbindungen werden unter Verwendung von Carbonyldibroml hergestellt. Tabelle I enthält die Struktur und andere zweckdienlich Daten dieser Präparate.

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: bad

Tabello I

Präparat	AHR	-n-	R	3	R1	d	6	H	7,	N	p-	SP-	C	H N	Druck	2
Nr.	Nr.		H1.	3	H	47,33		,81	6,	88	R" 0C	5C	47,31 6,	92 7,73	mm	2
II	1045			H		7,		6,	81	H	120-122		6,82	o,
III	1205			H	57,01	5i	,83	5,	04	H	134-141	57,18 7,	84 6,16	0,
IV	1158			H	60,12		,89	7,	84	H 56-59		60,11 5,	76 5,87		5
V.	1060			-CH.				Yf	89	H 51-52			7,94		1
VI	1206			H			89	J H	125-130		7,87	1,
VlI	1207	Cyclohexyl		Tabelle I				-CH3	112-122	0,
	Benzyl		Berechnet für		(Forts.)
				Gefunden
	-CH
Analytische Werte
Präparat
Nr.
II
III
IV
V
VI
VII

- 18 -

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BAD ORK3IMAL

Präparat VIII - 3-Benzyl-5-(2-3odäthyl)-2-o3cazolidinon

AHR-1208

EInG lösung von 12,0 g (0,05 Kol) 3-Benzyl-5--{2-chloräthyl)-2-oxazolidinon (Präparat V) und 10,5 g (Ö,07 Mol) Natriumiodid in 100 ml Aceton wurde unter mechanischem Rühren 20 Std« lang auf leichten Bückfluss erhitzt. Bas RoaktionsgGmisch wurdeabgekühlt, und ein wöissor Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Der Niederschlag wog 2,8 g (95,5$ der theoretischen Ausbeute an Natriumchlorid). Das Piltrat würde mit der Aceton-Waschlösung vereinigt und auf einem rotierendem Verdampfer eingeengt* Es hinterblieb

ein "braunes OeI, das 16,8 g wog. Das OeI wurde wiederholt mit /heissem - '

Isopropyläther extrahiert. Es hinterblieb ein dunkler, unlöslicher Rückstand. Die Isopropyläth&r-LÖsung schied beim Abkühlen einen leicht gefärbten Peststoff ab, der nach, dem Umkristallisieren aus Isopropyläther 5,0 g eines weissen, kristallinen Peststoffs (Schmelzpunkt 42 - 43⁰G) ergab. Perner wurden 3>5 g eines leicht gefärbten Peststoffs isoliert (Schmelzpunkt 42 43°0f Ausbeute 51,5^).

Analyse: ^Berechnet für: C₁₂H₁-NO₂I : N: 4,23. Gefunden: N: 4,44.

In gleicher Weise wurde unter Verwendung νοϊΐ Natriumbromid anstelle von Natriumiodid die entsprechende Bromverbindung her- '· gestellt. _:

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Präparat IjT - 3-Bünzyl-5-(2-chlorätiiyl)-4,4-'(iiinothyI-2-

oxazolidinon. ■

l-Benzyl-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinol [gemäss der Arbeitsweise von Ryan, CW., et al., J. Org. Chem. 27, 2901-5(1962), aber unter Verwendung von Benzylamin anstelle von Methylamin hergestellt] wurde, wie in Präpatat I beschrieben, mit Phosgen zu der oben angegebenen Verbindung umgesetzt*

Präparat Σ ■

Nachstehend werden andere Chloräthylverbindungen, die nach der gleichen Methode, wie oben beschrieben, hergestellt wurden, sowie die Pyrrolidinole, aus denen sie abgeleitet sind, aufgeführt. Diese Pyrrolidinole werden ebenfalls nach dor Methode von Ryan et al. hergestellt.

3-Benzyl-5-(l-chlor-2-propyl)-2-oxazolidinon wird aus 1-Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidinol und Phosgen hergestellt.

3-Benzyl-5-(2-chloräthyl)-4-methyl-2-oxazolidinon wird aus l-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinol und Phosgen hergestellt.

3-Benzyl-5-(2-chlorpropyl)-2-oxazolidinon wird aus 1-Benzyl-2-methyl-4-pyrrolidinol und Phosgen hergestellt.

Obwohl die oben beschriebenen Präparate Verbindungen mit einer Msbhyl- oder anderen niedrig-Alkyl-Gruppe liefern, können selbstverständlich in der gleichen Weise durch Ersatz der dort angegebenen Ausgangsverbindungen durch entsprechende Verbindungen mit anderen niedrig—Alkyl-Substituenten andere geradkettige oder ver^- zweigtkettigG niedrig-Alkyl-ßruppen, die bis zu einschliesslich

009811/1573 _ ₂₀ .

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8 Kohlenstoff atome enthalten, wie Methyl-, Aethyl^, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. -Butyl-, tert,-Butyl-,jAmyl-, Iaoamyl-, Hexyl-, Heptyl- und Oetyl-Eeste, "hergestellt werden. "In ähnlicher Weise werden, ausgehend von entsprechend halogenierten Ausgangsstoffen, andere Halogenverbindungen, die Jod, Brom oder Fluor enthalten, hergestellt,"- obgleich Chlor den^Vorzug findet« In ähnlicher Weise lassen sich leicht andere Modifizierungen im Molekül vornehmen. .

Beiäpiele

Verbindungen vom Formeltyp I

(a) R hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff.^

Beispiel 1 3-Cyclohexyl-5-C2-(4~phenylpiperazino)äthyl]-2-

oxazolidinon-hydrochlorid AHR-121O

Eine lösung von 11,5 g (0,05 Mol) 5-(2-Chloräthyl)-3-cyclohexyl-2-oxazolidinon und 16,0 g (0,10 Mol)4-Phenylpiperazin in 100 ml Aethanol (95^) wurde 8 Std. lang am Sück-Iluss gekocht. Die dunkle lösung wurde durch Destillation mit Benzol auf einem rotierenden Verdampfer von Wasser befreit. Beim Abkühlen bildete sich ein weisser Niederschlag, der abfiltriert und in Luft getrocknet wurde. Ausbeutos 4g? 235 238⁰C (Dieses Produkt war das Hydrochlorid des/Aüsgangsamins).' Das Filtrat wurde zur Entfernung von Aethanol auf einem rotierenden Verdampfer konzentriert. Der Rückstand wurdo in Wasser

009811/1573

- 21 -

16201S7

suspendiert und mit verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Ein viskoses, braunes OeI schied sich ab. Die oben schwimmende Schicht wurde dekantiert, und das OeI wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen und schliesslich in Aethanol aufgelöst und durch Destilliation mit Benzol auf einem rotierenden Verdampfer getrocknet. Das Volumen wurde mit absolutem

. /mit

Aethanol auf 100 ml gebracht. Die Lösung wurde ätherischer HCl angesäuert. Der weisse, feste Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aethanol und mit Isopropyläther gewaschen. Ausbeute:

ο
12,4 g? Schmelzpunkt 270 - 280 C. (unter Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus einer Aethanol-Wasser-Mischung wurden 10,1 g (51,5^0 erhalten (Schmelzpunkt 276 279°C unter Zersetzung).

Analyse: Berechnet für: C₂₁H ₂C1N,O₂: N:10,68. Gefunden: : N:10,78.

Beispiel 2 3-Benzyl-5-[2-(4-phenylpiperazino)äthylj-2-oxazolidinon-hydrochlorid AHR-1126

Es wurde gemäss Beispiel 1 verfahren. Die Mengen der Reaktanten waren:
3-Benzyl-5-(2-chloräthyl)-2-

oxazolidinon 24,0 g (0,1 Mol) 1-Phenyl-piperazin 17,8 g (0,11 Mol)

Aethanol (absolut) 100 ml (Lösungsmittel)

Das Produkt wurde aus Wasser und schliesslich aus Aethanol umkristallisiert. Ausbeute: 5,4 g (27$)? Schmelzpunkt 228 23o°C, (unter Zersetzung).

008811/1573

- 22 -

■ :.-. ■ . 83 -/ν ..: ■■'.:;

Analyses Berechnet fürs ^C22^H28^Cirr3⁰2^{S C}*⁶⁵»⁷⁴¹ Hs7,O2; NslO,46. Gefunden* Gs65,57s Hs7,17s NsIO,38.

Beispiel 2a 3-Benzyl-5-C 2- (4-ortho-tolylpiperaz1no) ä thyl]-

2- oxazolidinon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 3-Benzyl*· 5-(2-chlorä thyl )-2-öxazolidinon (Präparat V) und l-ortho-Tolylpiperazin die oben bezeichnete Verbindung hergestellt. Die Base wurde als OeI isoliert und zur Herstellung der debanzylierten Verbindung verwendet. '

Beispiel 2b 3-Benzyl-5-[2-(4-para-Tolylpiperazino)äthyl]-

2-ozazolidinon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 3--BeHZyI-S- (2-chloräthyl)-2-oxazolidinon (Präparat V) und l-para-Tolypiperazindie oben bezeichnete Verbindung hergestellt. Die Base wurde als OeI isoliert und zur Herstellung der debenzylierten Verbindung verwwendet.

Beispiel 2c 3-Benzyl-5-/2-[4-(2-methöxyphenyl)piperazino]

äthyl^-2-oxagolidinon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 3-Benzyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidon (Präparat V) und !-(ortho-Methoxyphenyl)-piperazin die oben bezeichnete Verbindung hergestellt. Die Base wurde als OeI isoliert und zur Herstellung der debenzylierteii Verbindung verwendet.

■■■■.■■■■■ -"■■ ■■-■ - 23 - -_ ' '\..- ~ ■:',.-■

009811/1573

Beispiel 2d

Andere nach der gleichen Arbeitsweise hergestellte Verbindungen sind :

3-Benzyl-jT2-[4-(3-niethoxyphenyl)piperazino]äthyl_/?-2-oxazolidinon.

3-Benzyl-/2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazino]äthylf-2-oxazolidinon.

Beispiel 3 3-Benzyl-4,4-dimethyl-5-C2-(4-phenylpiperazino)

äthyl]-2-oxazolidinon -

Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 3-"Benzyl-5-(2-chloräthyl)-4,4-diniethyl-2-oxazolidinon mit 1-Phenylpiperazin gemäss Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 4

Ausgehend von den entsprechenden 3-Benzyl-5-chloralkyl-2-oxazolidinoncn werden gemäss Beispiel 3 oder 1 die folgenden Verbindungen hejgsstellti

3-Benzyl-5-[l-(4-phenylpiperazino)-2-propyl]~2-oxazolidinon wird aus 1-Phenylpiperazin und 3-Benzyl-5-(chlor-2-propyl)-2-oxazolidinon hergestellt.

3-Benzyl-4-Me thyl-5-[2-(4-phenylpiperazino)äthyl3-2-oxa~ zolidinon wird aus 1-Phenylpiperazin und 3-Benzyl-4-methyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon herge steilt.

-5^[2-(4-ⁱphenylpiperazino )propyl]-2-oxazolidinon

wird aus 1-Phenylpiperazin und 3-Benzyl-5-(2-chlorpropyl)-2-oxazolidinön herge stellet.

009811/1573 ■. . ₂₄ _

BAD OHiQINAL

Beispiel 5

oxazolidinon.

Diese "Verbindung wird durchtTinsetsung-'von 3-BGnzyl-5-(2-chloräthyl)-2-Qxazolidinon ait l-(2-Pyrid 'llpipcrazin gemass Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 6 -

Andci'e Verbindungsn, die unter Verwondung goeignstGr cyclischer Amine gemäss BGispiGl 1 hergestellt werden, sinds

3-B enzyl-5-^- [4- (2- chi riolyl )pip er az i nc ] a thyl} - 2-oxaz ο lidinon aus 3-Bcnzyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon und 1-(2-Chinolyl)piperazin.

3-Benzyl-5-[2~(2-methyl-4-phenylpiperazino)äthyl]-2-oxazolidinon aus 2-Benzyl-5-(2-chlQräthyl)-2-oxazolIdinon und 2-Msthyl-l-phenylpiperazin. _;

3-3enzyl-5-[2-(4-phenylhomopip3razino)äthyl]-2-qxazolidinon aus 3-BGnzyl-5- (2-chloräthyl)-2-oxazolidinon, und 1-Phenylhomopiperazin. ;

Beispiel 7 5-C2-(4->I^>henylpiperazino)-äthyl]~2-oxa2olidinon-

maleat .AHR-12Q9B · ;:

Durch Zugabe einer äquimolaren Mango von Maieinsäurs in Aceton zu AHR-1209, gelöst in Isopropanol, wurde ein 0,195-Mol-Versuch durchgeführt. Die erwärmte Lösung wurde mit Norite A Caktivierte Holzkohle) behandelt und mit der^ Schwerkraft filtriert. Nach dem Abkühlen des Piltrats wurden 0,143 Mol

Produkt gewonnen.
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- 25 -BAD

ί6

Das kristalline'" Material'wurde in 85#Lgcm Aothanol gelöst und "bis zur Trübe mit Isopropyläthcr versetzt. Die Lösung wurde abgekühlt. Es wurden 50 g eines wcissen, kristallinen, wasserlöslichen Materials gewonnen. Ausbeute 70,5$; Schmelzpunkt 141 - 143⁰G. Molekulargewicht: 391,40 (7O,5?6 Base). Analyse: Berechnet für: ^c-ig^H25^Ni^O6 ^{: Cs58}»3°> H:6,44; N: 10,74. Gefunden: C:58,74? H:6,52; NrIC ,65.

Beispiel 8 3-Methyl-5-[2-(4-pheny!piperazine)-äthyl]-2-

oxazolidinon-maleat AHR-1404

Durch Zugabe von 22 g (0,08MoI) 5-[2-(4-Phenylpiperazino)-äthyl3-2-oxazolidinon und 3»31 g (0,085 Mol) Natriuniaiuid zu 100 ml trockenem Toluol und Kochen am Rückfluss unter Rühren wurde die Base .hergestellt. Die Reaktion wurde so lange am Rückfluss durchgeführt, bis sich kein Ammoniak mehr entwickelte, (ungofähr 4 Std.). Das Reaktionsgemiseh wurde dann auf -5⁰C gekühlt und mit 5,44 g (0,43 Mol) Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemiseh wurde dann mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 15⁰C und dem Waschen mit zunächst ungefähr 50 ml Wasser und dem Extrahieren mit einer ausreichenden Menge verdünnter Salzsäure wurde die saure Schicht abgetrennt und in der Kälte mit 25$ Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der in Chloroform enthaltende Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Er ergab

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BAD ORIGINAL

- 1620187

16 g einss beimsteinfarbenen OeIs (0,0554 Mol) 69,4$.

Die Salzbildung erfolgte in gleicher Weise wie in Beispiel 7 mit folgenden Ausnahmen. Zu Anfang erfolgte die Bildung unter Verwendung von Methyläthylketon und Methanol. Die nachfolgende Kristallisationen wurden aus Isopropanol vorgenommen. Das Produkt war schwach "braun gefärbt, wasserlöslich und hatte ein Molekulargewicht von 405,44 (71 #Base). Ausbeute! 34$? Schmelzpunkt 151 -.- 153,5⁰C.

Analyses Bor. für C₂₀K₂₇N₃Og: 0:59,24; H:6,71? NrIO,36. Gefunden: . C:59,40? H:6,68?E:10,16.

Beispiel 9 3-Aethyl-5-[2-(4-phenylpiperazino)-äthyl]-

oxazolidlnoh-maleat AHR-1439

15 g (0,924 Mol) l-Phenylpiperazin, 8,2 g (0,046 Mol) 3-Aethyl-5-(2—chloräthyl)-oxazolidinon und 50 ml Isopropanol wurden gerührt und 3,0 Std. lang auf Rückflusstemperatür erhitzt* Das heisse Eeaktionsgeinisch wurde filtriert? das gekühlte IiItrat (10⁰C) wurde mit 15 ml 50^iger Alkalilauge und ansChIiessend mit 50 g Eis behandelt und in einen Scheidetrichter übergeführt. Die obere Schicht wurde nach dem Einengen auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens in 10 Volumina Isopropyläther gegossen, und das sich abscheidende OeI kristallisierte beim Reiben mit frischem Isopropyläther. Ausbeute: 5,0 g (35,7$), Schmelzpunkt 82 - 85⁰C

• ■■ ■ 3*83 g (0,013 Mol) der freien Base in 50 ml Isopropanol wurden mit 1, 47 g (0,013 Mol) Maleinsäure behandelt und nacn

009811/1573 „ ₂7-

BAD OBiGINAt.

1620187 99

2 ständigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert. Nach dem Trocknen wurden 4,8 g (90,5$) dos Maleats (Schmelzpunkt 157 - 159⁰C) erhalten. Das Salz wurde aus einer minimalen Menge siedenden Methanols umkristallisiert; Schmelzpunkt des umkristallisiertcn Maleats: 160 - 162⁰C. Dar farblose Feststoff war wasserlöslich und hatte ein Molekulargewicht von 4-19M66 (72$ freie Base).
Analyse: Berechnet für C₂₁GL-N, O_fi : N: 10,02. Gefunden: Nt 10,26.

Verbindungen des Formeltyps I
(b) R = Wasserstoff

Beispiel 10 5-[2-(4-Phenylpiperazino)-äthyl]-2-oxazolidinon

AHR-I209

1>7 g (0,075 Mol) Natrium wurde in ungefähr75ml flüssigem Ammoniak aufgelöst. Zu dieser tief blau gefärbten Lösung wurden tropfenweise 14,7 g (0,04 Mol) 3--Benzyl-5-[2-(4-phenylpiperazino)äthyl]-2-oxazolidinon in 100 ml Toluol gegeben. Wenn ungefähr 80$ der Toluöllcsung zugegeben waren, verschwand die blaue Farbe. Weitere 0,2 g Natrium wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Zugabe der Toluollösung wurde fortgesetzt. Bevor diese Lösung vollständig zugesetzt war, bildete sich ein Feststoff in dem Reaktionskolben, und gründliches Mischen wurde schwierig.' Nach Beendigung der Zugabe wurde eine

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BAD ORIGINAL

1620127

: W ■.-■ ■'■;.. .;■■■■

Stunde lang weiter gerührt» und dann wurden 5,4 g (0,1 Mol) Ammoniumchlorid zugesetzt. Unter beständigem Rühren wurde das ümmoniak verdampft. Bas Reaktionsgemiseh wurde mit verdünnter HCl extrahiert. Zu diesem wässrigen Extrakt wurde sorgfältig unter Rühren wässriges Ammoniumhydroxyd gegeben. Der erste Niederschlag war ein bräunliches, gummiartiges OeI und von diesem wurde die überstehende Flüssigkeit dekantiert. Portgesetzte Zugabe von Mmoniumliydroxyd zu deruib erstehenden Flüssigkeit ergab einen kristallinen Feststoff, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknetwurde. Ausbeute: 6,8 g, Schmölzpunkt 135 - 14-O⁰C. Nach zweimaligem Umkristallisieren

aus Isopropylalkohol wurden" 2,8 g (23,8# Ausbeute) eines weisson kristallienen Feststoffs erhalten (Schmelzpunkt 151 - 152⁰C). Analyses Berechnet für C₁₅K₂₁N₃O₂ ⁸ C* 65,4-3* H:7,69f N:15,26. Gefunden: 0:65,385 H:7,62; N:15,35.

Beispiel 11 5-[2-(4-Phenylpiperazino)-äthyl]-2-oxazolidinon-

maleat AHR-I209B .

Ein Versuch mit 0,195 EoI wurde durchgeführt, indem eine äquimolare Menge Maleinsäure in Acetoti zu AHR-1209, das in Isopropanol gelöst warj gegeben wurde. Me angewäriate lösung wurde mit Horit© 4 fatktivierte Holzkohle.).' beliactclelt. und...uattör Ho-rmaifiltrierte Έαη& asm. MbJdÜtL&n de© Mil träte s: tiurdeiv 0*14.3

BAß ORIGINAL

Diese kristalline Material wurde in 95#igom Aethanol aufgelöst und mit Isopropyläthor bis zur Trübe versetzt. Die Lösung wurdo gekühlt, und es wurden 50 g eines woissen, kristallinen, wasserlöslichen Materials gev/onnen. Ausbaut"!: 70,5$; Schmelzpunkt 141 - 143°C. Molekulargewicht 391,40 (7O,5?S Base). Analyses Berechnet fürs ^q^^⁰^ ^{s C:58}»3°? H:6,44; NsIC,74-Gefunden: Cs58,74; Hs 6,52; NsIO,65.

Beispiel 12 5-[2--(4-ortho-Tolylpiperazino)-äthyl]-2-oxazoli-

dinon-maleat AHR-1443

Die Base wurde unter Verwendung der entsprechenden Benzyl-Verbindung (Beispiel 2a) in der gleichen Weise, wio sie in Beispiel 10 angegeben wurde hergestellt.

/durch
Das Endprodukt (Salz) wurde⁷Vereinigen von 31 <3 (0,107 Hol)

5-[2-(4-orthö-Tolypiperazino)-äthyl]-2-oxazolidinon, in Isopro- -panol gelöst, mit 12,4 g(0,107 Mol) Maleinsäure in einer sehr kleinen Menge Methanol aufgelöst, hergestellt. Beim Stehenlassen bildete sich ein weisses, kristallines Produkt, und nach mehrmaligem. Umkristallisieren aus einer Methanol-Aethanol-Mischung wurden 26,2 g eines leicht wasserlöslichen Materials mit einem Schmelzpunkt von 182 - 185⁰C erhalten. Ausbeute 25,3#> Das Molekulargewicht betrug 405,44. (71,5$ Base). Analyses Berechnet fürs 0₂Ο^Η27^Ν3°β * ^Cs59»²⁴? Hs6,71; NsIO,36. Geftmöenr Cg59,56s Hi6,75; NsIO,97.

BAD ORIGINAL

1620187

Beispiel 13 5-[2-(4-p-3:ol.ylpipGra2ino)-äth.yl-2-oxa2oliditionmaleat AHR-1444

In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde ohne Verwendung dor ent sprechenden Bonzylverbindung (Beispiel 2b) ein Versuch mit 0,35 Mol durchgeführt.

Das Maleatsalz wurde durch Vereinigung von 33 g (0,114 Mol) der Base in Isopropanol mit 13,4 g (0,115 Mol) Maleinsäure in einer sehr kleinen Menge Methanol erhalten. Beim Stehenlassen über Naclit wurde ein kristallines Produkt erhalten. Dieses Material wurde aus einem Isopröpanol-Methanol-System umkristal-'Ii si ort-, und es wurden 43 g einer weissen, kristallinen Substanz erhalten, die in Wasser leicht löslich war. Ausbeute 30$; Schmelzpunkt 144 - 145>5⁰C. Molekulargewicht 405,44 (71,5$ Base). - '

Analyses Berchnet fürs C₂₀K₂₇N 0_g % C 59^24? Hsß,?!? N:1O,36. Gefundens C 59»65f Hi6,81? NsIO,36.

Beispiel 13a 5-/^r2~E4-(2-M8thoxyphenyl)piperazino]-äthyl/-

2-Qxazolidinon—maleat AHR-14 64

Die Base der oben angegebenen Verbindung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 10 angegebon, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Benzylverbindung (Beispiel 2c) hergestellt. Das Maleatsalz wurde, wie inBeispiel13 beschrieben, hergestellt, wurde jedoch aus Aethanol '(95$) umkristallisiert« Ausbeute 3396, Schmelzpunkt 179,5 - 182,5⁰C. Analyses Bereehnet fürs C₂₀H₂₇N₃O₇ i Cs57,OO? H:6,46$ Ns9,97.

Gefunden: - Ct57,35f Hs6,60s' NsIO,26.

009811/1573 _ßAD

Beispiel 13 b

Andore Verbindungen, die in der gleichen Weise unter Verwendung der entsprechend substituierten l-Phenylpiperazit© hergestellt wurden, sind s

5-j2-[4-(3-Methox3rphenyl)-piperazino]--äthyl/-2-oxazolidinon 5-i2-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazino]-äthyl|-2-oxazolidinon

Beispiel 14 5-/"2-C2-Chlorph8n.yl)-piperazino]-äthyl/-2-oxazolidinon

Ein Mol l-(2-Cnlorphenyl)-piperazin wurde zu einer Isopropanollösung von 0,5 Mol 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon, das durch Umsetzung von 4-Chlor-l,2-epoxy-butan mit Urethan unter. Verwendung von Lithiumamid als Katalysator hergestellt worden war, gegeben. Die Reaktion wurde 18 Std. lang bei Rückflusstemperatur durchgeführt. las Reaktionsgemisch wurde dann auf 15⁰C abgekühlt und mit G,5 Mol 25$&Lgem Ilatriumhydroxyd versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (ungefähr 100 mm Hg) und bei 80⁰C eingeengt. Der Rückstand wurde in Isopropanol aufgelöst und mit einer äquimolaren Menge Maleinsäure vorsetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden mehrmals unkristallisiort, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Beispiel 15 . ■ ..

In der gleichen Weise wurden unter Verwendung entsprechend substituierter 1-Phony!piperazine andere Verbindungen herge-

009811/1573 _ ₂

BAD

stellt;

2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-pip erazine]-äthyli-2-

oxazolidinone aus l-(3-TrifluorciGthylphenyl)-piperazin und 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon,

5-/2-[4-(4-ELuorphenyl)-piperazino]-äthylC~2-oxazolidi- non aus 1-(4-I¹IuOrPhenyl)-piperaziα und 5-(2-Giiloräthyl)-2-oxazolidinon.

5-/2-C4-(2-Methoxyphenyl)-piperazino]-äthyiy-2-oxazolidinon aus l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-und 5-(2-Ghlpräthyl) 2-oxazolidinon.

dinon aus l-(3-Methoxyphenyl)-piperauin und 5-(2-Chloräthyl}-2-oxazolidinon.

5-/2-[4-(4-MethoxyphGnyl)-piperazino]-äthylf-2-oxazolidinon ausl-^-MetlioxyphenylO-piperazin und 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon.

Beispiel 16 5-^2-r[4-(2-Pyridyl)-piperazino]-äthylJ^2-

oxazolidinon

3-Benzyl-5-£2-C4-(2-pyridyl)-piperazino3-äthyl/-2-oxazolidinon wird gemäss der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise zu der oben angegebeaan Verbindung debenzyliert.

Beispiel 1? ' - -" ■■■._■"

And ere. Terbiadiang'eiis Si© in öer gleichne Weis© jeweils* wfcer Terwendüug des entspre©h©afien 5"Benzyl-2-QxazQliäinons

009811/1573 - 33 -

BAD

1620187

hergestellt wurden, sindt

5-i2-[4-(2-Chinolyl)-piperazino]-äthylj-2-oxazolidinon.

5_[2~(2-Methyl-4-phenylpiperazino)-äthyl]-2-oxazolidinon.

5-[2-(4-Phenylhomopiperazino)-äthyl]-2-oxazolidinon.

Beispiel 18 4,4-Dimethyl-5-[2- (4-phenylpiperazino )-äthy:Q- .

2-oxazolidinon.

3-3enzyl-4-4-dimetvyl-5-C2-(4-phenylpiperazino)-äthyl]-2-oxazolidinon wird nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise zu der oben angegebenen Vorbindung debenzyliert.

Beispiel 19

Andere Verbindungen, die in der gleichen Weise jeweils unter Verwendung der entsprechenden 3-Benzyl-Verbindung hergestellt wurden, sind:

5-[l-(4-Phenylpiperazino)-2-propyl]-2-oxazolidinon.

4-Me thyl-5-[2-(4-phenylpiperazino)-äthyl}-2-oxazolidinon.

5-[2-(-4Phenylpiperazino)-propyl}-2-oxazolidino n. Weitere Verbindungen des Typs I, die in der gleichen Weise aus entsprechend ausgewählten Ausgangsstoffen hergestellt wurden, sind beispielsweises
Typ I

3-Me thyl- 5-{2-[4- (2-me thylthiophenyl) -pip er az ino ] -äthylj- 2-oxazolidinon.

i-3-

3-Methyl-5-f2-C4-(3-nitrophenyl)-piperazino]äthyl/-2-

oxazolidinon. 009811/1573

- 34 -

BAD ORIGfNAt

3-Aethyl- 5-£?- [ 4- (2-me thyl th± ophenyl) -p Ip er azino J-äthyij· -2-oxazolidinon.

Beispiel 20 5- (2-Cy anätliyl )-3-methyl-2-oxazolidinon

• AHR-I214 ·

Eine Mscliung von 8,2 g (0,05 Mol) 5-(2-Chlorätliyl)-3-methyl-2~oxazolidinon und 3,8 (0,075 Mol) HatFiumcyanid in 50 ml Dirnethylsulfoxyd würde auf einem Wasserdampfbad über Nacht erhitat. Das Realctionsgemiscji wurde filtriert, um unlösliche, anorganische Salze zu entfernen, und die grösste Menge des Dirnethylsulfqxyds wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in ungefähr 60 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde auf einem rotierenden Verdampfer entfernt. Das Gewicht des zurückbleibenden OeIs war 7,6 g (99$ Ausbeute). Dieses OeI wurde im Vakuum destilliert, und es wurden 4,2 g eines gelblichen Öels gewonnen (Siedepunkt 165 -175⁰G bei 0,2 - 0,4 mm Hg). Das 0öl kristallisierte beim Stehen während einiger Tage and der Luft und wurde aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute : 2,8 g ( 36»55δ)? Schmelzpunkt 44 - 45 c. Analyse .: Berechnet fürs ^c ₇ ^H ₁o^N2°2 * Ni 18,18.

Gefunden* ' . $t 18,13·, -

00981 1/1573

BAD

1620187 36

ί. ■ .

Beispiel 21 3-Benzyl-5-[2-U-äthylcarbx.ylat^-phenyl-

piperidino)-äthyl]-2-oxazolidinon.

Diese Verbindung wurde durch Umsetzen von 4-Aethylcarboxylat-4-phenylpiperidiniiit 3-Benzyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon (AHR-1060, Präparat V) in der gleichen Weise, wie bei der Herstellung von AHR-1210 in Beispiel 1 beschrieben,hergestellt. Andere 4-niedrig-Alkylcarboxylat- Verbindung on und · 4-substituierte-Phenyl-Verbindungen (wie hier definiert) wurden in gleicher Weise, ausgehend von entsprechend substituierten Piperidin-Ausgangsstoffen, hergestellt. In gleicher Weise wurden die entsprechenden 3-substituierten Piperidino-und Pyrrolidino-Verbindun^en aus geeigneten 3-substituierten Piperidin- oder Pyrrolidin-Ausgangsverbindungen hergestellt.

Beispiel 22 5-[2-(4-Carboxy-4-phenylpiperidino)äthyl]-2-

oxazolidinon und Aethylestor.

3-Benzyl-5-[2-(4-carboxy-4-phenylpiperidino)äthyl]-2-oxazolidinon wurde aus dem entsprechenden Aethylester (Beispiel 21) durch Hydrolyse mit wässriger Chlorwasserstoffsäure hergestollt.Diese Carboxylsäure wurde dann gemäss Beispiel IO zu der im Titel angegebenen Carboxylsäure debenzyliert. 5-[ 2- (Ae thyl-carboxylat-4-phenylpiperidino )-äthyl]-2-oxazolidinon wurde aus der im Titel angegebenen Säure durch herkömmliche Methoden, d.h. durch Sieden der Säure in überschüssigem Aethanol mit katalytisehen Mengen einer Mineralsäure am Rückfluss, hergestellt. ■

009811/1573

- 36 BAD ORIGINAL

."Ζ; .,,■■ J* ■:■ ■['. : .

Andere nisdrig-Alkylcarboxylate und 4-substituierte Phenylverbindungen (wie "substituiertes Phenyl" hier definiert ist) wurden in gleicher Weise aus der entsprechend substituierten 3-Benzylverbindung hergestellt. Die entsprechenden 3-substituierten Piperidino- und Pyrrolidino-Verbindungen wurden in der gleichen Weise aus den entsprechendenBenzyl-Ausgansstoffen hergestellt.

Beispiel 23 3-BGnzyl·"5-C2-(4-propionoxχr4-^phenyl-plperidino)-

äthyll-^-oxazolidlnon-fumerat. .

Eine Mischung aus5 g (0,013 Mol) 3-Benzyl-5~C2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin.o)~äthyl]-2-oxazolidinon und 4g (0? 029 IvIoI) Kaliumcarbonat in 50 ral Chloroform wurde unter Rühren auf oinlal mit 1,22 g (0,013■■'JHaI) frisch destilliertem Propionylchlorid in 10 ml Chloroform versetzt. Nach dem Rühren während eines Wochenendes zeigte die Dünnschiehtchrom'atographie eine kleine Menge an Ausgarigsamin an, die zurückgablieben war. Weitere O>4 gPropionylcÄrid wurden zügegeben, and das Reak- · tionsgemisoh wurde weitere 2 Std. lang gerührte Dann wurden 50 ml Wasser zugesetzt_s es wurde 30 Hin* lang gerührt _t und die Öhlöroformschicht wurde abgetrennt-. Nach dem. Jirocknen über Magnesiumsulfat «furöe die orgaaisehe Schicht unter vermindertem zn einem Gel v^rflaiEpft= Das OeX wurde in heisssm aufgelöst unö" mit 'fi©r

1620187 ΙΫ -

in. Isopropanol behandelt. Auf Zugabe von Isopropyläther .zu der Lösung schiode-n sich 5,2 g (73») eines Produktes, das bei 156-158°C schinlz, an. Durch Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel änderte sich der Schmelzpunkt nicht, line kleine Probe der freien Base wurde in das HydroChlorid übergeführt, das aus Isopropanol-Isopropyläther auskristallisiert wurde und bei 162 - 164⁰C schmolz.

Analyse: Berechnet fürs C₉,-H,,ClN 0. (Hydrochlorid):

" ^{jJ ά 4} C:66,02; H:7,O3? N:5,92.

Gefunden; C:65,92; H:7,02: N:6,02.

Beispiel 24- 5-[ 2-(^-Propionoxy^-pheny !piperidino)-äthyl]-

2-oxazoliflinon-hydrochlorid.

Eine Suspension von 5 g (0,0172MoI) 5-[2-Hydroxy-4-phenylpiperidino)äthyl]-2-oxazolidinon und 4 g (0,027 KoI) Kaliumcarbonat in 50 ml Chloroform wurde unter Rühren langsam mit 2,05 g (0,021 Mol) frisch destilliertem Propionylchlorid in 25 ml Chloroform versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Std. lang gerührty dann mit 50 ml Wasser behandelt und weitere 15 Min, lang gerührt. Die Chloroformschcht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mehrmals mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet^ dann unter vermindertem Druck verdampft, bis ein OeI zurückliliebs das in Isopropanol aufgenommen und mit ätherischer, IffXi "belisralelt wurde * lach, aera "Abkühlen schieden sich 4 g {6;tfS> dos Hyöroeliloräfi -Salaes ab (Sölnaelzpualrt 195 - 195⁰G)

BAD ORIGINAL

■16201 87

■ /33 \ .ν.- ;.■■'

Eine analytische Probe wurde aus isopropänöl umkristallisiert und schmolz bei 186 - 188⁰C. Die DünnschichtChromatographie der freien Basen, die aus zwei verschieden schmelzenden Salzen hergestellt wurden, .zeigten" .die gleichen Plecken.- ; ' -

Beispiel 25 3-Benzyl-5--C2-(4-hydroxy-4-phenyl-^piperidino)-·

äthyl]-2-oxazolidinon.

Eine Mischung aus 35 g (0,145 Mol) 3-Ben2$.-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon, 25 g (0,1.41 Mol) 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin und 2C g (0,145 Mol) EaliumcarlDonat in 300 ml n-3utanol wurde unter Stickstoff 60 Std. am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die Salze abfiltriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck bis zu einem OeI eingedampft. Beim Verreiben mit trockenem Aether wurden ■ 38,6 g (72, 5^) Rohprodukt erhalten. Die^Urnkristallisation aus Benzol-Isooctan ergab 36 g reines Produkt (Schmelzpunkt 108 - HO⁰C).

Analyse: Berechnet für: ^₂ A_gNgO s 0:72,60? H:7,42? 11:7, Gefunden: ' 0:72,51? H:7,34? IT:7,26.

Beispiel 26 5-[2-( •4-Hydroxy-4-phenylpiperidlno)-äthyl1-

2->oxazolldinon.

Eine Suspension von 26 g (0,0685 Mol) 3-Benzyl-5-C2-(4-hydrOxy-4-phenylpiperidino)äthyl]-2-oxazolidinon in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran" (THF) wurde langsam unter Rühren ·

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BAPQBIGfNAL

1620187

zu einer Lösung von 3,3 g (0,143 Mol) Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Bei der Zugabe bildete sich ein schwerer Niederschlag. Vor Beendigung der Zugabe verschwand die charakteristische blaue Farbe, sodass weitere 1,5 g Natrium zu der Mischung gegeben wurden. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 3 Std. lang gerührt, worauf das Ammoniak langsam verdampft wurde. Der erhaltene Peststoff wurde mit 300 ml THF, dann langsam mit 50 ml Isopropanol und anschliessend mit 300 ml Salzwasser versetzt. Die organische- Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mehrmals mit weiterem THF extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden bis zu einem Feststoff verdampft, der wieder in THF aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wurde. Die Zugabe trockenen Aethers bewirkte das Ausfallen des Produktes (Ausbeute 13,5 g; 68$? Schmelzpunkt 180-183°C). Durch Umkristallxsieren aus Benzol-absolutem Alkohol änderte sich der Schmelzpukt nicht.

Analyse: Berechnet für: ^2.6^22^2° Y 0:66,18? H:7,64? N:9,65. Gefunden: C:66,29? H:7,73? N:9,54.

Beispiel 27 3-Benzyl-5-[2-(4-pheny!piperidino)-äthyl]-2-

oxazolidinon.

Eine Mischung von 20 g (0,0835 ^Mol) 3-Benzyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon, 13,5 g (0,0835 Mol) 4-Phenyl-

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BAD ORIGINAL

piperidin und 25,3 g (0,25 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml n-Butanol wurde 25 Std. lang am Rückfluss erhitzt. Die suspendierten Salze wurden abfiltriert, und das erhaltene PiI-trat wurde unter vermindertem Druck zu einem Öel eingedampft. Das OeIkristallisierte aus Benzol-Isooctan (Ausbeute 15,9 g? Schmelzpunkt 96 - 98⁰C)* Das FiItrat wurde zu einem OeI eingedampft, das in Benzol aufgelöst und auf 350 g ELorisil-Adsorbens unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel chromatographiert wurde. Das' teilweise gereinigte OeI wurde in Aether aufgelöst und mit 3K HCl behandelt. Es bildeten sich drei Schichten. Die wässrige Schicht und die unlösliche Salzschicht wurden vereinigt, mit 3N NaOH neutralisiert, und das erhaltene" OeI wurde mit Chloroform extrahiert. Fach dem Trocknen über MgSO. wurde die Chloroformschicht verdampft, und es hinterblieb ein OeI (4 gh das beim Impfen mit dem reinen Produkt aüskristallisierte (Gresamtausbeute 19,9 g?

Beispiel 28 . : ■ ^J '

5-C2-(4-Ph,enylpiperidino)äthyl]-2-oxazolidinon Eine Suspension von 18 g (0,05 Mol) 3-Benizyl^5-[2-(4-ph.enylpiperidino)-äthyl]2-»oxazolidinon in..30-,^mI Tetrahydrofuran,wurde langsam.-unter «Eühren zu einer lösung von 2,5 g (0>ll Mol) Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Anschliessend wurden noch. 0,5 g Natrium zügegeben, um 'einen leichien Heberschuss aufrecht zu erhalten. Nach

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30-minütigem Rühren wurde sojviel Ammoniumchlorid zugeae.tzt, bis die blaue Farbe verschwand, worauf das Ammoniak über Nacht verdampft wurde. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mehrmals mit 3N HCl extrahiert. Nach der Neutralisation des sauren Extraktes wurden unreine Kristalle des Rohproduktes erhalten. Umkristallisieren aus Aethylacetat ergab 4g reines Produkt, das bei 134-137⁰C schmolz.

Weitere Verbindungen des Typs Y, die in gleicher Weise aus entsprechend ausgewählten Ausgangsstoffen hergestellt wurden, sind beispielsweise:

3-Methyl-5-{2-[4-hydroxy-4-(2-methylthiophenyl)-piperidino]äthyl7-2-oxazolidinor-.

3-Methyl-5-/2-[4-hydroxy.-4- (3-diäthylaminophenyl) piperidino]äthylj-2-oxazolidinon.

3-Methyl-5-^2-r[4-hydroxy-4- (3-nitrophenyl )piperidino] äthyli-2-oxazolidinon.

3~Aetiiyl-5-A2-[4-hydroxy-4- (2-methylthiophenyl )-piperidiono]äthylJ-2-oxazolidinon.

3-Ae thy1-5-^2-[4-hydroxy-4-)3-diäthylamiophenyl) piperidino]ätl·Ja./-2-oxazolidinon.

Es versteht sich, dass äusser den.in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen mit einer Methyloder anderen niedrig-Alkyl-Gruppe auch in gleicher Weise Ver-

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BAD ORtGINAt

bindungen hergestellt worden können, die andere geradkettige oder verzweigt- kettige niedrig-Alkyl-Gruppeη mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isöamyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, enthalten, hergestellt werden können, wenn für das Verfahren die entsprechende niedrig-Alky!-Ausgangsverbindung verwendet wird. Phenyl kann durch "substituiertes Phenyl" ersetzt werden. In ähnlicher Weise können dort, wo ein Halogenatom im Molekül vorhanden ist, auch Verbindungen hergestellt werden, die andere Halogenatome als Chlor, das allerding den Vorzug erhält, wie Jod, Brom oderTluor enthalten, hergestellt werden, wenn man von entsprechend halogenierten Ausgangsstoffen ausgeht. In ähnlicher Weise lassen sich auch die Mcthoxy- oder andere niedrig-Alkoxy-Gruppen enthaltenden Verbindungen abwandeln, indem, ausgehend von entsprechenden, andere niedrig-Alkoxy-Gruppen enthaltenden Ausgangsstoffen, Verbindungen mit anderen niedrig-Alkoxy-Gr upp en, die verschiedene niedrig-Alkyl-Gruppen mit bis zu 8 Eohlenstoffatomon einsehliesslich enthalten, hergestellt werden« Wenn eine Di-niedrig-Alkylamino-Gruppe vorhanden ist, z.B. die Dirnethylaminogruppe, können darüber hinaus andere Di-niedrig-Alkylamino-Verbindungen in gleicher Weise hergestellt werden, wenn man nur von der entsprechend ausgewählten anderen Di-niedrig-Alkylamino-Verbindung ausgeht. In gleicher Weise können anstelle derpara-Pradukte unter'Ver-

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BAD ORIGINAL

wendung ausgewählter ortho- oder metha-substituierter Aü9<gangsstoffe ortho- und metha-Produkte hergestellt werden. . In ähnlicher Weise lassen sich im Rahmen der Erfindung andere Molekülniodifizierungen leicht vornehmen.

Die erfindungsgemässon Verbindungen, die im Molekül ein basisches (Amino) Stickstoffatom aufweisen, werden am zweckrnässigsten in Form nicht-toxischer Säureadditionssalze verwendet. Solche Salze besitzen auch eine verbesserte Wasserlöslichkeit. Obgleich die nicht-toxischen bevorzugt werden, können zur Verwendung als chemische Zwischenprodukte, z.B. bei der Herstellung anderer, aber nicht toxischer Säureadditionssalze, beliebige Salze hergestellt werden. Die freien bastenen Verbindungen der Formel I und .anderer Formeln der hier angegebenen Typen, die das erforderliche basische (Amino) Stickstoffatom aufweisen, können zweckmässigerweise durch Umsetzung der freien Base mit der ausgewählten Säure in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Säuren, die zur Herstellung der bevorzugten nicht-toxischen Säureadditionssalze verwendet werden können, sind diejenigen, die, mit den freien Basen vereinigt, Salze ergeben, deren Anionen verhältnismässig unschädlich für den tierischen Organismus " -. in therapeutischen Dosen der Salze sind, sodass vorteilhafte physiologische Eigenschaften der freien Basen durch Nebeneffekte, öle den Anionen zugeschrieben werden können, nicht beeinträchtigt werden.

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BAD ORIGINAL

Geeignete Säureadditionssalze sind diejenigen, die sich von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff säure, Brom-* Wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäuey Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure? und .organischen- Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Weinsäure, ableiten.

Das bevorzugte, Säureadditionssalz ist im allgemeinen das Hydrochlorid, das Maleat öder das Fumarat.

Die sauren Additionssalze werden -entweder durch Auflösen der freien Base in einer wässrigen Lösung, die die · geeignete Säure enthält, und Isolieren des Salzes durch Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Umsetzen der freien Base und der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel hergestellt. Im letzteren Falle scheidet sich das Salz gewöhnlich unmittelbar ab oder kann in üblicher Weise durch Einengen dar Lösung oder dergleichen abgetrennt werden. Umgekehrt kann die freie Base zweekmässigerweise durch Neutralisieren des Säureadditionssalzes mit einer geeigneten Base, wie Ammoniak, Ammoniumhyäroxyd, Natriumoarbonat oder dergleichen. Extrahieren der freigesetisteh Base mit einem geeigneten Lösungsmittel,beispielsweise Aethylacetat oder Benzol, Trocknerides Extraktes und Verdampf en zur Trockne oder fraktioniertes Destillieren oder in anderer herkömmlicher Weise erhalten werdea.

ooaei1/1573

Wenn, in d-on erfindungsgcraässen Verbindungen zwei oder mehr basische Stickstoffatome vorhanden sind, können durch Verwendung des geeigneten erhöhten molaren Verhältnisses von Ester oder Säure zu freier Base Poly säur eadditionssalze erhalten werden.

009811/1S.7-

Claims (1)

1, Verfahren zur Herstellung eines 5-substltuierten ^-Oxazoliiinons der lornial ■

RN -GR¹R' - pH - (GHR" )■ - CHR" - Y

CO-

(XII)

in der η T oder 2 ist, R '.tfasserstoff, niedrig-Alkyl, Cycloalkyl, Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl Dedeutet, wobei die Substitüenten Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Srifluormethyl, niedrig-AlkylinercaptO, Di-niedrig—Alkylamino oder iiitro sind, It¹ Wasserstoff oder Methyl_bedeutet, R" Wasserstoff oder Methyl ist und Y (a) — I^ s Iv - P, wobei - fs I- einen gesättig-

ten, 6- oder 7-glledrigen, heterocyclischen Kohlenstoff-Stickstoff -Ring bede-atet, deGsen beide Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, der ganze Rest - l(\ s^^f - ii^gesamt 4 bis 8 Kohlenstoff atome enthält und P Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei die Substituenten Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, !Drifluormethyl, niedrig-Älkylmercapto, Di-niedrig-Alkylamino, Kitro-, Chinolyl oder Pyridyl bedeuten, oder (b) den Rest

0098Π/1573

BAD ORIGINAL

, " 16201S7

bedeutet, wobei m O ouer 1 i&t, und nicht rneht als ein ir 1 darstellt, β '.aocers-tcff, Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, Carboxy oder Carbalkoxy und A Phenj'l oder substituiertes rhenyl bedeutet, wobei die Subetitueriten halogen, niedrig-Alkyl, nieurig-ALcoxy, Tr i fluorine thy 1, niedrig-Alkylr.ercapto, Di-niedri^-Alkyliriaino oder Nitro Kind, caer von dessen ;;;-;ure^ridditioneealzen, . dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der fOrisel Ii —- Y, in der I die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem ij^-CO-HalOe^n-alkyl-^-oxazolidinon der Formel

CH Mt«- - CH - (CHR" )_n -■ OHH" -X

bo ———ο - ·

(X)

in der it, R¹, R" und η die oben angegebene Bedeutung haben und Χ ein. austauschbares Halogenatom bedeutet, umsetzt.

2ο Verfahren nach Anspruch 1,. dadurch gekennzeichnet, dai2 man zur Herstellung eines 5~s'ubstituierten 2-Oxazolidinons der oben angegebenen Förciel, in der R "asserstoff ist, und seiner Säureadditicnssalze ein e>itspreche:,des 5-substituiertes 2-Oxasolidinon, in der R einen Benzylrest bedeutet, debenayliert.

3c Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-niedrig-Alkyl- oder 3-Benzyl-5-^~2-(4-phenylpiperazino)-äth5'l7^r-2-oxazolidinGn_$ insbesondere die i-Ketliyl-, 3-Äthyl- oder 3-Benzy!-Verbindung, oder deren Säureadditionssalze herstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-^~2-(Phenylpiperazino}_-äthyl7-2_oxazolidinon oder dessen Säureadditionssalz, insbesondere ein 3-[_ 2-(4-Pheny 1-piperazino)-*äthyl7-2«-oxazolidino2i oder dessen Säureadditionssalζ herstellte

00 9811/1573

BAD ORiÖiNAL

5ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch _&ekenn::eichr,^;:t, da^ rr.an ein. 3-'t>z~zjl-5-£~2-(4-pherxjIpi:- eridiriq)-ath;,-_i7-.ioxazolidinor., insbesondere dessen 4-riieurif-Älkyl-*- carfc-oxylat oder dessen. 4-n-ieari_£;-Alicanö;;l-oxy- oder ^-i:_u;arcxyderivat, oier ein 3>-3enzyl_i>-£~2-(4-ⁱ-pher.ylpiperidino)-äthyl7-2-oxazcliiinon, aas sonat in ^-oteilu:-2£- nicht substituiert iüt oder deren Eiäureaddi iicr^alse hers-tei^t.

6. 7erfä::ren r.uon Anspruch 1, dadurch rek^.nzeichr.et, daß man ein i>-£""2-(4-?henyl:>iperidiiio)-äii:;fl7-^-oxyzalidircri, insbesondere lessen i-niedrig-Aliiylcarbcxyl'iζ οjer ces-sen 4-niedri_£:-Äl}:anoylcxy- oder 4-Hydroxyderivat, oder ein 5-/^~2-{4—Phenyl-iperidino_2-äti.y_l/^?-2-oxazoridinor;, a-n: ί-,οτ.νΛ in 4-ötellung: nicht substituiert ist, oder deren Säureaddiiior.ssalze herstellt. ; ■-■'..

i'ür: A,IU Robins Company, Incorporated

IM

Kechtaanv/alt-

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BAD