DE1620196A1

DE1620196A1 - Verfahren zur Herstellung 3-substituierter 5-(2-Halogenaethyl)-2-oxazolidinone

Info

Publication number: DE1620196A1
Application number: DE19661620196
Authority: DE
Inventors: Lunsford Carl D; Fielden Marvel L
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1965-04-29
Filing date: 1966-04-23
Publication date: 1970-02-19
Also published as: SE319175B; NL129025C; FR5672M; US3457267A; NL6605766A; IL25533A; US3419559A; BE680154A; DK147707B; BR6678994D0; BE680155A; SE343868B; GB1139525A; IL25532A; DE1620197A1; CH473140A; BR6679086D0; IT1061963B; GB1139524A; CH467795A

Description

AdelonstraDe 58 - Tel, 312645»

A.H, Robins Company, Incorporated, Richmond (Virginia, USA)

Verfahren zur Herstellung A-substituierter 5-{2-Halögenäthyl)-2-0xazoiidinone.

Die vorliegende Erfindung betrifft X-substituierte 5-(^-Halogenäthyll-S-oxazolidinone, ihre Herstellung und Verwendung. Insbesondere betrifft diese Erfindung Verbindungen der Formel

- iCHR")_n - CHR" ,-X (X }

in der η 1 oder 2 ist, R ein Substituent, vorzugsweise Niederalkyl, Cycloalkyl, Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl ist, Ä* Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Wasserstoff, bedeutet, R* Wasserstoff oder Methyl, Vorzugs»

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weise Wasserstoff, bedeutet und JX ein Halogenaton ist.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist de:ngemäss ein Verfahren zur Herstellung neuartiger und nützlicher Verbindungen. Weitere-Ziele werden aus dera folgenden hervorgehen. Weitere Ziele werden darüber hinaus für den Fa-chnann offensichtlich sein.

Bei"der Definition der Symbole in den Formeln und an anderen Stellen in der Beschreibung haben die verwendeten Ausdrücke die folgende Bedeutung:

Ein "substituierter Phenylrest" ist ein Phenyl* rest, der durch einen beliebigen anderen Rest oder beliebige andere Reste, die unter den Reaktionsbedingun.^en nicht reaktiv sind oder in anderer Weise nicht in die Reaktion eingreifen, wie Nitro-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Niederalkyl-, Diniederalkylainino-, Trifluormethyl-, Halogen- oder andere Reste_r substituiert ist. Die substituierten Phenylreste weisen vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 Substituenten der oben gegebenen Art auf_f Ferner können diese Substituenten in verschiedenen, zur Verfü-gung stehenden Stellungen des Phenylkerns stehen und, wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, so können diese gleich oder verschieden sein und sich in verschiedenen Stellungskorabinationen relativ ztt einander befinden. Die Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- und DiniederalkylaminosubsSituenten besitzen vorzugsweise Je -

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wells 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sein können. Eine Gesamtzahl von 9 Kohlenstoffatomen in allen . Ringsubstituenten, d.h. insgesamt 15 Kohlenstoff atome im Rest, ist das be- . vorzugte Maximum. Der hier verwendete Ausdruck "Niederalkyl" umfasst geradkettige und verzweigtkettige Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, vorzugsweise mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, und wird durch folgende Gruppen veranschaulicht: Methyl_T Aethyl,-Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär- Butyl, tertiär-'Butyl, Amyl, Isoamyl,. Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen. Eine "Niederalkoxy"-Gruppe hat die Formel Nfederälkyl-O-.

Das Symbol -if s N- umfasst solcheReste, wie Piperazin-, 2,3,5,6-Tetramethylpiperäzin-, 2- oder 5-Methylpiperazin-, 2- oder S^Aethylpiperazin-, 2,5-Dimethylpiperazin-, 2,5-Diäthylpiperazin-, 2-Propylpiperazin-, 2-Butylpiperazin-, 3-Methylpiperazin-, Homopiperazin- und ähnliche Reste. Der hier verwendete Ausdruck -"Cycloalkyl" umfasst in erster Linie cyclische Alkylreste mit 3 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen und beispielsweise folgende Gruppen: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl,Aethylcyclopentyl, Propylcyclopentyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Unter den Ausdruck "Phenylalkyl" fallen mit Niederalkyl substituierte monocarbocyclische Arylgruppen,

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wie Benzyl, Phenäthyl, Methylbenzyl, Phenpropyl und dergleichen. "Substituierte Phenylalkyl-Gruppen können alle Substituenten und Abwandlungen derselben enthalten, die bereits für den "substituierten Phenylrest" offenbart worden sind. Wenn hier von Halogen die Rede ist, so ist vorzugsweise aber nicht notwenigerweise ein Halogen mit einem Atomgewicht grosser als 19 aber nicht grosser als 80 gemeint. Unter den Halogenen findet Chlor den Vorzug.

Die 5-(2-Halogenäthyl)-2-oxazolidinone (X) eignen sich besonders für eine herkömmliche Halogenaustauschreaktion mit einer Verbindung der Formel

Z T (XI)

in der Z ein Atom, wie Na oder H ist, das ein Halogenid (Z X-) herausspaltet, und Y der Rest des gewünschten Moleküls ist, das in die Alkylkette in der 5-Stellung des Qxazolidinonrings eingeführt werden soll. Dieser Rest Y

O Phenyl -/, gewisse andere

tertiäre Aminreste oder den Cyanrest bedeuten. Die entstehenden Aminverbindungen sind nützliche beruhigende und schmerzstillende Mittel. Die entstehenden Cyanverbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines !-substituierten 5-(2-Halogenäthyl)-2-oxazolidinone (X) ist dadurch gekennzeichnet, dass man

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HO - pH- CHR^rt - QHR" + C-Xg-vX - P - O - CH - CHR" - PHR"

(a) ein 1-substituiertes 3-Pyrrolidinol mit (b) einem Carbonyldihalogenid umsetzt und das ,Umsetzungsprodukt der Einwirkung eines tertiären Amins aussetzt.

Die Verbindung X erhält man durch Umsetzung eines !-substituierten 3-Pyrrolidinols mit Phosgen und anschliessende Umsetzung des Zwischenprodukts der Reaktion mit einem tertiären Amin, z.B. Pyridin oder anderen tertiären heterocyclischen Aminen, Dimethylanilin oder einem anderen Dialkylarylamin oder Triäthylamin oder einem anderen Trialkylamin, zu dem gewünschten !-substituierten 5-(HaIogenalkyD-oxazolidinon X. Der Reaktionsverlauf ist der folgende:

+ C-Ri OR» AR. (XIV)

(XIII)

N-UlkyDg

RN - CR'R* -CH - CHR" -CHR" - X

CO— 0

(Verbindung!)

wobei X in der Formel XIVIHalogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeutet und R, R* und R" sämtlich die früh-er angegebenen Bedeutungen haben. Dieses Verfahren ist vollständig neu und hat sich für die herkömmliche Herstellung von Verbindungen der Formel X aus leicht zugänglichen !-substituierten 3-Pyrrolidinol-Ausgangsstoffen als sehr wertvoll

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erwiesen. Das Verfahren 1st auch beträchtlichen Abwandlungen im Molekül zugänglich. Die Ausgangs-3-Pyrrolidino-Ie XIII, in denen R* und R" eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, können nach der Arbeitsweise von C. V7. Ryan et al., J. Org. Chem. 27, 2901-2905 (1962) oder gemäss dem U.S. Patent 2,830,997 (Lunsford) und anderen darin zitierten Literaturstellen erhalten werden.

Herstellung von 5-Halogenalkyl-2-oxazolidinon.

Die im folgenden angegebene allgemeine Arbeitsweise für diese neue Reaktion kann als repräsentativ gelten:

Eine Lösung von uarbonyldihalogenid, z.B. Phosgen (Carbonyldichlorid) oder Carbonyldibromid, (gewöhnlich ungefähr 1 - 1,25 Teile) in Chloroform , Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran oder anderen nicht reaktiven c'rgani -sehen Lösungsmitteln wird in einen geeigneten Behälter, s.B. eines Dreihalsrundkolben, der mit «ine« mechanischen Rührer, einem Tropf trichter, eines Kolbenthermometer und eine« Rückflusskühler ausgestattet ist, hergestellt' und mit einem Teil des in geeigneter Weise substituierten 3-Pyrrolidinols (XIII) versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt, und die Zugabe erfolgt mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die Kolbentemperatur zwischen 0 und 25°C gehalten wird, oder es wird so stark gekühlt, dass die exotherme Reaktion kontrolliert wird. Nach vollständiger

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Zugabe des 3-Pyrrolidinols wird bei der oben angegebenen Temperatur eine halbe bis eine Stunde lang weiter gerührt. Dann werden unter beständigem Rühren und Kühlen zwei Teile eines tertiären Amins, wie Pyridin oder ein anderes tertiäres heterocyclisches Amin, Dimethylänilin oder ein anderes Dialkylarylaniin oder Triäthylamin oder ein anderes Trialkylamin, zugesetzt, und man lässt die Mischung sich auf Raumtemperatur ervrärmen. Die Lösung wird mit verdünnter Säure, dann mit verdünnter Base und schliesslich mit V'asser extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat oder einem anderen geeigneten Trocknungsmittel getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende neutrale Material kann entweder im Vakuum destilliert oder durch Kristallisation aus einem nicht polaren organischen Lösungsmittel gereinigt werden. Die Ausbeute an gereinigtem Produkt reicht von ungefähr 25 bis 70 # der Theorie. Weitere Einzelheiten sind in der Beschreibung der Herstellung der Präparate I-X zu finden.

Durch die folgenden Präparate soll die Erfindung näher veranschaulicht, jedoch in keiner Weise begrenzt werden:

Präparat I : 5-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2~oxazolidinon AHR-1056.

Eine Lösung von 198 gr. (2 Mol) Phosgen in 800 ml. kaltem Chloroform, die sich in einem Dreiliter-

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Dreihalsrundkolben befand, der mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter, einem Kolbentherniometer und einem Rückflusskühler ausgerüstet war, wurde mit 204 g. (2 Mol) l-Methyl-3-pyrrolidinol in 4-50 ml. Chloroform versetzt. Das Reaktionsgeinisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, und die Zugabe erfolgte bei einer solchen Geschwindigkeit, dass die KoIbentonperatur unterhalb 1O⁰C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe des Pyrrolidincls wurde in der Kälte 3/4 Stunden lang weiter gerührt. Dann wurden unter beständigem Kühlen und Rühren 270 ml. (2 Mol) Triäthylamin zugegeben, und man liess das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Chloroformlösung wurde mit verdünnter HCl, dann mit verdünnter NaCH und schliesslich mit V/asser extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck auf einem rotierenden Verdampfer entfernt. Das zurückbleibende neutrale OeI wog 238 gr. Dieses Produkt wurde im Vakuum (0,3 bis 0,6 mm Hg] destilliert. (V/ährend der Destillation zeigte sich eine gewisse Zersetzung). Nach einem kleinen Vorlauf wurden 200 gr. (60<p Ausbeute) eines Destillats (Siedepunkt 120 135°C), das eine geringe Menge eines kristallinen Feststoffes enthielt, aufgefangen. Das Destillat wurde unter Verwendung einer geheizten Säule (15,2 cm) rektifiziert. Das Produkt (I) siedete bei 120⁰C (0,2 mm Hg) und wog

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SAD

162(J196

169 gr. (52Ji Ausbeute). |

Analyse: Berechnet für: CgH₁₀NO₂Cl: C, 44.04; H, 6.16;j N, 8.56

Gef.: C, 44.59; H, 6.31;: N, 8.41

Die Präparate XI bis VII wurden in der gleichen Weise wie das Präparat I hergestellt. Die entsprechenden 2-Bromäthylverbindungen werden unter Verwendung von Carbonyldibromid hergestellt. Die Tabelle I gibt die Struktur und andere zweckdienliche Daten für diese Präparate an.

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η

AHR
No.

Tabelle I

ο

1

it
R Η·

10

R"

C

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Sp.
⁰C

Brück m

1045

-C₂H₅ H

-CH-CHo-Cl

47.31

120-122

0.2

1205

-n-C-Hg H

• 9m
Rl

134-141

0.2

1158
1060
1206

Cyclohexyl H
Ben*yl H
—GH·» — CH,

R" P.P.
⁰C

125-130

1-5

Präparat
Ho.

1207

H

112-122

0.1

II

Daten

H

III

H 56-59
H 51-52
H

Gefunden
H

I

IV
VI

47.

-CH, H -CH₅

6.92

7.73

VII

Tabelle I (Fortsetsung)

6.82

Analytische

Berechnet fürι
C B I

Präparat
Ιο.

33 6.81 7.88

II

III

6.81

57.01 7.83

6.04 57.18

7.84

6.16

T	60.	12	5.	89	5.	84	60	.11	5;	76	5	.87
TI					7.	89					7	.94
TII					7.	89					7	.87

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Verbindungen des Typs (X),wobei X ein anderes Halogenatom als Chlor bedeutet, können dadurch hergestellt werden, dass man die Chlorverbindung (X) mit Halogenidsalzen, die Natriumiodid oder -bromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylethylketon,reagieren lässt.

Präparat VIII; 3-Βρ.η7,γ1-5~ (2-.^dSthyl V-g-oxazolidiPon AHR - 1203

Eine Lösung von 12,0. gr, (0,05 Mol) 3-JBenzyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon (Präparat V) und 10,5 gr. (0,07 Mol) Natriumiodid in 100 ml. Aceton wurde unter mechanischem Rühren 20 Stunden lang am leichten Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt,und der weisse Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Der Niederschlag wog 2,8 gr. (95,5$ der theoretischen Ausbeute an Natriumchlorid). Das mit den Acetonwaschlaugen vereinigte Filtfat wurde auf einem rotierenden Verdampfer eingeengt. Es hinterblieb ein braunes OeI, das 16,8 gr. wog* Das OeI vnirde wiederholt " mit heissem Isopropyläther extrahiert,und es hinterüess einen dunklen, unlöslichen Rückstand. Die IsOpropylätherlösung schied beim Abkühlen einen leicht gefärbten Feststoff ab, der nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther 5,0 gr. eines weissen,kristallinen Feststoffes (Schmelzpunkt 42 bis 43^PC) ergab. Ausserdem wurden 3,5 gr.

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ßAD ORIGINAL

eines schwach verfärbten Feststoffs (Schmelzpunkt 42 bis 43⁰C) isoliert. Ausbeute 51,5 %.
Analyse: Berechnet für ^C12^H14^NO2^{I: N}> ⁴·²³ Gefunden ι N₁ 4.44

In gleicher Weise wird unter Verwendung von Natriumbromid an Stelle von Natriumiodid die entsprechende Bromverbindung hergestellt. ,

Präparat:IX: 3-Benzvl-5-(2-Cr^or£|thyl)-4_t4-dlfflethyl-2-oxazolidinone

l-Benzyl-2,2-diinethyl-3-pyrrolidinol (gemäss der Methode von Ryan, C.W. et al., J. Org* Ghem. 27 , 2901-5 (1962) , aber unter Verwendung von Benzylamin an Stelle von Methylamin hergestellt) wird, wie in Präparat I beschrieben, mit Phosgen zu der oben bezeichneten Verbindung umgesetzt.
Präparat X:

Nachstehend werden andere Chloräthylverbindungen, die nach der gleichen Methode wie oben hergestellt wurden, sowie die Pyrrolidinone.aus denen sie sich ableiten, augeführt. Diese Pyrrolidinone werden ebenfalls nach der Methode von Ryan et al hergestellt.

3- Benzyl-5-{l-chlor-2-propyl)-2-oxazolidinon wird aus l-Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidinol und Phosgen hergestellt.

3-Benzyl-5-(2-chloräthyl)-4-methyl-2-oxazolidinon

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BAD ORlGlNAl,

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wird aus. l*Benz;yl-2-^thyl^3^pyrroli4injol und Phosgen hergestellt*

' wird aus l^enzylri??^thyi^$-pyrr^ und Phosgen hergestellt.

Obwohl nach den vorhergehenden Präparaten Verbindungen raif eiiier Methyl- oder eJLner anderen Niederalkyl-Gruppe hergestellt Zierden, können selbstverständlich auch yerbjLndupgen, die andere geradjcettige oder verzweigtkettige Nleder-Alkyl-jGruppen enthalten, welche bis zu einsJchliessliGh 8 Kohlenstoff atome aufweisen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär-Butyl, tertiär-Butyl, Amyl,, IsöapyJ., HeXyI, Heptyl und Oetyl, in cl&t gleicihen Vifeise her^gestellt werden, wenn djis entsprechende andere Jjfiederalkyl-Ausgangsmaterial in das Verfahren eingesetzt wird, Jn gleicher Weise können, ausgehend, von geeigneten, halogenieriien Ausgangsstoffen, Verbindungen hergestellt werden, die an Stelle des Chlpratoins, das ,allerdings den Vorzug erhält, andere Halogenatprne» i*ie Jod, Brom, oder Fluor aufweisen, hergestellt werden. i>a# Mplekjil llsjt s$sh auch leicht in anderer ifeise abwandeln.

- 13 0Ö98O8/1729

BAD ORtQINAL

Claims

Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herateilung von !-substituierten 5-(2-Halogenäthyl)-2-p?cQZolidinonf?n_t dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein 1 -rsubstituierites-3 P^rroJLiiiinol el* einem Carbonyldihalogenld umsetzt und b) daa Reaktionaprodukt mit einem tertiären Amin behandelt.

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS man ζμχ Hers telluiig eines 3-subatituierten 5-(2-oxazolidinone der Formel

HN - Gr»H» -GH -CHR" - ÜJBH" - X

1 i

GO— -— O

in der X Brom oder Chlor, K alfidjr. Alkyl, Cycloalkjl, Phenylalkyl oder aubgtituiertes Phenylalkyl, R^e^aaeeratoff oder Methyl und R" Wasserstoff oder Methyl bedeuten, a) ein 1-substituiertee 3-Pyrrolidinol der for»·! -

HO - CH '- CHB" ^

B'CR·

mit einem Garbonyldihalogenid ^tT Formel GOX₂ impetst und b) das Heaktioneprodukt mit einen tertiären AmIn behandelt.

3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch daB daa tertiäre Aain ein Trialkylaein

4» Verfahren nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekennseiefcnet, daQ das 3-^FrrpTidJ.nol ein 1-niedr, Alkyl-3-pyrrelidinol, wie 1-Methyl- oder i-Athyl-3-pyrrolidiaol, ein i-Cycloalkyl-3-pyrrolidinol oder ein 1-Aralkyl-3-pyrrolidinol wie 1-Ben»yl-3-pyrroridlnol, 1-Ben»yl-2-methyl-3-pyrrolidlnol,1-Ben«yl-4-m*thyl-3-pyrrolidinol oder 1-Ben«yl-4,4-dimethyl-3-pyrrolidinol

" Für» A*H. Robina Company, Incorporated

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BAD ORIGINAL Hechtean»alt