DE1620048A1 - 6-Aza-uracile und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

P 16 20 048. 9-W Neue Unterlagen

MBRCK & CO., INCOHPORATED 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

6-Aza-uracile und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft 6-Aza-uraoile und Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft insbesondere neue substituierte Nucleoside, die selbst nützlich und auch zur Herstellung anderer komplizierterer Nucleoside brauchbar sind, und insbesondere Verfahren zur Herstellung von α- und fl-Anomeren von 6-Aza-uracilderivaten und die dabei erhaltenen Uraoilverbindungen.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue 6-Aza-uracilderiavate zu schaffen, die gegebenenfalls unter Bildung einer Vielzahl verschiedener 6-Aza-uraeilderivate umgesetzt werden können» indem sie in Nuoleotidanaloga umgewandelt werden, die bei der Untersuchung des Nuoleinsäurestoffwechsels verwendet werden sollen.

Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung 1st es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-Aza-uracllderivaten zu schaffen.

Ein weiteres Ziel 1st die Schaffung eines Gesamtverfahrene für die bequeme Umwandlung eines Azapyrimldins in ein Nuoleosid.

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ft

Andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung deutlioh.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formeln

HOCH

OH

y 2·?/η

oder

worin R Halogen, Halogenalkyl, Amino oder Alkyl-subst.-amino bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet 1st, dass man In Stufe A ein 6-Azauracil mit einem Trialkylallylierungsralttel unter Bildung eines 6-Aza-uraoiläthers der Formel

BAD ORIGINAL

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worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R₁₁ niedrlg-Alkyl bedeutet, behandelt, in Stufe B den 6-Aza-uraciläther mit einer Verbindung der Formel

R¹O-

worin R¹ und R", die gleich oder verschieden sein können, Ar- alkyl. Acyl oder Aroyl bedeuten und R. Chlor oder Brom bedeutet, behandelt, wobei eine Verbindung der Formel

R¹O-CH₂

worin R, R^! und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, ge. bildet wird,und in Stufe C diese Verbindung unter Bildung von 6-Aza-5-subst.-2'-desoxyuridinen solvolysiert.

Für die R-Gruppen der erfindungsgemässen Verbindungen sind Halogene, wie Brom, Fluor, Chlor und Jod, Halogenalkyl-

. y. 009812/ 1769

gruppen, wie Brommethyl, Dlbrommethyl, Tribrommethyl, Bromäthyl, Dibramäthyl, Tribromäthyl, Fluorine thy I, Di fluorine thy 1, Trifluormethyl, Fluoräthyl, Difluoräthyl, Trifluoräthyl, Chlorine thyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, öhloräthyl, Dichloräthyl, Trichloräthyl, Aminogruppen, Alky!aminogruppen, wie Methylamino, Äthylaraino, Butylamino, Dimethylamino, Diäthylamino und Dibutylamino« und Aralky!aminogruppen, wie Benzylamino, typisch.

Sowohl die Of - als auch die ß-Anomeren der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden hergestellt» indem ein 3,5-bie~(Trialkylsilyloxy)-1,2,4-triazin mit einem geechUtsten CMycosylhalogenid behandelt wird. Die umsetzung soll In einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 180⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 25 bis etwa 150⁰C durchgeführt werden, bis <3ie Reaktion rollständig ist, was gewöhnlich in einer Zeit von etwa 5 Hinuten bis etwa 20 Stunden der Fall ist. Die Reaktion gemäss d«ra erfindungsgemäs sen Verfahren wird durch folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht:

bad

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1QO52

si(R_a)₃

R¹O-CH

)R^W H

H H

In den Formeln hat R die oben angegebene Bedeutung, R' und Rⁿ, die gleich oder verschieden sein können, sind Aralkyl, Acyl oder Aroyl, \ bedeutet niedrig-Allcyl und R^ ist Chlor oder Brom.

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Sas erfindungsgemässe Verfahren umfasst allgemein die Umsetzung eines 6-Aza-uraeils mit einem Trialkyleilylierungsmittel unter Bildung eines 2,4-0-bis-(Trialkylsilyl)-derivat8 des 6-Aza-uracils, das mit einem geschützten Zuckerhalogenid unter Bildung eines blockierten Nucleoside umgesetzt wird. Diese Zwischenprodukte werden dann zur Entfernung der blockierenden Gruppen unter Bildung der erfindungsgemäesen 6-Aza-uraeilnucleosidβ Bolvolysierto Genauer ausgedrückt, umfasst das Verfahren in Stufe A die Umsetzung eines 6-Aza-uracile mit Hexaalkyldisilazan und Trialkylailylchlarid„ Dieser Schritt der Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel oder vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 25 bis 170⁰C durchgeführt werden. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht wichtigt solange es sich um ein inertes Lösungsmittel handelt« Beispiele von bei den erfindungsgemässen Umsetzungen verwendbaren Lösungsmitteln sind Methylenchlorid, Benzol, Cyclohexan und dergleichen» Die Reaktion ist in Abhängigkeit von der gewählten Reaktionstemperatur in einem Zeitraum von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden beendet« Nach dem Erhalt des Reaktionsprodukts von Stufe A wird diese Verbindung dann in Stufe B mit einem geschützten Zuckerhalogenid unter Bildung eines blockierten 6-Aza-nucleosids in etwa dem"gleichen Temperaw turbereich und etwa gleich lang wie in Stufe A umgesetztο

BAD ORIGINAL — 6 ■»

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Diese Verbindung wird dann in Stufe C unter Verwendung eines alkalischen Reagens, wie Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetallalkylat, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, solvolysiert. Der Solvolyseschritt wird bei der RUokfluestemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, bis die Reaktion yolletändig ist, was gewöhnlich ein paar Minuten bis zu mehreren Stunden dauert.

Beispiele für neue Verbindungen, die nach dem erfindungege- mässen Verfahren, das jedoch in keiner Weise auf diese Verbindungen beschränkt werden soll, erhalten werden können, sind die et - und ß-Formen von 6-Aza-5-trifluormethyl-2^t-desoxyuridin, e-Aza-S-trlchlormethyl^'-desoxyuridin, e-Aza-S-tribrommethyl-2»-desoxyuridin, 6-Aza-5-trifluoräthyl-2^l-desoxyuridin, 6-Aza-5-tribromäthyl~2 ·-desoxyuridin, 6-Aza«5-trifluorpropylt-2 ·- desoxyuridin_f b -Aza-5-amino-2'-desoxyuridin, 6-Aza-5-methylamino-2'«-desoxyuridin, 6-Aza=-5-dimethylamino-2'=-'desoxyuridin, 6-Aza"-5"propylamino-'2' -desoxyuridin und von 6-Aza-5-benzylamino-2¹-desoxyuridin. \

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, soll dieses jedoch in keiner Weise begrenzen. .

- 7

0 0 9 8 12/1 76 9

Beispiel 1 '/

Herstellung des e-Broa^.S-bis-trimethylsilyloxy-1.2.4-triazine

Eine Mischung von 10 g 5-Brom-6-aza-uraoil, 20 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethyleilylohlorid wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nachdem Kühlen wird das Überschüssige Hexamethyldisilazah im Vakuum entfernt und der sohliesslloh zurückbleibende Rückstand wird bei 60⁰C unter 1 mm Druck behandelt. Das Produkt} ein niedrigechmelzender bernsteinfarbener Feststoff wiegt 17f5 g und wird ohne weitere Reinigung im nächsten Beispiel verwendet.

Beispiel 2

Herstellung des 1-(2»-Desoxy^'.5'-di-0-p-nitrobenzoyl-ß-D-rlbofuranosyl)-6-aza-5-bromuracils

Bine Lösung von 2,5 g 2-Desoxy-3f5-di-0-p-nitrobenzoyl-:D-ribofuranosylohlorld und 3»5 g e-Brom-S^-bis-triraethylsilyloxy-1,2,4-triazin, hergestellt wie in Beispiel 1, in 10 ml Methylenchlorid wird unter 25 mm Druck eingedampft, während die Temperatur auf 130° gesteigert wird. Die Temperatur wird 0,5 Stunden bei 13O⁰O gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionemischung mit Methylenchlorid und Methanol verrieben, wobei 2,9 j ■ kristallines 1-(3',5^l-Di-0-p-nitrobenzoyl-2'-desoxy-ß-D-ribo-

" ⁸ - BAD CRiGiNAL

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BAD ORIGINAL

Beispiel 4

Herstellung des 5-Triflüormethyl«6»aza«uracile

Bine Iiöeung von 15»? g e-Aza-uracil-S-carbonsäure, 70 g Schwefeltetrafluorid wad 28 g Fluorwasserstoff wird in einer geschlossenen Bombe 5 Stunden bei 100⁰C unter Bewegen !angesetzt. Der fbersehua® as. Fluorwasserstoff und Schwefeltetrafluorid wird verdampft imd der Hüekstand wird in Methanol aufgenommen, mit Aktivkohl© behanielt wnü filtriert· Das Piltrat wird dann auf die Hälft® siinee folixmens konzentriert und es wird Methylen chlori^ sugBg©bQu_a 14»9 g S-frifluormethyl-ö-aza-uracil kristallisieren , I^s s 161 Ms 162°C, -

B₁ 6..J S₁₁P₁I B₁ 1 5

Heratellun^._nde§ 6»3?rjLfluormethyl-5.5-bis-trimethylsilyloxy-·

Eine Lösung von 7,75 g 5-frifluormethyl«»6-aza-uracil, hergestellt wie in Beispiel 4, 18 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Triaiethyleiljlelalorii vArä 1 Stunde am Rückfluss gehalten· Die Eöeung wird geküblt unä überschüssiges !Erimethylsilylchlorid und HeiamethfXdisilaiseri warden bei 1mm Druck und 60⁰C abgedampft» 13»9 g 6-Sr±£ltt©naethyl-3_f5-bis-trimethylsilyloxy«? 1,2,4»triazin werden ale braimer Feststoff erhalten· Da diese Verbindung sehr feuchtigkeitsempfindlich ist» wird nie im folgenden Beispiel oäri weitere Rainlgung verwendet.

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B 8 1 8 j) j e 1

Herstellung des 1 ■»(2'«-BaBoxy-3'. 5 * -di«Q-»PH

wie im Beispiel % ttt& 3 g 2-Beeoxy-

«äi«0«p-nitrob®nE©yl->D»ribofuranö8ylohlorid in 10 ml Methylenwird bei 25 mm Druck auf 150° erhitzte wobei während Seit das M@thjl@nohlorid unter Bildung einer geaohmolze-

▼erdampft. Die temperatur wird 15 Minuten bei 150° geiäalten, d@en wi.rd gekühlt. Der Hüoketand wird in Methylen«

an Silicagol ohromatographiert« Ea wer-

g 1-(2 •-Deesss^S ⁹ © 5 * -di-O-p-nitrobenzoyl-fl-D-ribofuranoayl )-

mit einem F * 209 bla 211⁰C er-

eianiel 7

^ee 5ȣffifluormethyl-6-aga-2'-de8OxyugidinB

Suapeneion von 2 g 1-(2^l-.Deeoxy-3*-5^l-di-0-p-BitrobenBoyl-e*D->ribofuran08yl)"5--trifluormethyl->6-aza--ttrAeil_v h ^geetellt wie in Beispiel 6t in 5 ml Diisopropylamin und 125 ob⁵ Methanol wird 20 Minuten sum BUckfluea erhitzt. Die ^r:^ -v.?e LÖeung wird im Takuum eingedampft. Der SOokatand wird »ricohen jeweils 25 ca⁵ Waeaer und Chloroform rerteilt. Die

BAD GBSQlNAL

Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen· Sie vereinigten wäßrigen Schichten werden mit 4 al Dowex 50 (H+)-Harz bis zur Neutralität behandelt» dann wird filtriert· Das Piltrat wird im Vakuum eingedampft und an Slllcalgel ohromatographiert, wobei Bioh ein Material mit einem Pleoken ergibt, P · 152 bis 153⁰C

Sie erflndungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen wertrolle antibakterielle Aktivität· Sie Ergebnisse von Versuchen in vitro (Agar-Diffuelonemethode) werden in der folgenden Tabelle veranschaulicht. Dieser Test, bei dem 12 mm Scheiben, durchtränkt mit 0,5, 1,0 und 2,0 mg/ml wäßriger 6-Aza-5-trifluormethyl-2'~ desoxyuridinlttsung, verwendet werden, ist dem in Analytical Microbiology, 1963, Academic Press, Inc·, Seite 327» fttr Penicillin beschriebenen Test ähnlich, mit der Ausnahme» dass als Test Organismen die verschiedenen angegebenen Bakterien verwendet werden und das künstliche Agarmedium Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphoephat, Magnesiumsulfat, Ifatriumoitrat, Methionin, Mononatriumglutamat, Dextrose und entionlsiertes Wasser enthält·

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Tabelle A

Aktivität In vitro de» 6-Aza-t-trifluormethrl-2*-desoaerurldins

der Tesfcorgfrnlsfflgn μκΛβ! lTibtblep»T\ffszonc s

Bacillus eubtilis 0,5 13,5 Baoillue subtlll* 1,0 14,0 Bacillus »ubtllls 2,0 15*0

Wie aus den Teetergobnissen in Tabelle A zu ersehen let, weist 6-A2*-5-trifluoraethyl-2^f-desGxyurIdin, eine der epflndungegeoMss erhSltllohen Verbindungen« eine starice antibakterielle Aktivität auf.

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BAD ORSQINAL

Claims (1)

1. 5. November I969 10 052 / M 71

   Patentansprüche

   I. Verbindungen der allgemeinen Formeln

   HOCH₂

   oder

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   Unterlagen (Art. 7 S I Abs. 2 Nr. I Satz 3 des Ändern

   BAD ORIGINAL

   v. 4,9.1

   4$

   worin R Halogen, Halogenalkyl« Aaino oder Alicyl-aubstHualno-•bedeutet.

   . 6-Asa*5-bron-&**deaoxyurldln*

   · e-Asa-^-trifluonMthsrl-S'-detoxyuridln.

   , Verfahren tür Herstellung von Verbindungen naoh Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, da·· aan in Stufe A ein 6-Axa-uraoil ■it eine« Triallqrlellylierungeaittel unter Bildung eines 6-Asa-uraoiläthers der Formel

   IiCy₃

   Si(R₄)

   worin R die oben' angegebene Bedeutung beeitst und R_ft niedrig«Allqrl bedeutet« behandelt« in Stufe B den 6-Axa uraailKther alt einer Verbindung der Forael

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   bad

   052

   η · ο-

   Ι 62-0048

   worin R* und R", die gleich oder verschieden sein können« Aralkyl, Acyl oder Aroyl bedeuten und R_fe Chlor oder Brom bedeutet, behandelt,wobei eine Verbindung der Formel

   H-;

   R¹O-C

   oder

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   ιψ:

   BAD

   052

   worin R, R* und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen« gebildet wird und in Stufe C diese Verbindung unter Bildung von 6-Aza-5-subst.-2*-desoxyuridinen solvolysiert.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet« dass die solvolysierenden Mittel basische Katalysatoren in einem geeigneten Lösungsmittel darstellen« wobei Ammoniak, Amine, IJrdalkalihydroxide und -alkylate basische Katalysatoren und Äthanol oder Methanol Lösungsmittel sind.

   6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet« dass Stufe A in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

   17 -

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   re2co48

   052 Äff

   7* Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet« dass das inerte Lösungsmittel Methylenchlorid ist.

   8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Stufe A und B bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 170 ⁰C und einer Zeitspanne von et«» ein paar Minuten bis zu mehreren Stunden durchgeführt werden.

   9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Stufe C bei der RUckflusetenperatur des verwendeten Lösungsmittels für eine Zeitdauer von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden durchgeführt wird.

   10. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 6-Aza-5-brom-2'-desoxyuridin, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Brom-6-aza-uraoil mit Hexamethyldisilazan und Trimetbylsilylohlorid behandelt, wobei man diese Mischung 1 Stunde unter Bildung des e-Brom-^jS-bis-trimethylsilyloxy-l,2,4-triazine am Rückfluss erhitzt, die erhaltene Verbindung mit 2-Desoxy-2,5-di-0-pnitrobenzoyl-O-ribo-furanosylohlorid in Gegenwart von Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 130 ⁰C etwa 20 Minuten unter Bildung des l-(2*-Desoay-5^l _i5^l-di-0~p-nitroben2oyl-Q-D-rlbofuranosyl)-6-aza-5-broBuracilB behandelt und das Bromuracll in Gegenwart von Methanol und Diisopropylamin etwa JO Minuten unter Bildung des 6-Aza-5-brora-2^f-desoxyuridins auf RUckflusstemperatur erhitzt.

   • 18 -

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   11. Verfahren naoh Anspruch 4 zur Herstellung von 6-Aza-5- trifluoroethyl-S'-deioxyuridin, dadurch gekennzeichnet« dass nan 5-Trifluor»«thyl-6-aza-uraoil mit Hexamethyldieilazan 1 Stunde unter Bildung des 6-Trifluonnethyl-2*5-bie-tri~ methylsilyloxy-1,2,4-triaxine am Rückfluss hält, das Trlazin mit 2-Oeeoxy-5_#5-di-0-p-nitrobenzoyl-D-ribofuranoeylchlorid in Gegenwart von Methylenchlorid etwa 15 Minuten auf 150 ⁰C erhitzt« wobei das l-(2·-Desoxy-jJS5^r-di-O-p-nitrobenzoyl-fl-D-rlbofuranosyl)-5-tri fluorine thy 1-6-azauracil erhalten wird« und das Ribofuranoayluraoil in Gegenwart von Methanoi und QilsopropylaiBln 20 Minuten unter Bildung des 6-Trifluonnethyi-6-aza*2'-deeoxyurldlns am Rückfluss erhitzt.

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