Verfahren zur Herstellung und Isolierun, hor-
haltiger Gardenolid- und ,enolidgl kos de
Die Erfindung betrifft die Herstellung und Iso-
lierung bonhaltiger Cardenoli.d- und !!tx#tdien-
olidglykoside (im folgenden Dorsäureeeter ge-
nannt). Die Borsäure ist in den erfindungsge-
mäß hergestellten Verbindungen eeterartig ge-
bunden. Die Borsäureester der Gardenolid- und _
Butadienolidglykoside (im folgenden Herzgly--
koside öenannt) zeichnen eich durch eine-be$--
sere enterale Wirksamkeit und Vertxäglichkei.t
aus als sie die unveränderten @erzglykoside
haben.
he Ist bekannt, Borsäureester von z. B. Oxy-
anthrachinonen mittels Tetraacetatoborat her-
zustellen (DIIMOTH, 0. und FAUST, T, über die
Borsäureester der Oxyanthrachinone."#' Berichte
der Dtsch. Ohem. Ges. ,54, 3029 (1921». :-[ei-
terhin sind bonhaltige Gardenolidglykoeide
als Zwischenprodukte bei der Reduktion von
0-19 Aldehydaardenolidglykosiden mittels Na-
triumborhydrid bekannt.
Die Herstellung von Dorsäureestern der Herz.
glykoside mittels Tetraacetatoborat ist je-
doch nicht in der Literatur beschrieben, da
offenbar eine Anwendung der Methode auf die
chemisch und thermisch instabilen Herzglyko-
side allgemein für nicht möglich gehalten
wuxzde. Die Darstellung von bonhaltigen Zwi.-
schen=ierbi.ndun3en bei der Reduktion von C-19
Aldehydherzglykosiden ist experimentell auf-
wendig und naturgemäß nur bei Aldehydglyko-
si.den anwendbar.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,
.die j wie festgestellt-wurde, therapeutisch
wertvollen Borsäuroester der Herzglykoeide in
guter Ausbeute auf einfache Yleise heriustgl-
len, zu isolieren und wenn gewünscht wieder
zu spalten.
Erfindungsgemäß wird das zu veresternde Herz-
glykosid mit einem 2 bis 5 molarem Ubersch4ß
von auf übliche Weise hergestelltem Tetraaze-.
tatoborat (z. B. nach 2ICTET und GHLEZNOW, Be-
richte Dtsch. Chem. Ges. 26, 2219 (1903» bei
Temperaturen innerhalb*des Stabilitätsberei-
chesder gelösten Glykoside in einem geeigne-
ten Lösunsniittel, z. B. Dioaan, umgesetzt.
Dabei fällt der entstandene Borsäureester fast
quantitativ aus und kann durch Filtration
oder Zentrifugation isoliert werden. Dabei
ist es gleichgültig, ob die Herzglykoeide
in reiner oder angereicherter, roher Form
vorliegen, da Nebenbestandteile und ni.cht-
glykosidische Verunreinigungen in der Reäel
keine schwerlöslichen Borsäureester ergeben.
Je nach dem Grad der Schwerlöslichkeit bil-
den sich Mono, Di, Tri- oder höhere Bof-
säureester. Diese werden mit dem benutzten
:Lösungsmittel aus;ewaschen und sind bei Ab..
wesenheit von Allü @ Alen und Wasser etabil&
Mit Alkoholen oder *Vasser können die Bor-
säureester verseift und die Herzglykosides
frei von nichtreagierenden Nebenbestandtei-
len quantitativ zurückgewonnen. werden. Die
Erfindung ,e stattet es, somit sui' einfache
Weise Borsäureester von Herzglykoeiden ffir
therapeutische Zwecke herzustellen oder aus
100hen der äerzglykoeide diene durch V'efi#-
. t®terturg, leolierung. der Beter und an®ohlie..
8etVerseifung in reiner oder -auereicUer-
tsr Pörn tu @ewiiznen* .
bis naahfolgendon Beispiele neigen die univer-
gelle ' Bedeutung der Brfindumg, wobei @aioh ihre
sndbarkeit keinesfalls auf die äelepiele
beschränkt. _
@e_ie@fel t. .
3,0 g Digitozin werden in 100 ml wasserfreiem
Diomea gelöst und mit einer Mauug von 195 g
afrieoh #ereitetem Tetraasetatoborat in 50 ml
Dioum unter schütteln versetzt. $e entsteht
ein volminöeer Niederschlag, der absentri.#
fugiert und mit Diozan und anschließend mit
waeserfreiee biäthyläther gewaschen wird.
Ausbeute: _3, 50 g -Digitoxinboreäureeat er
Fp 219...227o C (Bern)
` Borgehalt: 3 Bor/Hol Digitoiin
Bei "f e1 2 -
1,0 g Digitozin wird in 100 a1 Nethylenahlo#
rid gelöst und mit einer htieung von 0,5 g
frisch bereitetem Tetraazetatoborat in 50 ml
Methylenohlorid unter Schütteln versetzt.
Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert,
kurz reit- Methylenahlorid und anschließend mit
wasserfreie< Äther und Petroläther gewaschen,
Iluebeutes 1,1 g Digitoxdnboreäureeater.
PP 233...236o 0
Horgehalt : 2 Bor/Kol Digitoxin
%bt.@aei@t irird in. $0 .ml räe@@rt' .
ü
Vioxam gelobt -fad mit eine WEItton 4# ,
frisch bereitetem Tetxaaset$tQb0# #@4 ;
@re.seerfreie Diox= fereetz@. D
wird abgesaugt, kurs mit
e* .
sm Äther gswaen PAA SO»
-- . ,. PP" 3506 art
@e,iaoie@.
g ia"tßnid 1l wird tu 100 . faertrpi«
Dioxan gelöst und mit eimr .i#fOks ,4 '
frIsah bereitetemt7essetlct in #0 14
.
wasserfreiem Dioaau voraeßlt. Der . id6r-
äohlag wird abgesaugt, kurz mg, IDi.O-
waaeerfre@,e_flt Z@'@ex ge@r@ßs@ten Utah g1'@@t@f@'@#
,@.s 5 @l; @ L,@- @anatogid A--@clx@s@ure@gta@
ghait : Box/livl Lanstoeid A
1 g hat osid A wird in 150 »1 getbyl®pohl0"
rid gelöst und mit eiger WeaM vdh- 0.5 4;
(riech bereiten @et@raa,@tato'b@rst n@3 ml
ttethjrlenohiorid Irereetst. Per 'd x.st#
trd ßbgeaaugt, kuLrs mit ltethli% Mbbl-
ƒi ünd
x*se#rl i:' :lther gewaschen tid g@trdokzwt.
.#it@r: 1.1 g haaatƒeid..$eücetrt@ee@ßer
Bprgehait: l Jor/Mel @antoaid A
Beispiel 6
1 g Ouabai`n. (9g-Strophanthin) wird in 150 ml
wassertreiem Dioxan gelöst,, eine Lösung von
0,5 g frisch bereitetem Tetraazetatoborat in
50 ml wasserfreiem Dioxan zugesetzt und der
entetehende.Niedereohlag ab$entrifugiert. Der
Niederschlag wird anschließend kurz mit Dio-
xan und wasserfreiem Äther gewaschen und ge-
trocknet.
Ausbeute: 0,98 g Ouabainborsäureester (= g-»
Strophanthinborsäureester) FP 350o C
Porgehalt 2 Bor/Mol 0f "
Y
Beis i e1 7
1 g Migoxin wird in 200 ml wasserfreiem Dio-
xan gelöst, 0,5 g frisch bereitetes Tetraaze- .
tatoborat, in 50
Dioxan ge-
löst; wird unter Schütteln zugesetzt. Der
entstehende Niederschlag wird abgesaugt, kurz
mit Dioxan und wasserfreiem Äther gewaschen
und getrocknet.
Ausbeute: 1,2 g Digoxinborsäureester
Ft ,@ 3500 C
Horgehalt : - 3 Bor/Mol Digoxin
1
' w.
Beispiel. 8
1 g Strophanthin-k wird in 200 ml wasserfreiem
.Dioxan gelöst; 0,5 g frisch bereitetes Tetra-
azetatoborat, in 50 ml wasserfreiem Dioaan ge-
löst, wird zugesetzt., Der anfallende Nieder-
schlag wird abgesaugt, kurz mit Dioxan und was-
serfreiem Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,2 g Strophanthin-k-borsäureeeter
- .'r='-350° C
Borgehalt : 2 8br/Mol Strophanthin k
Beispiel 9
1 g Gymarol wird in 100 ml wasserfreiem Dioxan Se-
löst und mit einer Lösung von 0,5 g frisch bereite-
tem Tetraazetatoborat in 50 ml waseerfrelem Diozan
vereetzt. Der sich nach kurzer Zeit bildende Nie-. .
de'rschlag wird abfiltriert, kurz mit Dioxan und
wasserfreiem Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,4 g Cymarolborsäureester
.L = 200...2070 C (Zers.)
Boröehalt : 2 BOr/IIol Cymerol
_eis,,oiel 10
1 g üitorin (Gitoxiöenin-diäilanidobiosid) wird
in 100 ml wasserfreiem Dioaan gelöst und mit ei-
ner Lösung von 0,5 g Tetraazetatoborat in 50 ml
Dloxan versetzt. Der sich nach einiger Zeit ab-
scheidende voluminöse Niederschlag wird absen-
trifu@;iert und mit Dioxan und wasserfreiem
Äther -ewaschen.
Ausbeute: 0,25 g Gitorinborsäureester
F2>350° C
Bor"2>,ehalt : 2 Bor/Mol Gitorin
Be1@ie1 _11-
1# g Scillaren A wird in 100 ml Dioxan gelöst,
1,5 g Tetraazetatoborat gelöst In 150 ml Dio-
xan werden zugesetzt und der sich bildende Nie.
derachlag abzentrifugiert und mit wasserfreiem
:.ther gewaschen.
Ausbeute: 1,5 g Borgehalt e 6 Bor/räol Seillaren
F2-,> 3 5 0 o C
@@rß ; Düitoxln-Hbrsäureeater heraertellt nach
@teiepl4i 1 werfen in 200 ml Methanol Soldat
°uxd äi6 Iüeurs bei Normaldruck im .aseerbad zur
'pbk@i eingeengt.. Der RUcketrand beateht-aus
.. ,res
=@.u@wbeue: 2,g g ?2; 252...2550 0
Method of manufacture and insulation, hor-
containing garden olid- and, enolidg l kos de
The invention relates to the production and Iso-
Cardenoli.d- and !! tx # tdien-
olide glycosides (hereinafter referred to as dorsic acid
called). The boric acid is in the invention
according to the established connections
bound. The boric acid esters of gardenolide and _
Butadienolide glycosides (hereinafter cardiac glycosides
cosides called) are characterized by a -be $ -
Our enteral effectiveness and tolerability
than they did the unchanged @erzglycoside
to have.
he is known to use boric acid esters of e.g. B. Oxy-
anthraquinones produced by means of tetraacetate borate
deliver (DIIMOTH, 0. and FAUST, T, via the
Boric acid esters of oxyanthraquinones. "# 'Reports
the German Ohem. Ges., 54, 3029 (1921 ». : - [a-
Gardenolide glycoids containing sweets are subsequently used
as intermediates in the reduction of
0-19 aldehyde adenolide glycosides using Na-
trium borohydride known.
The manufacture of dorsic acid esters of the heart.
glycoside by means of tetraacetate borate is
but not described in the literature because
apparently an application of the method to the
chemically and thermally unstable cardiac glyco-
side generally considered not possible
wuxzde. The representation of receipts containing intermediate
ierbi.ndun3en in the reduction of C-19
Aldehyde heart glycosides is experimentally
manoeuvrable and naturally only with aldehyde glyco-
are applicable.
The invention is based on the object
.the j as stated, therapeutic
valuable boric acid esters of cardiac glycoid in
good yield in a simple way.
len, isolate and if desired again
to split.
According to the invention, the heart to be esterified is
glycoside with a 2 to 5 molar excess
of Tetraaze- produced in the usual way.
tatoborat (e.g. according to 2ICTET and GHLEZNOW,
judge Dtsch. Chem. Ges. 26, 2219 (1903 »at
Temperatures within * the stability range
the dissolved glycosides in a suitable
th solvents, e.g. B. Dioaan implemented.
The resulting boric acid ester almost falls
quantitatively and can be obtained by filtration
or centrifugation. Included
it does not matter whether the cardiac glycoid
in pure or enriched, raw form
are present, as minor components and not
glycosidic impurities in the field
no sparingly soluble boric acid esters result.
Depending on the degree of poor solubility,
which are mono, di, tri or higher
acid ester. These are used with the
: Solvent off; ewash and are at Ab ..
essence of all ü @ ales and water etabil &
With alcohols or * water, the boron
acid ester saponified and the cardiac glycosides
free of non-reacting ancillary constituents
len recovered quantitatively. will. the
Invention, e equips it, thus sui 'simple
Wise boric acid esters of cardiac glycoids for
for therapeutic purposes
10 0h en of aerosol glycoids serve by V'efi # -
. t®terturg, leolierung. the prayer and an®ohlie ..
8et saponification in pure or acidic
t sr Pörn tu @ ewiiznen * .
up to the following examples, the univer-
gelle ' meaning of the situation, where @aioh their
in no case on the Äelepiele
limited. _
@ e_ie @ fel t. .
3.0 g of digitozin are in 100 ml of anhydrous
Dio m ea solved and with a weight of 195 g
afrieoh #prepared tetraasetatoborate in 50 ml
Dioum added while shaking. $ e arises
a volminous precipitation, the absent.
fugated and with Diozan and then with
anhydrous biäthyläther is washed.
Yield: 3.50 g -digitoxin boric acid ester
Fp 219 ... 227o C (Bern)
` Boron content: 3 boron / hol digitoiin
At " f e1 2 -
1.0 g digitozin is dissolved in 100 a1 Nethylenahlo #
Ride dissolved and with a concentration of 0.5 g
freshly prepared tetraacetate borate in 50 ml
Methylene chloride added with shaking.
The resulting precipitate is filtered off,
briefly reit- methylenahlorid and then with
anhydrous <ether and petroleum ether washed,
Iluebeutes 1.1 g Digito x dnboreäureeater.
PP 233 ... 236o 0
Hearing content : 2 boron / col digitoxin
% bt. @ aei @ t irird in. $ 0 .ml räe @@ rt '.
ü
Vioxam praised -fad with a WEITton 4 #,
freshly prepared Tetxaaset $ tQb0 # # @ 4;
@ re.seerfrei Diox = f ereetz @. D.
is sucked off, course with
e * .
sm ether gswaen PAA SO »
-. ,. PP "3506 art
@ e, iaoie @.
g ia "tßnid 1l becomes tu 100. faertrpi«
Dioxane dissolved and with eimr .i # fOks, 4 '
frIsah prepared t7essetlct in # 0 14
.
anhydrous Dioaau voraeßlt. The . id6r-
Äohlag is sucked off, in short mg, IDi.O -
waaeerfre @, e_flt Z @ '@ ex ge @ r @ ßs @ ten Utah g1' @@ t @ f @ '@ #
, @. s 5 @l; @ L, @ - @anatogid A - @ clx @ s @ ure @ gta @
ghait : Box / livl Lan stoeid A
1 g hat osid A is used in 150 »1 getbyl®pohl0"
rid loosened and with eiger Wea M vdh- 0.5 4;
(prepare smell @ et @ raa, @ tato'b @ rst n @ 3 ml
ttethjrlenohiorid Ir ereetst. Per 'd x.st #
trd ßbgeaaugt, ku L rs with ltethli% Mbbl- ƒi ünd
x * se # rl i: ': lther washed tid g @ trdokzwt.
. # it @ r: 1.1 g haaatƒeid .. $ eücetrt @ ee @ ßer
Bprgehait: l Jor / Mel @antoaid A
Example 6
1 g ouabai`n. (9g-strophanthin) comes in 150 ml
anhydrous dioxane dissolved, a solution of
0.5 g freshly prepared tetraacetate borate in
50 ml of anhydrous dioxane added and the
Entetehende.Liedereohlag from $ entrifuged. Of the
Precipitation is then briefly treated with di-
xan and anhydrous ether and washed
dries.
Yield: 0.98 g of ouabainboric acid ester (= g- »
Strophanthinboric acid ester) FP 350o C
Pore content 2 boron / mole 0f "
Y
Beis i e1 7
1 g of Migoxin is dissolved in 200 ml of anhydrous diol
xan dissolved, 0.5 g of freshly prepared Tetraaze-.
tatoborat, in 50
Dioxane
solves; is added with shaking. Of the
resulting precipitate is suctioned off, briefly
washed with dioxane and anhydrous ether
and dried.
Yield: 1.2 g digoxin boric acid ester
Ft, @ 3500 C
Hearing content: - 3 boron / mole digoxin
1
'w.
Example. 8th
1 g of strophanthin-k is anhydrous in 200 ml
.Dioxane dissolved; 0.5 g freshly prepared tetra
acetate borate, dissolved in 50 ml of anhydrous dioaane
dissolves, is added., The resulting precipitate
blow is sucked off, briefly with dioxane and water
washed with anhydrous ether and dried.
Yield: 1.2 g of strophanthin-k-boric acid ester
- .'r = '- 350 ° C
Boron content: 2 8br / mole strophanthin k
Example 9
1 g Gymarol is dissolved in 100 ml anhydrous dioxane se-
dissolves and with a solution of 0.5 g freshly prepared
tem tetraacetate borate in 50 ml water- free diozane
horrified. The niece that forms after a short time. .
de'rschlag is filtered off, briefly with dioxane and
washed with anhydrous ether and dried.
Yield: 0.4 g of cymarol boric acid ester
.L = 200 ... 2070 C (decomp.)
Boro content: 2 Bor / IIol Cymerol
_e is ,, o iel 10
1 g üitorin (gitoxiöenin-diäilanidobiosid) becomes
dissolved in 100 ml of anhydrous Dioaan and
ner solution of 0.5 g of tetraacetate borate in 50 ml
Dloxan added. Which after a while
outgoing voluminous precipitation is sent
trifluated and with dioxane and anhydrous
Ether-wash.
Yield: 0.25 g of gitorin boric acid ester
F2> 350 ° C
Boron "2>, contains: 2 boron / mole of gitorin
Be1 @ie 1 _11 -
1 # g of Scillaren A is dissolved in 100 ml of dioxane,
1.5 g tetraacetate borate dissolved in 150 ml diol
xan are added and the resulting nie.
afterwards centrifuged and with anhydrous
: .ther washed.
Yield: 1.5 g boron content e 6 boron / räol Seillaren
F2 -,> 3 5 0 o C
@@ rß; Ditoxin-Hbräureater heraertellt after
@ teiepl4i 1 throw in 200 ml of methanol soldier
° uxd äi6 Iüeurs at normal pressure in the lake bath
'pbk @ i narrowed down .. The back edge beateht-off
.., res
= @. u @ wbeue: 2, g g? 2; 252 ... 2550 0