DE1492015A1

DE1492015A1 - Verbesserte Verabreichungsform pharmazeutischer Praeparate

Info

Publication number: DE1492015A1
Application number: DE19631492015
Authority: DE
Inventors: Mullins John Dolan
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1962-11-29
Filing date: 1963-03-15
Publication date: 1969-03-06
Also published as: NL289785A; BE629985A; US3219533A; GB1018125A

Description

PotentonwQHe

Homburg 36 Esplanade 36a

15; Man 1963 Merck & Co, Inc.

Beschreibung Merck & Co., Incorporated, f Rahway, Wew Jersey, V.St,A. Verbesserte Verabreichungsforra pharmazeutischer Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusaaaneneetzungen und insbesondere Medikament-Treibaittel-

sowie die Behändlungmaethod· nit;

Die Hedikajoent-Treibnittel-PrBparate v/erden io) folgenden auch selbstversprUhende, selbstzerstäubende bzw. selbst-

treibende Präparate genannt.

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Die Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation ist bekannt und wurde viele Jahre lang mit wechselndem Erfolg angewendet. ßeKöhnlich werden wässrige Lösungen des Medikaments durch mechanische Mittel zerstäubt und inhaliert. Die Inhalation von Medikament enthaltenden Wasstrd&apfen wurde angewendet. Die Insufflation feiner Pulver, ebenfalls mit Hilfe raeohanisoher Vorrichtungen, wurde auch praktiziert. Im allgemeinen sind Jedoch die Vorrichtungen, die eine Zerkleinerung der Teilchen des Medikaments auf eine zum Eintritt in den Bronchialbauro geeigneten Grosse bewirken, gross, schwer ζυ handhaben und können nicht ausserhalb des Hauses, der Klinik oder des Hospitals angewendet werden. Viele der kleineren, transportierbaren Vorrichtungen sind jedoch unwirksam oder vollständig wirkungslos.

Die Einführung von Nebuiatoren mit Ouramiluftbä"liehen zum Einatmen des Medikaments stellte ·in* nwrkliohö Verbesserung gegenüber den »ehr oder weniger transportierberen Vorrichtungen da**, dooh ie* ihre V«rweüd\i«e aufgrund der groesen Unterschied« in de» ersltlten Orfealt» je nachdeia, , wie dl« Vorrichtung verwendet wird, beaohrMnkt. Einen weiteren Fortschritt braohte die Entwicklung der selbatzerstHubenden Medlkaiaentprttparat· ♦

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Unglücklicherweise sind diese Präparate Jedoch für die Inhalationstherapie nicht so zufriedenstellend, wie es erwünscht wäre, da derartige Präparate keine ausreichende Abscheidung und Retention der Medikament enthaltenden Teilchen dort* ergeben, wo die maximale therapeutische Wirkung ersielt werden coil, nämlich en der Mucosa des Bronchialbauns.

Infolge der oben erwähnten SclrsrJ.erigkeiten htit die Behandlung durch Inhalation verschiedene "Zeiten der Anwendung und Ablehnung durchlaufen, und sie wird heute nicht in grösserem Masse praktiziert. Bei vielen Zuständen, insbesondere denjenigen* bei welchen der Respirationstrakt beteiligt ist, vrle beispielsweise bei Asthma, Bronchitis, infektiösen und entzündlichen Erkrankungen des Respirations trakts und selbst bei Husten und allergischen Manifestationen der üblichen Erkältung, wäre eine richtige Inhalations therapie auseerordentlich wertvoll.

Erfindungsgemäse werden nunmehr stabile, selbstversprühende Arsnelmittelpr&parate geschaffen, die die Eigenschaften und Charakteristiken besitzen, die sie sowohl für die Inhalationstherapie als auch für die Therapie auf dem Gebietd CphthaliBOlogie auseerordentlioh wertvoll machen. Die

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flndungsgemässen selbstzerstäubenden Präparate sind praktisch wasserfreie Suspensionen ode:* Dispersionen, die in wesentlichen ein fsstcs Medikament, gleichförmig dispergiert oder suspendiert in einem praktisch wasserfreien flüssigen Träger^ enthalten» der im wesentlichen aus einem nichttoxischen Treibmittel und Äthanol besteht. Diese Zusammensetzungen stellen» wenn sie unter Verwendung der obigen Komponenten hergestellt werden, die im nachstehenden noch eingehender beschrieben werden, ein ausgezeichnetes Mittel zur Verabreichung von Medikamenten in Aerosolfora zur Inhalation und zur augen&rztliehen Behandlung dar. Es wurde gefunden, dass beispielsweise bei Verwendung der erfindungsgemäosen Mittel zur Inhalationstherapie eine grosser« Abscheidung und Retention der Medikamentteilchen in denjenigen Bereich des Bronohlalbausis erzielt wird, wo sie am besten wirksam sind. Infolge einer solchen wirksamen Aerosollslerung der gezielten Medikation auf das Lungengewebe 1st es in vielen Fällen möglich,.die Dosis des verwendeten Medikaments beträchtlich herabzusetzen, wodurch * bei einigen Medikamenten, wie beispielsweise den entzündimgehaiooend«* Steroiden, ein direkter Vorteil für den Pe,-tienten durch Ausschaltung einiger der Ubliohen Hebenwlr- ' kungen des Medikamente auftritt, diö bei oraler Verabreichung oder bei Verabreichung durch parenterale Injektion fiber längere Zeitspannen angetroffen werden.

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Zusätzlich WUl¹Ue auch gefunden, dass duroh die wirksame Aerosolisierung des Medikamente auf das Lungengewebe die Absorption vieler Medikamente in den Blutstrom stark erhöht wird. Demzufolge sind die erfindungsgemässen Mittel auch für die systemische Behandlung verschiedener Erkrankungen des Körpers besonders wertvoll, die bisher duroh parenterale Verabreichung von Antibiotica oder anderen Medikamenten, wie beispielsweise Insulin, Adrenalin und Trljodthyronin, behandelt wurden. So können beispielsweise

unter Verwendung von Insulin als Medikament Diabetes und andere Erkrankungen, die auf Insulintherapie ansprechen, durch Inhalationstherapie unter Verwendung der erfindungsgemäesen Präparate behandelt werden. Die Behandlung solcher Erkrankungen duroh Inhalationstherapie schaltet das Erfordernis der Verabreichung des Medikaments auf parenteralem Wege aus, die für den Patienten oft unerfreulich ist. Aueeerdee aetst die Behandlung solcher Erkrankungen durch Inhalationstherapie unter Verwendung der erfindungsgcraXssen Mittel gewisse der klassischen Nebenwirkungen auf ein Minimum herab oder schaltet sie völlig aus, die mit der parenfceralen Verabreichung, insbesondere der Intravenösen Injektion einhergehen. '

Die erfindungsgeaäecen selbstzerstäubenden Präparate sind

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auch für die Therapie auf dem Qebiet der Ophthalmologie besonders wertvoll. Zur Zeit werden Medikamente am Auge '· normalerweise entweder in Form wässriger Suspensionen oder Lösungen oder in Fora von Salben angewendet. Ib erateren Falle wird das Medikament mittels Pipetten oder ,Augenwannen angewendet, während im letzteren Falle die Anwendung erfolgt, indem eine kleine Menge aus einer Tube In den Bindehaut sack eingebracht und dann mechanisch durch die Bewegung des Auges selbst verteilt wird. Beide Methoden weisen jedoch beträohtliohe Schwierigkeiten auf, insbesondere bei der Anwendung durch den Patienten selbst* So ist beispielsweise eine genaue lokalisierte .Einbringung schwierig, und die Anwendung ist oft verschwenderisch und kosmetisch störend. Ausserdea trifft das Medikament bei Anwendung dieser Methoden und dieser Präparate direkt auf das Auge auf und kann *u einer Irritation führen. Die erfindungsgtmHesen selbstzerstäubenden Arzneipr&parate andererseits können durch den Patienten selbst leichter mit erheblich geringerer Verschwendung an Medikament und ohne kosmetisch asu stören, wie dies bei Aiigensalben der Fall ist, angewendet werden. Aueserj&eat wird das Medikament, bei dta ert'lndnngsgemäaaqn seibatxorstaubenden Mitteln de« Auge ale feiner Nebel v«r«b-

reloht, woduroh eine Irritation und eine Verschwendung praktisch ausgeschaltet werden, die oft bei Verabreichung de· Medikamente auf den üblichen Wegen auftreten.

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Der in den erflndungsgemässen neuen Zusammensetzungen verwendete flüssige Träger enthält im wesentlichen ein Gemisch aus einem niohttoxlsehen flüssigen Treibmittel und Ethanol· Das Treibmittel, das den Hauptteil des Trägers darstellt, sollte niohttoxlsoh sein, einen Dampfdruck zwischen etwa 1 und 4,9 atü (15 - 70 p.s.i.g.) und vorzugsweise zwischen etwa 2,45 und 2,8 atü (35 und 40 p.s.l.g.}, bei 21⁰C (?0°P) aufweisen und mit Ethanol vollständig mischbar sein. Zu Treibmitteln, die die obi-

gen Eigenschaften besitzen, gehören die fluorierten oder ^ fluorchlorierten niedrigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffe. Die bevorzugten Treibmittel dieser Art sind die halogenieren Alkane mit niaht mehr als 2 Kohlenstoffatomen und zumindest 1 Fluoratom. Beispiele, für diese Treibmittel sind Triohlorraonofluormethan, Dichlordifluomethan, Monochlortrlfluoroethan, Diohlormonofluormethah und 1,2-Diohlor-1_f1,2,2-tetrafluoräthan. Diese Verbindungen sind im Handel von der Pirn» E.I. du Pont de Nemours and Company unter den Handelsnaown "Freen" erhältlich.

Es sei erwähnt, dass die fluorierten oder fluorohlorierten niedrigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffe» die die oben erwähnten Eigenschaften aufweisen, elnttlttj '·' oder in verträglichen Qemisohen verwendet werden kennen»

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Ausserdem eel erwähnt, dass andere niehttoxlsohe Treibmittel, die einen Dampfdruck ausserhalb der oben auge» gebenen Grenzen besitzen, In verträglichen Mischungen oder ohne einer oder mehreren Treibmitteln, die den erforderlichen Dampfdruck aufweisen, verwendet werden ktSnnen, vorausgesetzt, dass der Dampfdruck soloherGemisohe in dem vorgeschriebenen Bereich liegt.

Das Vorhandensein von Äthanol als Bestandteil des flüsaigen Trägers ist in kritischer Weise für die Herstellung der erflndungsgemtiss vorgesehenen selbstversprühenden Arzneimittel wesentlich» Das Äthanol ist, während es auch ale zusätzliches Verdünnungsmittel für die suspendierten Me* dikamentteilohen dient, absolut notwendig, um eine Agglomerierung oder ein Absetzen der Medikänentteilchen zu verhindern. Ss wurde gefunden, dass Äthanol zur Verhinderung einer Agglomerierung oder eines Absetzens der Medikaraentteilchen verwendet werden kann« und dies ermöglicht die Herstellung von stabilen. seibstversprUhenden Arzneimitteln, ohne dass es erforderlich wäre, andere Mittel, wie beispielsweise oberflächenaktive Mittel, am diesem Zweck zu verwenden« Dies stellt einen entscheidenden Fort sahritt dar, da es nunmehr erstmals mSglich 1st« stabilere lbet zerstäubende Mittel herzustellen, die nach ' EJektlon und Inhalation praktlsoh nur den Medikament er-

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B0gllohen₉, In den Bronohlalbaum einzutreten. Dies 1st da- ■ duroh bedingt« dass wShrend des BJoktion-Inhalation-Zyklus das Treibmittel und das Xthanol so rasch verdampft werden, dass, wenn Oberhaupt, nur sehr wenig hiervon in den Bronohlalbaum gelangt. Dies stellt einen entscheidenden Vorteil gegenüber Inhalatlonamltteln dar, die andere Mittel zur Verhinderung der Agglomerlemng enthalten, die aufgrund Ihrer physikalischen Eigenschaften notwendigerweise die gewünschte Stelle der Abscheidung zusammen mit den

Medikament erreichen. -

Die in den erfindungsgeaässen Kitteln verwendeten Medikamente sollten selbstverständlich für die Inhalationstherapie oder die Therapie auf dem Qebiet der Ophthalnologie, je nach den entsprechenden Fall, therapeutisch geeignet sein. Aussenden 1st es zur Zubereitung der erfindungsgenSsseti Zusammensetzungen wiohtig, dass das Medi» kanent bei gewöhnlioher ZiHnerteaqperatur fest, praktisch ' wasserfrei und in de» verwendeten flüssigen Träger unlöe- '

lioh ist. Auseerdein ist es auch wlohtig, dass das Hedika- ·> . . ·■ ■

»ent eine Teiloheagröeee von sumindeet etwa 0,5 bis 1 Mikron und nicht mehr als 10 Mikron besitst. Vorzugsweise 1st die Teilchengröße« des Medlkanents so, dass 95 Öew.-Ji ^l der Tellohen la Bereich von etwa 0,5 - etwa 4 Mikron liegen* Unter Berücksichtigung dieser kritischen Erfordernisse ge-'

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huren zu Medikament en, die zufriedenstellend in den ' erflndungsgemässen selbstzerstäubenden Präparaten zur Inhalatation und/oder zur augenärζtliehen Behandlung verwendet werden können, die folgenden: Insulin, TrI-Jodthyronln und Adrenalin; die antlinflammatorischen Steroide, wie beispielsweise Hydrocortison, Prednisolon und Dexamethason,¹ Antlbiotioa, wie beispielsweise Penicillin« Neomycin, Polymixin, Tetracyclin, Chlortetraoyclin und Oxytetraoyelin; fironohodllatatoren, wie beispielsweise Isoproterenol, Phenisonon, Epinephrin, Phenylephrln und Metaraminol; Mittel gegen .Reisekrankheiten« ' wie beispielsweise Cyolizin, Medizin, Pipamazin, Dimenhydrinat« Trimethobenzaraid; Analgetica, wie beispielsweise Ergotamin; Antihistamlne, wie beispielsweise Cyproheptadin; Hustenmittel, wie beispielsweise Nosoapln^ sowie deren Gemische. Diese Medikamente können in ihrer freien Form oder in Form geeigneter Derivate, wie beispielsweise der Ester« Sals· und dgl^ verwendet werden. Es 1st offensichtlich« dass die Auswahl der besonderen For» des verwendeten Medikament« von seinen löslichkeit*- '" eigenschaften in den Jeweiligen verwendeten Trägersystee abhingt· Ausserden 1st das in den zur Inhalationtherapie bestimmten Präparaten verwendete Medikament voraugeweise^ Jedoch nioht notwendigerweise auoh wasser löslich,und λ dl· Fora des Medikaments kann für diesen Zwtok entspre-* "

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ohend ausgewählt werden.

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Es ist wichtig, dass die in den erflndungsgem&ssen Zusammensetzungen verwendete Äthanolmenge bei einem Minimum gehalten wird. Vorzugsweise sollte sie 5 Gew.-£ des Endpräparats nicht übersteigen, da höhere Gehalte an Äthanol die Dispersion insofern nachteilig beeinflussen können, da dieses eine gewisse Wlederausflockung der* dispergieren Feststoffe hervorrufen kann. Zweokmässigerweise ist das Äthanol in einer Menge von 0,5 bis etwa 5*0 % und vorzugsweise von 1,5 bis 3,0 #, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung vorhanden. In den für ophthalmologisohe Zwecke bestimmten Zusammensetzungen sollte die Menge an Äthanol vorzugsweise 3,0 # nicht übersteigen. Die Konzentration des Medikaments in den er* findungsgemässen selbstzerstäubenden Mitteln schwankt natürlich je nach de» verwendeten Medikament und des Verwendeten Träger sowie je nach der gewüneohten Behandlung. Im allgemeinen sollte die Meng« an Medikament etwa

0,02 bis etwa 5 % und vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 1 Gew.-£ der Zusammensetzung ausmachen, wobei das Trelb-

■· ■ ■ ■ . » .

mittel den Rest der Zusammensetzung ausmacht.

Bei der Herstellung der »rfindungsgem&eeen Mittel wird \ das Medikament zuerst vermählen, verrieben oder fein ^<: V zerkleinert, und zwar auf eine Tellahengrösse in dt* ■'- ';, oben angegebenen Bereich, und dann naoh üblichen Methoden

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getrocknet, um Jegliches etwa vorhandene Wasser praktisch zu entfernen., Die gewünschte Menge an feinzerteil tesa und praktisch wasserfreiem Medikament wird dann in einer abgemessenen Menge des Trägers suspendiert« der zuvor auf eine Temperatur von etwa -26*C (~25°F) in einen geeigneten Behälter abgekühlt worden war. Ohne dass man die Temperatur der Suspension über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen lässt, wird der Behälter, der aus Me- · tall, Glas oder einem Kunststoff sein kann, mit einem Verschluss verschlossen, der mit einer geeigneten Entnahmeventilanordnung ausgestattet 1st, Die Menge der in den Behälter eingebrachten Komponenten wird so berechnet, dass die gewUneohte Konzentration in der Endzusammensetzung erzielt wird. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wird der Inhalt des Behälter durch Bewegen desselben, vermischt.

Bei einem bevorzugten Alternatiwerfahren zur Herstellung' der erfindungsgemässen Präparat« wird «ine geeignet« M«nge des N«dlkafMftJtfta, da« tuvor £yr Entfernung von praktisch fern gesamten Waeeer getrocknet wird*, in Äthanol zerkleinert, um ein Suepensionskönzenträt su blld«n, das da« die gewünschte Tellohengruese aufweisende Medikament ent* hält; das eo erhaltene Konsentrat wird dann in geeignete Behälter aufgeteilt und mit soviel zuvor auf etwa -26°C

/13

P) abgekühltem Treibmittel verdünnt, dass die gewünschte Konzentration an Medikament und Äthanol in der Endzusamnensetzung erzielt wird, und es wird« ohne dass man die Temperatur der Zusammensetzung Über den Siedepunkt des TreibmitteIe steigen Igest, der Behälter mit einem Verschluss verschlossen, der alt einer geeigneten Entnahme· ventilvorrlchtung ausgestattet let, die vorzugsweise zur Abmessung bezw. Dosierung eingerichtet ist, um eine wirksame Dosis des Medikaments Je Anwendung oder Über mehrere Anwendungen wHhrend eines einzigen Tags abzugeben. Ein geeignetes Abmess- bzw. Dosierentnahmeventil für diesen Zweck ist In der Literatur beschrieben.

Da bei allen Präparaten für ophthalmologische Zwecke die Sterilität sichergestellt sein muss» muss dieser Paktor berücksichtigt werden. Das zur Verwendung bei solchen Präparaten In Betracht gezogene Medikament kann in Üblicher Welse durch Anwendung einer Xthylenoxydbehandlung sterilisiert werden. Obgleich das Treibmittel für eine Bekterlenansledlung nicht besonders zugänglich ist, kann ös trotzdem durch Filtration sterilisiert werden. Die zuvor nach üblichen Verfahren sterilisierten Behälter werden in steriler Umgebung gefüllt. Mach beendete« Einfüllen stellt die Sterilität keinen Faktor mehr dar, da das Druokgefges niemals geöffnet wird.

- 13 . .

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Ein zur Inhalationstherapie geeignetes selbettreibendes Medikament präparat, das die folgenden Bestandteile enthält, wird wie folgt hergestellt:

Gew.-Ji

Dexamethason-phosphat, Dlnatrlumsalz 0,13 Isoproterenol-sulfat 0,07

Äthanol (absolut) 1,00 Dlohlordifluomethan (Preon 12) 34,56

1,2-Diohlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan

(Preon 114) 64.19

100

1j5#5 g praktisch trockenes Dexamethason-phosphat und 5>jJ5 g praktisch trockenes Isoproterenol-sulfat werden in 75 g absolutem Äthanol auf eine Teilohengrösse in Bereich von etwa 0,5 bis 10 Mikron verkleinert. Das erhaltene Suepenelonskonaentrat wird dann in 500 Anteilen in geeignete Aerosolbehälter verteilt und Jeweils mit 14,01 g eines zuvor auf etwa -26"C (-25'P) abgekühlten TceibuittelgeiBiBchs verdünnt, das 55 % Preon 12 und 65 %

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Freon 114 enthält. Ohne dass man die Temperatur der erhaltenen Zusammensetzungen (die 15 g Material enthalten) über den Siedepunkt der Treibmitte !!komponente kommen lässt, werden die Metallbehälter dann mit einem Verschluss verschlossen, der mit einem Abmess- bzw. Dosierventil ausgestattet 1st, das die gewünschte Menge des Medikaments je Anwendung abzugeben vermag. Unter Verwendung eines auf 70 mg eingestellten Abmessventils werden je Anwendung 0,126 mg des Steroids und 0,04o, mg Isoprotere- _Λ nol-sulfat geliefert. Zur Xnhalationstheraple ist ein Gebrauch des Präparats von drei Anwendungen viermal täglich geeignet.

Beispiel 2

Ein zur Inhalationsthsraple geeignetes selbstzerstäubendes Medikamentpräparat, das die folgenden Bestandteile enthält, wird wie folgt hergestellt:

';■-.:■ ', . ■ . ■■■'·", Λ . ■ . ·.. Gewicht Dexamethaeon-phosphat, Dlnatrlumsmli 0,027g Äthanol (absolut 0,150 β

Dlehlordifluormethan (Preon 12) 5»188 g

1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoäthan 9,635 g

(Preon .114)..

15 g

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Das ttnror zur Entfernung van praktisch des ajauatuu Hasser getrocknete Medikament wird in Xthanol eof eine sol che Tellchengr5sse zerkleinert» dass 95 Oew„-ji der Teilohen in Bereich von etwa 0,5 bis 4 Hikrcm liegen. Das erhaltene Suspensionskonzentrat wird in einen geeigneten Behälter eingebracht und mit des zuvor auf etwa. -26*C (-25**) abgekühlten Treibtaittel verdünnt. Ohne dass και die Teoperatur der Zusammensetzung Ober den Siedepunkt der Treifcalttelköoponente ansteigen liest, wird der Be· hSlter BdLt einest Verschluss verschlossen, der eit einen Jfessventll ausgestattet ist, das die gewCnschte Menge an ffedikament Je Anwendung abzugeben vermg.

Beispiel 3

Sin «ir Inhalatlonstherapie geeignetes selbetzeretSubendes : Medikaeentpritprat. das die folgeoden fiestaadteile ehthUt, wird wie folgt hergestellt:

"^: '.V^ ^Λ-^ν-/ν ■■■■./■-■ ^ ^;

Dexeaethaeoa-pbospbat, DinatriuBsals Isoproterenol-sulfat Xthanol (absolut)
Diohlordifluor»ethan (Freon 12) 1,2~Diohlor-1_#1_#2,2-tetrafluoräthan

(Freon 11.4)

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ffontnnrft¹	»11
Gewiolft
0,027	C
0,011	g
0,300	*
5,132	β
9.530	β
15	β

Die zuvor «ir Entfernung von praktisch den gesamten Wasser getrockneten Medikamente werden in Äthanol auf eine TellchengrOsse im Bereich von etwa 0,5 bis 10 Mikron zerkleinert. Das erhaltene Suspensionskonzentrat wird in einen geeigneten Behälter gebracht. Dann wird das zuvor auf etwa -26^eC (-23⁰F) abgekühlte Treibmittel zugegeben· Der Rest des Verfahrens wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise durchgeführt.

'■-■■- · ■ ·■■-'."■- · Belspt»! »

Ein zur augenäratlichen Therapie geeignetes selbstzerstSubendes Medlkaaentpräparat, das die folgenden Bestandteile enthält, wird wie folgt hergestellt)

Gewicht

Dexamethason-phosphat, Dlnatriunsalz 0,027 g Äthanol (absolut) . 0,500g Dichlordifluonaethan (Freon 12) 5J)6g

1,2"Dichlor-1,1.2,2-tetrafluoräthan Q,. 537 g

(Freon 114) 15 g

Die zuvor getrockneten und sterilisierten Medikamente werden in absolute« Xthanol auf eine Teilohengrösee im Bereioh von etwa 0,5 bis 10 Mikron zerkleinert, und das erhaltene

-IT-909810/07*6 ^BAD °™^Q1NAL

Suspensionskonzentrat wird nlt 4er sterilen Treibeittelkomponente In eine» geeigneten Behälter verdünnt. Der Behälter wird, wie In Beispiel 2 beschrieben,verschlossen·

Beispiel 5

Ein für augenärztliche Therapie geeignetes selbstzerstäubendes ArzneiaittelprSparat, das die folgenden Bestandtei le enthält« wird nach dem Verfahren von Beispiel 4 hergestellt:

Gewicht

Prednlsolon-alkohol 0,050 g Äthanol (absolut) 0,150 g Diohlordifluorroethan (Preon 12) 5,18 g

1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan 9,62 g

(Preon 11*)

15 &

Beispiel 6

Bin mxr Inbalntlonetheraple geeignetes selbetaerefeäubendee , Arzn*i«iltt«lpraparat, das die folgenden Beetendteile enthalt, wird JtMb dem 7erfehren von Beispiel 2 hergestellte

- 18 -

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Gewicht

Kpinephrln-hydrochlorld 0,025 β Xthanol (abeolut) 0.150 β Dionlordiflooreethan (Preon 12) 5,189 β

1,2-Diohlor-1,1,2,2-tetraTlaorfithan 9*536 g

(Freon 11*) ^

15 8

Belepiel 7 -

Bin sowohl für Tnhaiwtlona« als attoh für ausenftrstllohe Therapie geeignetes seltetxerstSnbendee !fedlkaaentprX« parat, das die folgenden Bestandteile eathKlt« wird nach den Verfahren von Beispiel 3 mit der Ausnahme hergestellt« dass sowohl das Medikament als auoh das Treibmittel als auch der Behälter vor der Verwendtmg sterilisiert werden:

: Gewicht

Prednifsoloo-phoejptaat '^ 0,100 g

Xthanol (absolut) 0,*50* g

Diohlordifluor««than (Freon 12) , 5,058 g

*1,2-Oiöhlor-1,1,2,2-t€trafloorethan 9.392 g

(Fraoa 114) ^ *

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Beispiel 8

Ein fttr tnhalationstheraple geeignetes se lbs tsez*8 täubendes Arzneimittelpräparat, das die folgenden Bestandteile enthält, wird nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt:

Gewicht

Dexaraethason-phosphat, Dinatritimsalz 0,027 g Isoproterenol-sulfat 0,011 g

Äthanol (absolut) 0,430 g Diohlordlfiuormethan (Preon 12) 5*079 g

1,2-DiOhIOr-I,^2,2-tetrafluoräthan 9.4J3 g

(Freon 114) :

15 g

Beispiel <i

Ein' für Inhalationstherapie geeignetes selbst«erstfiubendes Arzneipräparat, das die folgenden Bestandteil© enthält, wird wie folgt hergestellt:

Ctowlfcht

Krletailinee Zink-Insulin 400 Einheiten (ΐβ,2 ttg) Äthanol (absolut) O₉280 g Diehlordifluonaethan (Freon 12) 4,796 g

1,2-Diohior-1,1,2,2-tetrafluörÄthan 8,906 g

(Preon 114)

- 20 -,

809810/0746. bad original.

3,4

Das zuvor zur Entfernung von praktisch allem Wasser getrocknete kristalline Zink-Insulin wird in Äthanol auf eine Teilohengrösse im Bereich von etwa 2 Mikron zerkleinert. Zu dem erhaltenen Suspensionskonzentrat in einem geeigneten Behälter werden dann die zuvor auf etwa -26*C (-25*P) abgekühlten Treibmittel zugesetzt. Anschllessend wird, wie in Beispiel 2 beschrieben» welter gearbeitet. Unter Verwendung eines auf 70 mg eingestellten Abroessventils werden etwa 2 Einheiten kristallines Zink-Insulin Je Anteil des dosierten Sprays geliefert. Ein Gebrauch von 10 Sprays je Tag eignet sich zur system!sehen Behandlung von Diabetes und anderen Erkrankungen« die auf Insulinthera pie ansprechen·

Beispiel 10

Ein zur Inhalationstherap'ie geeignetes selbstzerstaubendes Arzneipräparat, da» die folgenden Bestandteile enthält, wird nach den Verfahren von Beispiel 9 hergestellt:

- .'.!' Oewicht

Neonyoln-sulfat 1,0 g Polymlxln-sulfat 1,0 g Äthanol (absolut) OJg Dlohlordifluoraethan (Preon 12) 3*9$ g

1,2-Dlohlor-1_#1,2,2-totrafluoräthan (Preon 114) 7,25 g

- 21 - StOS8 T Q / Q7 46 ^BAD original

Unter Verwendung eines auf JO mg eingerichteten Dosierventlls liefert jeder Anteil des dosierten Sprays etwa 5 mg Jedes der Antibiotioa zur Inhalation. Ein Gebrauch von drei Anwendungen viermal täglich eignet sioh zur Be· handlung von chronischer Bronchitis, allergischer Bronchitis und ähnlichen Erkrankungen. ·

- 22 ~

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Claims

ι* Merok ft Co., Ino. Patent ansprtiche Patentansprüche

1. Selbstzerstüubende Medlkamentzusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Suspension eines
festen, praktisch wasserfreien Medikaments in einem praktisch wasserfreien flüssigen TrBger, der im wesentlichen¹ ein (lettisch von einem nichttoxischen Treibmittel und
Ethanol enthält, wobei das Medikament praktisch unlöslich in dem Trager ist und eine Teilchengröße im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 10 Mikron aufweist, und wobei das Ethanol In einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 5 0ew.-£ der Zusammensetzung vorliegt. * .,/;■

2_t Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchengrttsse des Medikamente eine eolohe 1st, dass 95 0ew.-£ d«r Teilchen eine 0rosse im Bereich τ-von etwa 0,5 bis etwa. 4 Mikron aufweisen. . \\ . ■ ·..:

- 25 - BAD

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3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Äthanol in einer Menge von etwa 1 1/2 bis

J5 Gew.-^ der Zusammensetzung vorliegt.

4. Zusammensetzung naoh Anspruch j5, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament Dexamethason-dinatriumphosphat ist.

5* Zusammensetzung nach Anspruch 2, daduroh gekennzeichnet, dass das Medikament Isoproterenol-sulfat 1st·

6. Zusammensetzung naoh Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein Gemisch von Dexamethason und Isoproterenol ist.

7. Paokung, bestehend aus einem druokfeeten Behälter mit einer durch Ventil gesteuerten Öffnung, der eine selbst« serettubende Nedikamentsueammensetsung enthält, die ein · Medikament in Aerosolforn zu liefern vermag und eine' Suspension eines festen, praktleoh wasserfreien Medikaments in einem praktieoh wasserfreien, flüssigen Träger enthllt, der im wesentlichen aus einem Gemisch von eine* '

niohttoxisohen Treibmittel und Äthanol besteht, wobei da*. Medikament in dem Träger praktisch unlösIioh let und eine

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Tcilchensröeae Im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 10 Mikron aufweist, und wobei das Äthanol in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 5 0ew.-£ der Zusammensetzung vorliegt.

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8. Verfahren zur Herstellung von selbstzerstäubenden Medikanentzusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass ein festes Medikament getrocknet wird, um praktisch dae gesamte Wasser zu entfernen, das praktisch wasserfreie Medikament auf eine Toilchengrosse im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 10 Mikron zerkleinert wird und das Medikament in einem praktisch wasserfreien Träger suspendiert wird, der im wesentlichen ein nichttoxisches Treibmittel und eine solche Menge Äthanol enthält, dass dieses etwa. 0,5 bis etwa 5 Gew.-£ der Zusammensetzung ausmacht.

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