DE1492011A1 - Enterally coated dextran sulfate ester tablets and process for their manufacture - Google Patents
Enterally coated dextran sulfate ester tablets and process for their manufactureInfo
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Description
HAMBUeOHAMBUeO
W. 10956/62 7/Nö.W. 10956/62 7 / Nope.
Meito Sangyo Kabushiki Kaisha Nagoya (Japan)Meito Sangyo Kabushiki Kaisha Nagoya (Japan)
Enteral überzogene DextranBulfateBtertabletten und Verfahren zu ihrer HerstellungEnteral coated dextran sulfate tablets and methods of making them
Die Erfindung bezieht eich auf enteral überzogene Tabletten aus wasserlöslichen Salzen von üextraneulfatester, welche für die orale Verabreichung brauchbar sind, und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere bezieht sioh die Erfindung auf Dextransulfatester in Tablettenform, d.h. der Form, welche am besten für die orale Verabreichung dieses Medikaments geeignet 1st, das ausge-The invention relates to enterally coated Tablets made from water-soluble salts of extrane sulfate ester, which are useful for oral administration and a method for their preparation. In particular the invention relates to dextran sulfate ester in tablet form, i.e. the form which is best suited for the oral administration of this drug, which is
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zeichnete medizinische Eigenschaften besitzt, insbesondere, da es im wesentlichen keine Wirkung als itntikoagulans, sondern eine sehr hohe lipolytische Aktivität aufweist, und auf das Verfahren zur Herstellung dieser Tabletten. Bisher · wurde dieses wasserlösliche Salz von Duxtransulfatester niemals oral und insbesondere nicht in Tablettenform verabreicht, sondern es wurde direkt in den Blutstrom alspossesses excellent medicinal properties, in particular since it has essentially no effect as an itnticoagulant, but rather has a very high lipolytic activity, and on the process of making these tablets. Until now · became this water-soluble salt of duxtran sulfate ester never administered orally and especially not in tablet form, but it was called directly into the bloodstream
k intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht.k administered intravenous or intramuscular injection.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf enteral überzogene Dextransulfatestertabletten, mit einem wasserlöslichen Salz von Dextransulfatester, das einheitlich und gleichmäßig mit einem enteralen ürberzugsmaterial überzogen ist, welches in einer nachgemachten oder simulierten lia^enflüssigkeit mit einem pH-V/ert unterhalb von 3,0 unlöslich ist, sich jedoch in einer nachgemachten oder simulierten DarmflUssigkeit mit einem pH-.vert von 5,0 - 8,0 auflöst oder zerfällt, und auf ein Verfahren zur Herstellung dieserMore particularly, the invention relates to enterally-coated Dextransulfatestertabletten, with a water soluble salt of dextran sulfate esters, which is uniformly and evenly coated with an enteric o r berzugsmaterial which / ert in an imitation or simulated lia ^ enflüssigkeit having a pH V below 3, 0 is insoluble, but dissolves or disintegrates in an imitation or simulated intestinal fluid with a pH value of 5.0 - 8.0, and a method for producing this
* Tabletten.* Tablets.
Bieher wurde angenommen, daß ein wasserlösliche» Salz von Dextransulfatester nur bei parenteraler Verabreichung wirksam wäre und es wurde demzufolge ausschließlich direkt in die Blutbahn durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht. Wenn jedoch ein wasserlösliches SalzBieher was believed to be a water-soluble "salt of dextran sulfate ester would only be effective when administered parenterally and consequently it became exclusively direct administered into the bloodstream by intravenous or intramuscular injection. However, if a water soluble salt
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von Dextranaulfatester zum Zweok der Behandlung von Hyperlipämie verwendet wird, ergibt es sich, daß - selbst wenn die angewendete Dosis geringer ist als bei Anwendung als Antikoagulans, da seine Anwendung während eines ausgedehnten Zeltrauns fortgesetzt werden muß, - diese fortgesetzte Verabreichung unvermeidlich ein Hindernis hervorruft, welches in der Gerinnungsfähigkeit des Blutes auftritt. Infolgedessen ist die klinische Anwendung der sulfatisierten Polysaccharide bei der Behandlung von Arteriosklerose behindert worden.of dextran sulfate ester for the purpose of treating hyperlipemia is used, it turns out that - even if the dose used is lower than when used as Anticoagulant, since its use must be continued during an extended period of time - this continued Administration inevitably creates an obstruction which occurs in the coagulability of the blood. Consequently the clinical application of sulfated polysaccharides in the treatment of arteriosclerosis is hindered been.
In diesem Zusammenhang wurde -efunden, daß ein wasserlösliches Salz von Dextransulfatester, das den spezifischen Bedingungen eines ( ) V/erts innerhalb eines speziellen Bereiches, d.h. eines ( ) Werts von 0,020 bis 0,050 (in einer 0,7 molaren Salzlösung bei 250C) und mit einem Schwefelgehalt innerhalb eines bestimmten Bereichs, d.h. einem S-Gehalt zwischen 2,0 und 13»0 Gew.?·' genügt, praktisch keine Aktivität als Antikoagulier- oder Antigerinnungsmittel, sondern eine βehr hohe lipolytische (fettspaltende) Aktivität aufweist.In this context, it was found that a water-soluble salt of dextran sulfate ester which meets the specific conditions of a value within a specific range, ie a value of 0.020 to 0.050 (in a 0.7 molar salt solution at 25 ° C.) ) and with a sulfur content within a certain range, ie an S content between 2.0 and 13 »0 wt.
Bei weiteren Untersuchungen auf dem Gebiet von wasserlöslichen Baizeh von Dextraneulfatester, insbesondere hinsichtlich eines Verfahrene zur Ermöglichung der oralen Ver-In further investigations in the field of water-soluble baizeh of dextran sulfate ester, in particular with regard to a procedure to enable oral
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abreichung dieser wasserlöslichen Salze von Dextransulfatester, welche bisher nioht während eines ausgedehnten Zeitraums klinisch für die verschiedenen beabsichtigten Zweoke mit Sicherheit angewendet werden konnten, wurde gefunden, daß unter Beibehaltung ihrer medizinischen Eigenschaften als Antigerinnungs- oder llpolytisches Mittel bei oraler Verabreichung die Inaktivierung dieser Salze im Magen verhindert werden kann, wenn man aus diesen Salzen enteral überzogene Tabletten herstellt, welche gleichmäßig mit einem enteralen Überzugsmaterial, welches in einernachgeahmten Magenfltissigkeit mit einem pH-Wert von unterhalb 3,0 unlöslich ist, jedooh sich in einer nachgemachten Darmflttesigkeit mit einem pH-Wert von 5,0 bis 8,0 auflöst oder darin zerfällt, übersogen sind.administration of these water-soluble salts of dextran sulfate ester, which so far have not been clinically for the various intended purposes for an extended period of time could be used with certainty, it was found that while maintaining their medicinal properties as Anticoagulant or llpolytisches agent when administered orally, the inactivation of these salts in the stomach can be prevented if these salts are used to prepare enterally coated tablets which are uniformly coated with a enteral coating material, which in a mimicked Gastric fluid with a pH below 3.0 is insoluble, but dissolves in or dissolves in an imitation intestinal fluid with a pH of 5.0 to 8.0 disintegrates, are overspray.
In überraschender Welse wurde außerdem gefunden, daß im Fall dieser enteral überzogenen Tabletten, selbst bei Verwendung eines Dextransulfatesters solcher Eigenschaft, daß er als lipolytisohes Mittel nicht brauchbar war, wobei eine hohe Antikoagulansaktivität naturgemäß auftritt» wenn er wie bisher angewendet wird, d.h. bei der direkten Zuführung in den Blutstrom durch parenterale Verabreichung, wie mittels intravenöser oder intramuskulärer Injektion, oder selbst, falls die Verabreichung während ein·« ausgedehnten Zeitraums, was aus den gleiohen Gründen praktisch nioht durchführbar war, ausgeführt wird, die beabsichtigen medizinischen Eigenschaften wirksam beibehalten werden, und Bwar ohne üble Reaktionen, wtlohe diese medizinischen EigenIn surprising catfish it was also found that in the case of these enterally coated tablets, even when using a dextran sulfate ester with this property, that it was not useful as a lipolytic agent, whereby a high level of anticoagulant activity occurs naturally »if it is used as before, i.e. when it is fed directly into the bloodstream by parenteral administration, such as by intravenous or intramuscular injection, or even if the administration is for an extended period of time, which is convenient for the same reasons was not feasible, carried out, the intended medicinal properties are effectively retained, and Although there was no bad reaction, this medical property wore off eohaften beeinträchtigen oder hindern wurden, woduroh dieadversely affect or hinder what the
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orale Verabreichung dieser Tabletten äußeret zweokmäßig gemacht wird.Oral administration of these tablets is made outwardly convenient.
Bisher sind Vereuohe zur oralen Verabreichung von sulfatierten Polysacchariden durchgeführt worden» wobei sie in Kombination mit bestimmten Salzen der Äthylendiaminintetraeseigsäure (EBTA) verwendet wurden, um dadurch unter Ausnutzung der Ca++- und Mg+4"*- abfangenden Aktivität, welohe der Äthylendiamintetraeesigeäure (iJDTA) zueigen ist, die Metallionen auβ den Polysacchariden zu entfernen, welohe einen Einfluß auf die Inaktivierung der Polysaccharide haben könnten* Jedoch wurde gemäß den Untersuchungen gefunden, daß keine zufriedenstellenden Ergebnisse durch dieses Verfahren erhalten werden konnten, da die sulfatierten Polysaccharide gegenüber der Wirkung des Magensaftes nicht benügend geschützt werden konnten, wobei das orhandensein vieler Faktoren eine einfache Entscheidung, daß der Mechanismus der Inaktivierung unbedingt auf die Aktivität der Ca++- oder Mg++-Ionen allein zurüokzuführen ist, erschwert} es wurde ebenfalls gefunden, daß falls nioht eine beachtliche Menge an EDTA verwendet wird, es sogar überhaupt nicht möglich war, in zufriedenstellendem Ausmaß die Wirkungen dieser metallischen Ionen auch zu verhüten·So far, associations have been carried out for the oral administration of sulfated polysaccharides, whereby they were used in combination with certain salts of ethylenediaminetetraacetic acid (EBTA) in order to thereby make use of the Ca ++ and Mg +4 "* - scavenging activity of ethylenediaminetetraacetic acid ( iJDTA) is capable of removing the metal ions from the polysaccharides, which could have an influence on the inactivation of the polysaccharides Gastric juices could not be adequately protected, the presence of many factors making a simple decision that the mechanism of inactivation necessarily due to the activity of the Ca ++ or Mg ++ ions alone more difficult} it has also been found that if not a considerable amount of E DTA is used, it was not even possible at all to prevent the effects of these metallic ions to a satisfactory extent.
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Bei der biologischen Toxizität (LDc0), welche mittels intravenöser Injektion von Mäusen unterhalb 50 mg je kg ermittelt wurde, ißt die Verabreichung einer solchen ^ubstan« in einer beträchtlichen ^enge und überdies während eines ausgedehnten Zeitraums nicht nur unerwünscht, sondern tatsächlich ziemlich gefährlich.With the biological toxicity (LDc 0 ), which was determined by intravenous injection of mice below 50 mg per kg, the administration of such a substance is not only undesirable but actually quite dangerous in a considerable narrow and, moreover, for an extended period of time .
Demzufolge besteht ein allgemeiner Zweck der Erfindung in der Schaffung einer enteral überzogenen Tablette, welche die orale Verabreichung von wasserlöslichen Salzen von Dextransulfat ermöglicht, was bieher praktisch nicht durchführbar war.Accordingly, it is a general purpose of the invention to provide an enterally coated tablet which which enables the oral administration of water-soluble salts of dextran sulfate, which heretofore practically not was feasible.
Ein anderer Zweck der Erfindung besteht in der Schaffung einer enteral überzogenen Tablette von Dextransulfatester, in welcher das wasserlösliche Salz des Dextransulfatestere, welches bisher direkt in die Blutbahn mittels intravenöser oder intramuskulärer Injektion verabreicht wurde, über das Verdauungssystem aufgenommen und sicher und während eines ausgedehnten Zeitraums verabreicht werden kann, während seine medizinischen Eigenschaften beibehalten warden.Another purpose of the invention is to provide an enterally coated tablet of dextran sulfate ester, in which the water-soluble salt of the dextran sulfate ester, which was previously administered directly into the bloodstream by intravenous or intramuscular injection was absorbed through the digestive system and was safe and can be administered for an extended period of time while maintaining its medicinal properties be.
Hoch ein anderer Zweck der Erfindung besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung dieser oral verabreichbaren Zusammensetzungen·Another purpose of the invention is to provide a method of making these orally administrable ones Compositions
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Weitere Zwecke und Vorteile der Erfindung sind aua der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.Other purposes and advantages of the invention are also can be seen in the description below.
In allgemeinen ist der Magensaft stark sauer, während die Darmflüssigkeit alkalisch ist. Bei einer genaueren Untersuchung zeigt es eioh, daß der pH-Wert des Magensafts unterhalb 3,0 liegt, und wenn dieser saure Saft sich fortbewegt und sich mit der alkalischen Dartaflüseigkeit im Zwölffingerdarm vermisolit, erreicht sein pll-7ert eine Höhe von etwa 3,6-6,6, und zwischen Leerdarm und Darmbein (from jejunum to ilium) von etwa 3,6 - 7,9» während nur in der Nähe des öri jadarms (Mittelteil des Dickdarms "color") ein pH-Wert oberhalb von 7 angegeben wird. In jedem Fall steht fest, daß eich die Magenflüssigkeit nicht plötzlich von sauer zu alkalisch ändert. Demzufolge besteht hinsichtlich des Materials, welches als darmlöslicher (enteral löslicher) Film verwendet werden soll, die Forderung, daß es ein solches ist, welches einerseits überhaupt keinerlei Veränderungen in säurest Medium von einem pH-Wert von unterhalb 3*0 unterliegt oder mindestens 5 bie 6 Stunden lang nicht angegriffen wird, während es andererseits sich so rasch wie möglich in einem schwach alkalischen Medium, d.h. schwach sauer oder bei einem pH-V/ert von etwaIn general, the gastric juice is strongly acidic while the intestinal fluid is alkaline. With a more precise one Examination shows that the pH of the gastric juice is below 3.0, and if this acidic juice moves along and with the alkaline Darta liquid im Duodenum vermisolite, its pll-7ert reaches a height from about 3.6-6.6, and between the jejunum and ilium (from jejunum to ilium) from about 3.6 - 7.9 »while only near the öri jadarms (middle part of the large intestine "color") a pH above 7 is given. In any case it is certain that the gastric fluid does not calibrate suddenly changes from acidic to alkaline. Accordingly, with regard to the material, which is considered to be more enteric (Enterally soluble) film should be used, the requirement that it is such, which on the one hand at all is not subject to any changes in acidic medium with a pH value below 3 * 0 or at least 5 bie Is not attacked for 6 hours, while on the other hand it turns as quickly as possible in a weakly alkaline Medium, i.e. weakly acidic or at a pH value of approx
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7,9 löst oder in «eine Bestandteile zerfällt. Außerdem wird verlangt, daß es durch Verdauungsenzyme (peptio enzymes) in der ^agenflüssigkeit nicht angegriffen wird und daß es keine V/iderstandsfähigkeit gegenüber den Beetandteilen der Daroflüeeigkeit besitzt.7.9 dissolves or breaks down into components. In addition, it is required that it is not attacked by digestive enzymes (peptio enzymes) in the agar fluid and that it has no resistance to the constituent parts of the Daroflueeigkeit.
Obgleich es nicht völlig geklärt iet, nach welchem MechaniemuB das Natrium- oder Kaliumsalz dee Dextraneulfateetere im Magen sersetzt oder inaktiviert wird, iet ea ersichtlich, daß dies nicht nur aufgrund dee Einflusses der Metallionen, wie Ca + oder Mg+ , allein in der Magenflüeeigkeit erfolgt, da die Wirkungen der verschiedenen Enzyme auch nicht übersehen werden dürfen. Deshalb können möglicherweise auch keine zufriedenstellenden Ergebnisse bei Zugabe einer Substanz, wie z.B. EDTA bei der Verabreichung der vorstehenden Salze von Dextransulfatester erzielt werden. Ee ist tatsächlich ziemlich gefährlich, eine derartige toxische Substanz in großen Mengen während eines ausgedehnten Zeitraums zu verabreichen.Although the mechanism by which the sodium or potassium salt replaces or inactivates the dextran sulfate ester in the stomach has not been fully clarified, it can be seen that this is not only due to the influence of the metal ions, such as Ca + or Mg + , alone in the gastric fluid , since the effects of the various enzymes must not be overlooked. Therefore, even if a substance such as EDTA is added to the administration of the above salts of dextran sulfate ester, satisfactory results may not be obtained either. It is actually quite dangerous to administer such a toxic substance in large quantities over an extended period of time.
Gemäß der Erfindung wird das wasserlösliche Salz von Dextransulfatesttr, während es zumindest im Magen im wesentlichen nicht angegriffen wird, in Darn zufriedenstellend absorbiert, und die Verwendung des wasserlöslichen Salzes von Dextrane'ulfat als lipolytisches Mittel, welohe bisher selbst bei parentaraler Verabreichung mittels intravenöeerAccording to the invention, the water-soluble salt of dextran sulfate ester, while being substantially unaffected at least in the stomach, becomes satisfactory in gut absorbed, and the use of the water-soluble salt of dextran sulfate as a lipolytic agent, welohe hitherto even when administered parenterally by intravenous
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oder intramuskulärer Injektion, - abgesehen von seiner Anwendung ala Koagulans, nicht durchführbar war, ist nicht nur ermöglicht worden, sondern ee kann auch die kontinuierliche Verabreichung einer Dosierung während eines ausgedehnten Zeitraums, welche bisher nicht angewendet werden konnte, nun in sicherer und wirksamer '7eise durchgeführt werden.or intramuscular injection, apart from its use ala coagulant, which was not feasible, has not only been made possible, but ee can also be continuous Administration of a dosage over an extended period of time which has not previously been used could now be carried out in a safer and more effective manner.
Dae enterale Überzugsmaterial, welches für diesen Zweck verwendet werden soll, muü ein solches sein, welches in einer nachgemachten Ii<,genflüssigkeit mit einem pH-Wert unterhalb 3,0 unlöslich ist, sich jedoch in einer nachgeahmten Darmflüseigkeit rait einem pH von 5,0 - 8,0 löst oder darin aerfällt.Dae enteral covering material which is used for this purpose is to be used, must be one which is in a fake liquid with a pH value is insoluble below 3.0, but dissolves in a simulated intestinal fluid at a pH of 5.0 - 8.0 or falls within it.
Die hier angeführte nachgemachte oder simulierte Magenflüssigkeit besitzt die folgende Zusammensetzung, wobei ihr pH-Vfert mittels Hinetellung der Salzsäuremenge darin auf weniger alB 3,0 geregelt werden kann:The cited here imitation or simulated gastric fluid has the following composition, whereby its pH V f ert means Hinetellung the amount of hydrochloric acid therein to less ALB 3.0 can be controlled:
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Andererseits besitzt die hier angeführte nachgemachte oder simulierte Darmflüsaigkeit die nachstehende Zusammensetzung, weobei ihr pll-Vfert durch Regelung der Natriumcarbonatmenge ai f 5»0 - 8,0 eingestellt v/erden kunn:On the other hand, the one listed here has a counterfeit or simulated intestinal fluid the following composition, Weobei you pll-Vfert by regulating the amount of sodium carbonate ai f 5 »0 - 8.0 set v / ground kunn:
NaHCO, Geeignete MengeNaHCO, Appropriate amount
Pankreassaft 2,8 gPancreatic juice 2.8 g
Destilliertee V/asser Geeignete MengeDistilled tea V / ater Appropriate amount
Gesapitmenge 1000 mlTotal amount 1000 ml
Gemäß der Erfindung umfassen Substanzen, welche als enterales ^berzugsmaterial wertvoll sind, eine oder mehrere der nachstehenden, beispielsweise angeführten Substanzen: Natriumalginat, Kaliumalginat, Anmoniunialginat, Celluloseacetatphthalat, Hatriumcelluloseacetatphtlialat, Kaliumcelluloseacetatphthalat, Aimnoniumcelluloseacetatphthalat, Celluloseacetatnialeat, Natriumcelluloseacetatmaleat, Kaliumcelluloseacetatmaleat, Anmoniuiucelluloseacetatmaleat, lolyvinylalkoholphthalat, Natriumpolyvinylalkoholphthalat, Kaliumpolyvinylalkoholphthalat, Ammoniumpolyvinylalkoholphthalat, Polyvinylalkoholraaleat, Natriumpolyvinylalkoholmaleat, Kaliumpolyvinylalkoholmaleat und Ammoniumpolyvinyl~ alkoholiaaleat. Insbesondere sind jedoch die wasserlöslichen. Salze der Alginsäure, wie Natriumalginat, Kaliumalglnat und Ammoniumalginat geeignet.According to the invention, substances which are valuable as an enteral coating material comprise one or more the following substances listed as examples: sodium alginate, potassium alginate, ammonium alginate, cellulose acetate phthalate, Sodium cellulose acetate phthalate, potassium cellulose acetate phthalate, Ammonium cellulose acetate phthalate, cellulose acetate dialeate, sodium cellulose acetate maleate, potassium cellulose acetate maleate, Ammonium cellulose acetate maleate, polyvinyl alcohol phthalate, Sodium polyvinyl alcohol phthalate, potassium polyvinyl alcohol phthalate, ammonium polyvinyl alcohol phthalate, Polyvinyl alcohol raleate, sodium polyvinyl alcohol maleate, Potassium polyvinyl alcohol maleate and ammonium polyvinyl ~ alcohol aleate. In particular, however, are the water-soluble. Salts of alginic acid such as sodium alginate, potassium alginate and ammonium alginate are suitable.
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Ale wasserlösliches 3alz der Alginsäure, beispielsweise ihr Natriumsalz, ist βineβ mit einer absoluten Viskosität von 500 cp in einer 1-^'igen wäßrigen Lösung bei 200C geeignet. Falls rasche ftrgebniese im Darm erwünscht sind, werden Salze von geringer Viskosität bevorzugt. Üblicherweise ist jedoch ein Salz im Bereich von 60 bis $00 cp besonders geeignet, wobei die Dicke des Überzugs kaum irgendeinen .Einfluß auf seine Löslichkeit im Eingeweide oder · Darmtrakt besitzt.Any water-soluble salt of alginic acid, for example its sodium salt, is βineβ with an absolute viscosity of 500 cp in a 1 - ^ 'strength aqueous solution at 20 0 C suitable. If rapid results in the intestine are desired, salts of low viscosity are preferred. Usually, however, a salt in the range of 60 to $ 00 cp is particularly suitable, the thickness of the coating having little effect on its solubility in the intestines or intestinal tract.
Die wasserlöslichen Balze der Alginsäure, sowie die anderen enteralen Überzugsmaterialien besitzen in geringem Ausmaß die Natur einer semipereablen Membran. Falls deshalb die darin enthaltene I-iediain aus einer leicht löslichen Substanz besteht, findet eine beaohtliche Diffusion aus dem Inneren ebenso wie von der Außenseite statt, und es besteht die Möglichkeit, daß ein Ausschwitzen der darin enthaltenen Lledizin auftritt. Indem man auf die Oberfläche des vorstehenden Überzugs eine Lösung aus Acetoglycerid (ein acetyliertee l'rodukt eines aliphatischen Glyceride mit Fettsäuren, welche üblicherweise 12 bis 20 Kohlenstoffatome besitzen) und einer unschädlichen Wachesubetanz, wie Bienenwachs, Cprnaubawachs, Pflanzenwaohs, Ibotawachs, synthetisches Wachs od.dgl., das in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, aufsprüht,The water-soluble courtiers of alginic acid, as well as the others Enteral coating materials, to a minor extent, have the nature of a semi-permeable membrane. If so the i-iediain contained therein from a readily soluble substance exists, a certain diffusion takes place from the inside as well as from the outside, and it exists the possibility that exudation of the contained therein occurs. By looking at the surface of the foregoing Coating a solution of acetoglyceride (an acetylated product of an aliphatic glyceride with fatty acids, which usually have 12 to 20 carbon atoms) and one harmless wake-up substances, such as beeswax, cprnauba wax, Plant Waohs, Ibotawax, synthetic wax or the like. That is dissolved in an organic solvent, sprayed on,
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kann die semipermeable &embrannatur <*ΘΓ Alginate überwunden werden.the semi-permeable & embrannatur <* ΘΓ alginates can be overcome.
Die ^icke der Überzugsβchicht des enteralen Überzugsmaterials beträgt in geeigneter /eise ewiechen 0,05 bis 1,0 insbesondere etwa zwischen 0,1 bis 0,5 mm. Außerdem ist es im Hinblick darauf, daß die wasserlöslichen Salze von Dextransulfatester im Magen äußerst instabil sind undjdaß ihre Aktivität dazu neigt, leicht auch durch Feuchtigkeit abzunehmen, insbesondere erwünscht, daß die LiberBugeechioht gleichmäßig ist und daß bei der Ausführung des tJbereiehene eine gepulverte Schicht gebildet wird, indem mit pulverisierten Material überzogen wird. Bei dem Verfahren, welches darin besteht, daß man das überzugsmaterial in einem organischen Lösungsmittel auflöst und anschließend aufbringt, treten in dem gebildeten überzug auf der Oberfläche der Herstellung Ungleiohmäßigkeiten oder Störungen aufgrund des Phänomens eines starken Verklebens auf, welches sich während der Verflüchtigung des Lösungsmittels einstellt. Folglich neigt der Überzug zur ungleichmäßigen und demzufolge mangelhaften Ausbildung. Falls, um dies zu verhindern, der überzug dicker gemacht wird, kann eine Verhinderung des raschen Zerfalle desselben in der Darmflüeeigkeit auftreten. The thickness of the coating layer of the enteric coating material is suitably 0.05 to 1.0 in particular between about 0.1 to 0.5 mm. Besides, it is in view of the fact that the water-soluble salts of dextran sulfate ester are extremely unstable in the stomach and that theirs Activity tends to decrease easily with moisture, particularly desirable that the LiberBugeechioht is uniform and that in the execution of the tJ a powdered layer is formed by coating with powdered material. In the process which consists in the fact that the coating material in an organic Solvent dissolves and then applies, occur in the formed coating on the surface of the manufacture Inconsistencies or malfunctions due to the phenomenon of heavy sticking which occurs during the volatilization of the solvent stops. As a result, the coating tends to be uneven and consequent poor training. If, in order to prevent this, the coating is made thicker, prevention can be achieved its rapid disintegration in the intestinal fluid.
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V/βηη Natrlumdeattransulfat enthaltende Tabletten (welche eine grundmolare Viskosität von 0,02 - 0,05 in einer 0,7 molaren Salzlösung bei 250C und einen i,chwefelgehalt von 13,0 Gew.$ oder darüber besitzen) zu enteral-löslichen Präparaten gemäß dem Verfahren der Erfindung geformt und untersucht wurden, zeigte das gemäß der Erfindung hergestellte Produkt- obgleich das unbehandelte Produkt, welches' durch den Magensaft zersetzt oder inaktiviert wird, nicht für die orale Verabreichung geeignet war - völlige lipolyti-Bche Aktivität und verursachte im Fall einer günstigen Dosierung keine Verlängerung der BlutgerinnungBzeit.V / βηη Natrlumdeattransulfat tablets containing (which has an intrinsic viscosity of 0.02 to 0.05 in a 0.7 molar salt solution at 25 0 C and a i, chwefelgehalt of 13.0 wt $ or above possess.) To enteral-soluble Preparations according to the method of the invention were formed and examined, the product produced according to the invention - although the untreated product, which is decomposed or inactivated by the gastric juice, was not suitable for oral administration - showed complete lipolytic activity and caused im If the dosage is favorable, there is no prolongation of the coagulation time.
Ee wurde somit durch die Erfindung erstmals möglich, die orale Verabreichung des wasserlöslichen Salzes von Dextransulfatester sicherund während ausgedehnter Zeiträume in der Behandlung von Hyperlipäi^Le oder verwandten Krankheiten, wie Arteriosklerose od.dgl. anzuwenden.Ee was thus made possible for the first time by the invention, oral administration of the water-soluble salt of dextran sulfate ester safely and for extended periods of time in the treatment of Hyperlipäi ^ Le or allied Diseases such as atherosclerosis or the like. apply.
In dem Versuch in vitro mit diesem pharmazeutischen Präparat wurden die Änderungen seines ZuBtandes gemäß der Arüfung von enteral überzogenen Präparaten, wie in der 6. Ausgabe von Japanese Pharmacopoeia beschrieben ist, beobachtet. Es zeigte sich, daß überhaupt keine Abnormalitäten, wie Abschürfung, Schädigung od.dgl. des Überzugs inIn the experiment in vitro with this pharmaceutical preparation which changes its ZuBtandes been determined according to A ERIFICATION of enterically coated preparations, as described in the 6th edition of Japanese Pharmacopoeia, observed. It was found that there were absolutely no abnormalities such as abrasion, damage or the like. of the coating in
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einer nachgemachten Magenflüssigkeit festgestellt wurden. Andererseite zerfiel das Präparat in einer nachgemachten Da.rmflüssigkeit innerhalb 10 bla 60 Minuten. Bei dem Versuch mit der simulierten r.iagenflüHSigkeit, wobei eine Prüfung insbesondere der Ausechwitzung des Dextransulfatesters, des in dem Präparat enthaltenen i«edikaments, mittels der Metachromasie-Keaktion unter Verwendung von Toluidin-blau (Toluidine Blue) durchgeführt wurde, war das Ergebnis mindestens während eines Zeitraums von 2 ütunden negativ.a simulated gastric fluid was detected. On the other hand, the preparation disintegrated in an imitation liquid within 10 pounds 60 minutes. While trying with the simulated r.lagenflüHSigkeit, whereby a Examination in particular of the Ausechwitzung of the dextran sulfate ester, of the drug contained in the preparation, by means of the metachromatic reaction using Toluidine Blue (Toluidine Blue) was performed the result for at least a period of 2 hours negative.
Dann wurden in vivo Versuche unter Verwendung von vier normalen Hunden, welche zwischen 7 und 10 kg wogen, durchgeführt, welchen in nüchternen Zustand (in faet) daß xräparat gemäß der Erfindung oral in Mengen verabreicht wurde, um 10 mg, 20 mg, 30 mg bzw. 75 mg, angegeben in mg .Dextransulfateater j 1 kg Körpergewicht, zu eralten. Dann wurde alle zwei stunden Blut abgenommen und durch die Untersuchung der Änderungen der Blut^erinnungszeit mit dem Zeitfortgang und der lipolvtisehen Aktivität bei den jeweiligen Dosierungen die Wirksamkeit des enteralen -berzugs beurteilt. Then in vivo experiments were carried out using four normal dogs, which weighed between 7 and 10 kg, which in the fasted state (in faet) that x preparation according to the invention was administered orally in amounts of 10 mg, 20 mg, 30 mg or 75 mg, given in mg of dextran sulfateater per 1 kg of body weight. Then blood was taken every two hours and the effectiveness of the enteral coating was assessed by examining the changes in the blood memory time with the passage of time and the lipoleptic activity at the respective dosages.
Aug diesuii Ergebnissen wurde beobachtet, daß während die Verabreichung, angegeben in Mengen Dextransulfatester (mit On the basis of these results it was observed that during the administration, given in amounts of dextran sulfate ester (with
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einer grundmolaren Viskosität von 0,03 in einer 0,7-raolaren Salzlösung bei 250O und mit einem kchwefelgehalt von 18,0 #) bei 10 bis 30 rag sich kaum irgendeine Verlängerung der Blutgerinnungszeit ergab, die Verabreichung von 75 mg eine bestimnte Verlängerung zeigte. Andererseits wurde bestätigt, daß die lipolytische Wirksamkeit eindeutig in allen Fällen beibehalten wurde.an intrinsic viscosity of 0.03 in a 0.7-raolaren chloride solution at 25 0 O and with a kchwefelgehalt 18.0 #) 10 to 30 rag hardly any extension of the coagulation time showed the administration of a 75 mg bestimnte extension showed. On the other hand, it was confirmed that the lipolytic activity was clearly retained in all cases.
Hinsichtlich der Bestinimungeverfahren wurde die Blutgerinnungzeit gemäß der Lee Whitis - Methode bestimmt, während die lipolytische Aktivität durch die Fähigkeit der sog. aktives Plasma enthaltenden Lipoprotein-Lipase, welche in dem Blut durch die orale Verabreichung des Präparats gemäß der Erfindung begründet wird, die Emulsion von nachstehend beschriebener Zusammensetzung in einem Reagensglas zu klären, was den Lipämie-Klärungsfaktor darstellt, gemessen wurde.Regarding the determination method, the blood clotting time determined according to the Lee Whitis method, while the lipolytic activity by the ability of the so-called active plasma-containing lipoprotein lipase, which in the blood is established by the oral administration of the preparation according to the invention, the emulsion of composition described below in a test tube to clarify what constitutes the lipemia clearing factor, was measured.
Hierbei wurde alle zwei Stunden nach der Verabreichung mittels einer Spritze Blut abgezogen, in welche 0,2 cm einer 10-^igen Citratlösung eingebracht wurde, worauf dieses 5 Minuten lang zur Abtrennung des Plasmas zentrifugiert wurde. Ein cur davon wurde zu 10 cm einer 1/15-molaren Phoe phorsäurepufferlusung (pH 7t4) zusammen mit zwei Tropfen einer 20-^igen Sesamölemulsion zugegeben, welchem dann 25Here, every two hours after the administration, blood was withdrawn by means of a syringe, into which 0.2 cm a 10- ^ igen citrate solution was introduced, whereupon this Was centrifuged for 5 minutes to separate the plasma. A cur of it became 10 cm of a 1/15 molar Phoe phosphoric acid buffer solution (pH 7t4) together with two drops a 20% sesame oil emulsion added, which is then 25
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menschliches Plasma eugemisoht wurden (wobei getrocknetes normales menschliches Plasma verwendet wurde). Haoh dem Vermischen mit 2 onr während einer Stunde bei 37°C inkubierten Emulsion, wurde die Trübung bei 630 - 650 mu unter Anwendung eines Photoelektrischen Colorimeters gemessen wurde, wobei diese Messung mit A bezeichnet wird* Anschließend, nach der Inkubation dieser Mischung während zwei Stunden bei 370C, wurde wiederum in gleicher Weise ihre Trübung gemessen, wobei diese Messung mit B angegeben wird. Die Trübungeabnahme, d.h. A-B (wiedergegeben in »long T") ergibt die lipolytieche Aktivität.human plasma (using dried normal human plasma). After mixing with 2 onr emulsion incubated for one hour at 37 ° C, the turbidity was measured at 630-650 μm using a photoelectric colorimeter, this measurement being designated A * Subsequently, after incubating this mixture for two hours at 37 ° C., its turbidity was again measured in the same way, this measurement being indicated by B. The decrease in turbidity, ie AB (reproduced in "long T") gives the lipolytic activity.
Wenn andererseits Tabletten von Dextransulfatester ohne enterale Überzüge oral an einen normalen Hund so verabreicht wurden, daß die Dosierung 75 mg/kg in Angaben von Bextransulfatester, betrug, und das Ausmaß der Absorption geprüft wurde, wurde weder eine Verlängerung der Blutgerinnungsee it noch ein Hinweis auf lipolytieche Aktivität beobachtet. Überdies wurde aus den Ergebnissen von Versuchen, die bei der Verabreichung des DeKtraneulfatester-Präparats gemäß der Erfindung an den Menschen gemacht wurden, eine interessante Tatsache beobachtet, daß in Abhängigkeit der verabreichten Menge eine lipolytisoh· Aktivitätewir- On the other hand, when tablets of dextran sulfate ester without enteral coatings were orally administered to a normal dog so that the dosage was 75 mg / kg in terms of bextran sulfate ester, and the extent of the absorption was checked, there was neither prolongation of blood coagulation nor evidence of lipolytic activity observed. Moreover, from the results of experiments made when administering the DeKtraneulfate ester preparation according to the invention to humans, an interesting fact was observed that, depending on the amount administered, lipolytic activity occurs.
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kung ohne Verlängerung der Blutgerinnungszeit hervorgerufen werden konnte.could be caused without prolonging the clotting time.
Bei der Herstellung der enteral überzogenen Tabletten γόη Dextransulfatester gemäß der Erfindung, werden zu dem Medikament, welches ein wasserlösliches Salz von Dextransulfatester enthält, Verdünnungsmittel als Grundstoffe und Gleitmittel, wie Stärke, Lactose, Glucose, Dextrin, Talk -usw. zugegeben und dann gemäß der gebräuchlichen Praxis Tabletten hergestellt, wobei die unüberzogenen Tabletten gebildet wurden.In the manufacture of the enterally coated tablets γόη dextran sulfate ester according to the invention, become the Drug containing a water-soluble salt of dextran sulfate ester, diluent as base and Lubricants such as starch, lactose, glucose, dextrin, talc, etc. added and then according to common practice Tablets were prepared to form the uncoated tablets.
Haohdem auf die Tabletten ein Abdichten und Untersohiohten gemäß der üblichen Praxis angewendet wurde, werden sie anschließend gleichmäßig mit einem enteralen Überzugsmaterial, welohes in einer naohgemaohten MagenflUssigkeit mit einem pH-Wert von unterhalb 3,0 unlöslich 1st, jedooh in einer naohgemaohten Darmflüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,0 bis 8,0 sich auflöst oder darin zerfällt, überzogen. Weiterhin wird die Außenseite der Tabletten mit Aoetogly- · oerid und einer Waohssubstanz überzogen.Once caulking and undersealing has been applied to the tablets in accordance with standard practice, they will be then evenly with an enteral coating material, which is mixed in with a sewn gastric fluid a pH below 3.0 is insoluble, but in a well-groomed intestinal fluid with a pH of 5.0 to 8.0 dissolves or disintegrates, coated. Furthermore, the outside of the tablets is coated with aoetoglyceride and a whitening substance.
Gemäß der Erfindung wird da· überziehen mit dem vorstehenden enteralen Uberzugsmaterials äußerst wirksam in dessen pulverförmigen Zustand durchgeführt. Bei der Bildung der Pulversohloht, nachdem eine Abdichtung und Unteraohioh-According to the invention, coating with the above enteral coating material becomes extremely effective in this its powdery state carried out. In education the powder boil, after a seal and Unteraohioh-
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tung auf die Oberfläche der nicht überzogenen Tabletten aufgebracht worden ist, wird ein Üblicherweise verwendetes Klebemittel, wie Gelatine, Gummi arabicum, Zucker od.dgl. auf die Tablettenoberflache aufgebracht. Dann wird ein pulverisiertes, wasserlösliches SaIs der Alginsäure aufgebracht und erforderlichenfalls die Aufbringung des Klebemittels und des vorstehenden Pulvers mehrmale wiederholt, wodurch ein zusammenhängender Überzug einer Pulverschicht des wasserlöslichen Salzes der Alginsäure erreicht wird und in dieser /eise die gewünschte Dicke der Itilverschioht gebildet wird. Abgleich bisher für diese Art des Überziehend die gebräuchliche Praxis darin bestand, das Überzugsmaterial zu lösen und entweder durch Aufsprühen, Aufbürsten oder andere Mittel den Film auf den Tabletten zu bilden, 1st im Fall des wasserlöslichen Salzes von Dextransulfatester dieser Art des Uberziehens nicht erwünscht.device has been applied to the surface of the uncoated tablets, a commonly used adhesive such as gelatin, gum arabic, sugar or the like is used. applied to the tablet surface. A powdered, water-soluble salt of alginic acid is then applied and, if necessary, the application of the adhesive and the above powder is repeated several times, whereby a continuous coating of a powder layer of the water-soluble salt of alginic acid is achieved and in this the desired thickness of the itilschlioht is formed. Up to now, the usual practice for this type of coating has been to dissolve the coating material and to form the film on the tablets either by spraying, brushing or other means, but this type of coating is not desirable in the case of the water-soluble salt of dextran sulfate ester.
Abdichten, Herstellung von Unterschichten und glatten Überzügen, Polieren usw. können nach gebräuchlichen Methoden durchgeführt werden, wobei wunschgemäß die erforderlichen oder notwendigen Abänderungen durchgeführt werden.Sealing, making sub-layers and smooth Coating, polishing, etc. can be carried out according to conventional methods, with the required ones as desired or necessary changes can be made.
Die Erfindung wird nachstehend anhand der Beispiele näher erläutert·The invention is explained in more detail below with the aid of the examples
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Zu 600 g pulverisiertem Natriumsale von Dextransulfatester (grundnolare Yiskositätszahl 0,025, Schwefelgehalt 16,9 IA wurden 432 g Stärke und 120 g Lactose zugegeben und die Mischung wurde gründlich vermischt. Dann wurden zum Zweck einer raschen Dispergierung des Uauptmedikaments in dem Darm und zur Beschleunigung der Absorption dieser Substanz vom Darm in das System 12 g Stearinsäureester von Polyoxyäthylen und 12g Isopropylmyrlstat, gelöst in 100 g wasserfreiem Äthylalkohol, zugegeben und gründlich gemischt. Anschließend wurde eine geeignete benge wasserfreier Äthylalkohol der vorstehenden Mischung zugegeben, worauf die Mischung granuliert oder in Körnerform übergeführt wurde. Nach der Lufttrocknung bei Raumtemperatur wurden 24 g Talk als Gleitmittel zugesetzt, worauf jiaus der Mischung Tabletten gebildet wurden, wovon jede eine Größe von 300 mg aufwies. 1000 g der so erhaltenen, unüberzogenen Tabletten wurden in einen flachen überzugsbehälter gebracht und nach Anwendung der Abdichtung und Unterschichtung wurden 15 g der flüssigen Masse von Ansatz 1 eingegossen. Nachdem die Flüssigkeit die Tabletten gleichmäßig befeuchtet oder benetzt hatte und ein Teil derselben zu trocknen begann und Klebrigkeit auftrat,To 600 g of powdered sodium sal of dextran sulfate ester (intrinsic viscosity 0.025, sulfur content 16.9 IA , 432 g of starch and 120 g of lactose were added and the mixture was thoroughly mixed 12 g of stearic acid ester of polyoxyethylene and 12 g of isopropyl myristate dissolved in 100 g of anhydrous ethyl alcohol were added to this substance from the intestine and mixed thoroughly. After air-drying at room temperature, 24 g of talc was added as a lubricant and the mixture was then formed into tablets, each of which was 300 mg in size 15 g of the liquid mass from batch 1 were poured into the ng and lower layer. After the liquid evenly moistened or wetted the tablets and some of them began to dry and stickiness appeared,
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wurden 50 g Natriumalginatpulver (mit einer Teilchengröße, welche durch ein Sieb mit einer Masohenzahl von etwa 2750 Maschen/cm (120 mesh) ging, und mit 60 op) über die Tabletten gesprüht oder gestreut und aneohließend dor Behälter während 5 Minuten in Drehung versetzt, wobei warme, von Feuchtigkeit befreite Luft eingeblaeen und der Pulverübersohuß entfernt wurde, während gleichzeitig die Trooknung beschleunigt wurde. Nachdem der erste eribrale Überzug getrocknet war, wurde die gleiche flüssig· Masse mit gesteigerten Mengen von 30 g und dann 55 g verwendet, worauf das Natriumalginatpulver übergestreut und der Überzug getrocknet wurde. Hierauf wurden mehrere 45 g-Anteile der als Ansatz 2 gezeigten flüssigen Hasse zugegeben und die Trocknungsarbeltsgänge wiederholt, wodurch die semipermeable Membrannatur des Natriumalginatüberzugs überwunden wurde· Anschließend wurde glättendes überziehen und polierende oder schleifende Arbeitsgänge gemäß allgemein bekannten Verfahren durchgeführt, um hierdurch die fertiggestellten Produkte zu erhalten·50 g of sodium alginate powder (with a particle size which through a sieve with a masoh number of about 2750 Mesh / cm (120 mesh) went, and with 60 op) sprayed or sprinkled over the tablets and poured into the container for 5 minutes in rotation, with warm, Dehumidified air was blown in and the powder excess was removed while at the same time drying was accelerated. After the first eribral coating was dried, the same liquid mass was used in increased amounts of 30 g and then 55 g, whereupon the sodium alginate powder was sprinkled over and the coating was dried. Several 45 g portions of the as Liquid Hasse shown in batch 2 was added and the drying process was repeated, as a result of which the semipermeable membrane nature of the sodium alginate coating was overcome grinding operations are carried out in accordance with well-known methods to thereby produce the finished products to obtain·
Bas Gewicht der entsprechend diesem Verfahren hergestellten, enteral überzogenen Tablette ist 600 ag, wobei ihr Natriumalginatüberzug Im Durchsohnltt etwa 30 - 50 ng wiegt.The weight of the enterally coated tablet prepared according to this process is 600 ag, where Your sodium alginate coating in the liquid about 30 - 50 ng weighs.
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Diese Tabletten zeigten keine Änderung in einer simulierten MagenflUssigkelt, zerfielen jedoch in etwa Minuten in einer simulierten Darraflüssigkeit.These tablets showed no change in simulated gastric fluid, but somewhat disintegrated Minutes in a simulated Darrafluid.
Anaat» 1Anaat »1
Gelatine 3 gGelatin 3 g
Zuoker 28 gZuoker 28 g
Wasser 66 gWater 66 g
Gesamt 100 gTotal 100 g
Ansät» 2Seed »2
Gesamt 100 gTotal 100 g
Wenn die gemäß diesem Beiepiel hergeetellten Tabletten oral an an Arterioskleroee erkrankte Patienten kontinuierlich in einer Meng· von 15 mg/kg, angegeben als Dextraneulfateeter« Terabreloht wurde und das gesamte Cholesterin, das freie Cholesterin«· und der o/p-Wert gemessen wurden, lelgten in allen lullen die Ergebnisse eine bemerkenswerte Ab-If the tablets produced according to this example are given orally to patients suffering from arteriosclerosis continuously in an amount of 15 mg / kg, indicated as Dextrane sulfateeter «Terabreloht and the total cholesterol that free cholesterol «· and the o / p value were measured, the results in all lulls showed a remarkable decrease.
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nähme. Wenn andererseits die Wirkungen dieses Medikaments auf die Blutgerinnungsxeit von gesunden Lebewesen bei kontinuierlicher oraler Verabreichung dieser Tabletten während eines Zeitraums von 90 Tagen in einer Menge von 50 mg/kg je Tag beobachtet wurden, zeigten die Ergebnisse keine Verlängerung der Blutgerlnnungsseit.would take. If on the other hand the effects of this drug contributes to the coagulation behavior of healthy living things continuous oral administration of these tablets over a period of 90 days in an amount of 50 mg / kg per day were observed, the results showed no prolongation of the coagulation period.
Das Verfahren genäfi Beispiel 1 wurde mit der Abweichung wiederholt, daß anstelle Ton Natrlumalginat eine Gesamtmenge von etwa 80 g Hatrlumoelluloseaoetatphthalat verwendet wurde.The procedure of Example 1 was followed with the exception repeats that instead of clay sodium alginate, a total of about 80 g of sodium oellulose acetate phthalate was used.
Bas Gewicht der erhaltenen enteral Überzogenen Tablette von Dextraneulfatester betrug 600 rug und die -Dicke ihrer Pulversohicht aus Jfatrlumcelluloseacetatphthalat betrug etwa 0,1 mm.The weight of the enterally coated tablet of dextran sulfate ester obtained was 600 rug and its thickness Powder layer of sodium cellulose acetate phthalate was about 0.1mm.
Diese Tablette zeigte keine Änderung in einer simulierten MagenflUssigkeit, serfiel jedoch etwa In 30 Hinuten in einer simulierten DarmflUssigkeit. Xfenn diese Tablette oral an an Arterlosklerose erkrankte Patienten verabreicht wurde, waren die Ergebnisse im wesentlichen gleich wie diejenigen geaäfi Beispiel 1.This tablet showed no change in simulated gastric fluid, but fell in about 30 minutes in simulated intestinal fluid. When this tablet was orally administered to patients suffering from atherosclerosis, the results were substantially the same as those of Example 1.
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Dae Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde mitder Abweichung wiederholt, daß anstelle von Natriumalginsäure etwa 150 g Natriumpolyvinylalkoholphthalat verwendet wurden.The procedure of Example 1 was followed with the exception repeats that instead of sodium alginic acid, about 150 g Sodium polyvinyl alcohol phthalate were used.
Das Oewicht der erhaltenen enteral überzogenen Tablette betrug 600 mg und die Dicke ihrer 1/ulverschiclit aus Natriumpolyvinylphthalat betrug etwa 0,2 mm.The weight of the enterally coated tablet obtained was 600 mg and the thickness of its 1 / ulverschiclit of sodium polyvinyl phthalate was about 0.2 mm.
Die ürgebnisse des mit dieser Tablette in vitro und in vivo durchgeführten Versuchs waren praktisch die gleichen wie bei Beispiel 1.The results of the in vitro and in The tests carried out in vivo were practically the same as in Example 1.
Zu 600 g pulverisiertem Hatriurasalz von Dextransulfatester (£>/ _7Φ»(Η8, Schwefelgehalt 19,5 #) wurden 432 g Stärke und 120 g Lactose zugegeben und gründlich damit vermischt . Dann wurde zum Zweck einer raschen Dispergierung des Hauptmedikamente im Darm und zur Beschleunigung der Absorption dieser Substanz in das System aus dem Darm eine Masse aus 12g tftearinsäureester von Polyoxyäthylen und 12 g Isopropylmyristat, gelöst in 100 g wasserfreiem Äthylalkohol,To 600 g of powdered Hatriura salt of dextran sulfate ester (£> / _7Φ »(Η8, sulfur content 19.5 #) were added 432 g of starch and 120 g of lactose and thoroughly mixed with them the absorption of this substance into the system from the intestine a mass of 12 g of tftearic acid ester of polyoxyethylene and 12 g of isopropyl myristate, dissolved in 100 g of anhydrous ethyl alcohol,
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zugegeben und grundlich vermischt. Anschließend wurde eine geeignete Ifenge wasserfreier Äthylalkohol der vorstehenden Mischung zugesetzt, worauf die Liechung granuliert oder in Körnerform übergeführt wurde. Wach der Lufttrocknung bei Raumtemperatur wurden 24 g Talk als Gleitmittel zugegeben, worauf aus der Mischung Tabletten von einer Größe ron 300 mg gebildet wurden. 1000 g der so erhaltenen, nicht überzogenen Tabletten wurden in einen flachen Überzugsbehälter gebracht und nachdem das bekannte Abdichten und Unterschichten angewendet wurde, wurde warme Luft eingeblaeen und die Tabletten auf etwa 3O0C erhitzt. Dann wurde die flüssige Hasse von Ansatz 3 auf die Tabletten mittels einer Sprühvorrichtung aufgebracht und nach der Trocknung der Tabletten wurde das Aufsprühen erneut durchgeführt. Dieser Arbeitsgang wurde mehrmals wiederholt und anschließend die Aufbringung eines Glättungsüberzugs und das Schleifen oder Polieren entsprechend den bekannten Methoden durchgeführt, wobei das fertige Produkt erhalten wurde.added and mixed thoroughly. A suitable amount of anhydrous ethyl alcohol was then added to the above mixture and the flake was granulated or granulated. Wax air drying at room temperature 24 g of talc was added as a lubricant, whereupon ron from the mixture tablets of a size were formed 300 mg. 1000 g of the thus obtained tablets, non-coated was placed in a shallow container coating and after the known sealing and sublayers is applied, hot air was eingeblaeen and heating the tablets to about 3O 0 C. Then the liquid Hasse from batch 3 was applied to the tablets by means of a spray device and after the tablets had dried, the spraying was carried out again. This operation was repeated several times, followed by application of a smoothing coating and grinding or polishing according to the known methods, whereby the finished product was obtained.
Das Gewicht der enteral überzogenen, entsprechend diesem Verfahren hergestellten Tablette betrug 600 mg und der Polyvlnylalkoholphthalatüberzug besaß eine Dicke von 0,05 mm und ein Gewicht von etwa 2 - 3 mg.The weight of the enterally coated, accordingly The tablet produced by this method was 600 mg and the polyvinyl alcohol phthalate coating had a thickness of 0.05 mm and a weight of about 2 - 3 mg.
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Diese Tablette zeigte keine Änderung in einer simulierten MagenflUeeigkeit, zerfiel jedoch in etwa 50 Minuten in einer simulierten DarmflUseigkeit.This tablet showed no change in simulated gastric fluid, but disintegrated in about 50 minutes a simulated intestinal fluid.
Anaate 3Anaate 3
100 g100 g
Bei einem in vivo Vereuoh mit der gemäß diesem Beispiel hergestellten, enteral überzogenen Tabletten wurde bei einer Dosierung, angegeben als Dextransulfatester, von 30 mg/kg eine bedeutende Verlängerung der Blutgerinnungzeit beobachtet.In an in vivo association with the one according to this example manufactured, enterally coated tablets were at a Dosage, expressed as dextran sulfate ester, of 30 mg / kg a significant increase in clotting time was observed.
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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GB953626A (en) | 1964-03-25 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |