DE1467861A1

DE1467861A1 - Verwendung von Organopolysiloxanelastomeren als Arzneimitteltraeger in fester Form mit kontrollierbarer Wirkstofffreigabe

Info

Publication number: DE1467861A1
Application number: DE19631467861
Authority: DE
Inventors: Folkman Moses J; Long Jun David M
Original assignee: Dow Corning Corp
Current assignee: Dow Silicones Corp
Priority date: 1962-08-28
Filing date: 1963-08-27
Publication date: 1969-01-30
Also published as: CH483471A; GB998794A; US3279996A; AU274375B2; AU3461463A; BR6352320D0; FR1381318A; FR8424M

Description

RechtsanwaltLF.Drissl . . _nunettehvu_den 27. 9. 1968

München 23, Clomensstr. 26 Dr. Wg. /ku

In Gen. Volinio·.:!·.! für 1467861

Duw Coming Corporation , · ρ if 67 861. 6

Midland, Michigan (_Dc 1028/596)

Nr. 534/ÖO *

Verwendung von Organopolysiloxanelastomeren als Arzneimittelträger in fester Form mit kontrollierbarer

Wirkstoffreigäbe

Ee iet bekannt, Areneimittel und pharnaseutieohe Zubereitungen »it Arsnelnlttelträgern, wie Bienenwachs, Brdnußbutter, Stearaten und dergl. zu veraiachen und intramuskulär eu verabreichen, »ie Träger werden im Körper langaan abgebeut und er- | aögliohen so eine veraögerte freigebe der Droge. Derartige Träger befriedigen Jedooh nicht, da sie oft unerwUnaohte Nebenwirkungen Beigen, wie Fremdkörperreaktionen und Narbenbildung. Zueätelioh kenn an den Injektioneetellen Orenulombildung (gutartige fibrinöee Tumor·) und Abaaeeabildung erfolgen. In den eeieten Pullen erfolgt die Freigabe der Droge ao rasch, dafl häufig« Injektionen Bit Jeweil· kleinen Wirkatoffaengen netwendig eind. Auflerde» iet die Wirketofftienge in d#sr elnaelnen Injektion duroh die Trägernaase begrenzt.

Weiterhin wurden bereite die verschiedenartigeten Behälter entwickelt, dl· in Körperhöhlen eingeführt werden können und die »itkleinen Öffnungen versehen sind, die aur Freigabe des Wirkstoffes dienen. Die Erfahrung geigte jedooh, dsS die kleinen Offnungen «ehr raeoh duroh körpereigenes Oewebe verstopft werden, so da0 die Freigebe der Droge nach wenigen Stunden oder Tagen sun Stillstend koawt. Sine andere

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Maßnahme zur Einführung von Medikamenten in den Körper bestand in der Verwendung von Tabletten mit glatter, fester Oberfläche, die zum Teil mit einer unlöslichen Schutzschicht bedeckt ist, 3o daß nur die ungeschützten Teile der Oberfläche dem Angriff der Körperflüssigkeiten ausgesetzt sind. Natürlich kann die Resorption der Droge von der nicht geschützten Oberfläche während der Auflösung der gesamten Tablette nicht genau kontrolliert bzw. vorausgesagt werden.

Erfindungsgemäß werden nun Organopolysiloxanelastomere, die durchschnittlich 1,98 bis 2,02 einwertige, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffreste je Si-Atome enthalten und durch Hitzehärtung oder durch Härtung bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren und/oder Füllstoffen in an sich bekannter V/eise hergestellt worden sind, als Arzneimittelträger in fester Form, z. B. als verschlossene Röhrchen, Kapseln oder Tabletten mit kontrollierbarer Wirkstoffreigabe verwendet.

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 063 309 ist zwar bereits die Ver\*endung von nicht härtenden, elastischen, kalt verformbaren Organopolysiloxanen als protrahierend wirkende Lösungs- und Einbettungsmassen für Riech- und Wirkstoffe bekannt und in der deutschen Auslegeschrift 1 068 863 wird bei Schilderung des

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Standes der Technik erwähnt, daß zum Haltbarmachen von Tabletten, die beispielsweise oxidationsempfindliche Vitamine enthalten, diese durch Einbettung in geeignete Stoffe, wobei u. a. auch Siliconharze aufgezählt sind, geschützt v/erden.

Für die erfindungsgemäßen Ärzneimittelträger werden hingegen Organopolysiloxanelastoraere verwendet, die durch Hitzehärtung oder durch Härtung bei Raumtemperatur in an sich bekannter Weise hergestellt worden sind.

Das entscheidende Merkmal der erfindungsgemäßen Arzneimittelträger besteht darin, daß diese aufgrund ihrer besonderen polymeren Struktur, trotz ihres gehärteten Zustandes in der Lage sind, inkorporierte Drogen in genau kontrollierbarem Maße langsam frei zu geben. Dieses Merkmal ist im Hinblick auf die deutsche Auslegeschrift 1 063 309 als überraschend zu bezeichnen, da hierin die für den angegebenen Zweck verwendbaren Organopolysiloxane ausdrücklich als "nicht härtend" gekennzeichnet sind. Auch mit einer einfachen Schutzwirkung für oxidationsempfindliche Vitamine, die mit Siliconharzen, deren unterschiedlicher struktureller Aufbau gegenüber Organopolysiloxanelastomeren hinlänglich bekannt ist, als Einbettungsmasse erzielt wird, hat dieses Merkmal nichts zu tun.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelträger können in Form von Be-

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haltern oder Kapseln, die die Droge enthalten, oder als mi^ der Droge vermischte Feststoffe in den lebenden Organismus eingeführt werden. So können z. B. Kapseln oder andere Träger

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In daβ Gewebe einea Organs oder einer "bestimmten Körpereteile implantiert werden und ermöglichen so eine gesteuerte Wirkatofffreigäbe in einer praktisch gleichbleibenden Dosierung innerhalb einea langen Zeitraumes. Unter "Droge" sind alle therapeutiaohen Wirkstoffe zu verstehen, die geeignet aind, unerwünschte Zustände im oder am lebenden Körper oder in den KÖrperflüsslgkeiten zu beheben bzw. erwünschte Eigenschaften zu erzielen, z.B. Hormone, Vitamine, Antibiotika, Antikoagulantien, caneeriζide Mittel» apermizide Kittel oder vasoaktive Agenzien.

Die erfindungsgemä3en Arzneimittelträger bestehen vorzugsweise aus Organopolyeiloxaöelastomeren, die inaktiv gegen die Droge, ungiftig für den Körper sind und deren Verträglichkeit mit dem lebenden Organismus bekannt ist. Die Organopolyailoxane können entweder in der Hitze härtbare oder bei Raumtemperatur härtende Elastomere sein, die in Porm geeigneter Behälter hergestellt werden können, z.B. als Hohlröhrohen, Kapseln, Pillen oder in Porm einer prothatlachen Vorrichtung, in die aufgrund ihrer polymeren Struktur ein geeignetes Heilmittel einverleibt werden kann. Die arfindungsgemäßen Arzneimittelträger können jedoch auoh im Oemisoh mit der Droge direkt in das Körpergewebe injiziert werden·

Die erfindungegemäflen Arzneimittel träger ermöglichen eine langsame Passage oder Diffusion der in ihr enthaltenen Droge

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an die äußere Oberfläche dea Polymerisate, um dann von der Körperflüssigkeit aufgenommen zu werden. Die Droge wird vorzugsweise in trockener, gepulverter Form verwendet, da die Feststoffe in der Hegel stabiler sind, und somit vorteilhaft innerhalb des Körpers gelagert, bis sie von dem polymeren Träger freigegeben wird.

Die erfindungsgeraäßen Träger ermöglichen somit eine relativ langsame Diffusion eines Pulvers, eines halbfesten Stoffes oder einer Flüssigkeit durch die Oberfläche des Polymerisats. Der die Diffusion oder Auswanderung auslösende Mechanismus kenn am besten durch das Konzentrationsgefälle erklärt werden, das die im Träger eingeschlossene Substanz durch Auswanderung In das umgebende Medium überwindet· Die Aktion kommt gewöhnlich dann sum Stillstand, wenn genügend Substanz die äußere Begrenzung des umgebenden Mediums erreicht hat. Zm vorliegenden Fall werden jedoch die aus der Oberfläche des Polymerisats austretenden Moleküle von den Körperfltiseigkeiten aufgenommen und vom Gewebe absorbiert, so daß die Auswanderung kontinuierlich weitergeht, bis die gesamte Substanz verbraucht ist·

Die Substanzen, die die Oberfläche des Polymerisats durchdringen können, sind im allgemeinen solche, die in dem Polymerisat in merklichem Maße löslich sind. Außerdem hängt die Leichtigkeit, mit der diese Substanzen die Zwischenräume der einzelnen polymeren Moleküle durchdringen, im wesentlichen Ton ά*ν Zusammensetzung der Träger ab·

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Bei Verwendung von sog. hitzehärtbaron Organopolyoiloxanelastomeren sind die Si-gebundenen organlachen Recte vorzugs weise einwertige Kohlenwasserstoffreste, wio Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Alkaryl- und Aralkylreste, und unter diesen sind die Methyl-, Phenyl- und Vinylreate besondere bevorzugt· Die organischen Reste können jedoch auch einwertige, halogenierte Kohlenwasserstoffreste aein, wie Chlorphenyl- und 1,1»1-Triiluorpropylreste.

Durch Variation der organischen Gruppen in den Organopolyailoxanen kann die Löalichkeit der Drogen im Polymerisat verändert werden, so daß die Auewanderungsgeschwindigkeit genau bestimiabar wird.

Selbstveratändlioh ist bei der Auswahl der organischen Subatituenten darauf zu achten, daß durch die Anwesenheit des Polymerisats im Organismus keine unerwünschten Wirkungen, wie Tremdkörperreaktionen, entstehen· Reine Dlmethylpolyailoxane und Dixaethylpolyailoxane mit einer geringen Menge an Methylvinylsiloxan-Einheiten (z.B. bis zu etwa 0,5 Mol?·) sind bis jetzt toxikologisch am besten untersucht und haben sich als vollkommen inert erwiesen, so daß ihre Verwendung für den erfindungsgemUSen Zweck besonders bevorzugt let· Venn die erfindungagem&ßen Träger jedoch außerhalb des Organismus angewendet werden, sind die sog. Premdkörperreaktionen einiger Polymerisate von geringerer oder keiner Bedeutung·

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Die hitzehärtbaren Organopolysiloxane enthalten üblicherweise Füllstoffe zur Verbesserung der Zugfestigkeit und anderer physikalischer Eigenschaften der Elastomeren· Die sog. verstärkenden SiOg-Füllstoffe sind hierfür besonders geeignet· Organopolysiloxane, die derartige Füllstoffe enthalten, wurden hinsichtlich ihrer Verträglichkeit bei Implantationen in den verschiedensten Körpergeweben ausgiebig untersucht und für inert befunden· Aus diesen Gründer sind SiOg-haltige Füllstoffe bevorzugt, z.B. unter Erhaltung der Struktur entwässerte Kieselsäurehydrogele, pyrogen in c Gasphase gewonnenes Silioiumdioxyd und andere Siliciuadioxyctarten mit relativ hohem Porenvolumen und großer Oberfläche; gegebenenfalls können diese Füllstoffe an ihrer Oberfläche Organosiloxygruppen gebunden enthalten.

Typisch für die hitzehärtbaren Organopolysiloxane ist der Zusatz eines Härtungskatalysators auf Peroxydbasis· Für die Herstellung von Implantaten sind Benzoylperoxyd oder Diohlorbenzoylperoxyd als Härtungokatalyeatoren bevorzugt, da diese sich bei der Härtung zersetzen und somit im Endprodukt nicht »ehr enthalten sind.

Die Herstellung der hitzehärtbaren Organopolysiloxane ist bekannt und kann beispielsweise gemäß den U. S.-Patentschriften 2 541 137, 2 890 188, 2 723 966, 2 863 846 und 3 002 951 •rfο Ig en.

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Bei Raumtemperatur zu Elastomeren härtende Organopolyailoxane sind gleichfalls bekannt. Im allgemeinen können hierzu dieselben Ausgangsstoffe wie für die hitzehärtbaren Elastomeren verwendet werden, obgleich die Polymerisate oft einen größeren Anteil an in den endständigen Einheiten Hydroxylgruppen aufweisenden Siloxanen enthalten. Gegebenenfalls können diese Organopolyeiloxane mit Pullstoffen der angeführten Arten verarbeitet werden und die Vernetzung durch Einführung von Komponenten, wie Orthosilikaten, Polyailikaten und Organopolysiloxanen mit Si-gebundenen H-Atonen erreicht werden· Sie Härtung erfolgt bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Httrtitngskatalyeatcro, der meist umnittelbnr vor Gebrauch zugefügt wird. Typische Härtungskatalysatoron sind Metallsalze von Carbonsäuren und für die erfindungsgeiniiße Verwendung dieser Organopolyoiloxare für Implantationen ist Stanno-2-äthylhexoat eis Härtungßkatalysator besonders bevorzugt.

Hanohmal ist es wünschenswert, in oder an die erfindungs- ' gemäßen ArzneimitteltrUger schwammartige Organopolysiloxan- ' elastomere ein- bzw» anzubringen und so eine Verankerung für Implantate zu schaffen. Diese schwammartigen oder gesohäumten Polymerisate werden im allgemeinen aus einen relativ hohen Betrag an Si-gebundenen OK-Gruppen aufweisenden Organopolysiloxanen und Si-gebundene Η-Atome aufweisenden Organopolysiloxanen, iülletoffen und Hetallsalzkatalyeatoren

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der angeführten Arten herßestellt. Die Katalysatoren bewirken in dleeera Pail nicht nur eine Vernetzung unter Ausbildung dea olastoxneren Zustando, sondern katalyoieren außerdem eine Hp-Entwicklung und dieses entwiokelte Gas fungiert als schwammbildandea oder oohäumendea Agens in dem System.

Weiterhin können für den erfindungsgemäßen Zweck sog. Einkomponentenmaosen, die bei Raumtemperatur ohne weiteren Zusatz härten, verwendet werden· Die hierfür eingesetzten Organopolysiloxane enthalten z.B. an den endständigen S!-Atomen je zwei Aoyloxy-, vorzugsweise Acotoxygruppcn, gebunden und gegebenenfalls Füllstoffe der genannten Arten. Sei Zutritt von luftfeuchtigkeit hydrolysleren die Aeyloxygruppen unter Bildung von neuen trifunktioneilen Slloxan-Einheiten, die in dem Polymerisat als Vernetzer unter Bildung von elaotomeren Bndprodukten wirken·

Die Herstellung der angeführten, bei Räumtemporatür zu Elastomeren härtenden Organopolyailoxane ist bekannt und kann beispielsweise gemäß den U.S.-Patontsehriften 2 927 907» 3 035 016 und den britischen Patentschriften 793 669-und 804 199 «rfolgen·

Die angeführten Organopolyailoxane können zu Kapseln oder Tabletten joder bellobigen Grüße und Wandstärke verfonat und mit der Droge oder dem aktiven Agens in der gewünschten

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Menge gefüllt werden. Da der Diffusionsgrad der Drogenmol ekUle eine bestimmbare und charakteristische Größe ist, kann die Dosis der Droge, die aus der zusammenhängenden Oberfläohe' des Behälters in einer bestimmten Zeit freigogeben wird, genau festgelegt werden. Die in einer bestimmten Zeit freigegebene Wirkstoffmenge ist daher sowohl von der Dlffusionsgesohwlndiglreit der Droge durch das Organopolysiloxan als auch von der Absorptionsfähigkeit des den Behälter umgebenden Körpergewebes abhängig. Durch Begrenzung der der freigäbe des Wirkstoffe dienenden Oberfläche des Trägers kann die Drogenmenge, die die Oberfläche passiert, genau kontrolliert werden.

Obgleich die erfindungsgemäßen Arzneimittelträger in der verschiedenartigsten Form angewendet werden können, ist ihre Verwendung in Form von Röhrchen mit bestimmtem Volumen, be- — -' stlmmter Länge und geeichter Geschwindigkeit der Drogen- ; freigab· besonders vorteilhaft·

Hohle, röhrenförmige Hülsen oder Kapseln mit gleichmäßiger Oberfläohe, gefüllt mit einer bevorzugten Menge des aktiven ' Mittels ₉ können mit einer standardisierten Wirkstoff freigäbe auf Vorrat für den medizinischen und chirurgischen Gebrauch hergestellt werden.

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Wenn die in einer bestimmten Zeit freigegebene Wirkatoffmenge verringert werden soll, kann ein Teil der Elastomeroberfläche mit einer undurohlässigere/^unststoffschicht Überzogen werden oder das Röhrchen kann in seinem Inneren mit einer metallischen oder plastischen Auskleidung versehen werden, die eine bestimmte Anzahl von öffnungen einer bestimmten Größe aufweist, durch welche wiederum die Wirkstoff- ' freigab· reguliert werden kann. Standardröhrchen einer bestimmten Länge garantleren die Freigabe einer verordneten Wirkstoffmenge in einem Zeitraum von 24 Std. Die Implantate können auch in bestimmten Zeitabschnitten gewünschte physiologische Effekte auslösen· So kann beispielsweise ein Herzmittel in einem Röhrchen von vorgeschriebener Länge im Durohsohnitt eine bestimmte Anzahl von Herzschlägen auslösen, z.B« 70, 80 oder 90 Herzschläge pro Hinute.

PUr den orflndungsgemäßen Zweck werden vorteilhaft hohl·, röhrenförmige Behälter aus dem Organopolysiloxan geformt, mit einer Wandstärke, die but Aufrechterhaltung der Röhr«natruktur auereioht, so daß diese beim Einbringen in das ' Körpergewebe nicht zusammengedrückt oder abgebogen werden ; können« Die Wundstärke des Behälters ist für die Aus wand «runge- ' geschwindigkeit der Droge in der Zeiteinheit entscheidend, ' jedoch nicht für die Menge der freigegebenen Droge, da dies· · primär eine Punktion der Löslichkeit der Droge in dem Organo- ί polysiloxan 1st, so daß im Endeffekt duroh dicke oder dünne i Kapeelhülltn gleiche Drogenmengen freigegeben werden«

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Die erfindungsgemäßen Organopolyeiloxanträger können auch In Form von prothetlachen Vorrichtungen für den Körper hergestellt werden, aus welchen die Freigabe der Droge erf eigen kann. So können beiapielaweiae vaakuläre oder intravaakuläre Prothesen mit Antikoagulantien, wie Heparin oder Äthylendiamintetraeaaigsäure, imprägniert werden, ao daß duroh langsame freigäbe der Droge ein ausreichender Schutz gegen Thrombosen erreicht wird. Das Medikament kann während dea Pormprozeases der Prothese zusammen mit dem Organopolyailoxan verarbeitet oder im fertigen Produkt verteilt werden. So kann beispielsweise die fertige Prothese in eine gesättigte Lösung von z.B. Heparin oder Äthylendiamintetraessigsäure in einem geeigneten Lösungemittel, wie Alkohol, Aceton, Xylol oder Wasser» getaucht werden.

Eine weitere Ausbildung der erfindungsgemäßen Arzneimittelträger besteht in der Verwendung relativ flüssiger, kalthärtender Organopolysiloxane, die die Droge gelöst enthalten·

Die flüssige Mischung kann direkt in das Gewebe zusammen mit einem Katalysator Injiziert werden, der das flüssige Organopolyailoxan in situ unter Bildung eines festen Implantats polymerisiert, das dann in der Lage ist, die Wirkstoffe verhältnismäßig langsam freizugeben«

Beispiel 1:

100 g eines flüssigen, in den endständigen Einheiten Hydroxylgruppen aufweisenden Dimethy!polysiloxans einer

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Viekoeität von etwa 10 000 cSt./25°C_f 3 g Äthylpolysilikat, 250 mg Penicillin und etwa 0,5 Gew.^ (bezogen auf das Gewicht des flüssigen Organosiloxane) Stonno-2~äthylh©xoat werden vermengt und injiziert. Nachdem die injizierte Mischung polymerisiert ist, wird das Penicillin langsam in dem Gewebe freigegeben· Bei injizierbaren, kalthärtenden Organopolysiloxanen aind Killetoffθ nicht erforderlich, da die Elastizität des Polymerisate nicht entscheidend ist. Gegebenenfalls können jedoch auch Füllstoffe mitverwendet werden, solange sie die Konsistenz der Injektionsflüssigkeit nicht zu sehr beeinflussen·

Beispiel 2ι

Durch Strangpressen einer Mischung aua 75 Teilen eines Dirnethylpolysiloxans, das etwa 0,14 MoI^ Methylvinylsiloxan-Einheiten enthielt, 24 Teilen pyrogen in der Gasphase gewonnenem Silieiumdioxyd und 1 Teil 2,4-Dichlorbenzoylperoxyd, wobei die Mischung 30 Sek. auf 35O°C (73O⁰P) erhitzt und anschließend durch 2-stündiges Erhitzen auf 204⁰C (400°?) nachgehärtet wurde, wurden 1 cm lange Röhrchen mit einem inneren Durchmesser von 305,72 mm (0,14 inch) und einer Wandstärke von 0,794 mm (0,03 inch) hergestellt, die an den Enden mit einem kalthärtenden Gemisch aus mit Methyl diac et oxysily!-Einheiten endblockiertem, flüssigem Dimethylpolysiloxan und pyrogen in der Gasphase gewonnenem Siliciumdioxyd verschlossen wurden. Die Kalthärtung erfolgte innerhalb von

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24 Std. Vor Verschluß der Höhrohen wurden diese mit etwa 20 000yug Trijodthyronin gefüllt.

Die Röhrahen können statt dessen auch z.B. mit Vitamin-B^" Pulver gefüllt werden.

Arzneimittelträger einer Länge von 14 mm_t die auf dieselbe Weise hergestellt und mit 10 000/ug Trijodthyronin gefüllt waren» geben innerhalb von 24 Std· etwa 10/ug der Droge frei. Dadurch wurden beim Hund etwa 120 Herzschläge pro Minute provoziert· Wenn ein Drogenträger von 24 mm Länge verwendet wurde₍ der auf dieselbe Weise hergestellt und xait derselben Drogenmenge gefüllt wurde_t wurden innerhalb von 24 Std· etwa 30 Aig der Droge freigegeben und eine Herzschlagsquote von etwa 200 Schlägen pro Minute erzielt·

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittelträger ist es z.B. der Chirurgie möglich, höher wirksame Medikamente in trockener Form und in verhältnismäßig großen Mengen zu implantleren. Eine Kapsel, die 30 000 Mß Digitoxin enthält, kann sioher in den Körper eingebracht werden, ohne übermäßige oder unregelmäßige Freisetzung der Droge. Die Kapsel wird zunächst sterilisiert und alle Digitoxinmoleküle, die bereite die Oberfläche durchdrungen hatten, werden sorgfältig entfernt, dann wird die Kapsel durch chirurgischen Eingriff im Herzmuskel implantiert· In einem fall wurden pro !Tag etwa ⁴OyUg Digltoxin freigegeben und provozierten nervöse Herzsohläge

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in annähernd physiologiechen Graden. Wenn die Droge nur in eehr geringen Mengen freigegeben wird, iet kein systemati-Boher Effektau beobachten· Es iet gesichert, daß die Droge in einer so geringen Konzentration wirksam ist, da die Gesamtwirkstofffreigäbe direkt im Herzinnern erfolgt· Darüber hinaus muß die Droge nicht eterilieiert werden, da die Wände* rung durch das Polymerisat im molekularen Bereich;, erfolgt» während die erheblich größeren Bakterien mit Sicherheit surUokgehalten werden.

Gemäß einer weiteren AusfUhrungaform der erfindungsgemäßen Arzneimittelträger, wonach diese in Verbindung mit schwammartigen Organopolysiloxanelastomeren angewendet werden, wird z.B. einer Kapseloberfläohe eine Hülse aus dem geschäumten Elastomer aufgestreift· Dieser Schaumstoffüberzug dient but Verankerung der Kapsel in der im Gewebe geschaffenen HShIe. Die Sohaumauflage dehnt sich in der Höhle aus und verhindert daduroh das Ablösen der Kapsel· Außerdem dient sie sur Absorption von Flüssigkeiten, Fibrin oder Bin! egewebe in 3er Umgebung der Implantationestelle und vermittelt den Transport der Droge von der Kapselöberfläohe sum Erfolgeorgan·

Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Arenel* mittel träger auoh In form von prothetiachen Vorrichtungen *·»·»>»» hergestellt werden, beispielsweise als Aortaröhre, und sur Verhinderung von Thrombenbildung Imprägniert werden·

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Bei Einsäte der erfindungegemüßen Ar zneiinit toi träger im Herzmuskel können nervös© Herzschläge ausgelöst werden,

die oardiographisoh nachweisbar sind· Bei chirurgischer

Einführung eines Implantats bei einem Hund mit totalein Herzblook wurden 55 Herzschläge pro Minute angezeigt« Hach Einführung dee Implantats (Organopolysiloacankapael mit einer Länge von 17 um» gefüllt mit 20 000 yug Trijodthyronin und,

wie in Beispiel 2 beschrieben, verschlossen) durch Einschnitt in die linke Herzkammer wurden 150 Herzschläge pro Minute erzeugt, die elektrocardiographisch noch nach 8 Std« der

Implantateinführung nachgewiesen wurden.

In einigen Fällen kann das Implantat zur Einführung einer Orunddosie der Droge verwendet werden und eine zusätzliche Dosierung durch orale oder parenterale Zufuhr erfolgen. Auf diese Weise können die für den Patienten notwendigen Arzneimittelmengen genau reguliert werden·

Durch Erhitzen wird die Diffusionsgeschwindigkeit erhöht, so daß Kapseln, die vor dem Einsatz erhitzt werden, eine größere Anfangediffuslon der Droge ermöglichen. Die Kapseln können auch mehrere Drogen, die mit verschiedener Geschwindigkeit freigegeben werden, einschließen, so daß der Körper zuerst mit der rasoh diffundierenden Droge und erst zu einem späteren Zeltpunkt mit der langsam diffundierenden Drogo vorsorgt werden kann, wenn die erste Droge bereite ihren Zweck erfüllt hat.

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Die Anwondung der neuen Arzneimittelträ&er vnirde zwar oben on Hunden veranschaulicht. Ba ist jedoch. selbstverständlich, daß die Wirkungsweise im menschlichen Körper die gleiche ist.

Die erfindungsgeiaUßen, gevobevortr&glichen, "bei Einführung nicht zerstört werdenden Arzneimittelträsor können direkt am Erfolgsorgan oder an der Körperstolle» an der der Helleffekt erwünscht let, implantiert werden. So kann z.B. eine Kapsel, gefüllt mit trockenem Stickstoff-Loat in eine oder P die direkte Umgebung eines vom Krebs befallenen Gowobes implantiert werden. Sie Drogen können in dor gewünschten Zusammensetzung direkt an die zu behandelnde Körperstelle herangeführt werden ohne Zusätze, die für eine parenterale oder orale Medikation erfordorlioh sind und die die aktiven thorapeutiachon Mittel maskieren oder auf ihrem Weg durch den Körper begleiten können. Außerdem v/erden dadurch Unterbrechungen und Ungleichmäßigkeiten vermieden, dio mit einer paronteralen oder oralen Medikation verbunden sind· Wirksamere thorapeuti-) sehe Mittel mit größerer physiologischer Aktivität können nunmehr erfolgreich eingesetzt werden, wo frühere Anwendungsformen versagten. Die Drogen müosen nicht mehr mit üblichen Arzneimittelträgern vermischt werden und damit entfallen unerwünschte Einflüsse dieser Träger auf das Arzneimittel. Bei den bekannten Verfahren wurden die aktiven Stoffe oft chemisch mit einem unschädlichen Trägermolekül gebunden und die aktive Vorm der Droge erst in vivo freigesetzt« Mit den erfindungsgemäßen Arzneimittel trägern ist es hingegen möglich, die

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Droge in aktiver Form und in jeder gewünschten Konzentration direkt au applizieron, wobei die Wirkung sofort eintritt und die Unsiohorheltsfaktoren der üblichen Träger ausgeschaltet sind·

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgeiaäßen Träger beateht darin, daß die Freigabe der Droge nicht von der allmählichen Zersetzung oder Auflösung des Trägers abhängig lot. Der verschlossene Behälter oder die Kapsel bleibt unverändert, während bei den bekannten Trägern die aktiven DrogenmolekUle erst von diesen abgelöst oder befreit werden mußten, wie im Pail von Bienenwachs oder Erdnußbutter, und erst dann ihre therapeutische Wirkung entfalten konnten. Die im Organopolyailoxanträger eingeschlossenen Drogen bleiben trocken, selbst wenn das Implantat mehrere Monate im Körper verbleibt» Das 1st besonders für solche Verbindungen wichtig, die in nasser Porm Instabil sind.

VIe bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Arzneimit- { telträger besonders für die Verarbeitung mit Antlkoagulantien, wie Heparin, geeignet· Sie können aber ebenso gut zur Aufbewahrung und Konservierung von frisehern Blut dienen.Die unerwünschten Koagulatlonsersoheinungen, die dann auftreten können, wenn das Blut aus seiner normalen Umgebung la Organismus entfernt wird, können vollständig unterbunden werden, wenn die erfindungsgemäßen Areneimittelträger in Fora von Organopolyeiloxan-Behältern, die mit einem Antlkoagulane

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imprägniert wurden, verwendet vrerden. DIo geringe Heneo des Antikoagulans, das tätlich von dom Behälter freigegeben v;ird, genügt zur Verhinderung dor Koagulation und ermöglicht die Aufbewahrung dor Blutkonserve in ihrer ursprünglichen Porm, so daß das Blut nicht mehr in ACD-Lösung aufbewahrt oder zusätzlich mit Antikoagulantien in großen Hongen versetzt werden muß, wie das bisher in der Praxis üblich war. Xn den erfindungsgemäßen Behältern kann das Blut bis zu 21 Sagen in seiner ursprünglichen Fora aufbewahrt worden, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 4⁰C, und dann direkt bei Bluttransfusionen eingesetzt oder für andere Zwecke verwendet werden, die praktieoh fremdstofffreies, frisches Blut verlangen·

Die erfindungsgemSßen Arzneimittelträger können für jeden beliebigen pharmazeutischen Wirkstoff verwendet werden· Solche Zubereitungen umfassen antibakteriell Mittel, z.B. Sulfathiazol, Antibiotika, z.B. Penicillin, fungizide Kittel, z.B. Nystatin; Antimalariamittel, z.B. Atebrin, und Hittel gegen Protozoen, z.B. Hydroxystilbeiaidieothionat, antineoplastische Kittel, ζ.B₄ Stickstoff -Lost, wie oben erwähnt» cardiovascular«» Mittel, wie Digitalis, Chinidin und Nitroglycerin) Contraceptive, z.B, spermiclde Hittel, wie Hexylreaorcin. Ebenso kifaran die erflndungsgemäßen Arzneimittelträger für Hormone und die entsprechenden synthetischen Derivate und Antogonieten, z.B. Thyroidhormone und Insulin, ver-

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wendet werden oder für immunologische Mittel, wie Tetanusantitoxin, Diuretioa, z.B· Acetazolamid, Skelettmuskelrelaxontien und deren Antagonisten, z.B. Mepheneein, zentralnervöse Stlnulantlen, z.B. Ephedrin, und zontralnervöse Depreesiva, wie Barbiturate und ihre verschiedenen ohemiechen Modifikationen, Anäathetloa, wie Prooainj Antihiatamine, wie Benadrylj Gegengifte, wie Dimeroaprol, Enzyme, wie Hyaluronidaae, und Mittel zur Forderung der Blutbildung, wie Leberextrakt· Ebenso können radioaktive Isotope, z.B. xalt Jod 131 markiertes Eiweiß, und spezielle Proteine, wie ^-Globulin, verwendet . i werden.

Weitere Beispiele für Drogen, die mit gutem Ergebnis mit den ' erf indungsgemäeen Arznelmltteltr&gern verabreicht werden können, sind Nebennieren» und Nebennierenrindenhormone, wie Aldosteron, Desoxycorticosteron, Hydrooortison und Cortison;

■ · ι

NebenBohllddrttsenhomnono und Hypophyeenhormono, östradiol, Progesteron und Testosteron. ;

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Claims

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F, a t. e η t a η s. ρ r u c h :

Verwendung von Organopolysiloxanelastoiaeren, die durchschnittlich 1,98 - 2*02 einwertige, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffreste je Si «-Atom enthalten und durch Hitzehärtung oder durch Härtung bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren und/oder Füllstoffen in an sich bekannter Welse hergestellt worden sind* als Arzneiraitteltrüger in fester Form, sum Beispiel als verschlossene Höhx-ohen, Kapseln oder Tabletten mit kontrollierbarer Wirkstoff-Freigabe.

Neue Unterlagen (Art 7 § 1 Abs. 2 Nr. I Satz 3 des Änderungen v. 4.9. IW

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